KR20080052024A - 아세틸-조효소 ａ 카복실라제 저해활성을 갖는트리아졸로피리다진 유도체 - Google Patents

아세틸-조효소 ａ 카복실라제 저해활성을 갖는트리아졸로피리다진 유도체

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KR20080052024A
KR20080052024A KR1020060123982A KR20060123982A KR20080052024A KR 20080052024 A KR20080052024 A KR 20080052024A KR 1020060123982 A KR1020060123982 A KR 1020060123982A KR 20060123982 A KR20060123982 A KR 20060123982A KR 20080052024 A KR20080052024 A KR 20080052024A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 아세틸-조효소 A 카복실라제 2 (Acetyl-CoA Carboxylase2 이하, ACC2)의 효소활성 억제제에 관한 것으로, 본 발명의 트리아졸로피리다진 유도체는 ACC2의 효소활성을 효과적으로 저해하므로, 비만, 당뇨, 이상지질혈증, 및 대사 증후군 관련 질환 등을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
상기 식에서,
X는 수소; 피리딜; 싸이오펜일; 퓨란일; 또는 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
Y는 피리딘; 티오펜; ; ; NHR2; ; ; 또는 이며,
이때, Z는 O, S, NH, 메틸렌, 에틸렌, 또는 -CH(CH3)-이고,
R1은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 메틸, 하이드록시, 또는 하이드록시 메틸이거나, 둘 이상 치환되는 경우, 두 개의 R1이 융합되어 페닐 또는 사이클로헥산 환을 형성할 수 있으며,
R2는 수소; C1-7 알킬; 하이드록시 또는 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-8 사이클로알킬; 또는 C1-5 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
R3은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐이고,
R4는 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 트리플루오로메틸, C1-5 알콕시카보닐, 또는 할로겐이거나, 두 개의 R4가 융합되어 다이옥솔란을 형성할 수 있으며,
W는 결합 (bond), C1-2 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.

Description

아세틸-조효소 Ａ 카복실라제 저해활성을 갖는 트리아졸로피리다진 유도체 {TRIAZOLOPYRIDAZINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST ACETYL-COA CARBOXYLASE}
본 발명은 신규 트리아졸로피리다진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 유효성분으로 포함하는 아세틸-조효소 A 카복실라제 2 (Acetyl-CoA Carboxylase2 이하, ACC2)의 효소활성 억제제 및 비만, 당뇨, 이상지질혈증, 및 대사 증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
ACC는 지방산의 합성과 산화에 관여하는 효소로서, 카복실기의 전달에 관여하는 바이오틴 카복실라제 (biotin carboxylase; BC), 바이오틴 카복실 운반 단백질 (biotin carboxyl carrier protein; BCCP), 카복실트랜스퍼라제 (carboxyltransferase; CT)의 세 부분으로 구성되어 있으며, 아세틸-CoA를 지방산 합성의 전구체 단위인 말로닐-CoA (malonyl CoA)로 변환시키는 역할을 한다. 이러한 말로닐-CoA의 생성 반응은 지방산 생합성의 첫 개입단계 (committed step)로서 속도 결정 단계에 해당한다.
한편, ACC는 조직 특이적 (tissue specific)인 성질을 갖는 동질 효소 (isozyme)로 알려져 있는데, 지방을 생성하는 조직인 간이나 지방세포에 주로 존재하는 분자량 265 kDa의 ACC1은, 장기적으로는 전사 수준에서 조절되고, 단기적으로는 세린 잔기의 인산/탈인산화 또는 시트레이트에 의한 알로스테릭 효과에 의해 조절된다. 또한, ACC1의 농도와 활성은 음식 섭취나 호르몬의 변화에 의해서도 영향을 받는다. 이러한 ACC1은 세포질 (cytosol)에 존재하면서 긴사슬 지방산 (long chain fatty acid)의 생합성에 관여한다.
한편, 심장과 근육과 같은 산화 조직 (oxidative tissue)에는 분자량 280 kDa의 ACC2가 존재하며, 이 역시 인산/탈인산화 또는 시트레이트에 의한 알로스테릭 효과에 의해 조절된다.
ACC2는 ACC1과 달리 미토콘드리아 막에 존재하고, ACC2로부터 생성되는 말로닐-CoA는 미토콘드리아의 효소 중 하나인 카복실팔미토일트랜스퍼라제-I (carboxylpalmitoyltransferase-I; 이하, CPT-I)를 알로스테릭 효과에 의해 저해하는데, 이 CPT-I는 긴사슬 아실-CoA (long chain acyl-CoA)를 세포질에서 미토콘드리아로 이동시킴으로써 산화가 일어날 수 있도록 하는 작용을 한다.
