CN102020648B - 3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪作为细胞增殖抑制剂及其应用 - Google Patents

3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪作为细胞增殖抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新颖的3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪由式I所示:
Figure DDA0000043782150000011
其中Ar1,Ar2,R1-R2为本文所定义。式I的化合物是细胞增殖抑制剂。因此,本发明的化合物可用于治疗由失控的异常细胞生长和扩散而导致的疾病。

Description

3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪作为细胞增殖抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪,及其作为治疗上有效的抗癌药物的应用。
背景技术
癌病变的最明显特征之一是细胞增殖失控。因此,研究和开发细胞增殖抑制剂是发现高效抗癌药物的有效途径。在过去50多年来人们基于这个机制已经成功开发了多个新型抗癌药物,其中包括紫杉醇和多西紫杉醇,阿霉素和表阿霉素,拓扑替康和伊立替康,顺铂和卡铂,以及长春新碱和长春碱等。目前,这些抗癌药物已被广泛应用于白血病和实体肿瘤的治疗。最近,随着人们对致癌机制越来越多的了解,针对特定致癌机制而研发的抗癌药物也取得了显著的成功。成功的例子包括针对慢性粒细胞白血病的BCR-ABL酪氨酸激酶而研发出来的抑制剂伊马替尼。但是,癌症是一种复杂的疾病。致癌机制千变万化,如何找到更有效的抗癌药物仍然是一个巨大的挑战。
许多目前常用的抗癌药物是针对细胞分裂周期的特定阶段设计的。这些药物抑制快速增殖的癌细胞分裂过程的某个机制从而引起细胞分裂的停滞,使细胞分裂周期停留在某个阶段上。简而言之,细胞分裂周期是指细胞增殖过程的一系列步骤。当细胞处于休息状态时,它被称作处于细胞分裂周期的G。阶段。当细胞开始增殖时,细胞开始DNA的合成和复制,这时它被称作进入S阶段。当DNA复制完成及相应的准备工作就绪后,细胞一分为二进行分裂,这被称作有丝分裂或M阶段。抗癌药如长春新碱,长春碱,紫杉醇等由于其对微管形成及拆卸过程的干扰,使细胞不能进行有效的有丝分裂,停留在细胞分裂周期的M阶段。癌细胞不能有效地分裂和增殖,而进入细胞凋亡,因此达到抗癌的作用。
已知许多抗癌药物可诱导癌细胞凋亡。细胞凋亡机制包括一系列蛋白水解酶的激活使细胞进入可逆和不可逆的凋亡状态。涉及细胞凋亡最主要的一组蛋白水解酶是Caspases。Caspases通常以没有活性的酶原状态存在于细胞内。Caspases是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白水解酶。它们的共同点是特异地水解天冬氨酸残基后的肽键。其中caspase-3,-6和-7是关键的caspases,它们能切割多种细胞中的蛋白质底物,导致细胞凋亡。细胞内的caspase活性可采用荧光标记的底物来测量。
WO2009089027公开以下三唑并哒嗪,三唑并噻二嗪,以及相关杂环作为磷酸二酯酶抑制剂。其中每个X独立为CH,CH2,或杂原子;每个R1和R2独立为烷基,卤烷基,环烷基,杂环基烷基,或芳基;R3是取代芳基。WO2008069500公开了制备有乙酰辅酶A羧化酶抑制活性的三唑并哒嗪,其中X=H,取代或非取代的吡啶,噻吩,呋喃基或苯基;Y=吡啶,噻吩,取代或非取代的哌啶等。
Figure BDA0000043782140000022
WO2008030744公开了制备作为C-MET抑制剂的杂环化合物。其中R3=H,烯基,烷基,炔基等;R4=取代或非取代的芳基或杂芳基;R5=取代或非取代的芳基或杂芳基;X=C(=O),SO2,-S-C(=O)-,或-O-C(=O)-。
Figure BDA0000043782140000023
发明内容
如结构式I和II所示,本发明提供了新颖的具有抗细胞增殖活性的3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物。
本发明还提供了包含一个有效量的式I或II化合物的药用组合物,用来治疗或改善由不受控制的细胞增殖导致的哺乳动物疾病。
在一具体实施例中,所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂。
在一具体实施例中,所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐。
在一具体实施例中,所述已知的抗癌药物可选自下组药物中的一种或多种:白消安、顺铂、丝裂霉素C,卡铂,秋水仙碱、长春碱、紫杉醉,多西他赛,喜树碱,托泊替康,阿霉素和铭托泊普,5-氮杂胞普、5-氟尿啼吮,甲氛蝶吟,5-氟-2’-去氧尿苷、ara-C、羟基脲,硫代鸟嘌呤,campath,赫赛汀,Rituxan,马法兰,苯丁酸氮芥,环磷酰胺,异环磷酰胺,长春新碱,mitoguazone,表阿霉素,阿克拉霉素,博莱霉素,米托蒽醌,elliptinium,氟达拉滨,奥曲肽,视黄酸,他莫昔芬,砒霜、吉西他滨、来曲唑、氟维司群、苯达莫司汀、pralatrexate、培美曲塞、nelarabine、替莫唑胺、唑来膦酸、伊立替康、伊沙匹隆、cabazitaxel、长春瑞滨、Panitumumab、OfatumumabAvastin、imatinib、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、sorafenib、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、伏立诺他、romidepsin、特癌适、依维莫司、萨力多胺、来那度胺和硫鸟嗓吟,或所述抗癌药物的可药用盐。
本发明还涉及应用式I或II的化合物来治疗,预防或改善因细胞增殖失控导致的哺乳动物疾病,尤其是肿瘤和癌症的方法。
具体而言,本发明提供一种治疗由不受控制的细胞增殖导致的哺乳动物疾病的方法,包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明式I或"所示的化合物。
在一具体实施例中,所述癌症是抗药性癌症。
在一具体实施例中,所述癌症是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性拉细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
在一具体实施例中,所述方法还包括施用至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐。
在一具体实施例中,所述已知的抗癌药物选自下组:白消安、顺铂、丝裂霉素C,卡铂,秋水仙碱、长春碱、紫杉醉,多西他赛,喜树碱,托泊替康,阿霉素和铭托泊普,5-氮杂胞普、5-氟尿啼吮,甲氛蝶吟,5-氟-2’-去氧尿苷、ara-C、羟基脲,硫代鸟嘌呤,campath,赫赛汀,Rituxan,马法兰,苯丁酸氮芥,环磷酰胺,异环磷酰胺,长春新碱,mitoguazone,表阿霉素,阿克拉霉素,博莱霉素,米托蒽醌,elliptinium,氟达拉滨,奥曲肽,视黄酸,他莫昔芬,砒霜、吉西他滨、来曲唑、氟维司群、苯达莫司汀、pralatrexate、培美曲塞、nelarabine、替莫唑胺、唑来膦酸、伊立替康、伊沙匹隆、cabazitaxel、长春瑞滨、Panitumumab、Ofatumumab Avastin、imatinib、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、sorafenib、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、伏立诺他、romidepsin、特癌适、依维莫司、萨力多胺、来那度胺和硫鸟嗓吟,或所述抗癌药物的可药用盐。