상술한 바와 같이, ACC는 지방산의 합성과 산화에 모두 관여하는 동질 효소로서 존재 부위가 상이하여, ACC1을 저해하면 지방산 합성이 줄어들고, ACC2를 저해하면 지방산 산화가 증가하는 것으로 알려져 있다.
와킬 (Wakil) 등에 의해 보고된 바에 따르면 (Science, 291, 2613-2616, 2001), ACC2가 넉아웃 (knockout)된 생쥐가 나타내는 표현형은 정상 수준의 수명과 번식력을 보였으며, 식이 섭취량이 많음에도 불구하고 지방량 (body fat mass)의 감소 및 골격근에서의 지방산 산화의 증가를 나타내었다. 이는 ACC2의 저해가 지방산의 산화를 증가시켜 체내 지방을 소모시킴으로써, 체중 감소 등의 관련 생화학 지표들을 개선시킬 수 있음을 의미하며, 따라서, 효과적인 ACC2 저해제의 개발이 요구되고 있다.
최근까지 알려진 ACC 저해제 관련 연구들 중 대표적인 예들은 다음과 같다. 쥐 심장 ACC의 경쟁적 저해제로서 사이클로헥산다이온 허비사이드 (Cyclohexanedione herbicide) 유도체가 항비만 약물로 이용가능하다고 보고되었으며 (Thomas W. Seng 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 3237, 2003), 화이자 (Pfizer)사의 할우드 (Harwood)등은 비선택적인 ACC 억제제인 바이피페리딘 화합물이 골격근과 같은 산화 조직에서는 ACC2의 활성을 억제하는 동시에, 간과 지방 조직 (adipose tissue)같은 지방 생성 조직에서는 ACC1의 활성을 억제함으로써, 비만, 당뇨, 및 동맥 경화증을 포함하는 대사 증후군에 대해 치료 효과를 보일 수 있을 것으로 예상하였다 (US20030187254 및 [H. James Harwood, JR 등, J.Biol.Chem. 278(39), 30799, 2003]).
또한, 애봇 (Abbott)사의 싸이아졸 유도체는 ACC2 선택성이 1000배에 이르는 등 강한 ACC2 선택성을 보이는데, 생체내 (in vivo) 실험에서 설치류 근육 조직에서의 말로닐-CoA 감소 효과를 나타내었다. 이와 같이, ACC2 저해를 통한 말로닐-CoA의 감소는 미토콘드리아 막의 CPT-1에 대한 저해 정도 감소를 통해 지방산의 산화를 증가시키고 전체 에너지 소비를 증가시킴으로써, 결국 2형 당뇨, 또는 비만 환자에서 인슐린 감수성을 증가시킬 수 있다고 보고된 바 있다 (Yu Gui Gu 등, J.Med.Chem, 49, (3770), 2006).
따라서, 본 발명의 목적은 아세틸-조효소 A 카복실라제 2 (Acetyl-CoA Carboxylase2; ACC2)의 효소활성을 효과적으로 저해하는, 신규한 트리아졸로피리다진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 ACC2의 효소활성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 이상지질혈증 및 대사 증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
X는 수소; 피리딜; 싸이오펜일; 퓨란일; 또는 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
Y는 피리딘; 티오펜; ; ; NHR2; ; ; 또는 이며,
이때, Z는 O, S, NH, 메틸렌, 에틸렌, 또는 -CH(CH3)-이고,
R1은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 메틸, 하이드록시, 또는 하이드록시 메틸이거나, 둘 이상 치환되는 경우, 두 개의 R1이 융합되어 페닐 또는 사이클로헥산 환을 형성할 수 있으며,
R2는 수소; C1-7 알킬; 하이드록시 또는 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-8 사이클로알킬; 또는 C1-5 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
R3은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐이고,
R4는 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 트리플루오로메틸, C1-5 알콕시카보닐, 또는 할로겐이거나, 두 개의 R4가 융합되어 다이옥솔란을 형성할 수 있으며,
W는 결합 (bond), C1-2 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸-조효소 A 카복실라제 2 (ACC2)의 효소활성 저해제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 이상지질혈증, 및 대사 증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체의 바람직한 화합물은, 상기 화학식 1에서, X가 수소, 싸이오펜일, 퓨란일, 또는 메틸, 하이드록시, 브로모, 또는 클로로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
Y가 피리딘; 티오펜; ; ; NHR2; ; ; 또는 이며,
이때, Z가 O, S, NH, 메틸렌, 에틸렌, 또는 -CH(CH3)-이고,
R1은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 메틸, 하이드록시, 또는 하이드록시 메틸이거나, 둘 이상으로 치환되는 경우, 두 개의 R1이 융합되어 페닐 환을 형성할 수 있으며,
R2는 수소; C6-7 알킬; 하이드록시 또는 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 C6-7 사이클로알킬; 또는 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
R4는 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 하이드록시, 메틸, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 메톡시카보닐, 플루오로, 클로로, 또는 브로모거나, 두 개의 R4가 융합되어 다이옥솔란을 형성할 수 있으며,
W는 결합 (bond), C1-2 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
보다 바람직한 화합물로는, 상기 화학식 1에서, X가 수소, 싸이오펜-2-일, 퓨란-2-일, 또는 메틸, 브로모, 또는 클로로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
Y가 ; ; NHR2; ; ; ; ; 또는 이며,
이때, Z가 O, 메틸렌, 또는 에틸렌이고,
R1은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 메틸, 하이드록시, 또는 하이드록시 메틸이거나, 둘 이상으로 치환되는 경우, 두 개의 R1이 융합되어 페닐 환을 형성할 수 있으며,
R2는 헥실, 헵틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸사이클로헥실, 또는 하이드록시사이클로헥실이고,
R4는 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 메톡시, 뷰톡시, 트리플루오로메틸, 메톡시카보닐, 또는 플루오로거나, 두 개의 R4가 융합되어 다이옥솔란을 형성할 수 있으며,
W는 결합 (bond), -CH=CH-, 또는 -C≡C-이다.
더욱 바람직한 화합물은, 하기 예시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
사이클로헥실-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
사이클로헥실-(3-퓨란-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
사이클로헥실-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
(2-메틸사이클로헥실)-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
2-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아미노)-사이클로헥산올;
{1-[3-(4-클로로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]-피페리딘-2-일}메탄올;
3-(4-클로로페닐)-6-몰포린-4-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진;
3-(3-브로모페닐)-6-피페리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진;
[2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일]메탄올;
6-피페리딘-1-일-3-파라-톨릴-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진;
[1-(3-파라-톨릴-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-피페리딘-3-일]-메탄올;
3-(4-클로로페닐)-6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진;
사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아민; 및
(2-메틸사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아민.
가장 바람직한 화합물은, 하기 예시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
사이클로헥실-(3-퓨란-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
사이클로헥실-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
(2-메틸사이클로헥실)-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
2-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아미노)-사이클로헥산올;
3-(4-클로로페닐)-6-몰포린-4-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진;
3-(3-브로모페닐)-6-피페리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(4-클로로페닐)-6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진;
사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아민; 및
(2-메틸사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아민.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산과 같은 무기산 염, 및 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이는 단지 예시를 위한 것으로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식에서,
R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소; C1-7 알킬; 또는 하이드록시 또는 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3 -8 사이클로알킬이고, 혹은 함께 융합되어 및 를 형성하며, 이때 Z 및 R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기의 반응식 1과 같이, 다이클로로피리다진과 아릴카복실산하이드라자이드를 유기용매 중에서 염의 존재하에 반응시켜 6-클로로-3-아릴-[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진을 얻고 (I.Collins 등, Tetrahedron Letters, 41, 781, 2000), 이를 아민과 반응시켜 6-알킬아미노-3-아릴-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 (1a)을 합성할 수 있다.
상기 유기용매로는 파라-자일렌, 톨루엔, 벤젠 등이 사용가능하고, 염으로는 트라이에틸아민염산염이 사용가능하다.
상기 식에서, R7은 수소 또는 C1-5 알킬이다.
용매 중에 아릴아민 (ArNH2)과 다이클로로피리다진을 반응시켜 생성된 화합물을 용매 중에 염의 존재하에 아릴카복실하이드라자이드와 반응시키고, 이로부터 6-아릴아미노-3-아릴-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 (1b)을 합성할 수 있다.
상기 화학식 1b의 화합물을 만드는 데 사용가능한 용매로는 에탄올, 아세토나이트릴 등이 있으며, 상기 용매로는 파라-자일렌, 톨루엔, 벤젠 등이 사용가능하고, 염으로는 트라이에틸아민염산염이 사용가능하다.
상기 식에서, R8은 수소 또는 C1-5 알킬이다.