在一具体实施例中,所述方法还包括对所述哺乳动物进行放射治疗。
在一具体实施例中,本发明的化合物可在哺乳动物进行癌症手术治疗后施用。
本发明也涉及到结构式I和II的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
如式I和式II所示,本发明发现3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪可作为细胞增殖抑制剂。因此,式I和式II化合物可用于治疗因细胞异常增殖导致的疾病。
具体来说,可用于本发明的化合物是式I化合物或其可药用盐或前药:
Figure BDA0000043782140000041
其中,Ar1和Ar2独立为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基;R1和R2独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、卤烷基、烯基、炔基、羟基烷基,胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫。
优选的式I化合物中Ar1和Ar2为可任选地被取代的苯基或吡啶基。更为优选的是Ar1和Ar2为苯基。优选的式I化合物中R1和R2都为氢。
本发明优选化合物的其中一组表示为式II化合物或其可药用盐或前药:
Figure BDA0000043782140000051
其中,R1和R2独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、卤烷基、烯基、炔基、羟基烷基,胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫;R3-R12独立为氢、卤素、氨基、烷氧基、C1-10烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基或是烷硫。一组优选的式II化合物中R1和R2都为氢。另一组优选的式II化合物中,R8是C1-3烷氧基,C1-3卤烷氧基,C1-3烷基,氨基或胺基;和R10或R11是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、硝基或氰基。另一组优选的式II化合物中,R5是氨基,胺基,C1-3烷氧基、C1-3烷基或C1-3卤烷基;和R4是氢、氨基,胺基,C1-3烷基、C1-3卤烷基,卤素、羟基或硝基。一组优选的式II化合物中,R4和R6独立为氢、C1-3烷基、卤素、羟基、氨基、硝基或C1-3卤烷基。一组优选的式II化合物中,R8和R12独立选自C1-3烷氧基和C1-3卤烷氧基,R10选自氢,C1-3烷氧基、硝基、卤素和C1-3烷基,R9和R11独立选自氢,卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基。一组优选的式II化合物中,R3和R7为氢,R4和R6独立为C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和硝基,R5为C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3烷基。一组优选的式II化合物中,R8和R12独立选自C1-3烷氧基和C1-3卤烷氧基,R10选自氢,C1-3烷氧基、硝基、卤素和C1-3烷基,R9和R11独立选自氢,卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基,R3和R7为氢,R4和R6独立为氢,C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和硝基,R5为C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3烷基。一组优选的式II化合物中,所述化合物不包括下述化合物:3-(2-甲氧基苯基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;和3-(4-氯苯基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。式I和式II优选的化合物实施例包括但不限于:3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-乙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-乙基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-丙氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2,3-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-丙氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;6-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;或其可药用盐或前药。
本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1-10烷基,更优选的是C1-3烷基。典型的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
本文所用“烯基”是指直链或支链含有2-10个碳原子、其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用“炔基”是指直链或支链含有2-10个碳原子,其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个叁键的基团。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
有用的烷氧基包括被任意上述C1-10烷基取代的氧基。
有用的烷硫基包括被任意上述C1-10烷基取代的硫基,其烷基可被取代。同时还包括这类烷硫基的亚砜和砜。
有用的氨基包括-NH2、-NHR15和-NR15R16,其中R15和R16是C1-10烷基或C3-C8环烷基,或者R15和R16与N以及与其它基团一起形成环例如哌啶,或者R15和R16与N以及与其它基团一起形成环例如哌嗪。所述烷基可被取代。
烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、碳环和杂环可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代:卤素、羟基、羧基、氨基、胺基,硝基、氰基、C1-6酰氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C2-C6链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基。在优选的实施中,烷氧基可被一个或多个(例如1~4个或1~3个不等)选自以下基团的取代基取代:卤素、吗啉基、氨包括烷基胺和二烷基胺以及羧基酯。
芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基和杂芳基烷基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代:卤素、亚甲二氧基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羟基烷基、硝基、氨基、胺基,脲基、氰基、C1-C6酰基胺基、羟基、巯基、C1-C6酰氧基、叠氮基、C1-C6烷氧基、羧基、二(C1-C10)胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、二烷基胺基磺酰基或烷基亚磺酰基。
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分,指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。
有用的芳基包括C6-14芳基、更为优选的是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、联苯、亚联苯基和茀基。
这里所指“碳环”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙级、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
有用的饱和的或是部分饱和的碳环基团是上面所描述的环烷基和环烯基,例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
本文所用“芳基烷基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C1-10烷基。优选的芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。
本文所用“芳基烯基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10烯基。
本文所用“芳基炔基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10炔基。
本文所用“芳氧基”包括被任一上述C6-14芳基取代的氧基,其芳基可被取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
本文所用“芳基烷氧基”包括被任一上述芳基取代的C1-10烷氧基,其芳基可被取代。有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基。
有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基,例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。
有用的酰基胺基(酰胺基)是连接在胺基氮上的任何C1-6酰基(烷酰基),例如乙酰胺基、氯乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基和己酰胺基,以及芳基取代的C1-6酰基胺基,例如苯甲酰胺基。
有用的酰氧基是连接在氧(-O-)上的任何C1-6酰基(烷酰基),例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。
本文所用杂环是指饱和或部分饱和的3-7员单环,或7-10员双环体系,它是由碳原子和从O、N、S中任选1-4个杂原子组成的,其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化,氮也可以任意季胺化,并且包括双环体系中定义的任意上述杂环被与苯环融合。如果产生的化合物是稳定的话,那么杂环的碳原子或氮原子上可有取代基。
有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基和吡唑啉基。
本文所用“杂芳环”是指含有5-14个环原子,并且有6个,10个或14个π电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。
有用的杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并吡喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、四氢化五员[c]吡唑-3-基、咪唑[1,5-a]嘧啶基、1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有氮原子时,这样的氮原子可以呈N-氧化物形式,例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文所用“杂芳氧基”包括被任一上述杂芳基取代的氧基,其中杂芳基上可有取代基。有用的杂芳氧基包括吡啶氧基、吡嗪氧基、吡咯氧基、吡唑氧基、咪唑氧基和苯硫基氧基。
本文所用“杂芳基烷氧基”是指被任一上述杂芳基取代的C1-10烷氧基,其中杂芳基上可有取代基。
一些本发明化合物可能作为立体异构体,包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物,以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
可药用盐的例子包括无机和有机酸盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐;以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS,胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醇缩合而获得的酯);含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4羧酸、C3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯);含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醛或酮缩合而获得的亚胺);含有氨基的化合物的氨基甲酸酯,例如Leu等人(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem 42:3657-3667(1999))描述的那些酯;含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说,具有式I或式II的本发明化合物可如反应方案1中的反应实施例所示制得。3,6-双卤代哒嗪例如3,6-二氯哒嗪与苯并酰肼例如2-甲氧基苯并酰肼在正丁醇中反应制得6-氯-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。在钯催化剂例如四三苯基磷钯和碱例如碳酸铯催化下,6-氯-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪和苯硼酸例如3-甲基苯硼酸耦合反应制得目标产物3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。
Figure BDA0000043782140000111