(6-클로로피리다진-3-일)하이드라진과 옥심 화합물을 아이소프로필알콜 용매 중에서 반응시켜 생성된 6-클로로-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진 (I.Kolenc 등, Acta Chim. Slov. 46(2), 281, 1999)을, 사이클로헥산아민 유도체와 반응시켜 6-사이클로헥실아미노 유도체가 치환된 [1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진 (1c)을 합성할 수 있다.
상기 식에서, R9는 1 내지 3개의 수소, 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 트리플루오로메틸, C1-5 알콕시카보닐, 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 하이드록시 사이클로헥실, 또는 벤즈다이옥솔란이다.
6-클로로-3-아릴-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진을 소노가시라 (Sonogashira)반응 조건을 이용하여 알카인과 교차짝지음하여 3-아릴-6-알키닐-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진 (1d)을 합성할 수 있다 (L.F. Lemiere 등, Tetrahedron 57, 10009, 2001).
6-클로로-3-아릴-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진을 스즈끼 (Suzuki) 반응 조건을 이용하여 아릴보론산과 반응시켜 3-아릴-6-아릴'-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진 (1e)을 합성할 수 있다.
상기 반응식들에서 출발물질로 사용되는 화합물들은 통상적인 방법으로 용이하게 제조가능하고, 필요하면 상업적으로 시판되는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체는 아세틸-조효소 A 카복실라제 2 (ACC2)의 효소활성을 효과적으로 저해하여 지방산의 산화를 증가시키는 등의 효과를 통해 비만 당뇨 이상지질혈증 (예: 고콜레스테롤혈증, 과지방혈증 등) 및 대사 증후군 (예: 동맥경화, 고혈압, 고지혈증 등)을 예방하거나 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체는 ACC2의 효소활성 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는, ACC2의 과도한 활성으로 인한 질환, 즉, 비만, 당뇨, 이상지질혈증 및 대사 증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.01 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량％의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.01 내지 500 ㎎/㎏체중, 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 사이클로헥실(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b] 피리다진-6-일)아민
(1-1) 6-클로로-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진의 합성
3,6-다이클로로피리다진 (10.0 g, 67.1 mmol), 벤조산하이드라지드(10.2 g, 74.6 mmol) 및 트라이에틸아민염산염 (10.3 g, 74.6 mmol)의 혼합물을 파라-자일렌 (40 mL)용매에서 24시간 가온환류하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔여물은 다이클로로메탄과 물로 추출하였다. 물층을 고체탄산칼륨을 첨가하여 염기화시키고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 용매를 제거한 후에 잔여물은 에틸아세테이트로 재결정하여 노란 고체상의 표제 화합물을 96%의 수율 (15.0 g)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.35(2H, d), 8.12(1H, d), 7.58-7.40(3H, m), 7.08(1H, d).
(1-2) 사이클로헥실(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b] 피리다진-6-일)아민의 합성
상기 (1-1)에서 얻은 6-클로로-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 (50 mg, 0.22 mmol)과 사이클로헥실아민 (44 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 130℃에서 24시간 가온환류하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물은 컬럼크로마토그래피 (용리제: 에틸아세테이트)로 정제하여 흰색 고체상의 표제 화합물을 62%의 수율 (40 mg)로 얻었다.
실시예 2 내지 10
각각에 상응하는 출발물질을 사용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 해당 화합물을 제조하였다.
실시예 11: 3-페닐-6-피페리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진
상기 실시예 (1-1)에서 합성된 6-클로로-3-페닐-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 (200 mg, 0.87 mmol)을 피페리딘 (89 mg, 1.0 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (225 mg, 1.7 mmol)과 혼합하여 아세토니트릴 (2 mL)을 용매로 하여 85℃에서 24시간 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 용매를 제거한 후 잔여물은 컬럼크로마토그래피 (용리제: 헥산: 에틸아세테이트= 1 :2)로 정제하여 흰색 고체상의 상기 화합물을 80%의 수율 (192 mg)로 얻었다.
실시예 12 내지 36
각각에 상응하는 출발물질을 사용하여, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 해당 화합물을 제조하였다.
실시예 37: 페닐(3-티오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아민
(37-1) (6-클로로-피리다진-3-일)-페닐아민의 합성
3,6-다이클로로피리다진 (200 mg, 1.3 mmol)과 아닐린 (125 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 에탄올 (2 mL)에 녹이고 24시간 가온환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 생성된 침전을 여과하여 백색 고체상의 상기 화합물을 93%의 수율 (250 mg)로 얻었다.