本发明化合物可如反应方案2中的反应实施例所示制得。在钯催化剂例如四三苯基磷钯和碱例如碳酸铯催化下,3,6-双卤代哒嗪例如3,6-二氯哒嗪与苯硼酸例如4-甲氧基苯硼酸反应制得3-氯-6-(4-甲氧基苯基)哒嗪。3-氯-6-(4-甲氧基苯基)哒嗪与水合肼反应制得3-酰肼基-6-(4-甲氧基苯基)哒嗪。在卡特缩合剂(BOP,benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphate)和碱例如N-甲基吗啡啉存在下,3-酰肼基-6-(4-甲氧基苯基)哒嗪和取代苯甲酸例如2-三氟甲氧基苯甲酸反应得到N’-(6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-位)-2-(三氟甲氧基)苯肼。N’-(6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-位)-2-(三氟甲氧基)苯肼在三氯氧磷(POCl3)中反应制得目标化合物6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。反应方案2
Figure BDA0000043782140000112
本发明的一个重要方面是发现了式I和式II的化合物是抗恶性细胞增生剂。因此,这些化合物可用于治疗多种由失控的细胞生长和异常细胞扩散而引起的临床病症,例如癌症。
本发明的另一个重要方面是发现式I和式II化合物对抗药性癌细胞例如乳腺癌细胞具有高效的抗细胞增生活性,能有效杀死这些抗药性的癌细胞。与之相比,在相同条件下,很多标准抗癌药物不能有效地杀死具有抗药性的癌细胞。因此,本发明化合物可用于治疗抗药性的癌症,例如哺乳动物的乳腺癌。
本发明还包括给动物施用有效量的式I或式II化合物或其可药用盐或前药的治疗方法。其中所述治疗方法是用于治疗癌症-由失控的细胞生长或异常细胞扩散而导致的疾病。这类疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性拉细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
在实施本发明治疗方法时,给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式I或式II化合物,被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式,用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗,有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用,或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病,但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
本发明也涉及本发明式I或II化合物在制备用于治疗或预防由失控的细胞生长和异常细胞扩散而引起的疾病的药物中的用途。所述失控的细胞生长和异常细胞扩散而引起的疾病包括癌症。优选实施例中,所述疾病选自上文所述疾病。在更优选的实施例中,所述疾病选自肝癌、黑素瘤、肺癌和乳腺癌。在其它优选实施例中,所述药物还可含有其它已知的抗癌药,包括但不限于本文所述的各种已知抗癌药。
在另一个实施方案中提供了一种药用组合物,其中含有抗恶性细胞增生药物作用的式I或式II化合物或其可药用盐与可药用载体。
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物,其中包含抗恶性细胞增生剂的式I或式II化合物,或其可药用盐或前药,与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂;抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、紫杉醉和多西他赛;拓扑异构酶I制剂例如喜树碱和托泊替康;拓扑异构酶II抑制剂例如阿霉素和铭托泊普;RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞普、5-氟尿啼吮和甲氛蝶吟;DNA抗代谢物例如5-氟-2’-去氧尿苷、ara-C、羟基脲和硫代鸟嘌呤;抗体例如campath,赫赛汀和Rituxan。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括马法兰,苯丁酸氮芥,环磷酰胺,异环磷酰胺,长春新碱,mitoguazone,表阿霉素,阿克拉霉素,博莱霉素,米托蒽醌,elliptinium,氟达拉滨,奥曲肽,视黄酸,他莫昔芬,砒霜、吉西他滨、来曲唑、氟维司群、苯达莫司汀、pralatrexate、培美曲塞、nelarabine、替莫唑胺、唑来膦酸、伊立替康、伊沙匹隆、cabazitaxel、长春瑞滨、Panitumumab、Ofatumumab,Avastin、imatinib、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、sorafenib、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、伏立诺他、romidepsin、特癌适、依维莫司、萨力多胺、来那度胺和硫鸟嗓吟。
在实施本发明的方法时,本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外,本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案,本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药,即所有的药物同时施用或陆续施用,只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案,本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药,只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
本发明的另一个实施方案,是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与一个有医疗作用的抗体,如赫赛汀或Rituxan,或生长素,如DGF或NGF,或细胞激素,如白细胞介素2或4,或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点,使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体,如赫赛汀或Rituxan的抗癌效果。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物,包含抗细胞增生的式I或II化合物,或其可用药盐或前药,与放射疗法联合治疗。在此实施例,本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物,包含抗细胞增生的的式I或II化合物,或其可用药盐或前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤,然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
支架植入术已成为新的标准血管成形术。然而,支架内再狭窄仍然是冠状动脉内支架植入术的主要限制。已经开发了新的办法用局部给药来进行局部血管生物学药理调制。这种办法允许在血管损伤的部位精确地和及时地应用药物。许多抗细胞增殖剂目前正在进行临床研究,包括放线菌素D,雷帕霉素或紫杉醇涂层支架(Regar E.,etal.,Br.Med.Bull.59:227-248(2001))。因此,本发明的抗细胞增殖剂也可用于防止支架内再狭窄。
本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同,本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下,所述化合物,或其可用药盐,对哺乳动物每天口服給药,药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服給药约0.01到10毫克。如果也施用一个已知的抗癌药物,其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克,最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次,每天为一片或多片,每片含有约0.1到50毫克,合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
在外用制剂中,本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。
本发明化合物可作为未加工药品給药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料,助剂)的一个合适的药物制剂的一部分給药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂,特别是那些口服的和优选的給药方式类型,如片剂,锭剂和胶囊,以及适合于注射或口服的溶液,包含约0.01%到99%,最好从约0.25%到75%的活性化合物以及辅料。
本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸,富马酸,马来酸,琥珀酸,乙酸,柠檬酸,酒石酸,碳酸,磷酸,草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠,氢氧化钾,氢胆碱,碳酸钠,Tris,N-甲基-葡萄糖胺等。
本发明的药物制剂可以給予任何哺乳动物,只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物,虽然本发明不打算如此受限。
本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如,可以通过肠外,皮下,静脉,肌肉,腹腔内,透皮,口腔,鞘内,颅内,鼻腔或外用途径給药。作为替代或并行地,可以通过口服給药。药的剂量将根据病人的年龄,健康与体重,并行治疗的种类,治疗的频率,以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如,由传统的混合,制粒,制锭,溶解,或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时,可结合固体辅料和活性化合物,选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后,加工颗粒混合物,获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料,例如糖类如乳糖或蔗糖,甘露醇或山梨醇;纤维素制剂或钙磷酸盐,例如磷酸三钙或磷酸氢钙;以及粘结剂,例如淀粉糊,包括玉米淀粉,小麦淀粉,大米淀粉,马铃薯淀粉,明胶,黄芪胶,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要,可增加崩解剂,比如上面提到的淀粉,以及羧甲基淀粉,交联聚乙烯吡咯烷酮,琼脂,或褐藻酸或其盐,如海藻酸钠.辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂,例如,硅石,滑石,硬脂酸盐类,如镁硬脂酸钙,硬脂酸或聚乙二醇。如果需要,可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此,可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇和/或二氧化钛,漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣,可使用适当的纤维素溶液,例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如,用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊,以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物,与填料例如乳糖,粘结剂例如淀粉,润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁,以及稳定剂混合而成。在软胶囊,活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中,其中可加入稳定剂。
合适于肠外給药的制剂包括活性化合物的水溶液,如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外,可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油,合成脂肪酸酯例如油酸乙酯,甘油三酯或聚乙二醇400,cremophor,或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质,例如羧甲基纤维素钠,山梨醇,或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。
根据本发明的一个方面,本发明化合物制成的外用和肠外制剂可应用于治疗皮肤癌。
本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂,霜剂,乳液剂,药膏等。合适的载体包括植物或矿物油,白矿油(白软石蜡),支链脂肪或油脂,动物脂肪和高分子醇(大于C12)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂,稳定剂,保湿剂和抗氧化剂,以及如果需要的话,給予颜色或香味的试剂。此外,这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3,989,816和4,444,762。
霜剂优选用矿物油,自乳化蜂蜡和水的混合物配制,与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水,20份蜂蜡,40份矿物油和1份杏仁油。
药膏可以这样配制,将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合,然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30%重量的杏仁油和70%重量的白软石蜡。