(37-2) 페닐(3-티오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아민의 합성
상기 (37-1)에서 얻은 (6-클로로피리다진-3-일)페닐아민 (200 mg, 0.97 mmol)과 2-싸이오펜카복실산 하이드라자이드 (184 mg 1.07 mmol), 및 트라이에틸아민염산염 (147 mg, 1.1 mmol)을 파라-자일렌 (4 mL)용매에서 24시간 가온환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물은 다이클로로메탄 및 물로 추출하였다. 물 층은 고체 탄산칼륨을 이용하여 염기화한 뒤, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 용매를 제거한 후 잔여물은 에틸아세테이트로 재결정하여 고체상의 상기 화합물을 95%의 수율 (270 mg)로 얻었다.
실시예 38
각각에 상응하는 출발물질을 사용하여, 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 해당 화합물을 제조하였다.
실시예 39: 사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일-아민
(39-1) 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (3C)의 합성
(6-클로로-피리다진-3-일)-하이드라진 (1.0 g, 7.0 mmol)과 사이클로헥사논 O-다이에톡시메틸 옥심 (1.5 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 아이소프로필알콜 (10 mL)용매에서 3시간동안 가온환류하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시켜 생성된 침전을 여과한 후, 다이클로로메탄에서 재결정하여 흰색 고체상의 화합물을 71% (720 mg)로 얻었다.
(39-2) 사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일-아민의 합성
6-클로로-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진(100 mg, 0.65 mmol)과 사이클로헥실아민 (129 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 130℃에서 24시간 가온환류하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 용매를 감압 제거한 후 잔여물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체상의 표제 화합물을 91%의 수율 (128 mg)로 얻었다.
실시예 40
각각에 상응하는 출발물질을 사용하여, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 해당 화합물을 제조하였다.
실시예 41: 6-페닐에타이닐-3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진
(41-1) 6-클로로-3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진의 합성
3,6-다이클로로피리다진 (5.0 g, 33.6 mmol), 2-싸이오펜 카복실산 하이드라자이드 (6.4 g, 37.3 mmol) 및 트리에틸아민염산염 (5.2 g, 37.3 mmol)을 파라-자일렌(20 mL) 용매에서 24시간 가온환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물은 다이클로로메탄과 물로 추출하였다. 물층은 고체탄산칼륨으로 염기화하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 제거한후 잔여물은 에틸아세테이트로 재결정하고 정제하여 노란 고체상의 화합물을 67% (6.7 g)의 수율로 얻었다.
(41-2) 6-페닐에티닐-3-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 합성
상기 (41-1)에서 수득한 6-클로로-3-싸이오펜-2-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 (100 mg, 0.42 mmol), 페닐아세틸렌 (52 mg, 0.50 mmol), 비스[트라이페닐포스핀]팔라듐 다이클로라이드 (9.0 mg, 0.013 mmol), 요오드화구리(I)(4.2 mg, 0.022 mmol), 및 트라이에틸아민 (85 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹이고 이 반응용액을 압력 튜브 (pressure tube)에서 60℃로 12시간 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 제거한 후 잔여물은 컬럼크로마토그래피 (용리제: 헥산: 에틸아세테이트= 1 :1)로 정제하여 갈색 고체상의 표제 화합물을 88% (112 mg)의 수율로 얻었다.
실시예 42 내지 46
각각에 상응하는 출발물질을 사용하여, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 해당 화합물을 제조하였다.
실시예 47: 6-(3-뷰톡시페닐)-3-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진
상기 실시예 (41-1)에서 얻은 6-클로로-3-티오펜-2-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진 (100 mg, 0.42 mmol), 3-뷰톡시페닐보론산 (98 mg, 0.5 mmol), 테트라키스[트라이페닐포스핀]팔라듐 ((PPh3)4Pd, 15 mg, 0.013 mmol), 2M 탄산나트륨 (2 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄 용매하에 압력 튜브에서 80℃로 12시간 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 제거한 후 잔여물은 컬럼크로마토그래피 (용리제: 헥산: 에틸아세테이트= 1: 1)로 정제하여 흰색 고체상의 표제 화합물을 71% (105 mg)의 수율로 얻었다.
실시예 48 내지 53
각각에 상응하는 출발물질을 사용하여, 상기 실시예 47과 동일한 방법으로 해당 화합물을 제조하였다.
시험예 1: 사람 ACC2의 활성 억제 분석
(단계 1) ACC2 유전자의 클로닝과 발현
N-말단이 잘린 사람 ACC2 cDNA 클로닝과 HEK293 세포 (ATCC, #CRL-1573)에서의 발현을 위해 다음과 같은 과정을 수행하였다.