下列实施例是举例说明,而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的,和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进,都在本发明的精神和范围内。实施例一般性说明所用试剂均是商品品质。溶剂均按照标准方法干燥纯化。质谱分析数据用电喷雾的单四级杆质谱仪测定(平台II,安捷伦6110)。氢谱由温度300°K下的Brücker AMX300兆核磁仪测定。化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位,耦合常数J值以赫兹为单位。实施例13-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪a)6-氯-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。烧瓶中加入3,6-二氯哒嗪(1.48g,10mmol),2-甲氧基苯基酰肼(1.66g,10mmol)和50mL正丁醇。将此混合物在120℃下搅拌10小时。待冷却至室温后,过滤收集滤饼,将滤饼干燥后得粗产品。粗产品以柱层析法提纯(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得本标题化合物,该化合物为黄色固体1.01克,收率为38.3%。1H NMR(DMSO-d6):8.51(d,J=9.6Hz,1H),7.65(t,J=8.9Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),3.78(s,3H).b)3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。向20mL甲苯和5mL水中加入6-氯-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪(100mg,0.384mmol)、三甲基苯硼酸(78.2mg,0.575mmol)、四三苯基膦钯(21.9mg,0.019mmol)和碳酸铯(64.5mg,0.767mmol)。该混合物在氩气保护下搅拌回流过夜。将该混合物过滤,滤液水洗(50mL x 2)后,用无水硫酸钠干燥。溶剂蒸干后的残余物用柱层析法提纯(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得标题化合物,该化合物为黄色固体78.5mg,收率为64.7%。1H NMR(DMSO-d6):8.49(d,J=9.6Hz,1H),7.96(d,J=9.6Hz,1H),7.82-7.77(m,2H),7.66-7.61(m,2H),7.46-7.30(m,3H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),3.81(s,3H),2.39(s,3H).MS:m/z 317.2[M+H+]。以下化合物应用类似于所描述的实施例1b的合成方法制得,起始原料为6-氯-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪和所对应的苯硼酸。实施例23-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.43(d,J=9.6Hz,1H),7.94(d,J=9.6Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=9.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.21(s,3H).MS:m/z 347.2[M+H+].实施例36-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.48(d,J=9.6Hz,1H),8.08-7.98(m,3H),7.67-7.60(m,2H),7.33(d,J=9.0Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H).MS:m/z 367.1[M+H+].实施例46-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.51(d,J=9.9Hz,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.30(s,3H).MS:m/z335.2[M+H+].实施例56-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.48(d,J=9.6Hz,1H),7.99(d,J=9.6Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H).MS:m/z 351.2[M+H+].实施例66-(4-乙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.44(d,J=9.6Hz,1H),7.97-7.94(m,3H),7.66-7.58(m,2H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),4.10(q,J=6.9Hz,2H),3.80(s,3H),1.35(t,J=6.9Hz,3H).MS:m/z 347.2[M+H+].实施例73-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.56(d,J=9.6Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,2H),8.05(d,J=9.6Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.67-7.61(m,2H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),3.80(s,3H).MS:m/z 371.1[M+H+].实施例83-(2-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.09(d,J=9.6Hz,1H),7.71(d,J=9.3Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.54-7.43(m,2H),7.13-7.01(m,4H),3.88(s,3H),3.85(s,3H).MS:m/z 332.2[M+H+].实施例93-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.51(d,J=9.6Hz,1H),8.02-7.98(m,3H),7.67-7.60(m,2H),7.57-7.55(m,3H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),3.80(s,3H).MS:m/z303.1[M+H+].实施例103-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.50(d,J=9.6Hz,1H),8.00(d,J=9.6Hz,1H),7.66-7.30(m,5H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).MS:m/z333.2[M+H+].实施例116-(4-乙基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.48(d,J=9.6Hz,1H),7.98-7.91(m,3H),7.66-7.59(m,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.71-2.63(m,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H).MS:m/z331.2[M+H+].实施例126-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):9.44(s,1H),8.41(d,J=9.6Hz,1H),7.91(d,J=9.9Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).MS:m/z349.1[M+H+].实施例136-(4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪a)3-氯-6-(4-甲氧基苯基)哒嗪。向300mL甲苯和100mL水中加入3,6-二氯哒嗪(10g,67mmol)、4-甲氧基苯硼酸(12.2g,80mmol)、四三苯基膦钯(1.5g,1.34mmol)和碳酸铯(43.6g,134mmol)。该混合物在100℃氩气保护下搅拌16小时。待反应液冷却后,加入200mL乙酸乙酯和200mL水摇匀分层,水相再用200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗过后浓缩,所得残余物用柱层析法提纯(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=2∶1~1∶1)得标题化合物,该化合物为黄色固体11.0g,收率为74%。b)2-酰肼基-5-(4-甲氧基苯基)哒嗪。3-氯-6-(4-甲氧基苯基)哒嗪(6.0g,27.2mmol)与50mL 85%的水合肼混合回流3小时。待反应液冷却至室温后,将其在4℃下存放3小时。将沉淀过滤并在真空下抽干得到标题化合物。该化合物为淡黄色固体4.0g,收率为68%。MS:m/z 317.1[M+H+]。c)N’-(6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-位)-2-(三氟甲氧基)苯基酰肼。向20mL二氯甲烷中加入2-酰肼基-5-(4-甲氧基苯基)哒嗪(0.20g,0.93mmol),2-三氟甲氧基苯甲酸(0.23g,1.10mmol),卡特缩合剂(BOP,0.49g,1.1mmol)和N-甲基吗啡啉(0.33g,3.3mmol)。该混合物在氩气保护下,室温中搅拌过夜。向反应混合液中加入硅胶并旋干浓缩。将此残余物用柱层析法(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=2∶1~0∶1)提纯后得标题化合物,该化合物为黄色油状物0.2g,收率为53%。MS:m/z405.1[M+H+]。d)6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。将N’-(6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-位)-2-(三氟甲氧基)苯基酰肼与10mL三氯氧磷混合,并在100℃下搅拌过夜。待反应液冷却至室温后将其在真空下浓缩。所剩残余物与20mL二氯甲烷和20mL冰水混合,并用饱和碳酸钠溶液将其pH值调至大于10。待两相分层后,水相用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(15mL x 3)后在真空下旋干浓缩。所得残余物用柱层析法(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=2∶1~0∶1)提纯得到标题化合物,该化合物为黄色油状物20.6mg,收率为10.8%。1H NMR(DMSO-d6):8.51(d,J=9.9Hz,1H),8.05-7.99(m,4H),7.83-7.77(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),3.83(s,3H).MS:m/z 387.1[M+H+]。以下化合物应用类似于描述的实施例13c-d的合成方法制得,起始原料为2-酰肼基-5-(4-甲氧基苯基)哒嗪和所对应的取代苯甲酸。实施例143-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.41(d,J=9.9Hz,1H),7.99-7.92(m,3H),7.52(d,J=9.0Hz,1H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.79(s,3H).MS:m/z363.2[M+H+].实施例156-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.50(d,J=9.0Hz,1H),8.06-7.95(m,6H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),3.96(s,3H),3.83(s,3H).MS:m/z378.2[M+H+].实施例163-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.47(d,J=9.9Hz,1H),8.00-7.97(m,3H),7.71-7.67(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.80(s,3H).MS:m/z367.1[M+H+].实施例173-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.44(d,J=9.6Hz,1H),7.99-7.94(m,3H),7.66-7.59(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.08(m,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H).MS:m/z333.2[M+H+].实施例183-(2,3-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.46(d,J=9.9Hz,1H),8.00-7.97(m,3H),7.36-7.20(m,3H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),3.71(s,3H).MS:m/z363.2[M+H+].实施例196-(4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.44(d,J=9.9Hz,1H),8.02-7.95(m,3H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.75(s,3H).MS:m/z393.2[M+H+].实施例203-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.45(d,J=9.9Hz,1H),8.00-7.95(m,3H),7.68-7.63(m,1H),7.24(d,J=11.4Hz,1H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),7.02(t,J=8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).MS:m/z351.2[M+H+].实施例216-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.43(d,J=9.9Hz,1H),7.98-7.93(m,3H),7.44-7.40(m,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.75(s,3H),2.34(s,3H).MS:m/z 347.2[M+H+].实施例223-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.45(d,J=9.6Hz,1H),8.00-7.95(m,3H),7.26-7.18(m,3H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.74(s,3H).MS:m/z 363.2[M+H+].