사람의 ACC2 유전자는 사람의 골격근, 전립선 cDNA 라이브러리(Clontech 사)를 주형으로 하고, 서열번호 1 (hACC2F) 및 2 (hACC2B)의 프라이머를 이용한 PCR에 의해 클로닝하였다. 상기 프라이머는 사람 ACC2 유전자 (hACC2)의 염기서열 (GenBank 등록번호 BC028417) 정보로부터 Nhe1/Xho1 제한효소 인식 부분을 첨가하여 제작하였으며 그 서열은 하기 표 7과 같다.
PCR은 BD 어드밴티지2 PCR 효소 시스템 (BD Advantage2 PCR Enzyme System; Clontech, #S1798)을 이용하여 실시하였으며, 증폭된 DNA 단편은 pcDNA3.1-Flag (Invitrogen 사, #V790-20) 벡터의 Nhe1/Xho1 부위에 삽입하고, 얻어진 벡터로 293T 세포 (ATCC)에 일시적인 형질전환을 시켜 발현과 활성을 확인하였다. 활성이 확인된 hACC2 유전자를 골라 Nhe1/Xho1 제한효소를 처리하고 분리하여 pcDNA5/FRT 벡터 (Invitrogen 사, #D6020-01)에 서브클로닝한 후, pOG44 (Flp-재조합효소 발현 플라스미드, Invitrogen 사, #V6005-20)를 함께 Flp-InTM-293T 세포에 넣어 hACC2를 지속적이고 안정적으로 발현하는 세포주 (stable cell lines)을 만들었다. 이때 형질전환체 선택용 항생제로는 100 ㎍/ml의 하이그로마이신 (hygromycin, Invitrogen 사, #10687-010)을 사용하였다.
(단계 2) hACC2 단백질의 분리
상기 단계 1에서 만들어진, hACC2를 안정적으로 발현하는 Flp-In-293T 세포주를 150 mm 배양접시에 DMEM (Delbecco's modified eagle medium), 10% FBS (fetal bovine serum), 1% Antibiotic-Antimycotic (invitrogen 사, #15240-062), 및 100 ㎍/ml 하이그로마이신이 섞인 배지에서, 37℃, 5% CO2 배양 조건으로 약 7일간 배양하였다.
배양액을 1,000ⅹg로 5분간 원심분리하여 사람 ACC2가 발현된 세포를 얻었다. 이를 인산생리완충액 (PBS, CGXINC 사)으로 세척하고, 같은 조건으로 원심 분리한 후 얻어진 세포를 -70℃로 동결 보존하였다.
상기 동결 보존된 세포를 4℃에서 용해시킨 후, 완전 단백질 분해효소 억제제 (Complete Protease Inhibitor; Roche 사, #1873580)를 50 ml의 세포 분쇄액 당 한 개의 타블렛이 되도록, 250 mM 수크로오스 (Sucrose), 2 mM EDTA, 5% 글리세롤, 및 2 mM 다이티오트레이톨 (Dithiothreitol; DTT)을 포함하는 50 mM HEPES (2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid) 완충액 (pH 7.5)에 현탁하였다. 수득한 현탁액을 초음파 세포 분쇄기 (sonicator Fisher Scientific)를 이용하여 파쇄하고, 세포 파쇄액을 30,000ⅹg로 60분간 원심 분리한 후, 0.45 μm 필터를 이용하여 여과하였다. 여과하여 얻어진 상층액을 PEG (Polyethylene glycol)를 이용하여 분획하였는데, 분획 시 PEG8000을 이용하여 3%, 5%, 10% 농도 (w/v) 차로 각각 분획하였다. PEG가 들어 있는 시료를 4℃에서 30,000 xg로 60분 동안 원심분리하여 상층액과 침전물을 각각 얻었다. 침전물은 다시 염이 없는 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM DTT, 2 mM EDTA, 5% Glycerol, 단백질 분해효소 억제제)으로 녹인 후, 효소활성이 나타난 샘플은 다시 슈퍼덱스 200 (Pharmarcia, #17-1069-01)컬럼을 이용하여, 크기에 따라 단백질을 각각 분리하였다. 이때 완충액으로는 50 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM DTT, 5% Glycerol, 단백질 분해효소 억제제, 125 mM NaCl을 포함하도록 만들어 사용하였으며, 분리된 hACC2 단백질은 -70℃에 동결 보존하였다.
(단계 3) 인간 ACC2 (hACC2) 억제 활성의 측정
상기 단계 2에서 획득한 동결된 사람 ACC2 단백질을 해동시켜, 50 mM Tris (pH7.5), 10 mM 포타슘사이트레이트, 8 mM MgSO4, 1 mM DTT 및 지방산이 들어있지 않은 소 혈청 알부민 (Fatty acid-free BSA)을 함유하는 완충 용액에 넣어 20분 동안 37℃에서 예비 항온 처리하였다.
실시예에서 제조된 시험 화합물을 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 내에 3 mM의 농도로 용해시켜 그 중 1 ㎕를 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 상기의 예비 항온 처리된 hACC2 용액 79 ㎕를 넣어 주었다. 이때, 대조군은 DMSO 1 ㎕ 만을 함유하도록 하였으며, 최종 DMSO 1%가 되도록 하였다. 최종 반응액의 부피가 100 ㎕가 되도록 시험군 및 대조군의 분석 튜브에 0.25 mM ATP, 0.2 mM 아세틸-CoA, 0.5 mM NaH14CO3 (2.4 uCi) 기질 혼합액을 넣고 37℃에서 반응시켰다. 15분 후, 6N 염산 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 1,000ⅹg에서 2분간 원심분리시켰다. 상층액을 GF/C 필터에 옮기고 1시간 이상 증발 건조시켜, 건조된 GF/C 필터를 바이알에 담고, 액체 신틸레이션 유체를 2 ml 첨가하였다. 그 후, 액체 신틸레이션 계수기 (Liquid scintillation counter)를 사용하여 방사성을 측정하고 하기 수학식 1에 따라 hACC2의 저해율(%)을 구하고, 이 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
상기 식에서, 공 (blank) cpm (count per minute)은 hACC2 단백질 대신 동량의 완충액 처리한 경우이다.
상기 표에서 보는 바와 같이 화학식 1의 구조를 갖는 트리아졸로피리다진 유도체들은 hACC2에 대해 30 μM에서 최고 84%의 저해활성을 보였다.
시험예 2: 설치류 ACC2의 활성 억제 분석
(단계 1) ACC2의 제조
C3H 생쥐 근아세포인C2C12 (ATCC #CRL-1772)를 배양용기의 70% 정도로 자랄 때까지 10% FBS을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 근육 세포로 분화시키기 위해 1% FBS를 포함하는 DMEM으로 배양액을 교체한 후, 6일 동안 더 배양하였다. 세포의 배양액을 제거하고, 포스페이트-완충된 염수 (PBS)로 헹군 후, 세포 용해 완충액 (50 mM Tris (pH7.5), 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 0.25% 수크로오스, 0.4 mg/ml 디지토닌 (Digitonin), 0.5 mM Na3VO4, 50 mM NaF, 단백질 분해효소 억제제 혼합액을 50 ml의 세포 분쇄액 당 한 개의 타블렛이 되도록 첨가하여 세포를 용해시켰다. 세포 용해액을 1,000 ⅹg에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 이후 설치류 ACC2 활성 저해 실험에 사용하였다.
(단계 2) rACC2 억제활성의 측정
상기 단계 1에서 제조한 C2C12 세포 추출물을 50 mM Tris, pH7.5, 10 mM 포타슘사이트레이트, 8 mM MgSO4, 1 mM DTT 및 지방산이 들어있지 않은 소 혈청 알부민 (Fatty acid-free BSA)을 함유하는 완충 용액에 넣어 0.38 mg/ml이 되도록 희석한 후, 20분 동안 37℃에서 예비 항온 처리하였다.
상기에서 얻어진 예비 항온 처리된 C2C12 세포의 추출물을 사용하는 것을 제외하고는 시험예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 설치류 ACC2 (rACC2) 억제 활성을 측정하였으며, rACC2의 저해율(%) 역시 상기 수학식 1에 의해 구하고, 이로부터 IC50 값을 구하여 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
상기 시험예에서 보는 바와 같이 화학식 1의 구조를 갖는 트리아졸로피리다진 유도체들은 rACC2에 대한 IC50 값이 1 내지 20 μM 사이인 저해활성을 보였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체는 아세틸-조효소 A 카복실라제 2 (ACC2)의 효소활성을 효과적으로 저해하여 비만, 당뇨, 이상지질혈증, 대사 증후군 관련 질환 등, ACC2의 과도한 활성으로 인한 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
<110> AMOREPACIFIC CORPORATION Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University CRYSTALGENOMICS, INC. <120> TRIAZOLOPYRIDAZINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST ACETYL-COA CARBOXYLASE <130> FPD/200610-0118 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hACC2F <400> 1 aattgctagc atggtcttgc ttctttgtct atcttgtc 38 <210> 2 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hACC2B <400> 2 aattctcgag tcaggtggag gccgggctgt ccatgg 36

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    X는 수소; 피리딜; 싸이오펜일; 퓨란일; 또는 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    Y는 피리딘; 티오펜; ; ; NHR2; ; ; 또는 이며,
    이때, Z는 O, S, NH, 메틸렌, 에틸렌, 또는 -CH(CH3)-이고,
    R1은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 메틸, 하이드록시, 또는 하이드록시 메틸이거나, 둘 이상 치환되는 경우, 두 개의 R1이 융합되어 페닐 또는 사이클로헥산 환을 형성할 수 있으며,
    R2는 수소; C1-7 알킬; 하이드록시 또는 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C3-8 사이클로알킬; 또는 C1-5 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    R3은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알콕시 또는 할로겐이고,
    R4는 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 트리플루오로메틸, C1-5 알콕시카보닐, 또는 할로겐이거나, 두 개의 R4가 융합되어 다이옥솔란을 형성할 수 있으며,
    W는 결합 (bond), C1-2 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    청구항 제 1항의 화학식 1에서, X가 수소, 싸이오펜일, 퓨란일, 또는 메틸, 하이드록시, 브로모, 또는 클로로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    Y가 피리딘; 티오펜; ; ; NHR2; ; ; 또는 이며,
    이때, Z가 O, S, NH, 메틸렌, 에틸렌, 또는 -CH(CH3)-이고,
    R1은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 메틸, 하이드록시, 또는 하이드록시 메틸이거나, 둘 이상으로 치환되는 경우, 두 개의 R1이 융합되어 페닐 환을 형성할 수 있으며,
    R2는 수소; C6-7 알킬; 하이드록시 또는 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 C6-7 사이클로알킬; 또는 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    R4는 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 하이드록시, 메틸, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 메톡시카보닐, 플루오로, 클로로, 또는 브로모거나, 두 개의 R4가 융합되어 다이옥솔란을 형성할 수 있으며,
    W는 결합 (bond), C1-2 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    청구항 제 1항의 화학식 1에서, X가 수소, 싸이오펜-2-일, 퓨란-2-일, 또는 메틸, 브로모, 또는 클로로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
    Y가 ; ; NHR2; ; ; ; ; 또는 이며,
    이때, Z가 O, 메틸렌, 또는 에틸렌이고,
    R1은 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 메틸, 하이드록시, 또는 하이드록시 메틸이거나, 둘 이상으로 치환되는 경우, 두 개의 R1이 융합되어 페닐 환을 형성할 수 있으며,
    R2는 헥실, 헵틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸사이클로헥실, 또는 하이드록시사이클로헥실이고,
    R4는 1 내지 3개의 치환체로서, 각각 수소, 메톡시, 뷰톡시, 트리플루오로메틸, 메톡시카보닐, 또는 플루오로거나, 두 개의 R4가 융합되어 다이옥솔란을 형성할 수 있으며,
    W는 결합 (bond), -CH=CH-, 또는 -C≡C-이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    사이클로헥실-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
    사이클로헥실-(3-퓨란-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
    사이클로헥실-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
    (2-메틸사이클로헥실)-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
    2-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아미노)-사이클로헥산올;
    {1-[3-(4-클로로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]-피페리딘-2-일}메탄올;
    3-(4-클로로페닐)-6-몰포린-4-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진;
    3-(3-브로모페닐)-6-피페리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진;
    [2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-일]메탄올;
    6-피페리딘-1-일-3-파라-톨릴-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진;
    [1-(3-파라-톨릴-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-피페리딘-3-일]-메탄올;
    3-(4-클로로페닐)-6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진;
    사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아민; 및
    (2-메틸사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아민.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    사이클로헥실-(3-퓨란-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
    사이클로헥실-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
    (2-메틸사이클로헥실)-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-아민;
    2-(3-싸이오펜-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아미노)-사이클로헥산올;
    3-(4-클로로페닐)-6-몰포린-4-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b]피리다진;
    3-(3-브로모페닐)-6-피페리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진;
    3-(4-클로로페닐)-6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-b] 피리다진;
    사이클로헥실-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아민; 및
    (2-메틸사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일아민.
  6. 제 1 항의 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아세틸-조효소 A 카복실라제 2 (Acetyl-CoA Carboxylase2; ACC2)의 효소활성 억제제.
  7. 제 1 항의 화학식 1의 트리아졸로피리다진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지질혈증 및 대사 증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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