实施例236-(4-甲氧基苯基)-3-(2-丙氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.44(d,J=9.9Hz,1H),7.99-7.96(m,3H),7.59(d,J=7.5Hz,2H),7.30-7.08(m,4H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),3.83(s,3H),1.44-1.37(m,2H),0.55(t,J=7.4Hz,3H).MS:m/z 361.2[M+H+].实施例243-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.46(d,J=9.6Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,3H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),3.83(s,6H).MS:m/z 367.1[M+H+].实施例256-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.44(d,J=9.6Hz,1H),8.00-7.95(m,3H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.14-7.09(m,3H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),2.46(s,3H).MS:m/z 347.2[M+H+].实施例266-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.36(d,J=9.6Hz,1H),7.81(d,J=9.9Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.22(m,2H),7.12(s,1H),6.95(m,2H),5.03(s,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),2.45(s,3H).MS:m/z 362.2[M+H+].实施例276-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.43(d,J=9.6Hz,1H),7.89(d,J=9.9Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H).MS:m/z348.2[M+H+].实施例286-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):9.47(s,1H),8.42(d,J=9.6Hz,1H),7.93(d,J=9.9Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.06(t,J=8.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H).Ms:m/z 383.1[M+H+].实施例296-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):9.49(s,1H),8.38(d,J=9.9Hz,1H),7.89(d,J=9.6Hz,1H),7.51-7.45(m,3H),7.14(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.45(s,3H).MS:m/z 363.2[M+H+].实施例306-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪1H NMR(DMSO-d6):8.39(d,J=9.9Hz,1H),7.86(d,J=9.6Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.26-7.24(m,3H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),5.05(s,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H).Ms:m/z 382.2[M+H+].实施例313-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪a)3-氯-6-(4-甲基苯基)哒嗪。该标题化合物应用3,6-二氯哒嗪和4-甲基苯基硼酸为起始原料,按照所描述实施例13a的合成方法制得。该化合物为黄色固体。MS:m/z 205.2[M+H+]。b)3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。该标题化合物应用3-氯-6-(4-甲基苯基)哒嗪、水合肼和2-甲基苯甲酸为起始原料,按照类似所描述实施例13b-d的合成方法制得。该化合物为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6):8.46(d,J=9.9Hz,1H),7.96-7.88(m,3H),7.65-7.60(m,2H),7.36-7.29(m,3H),7.17(t,J=7.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.36(s,3H).MS:m/z 317.2[M+H+]。实施例323-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪将3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪(150mg,0.475mmol)溶于10mL浓硫酸。向反应液中滴加浓硝酸(26.45μL,379μmol)并保证反应液在冰盐浴中一直保持低于-5℃。随后将反应混合物继续保持-5℃搅拌3小时。将反应液倒入冰中,并用碳酸钠将其pH值调至等于8,然后用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。萃取液真空下旋干得粗品化合物。粗品化合物用柱层析法(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)提纯得到标题化合物,该化合物为黄色固体21mg,收率为12.3%。1HNMR(DMSO-d6):8.62-8.52(m,4H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),8.13(d,J=9.9Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=9.3Hz,1H),3.98(s,3H),2.85(s,3H).MS:m/z 362.2[M+H+]。实施例333-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪标题化合物应用3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪为起始原料,按照类似所描述的实施例32的合成方法制得。该化合物为白色固体。1HNMR(DMSO-d6):8.59-8.44(m,3H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.72-7.60(m,3H),7.46(d,J=9.0Hz 1H),3.90(s,3H),2.47(s,3H).MS:m/z 407.1[M+H+]。实施例343-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪a)3-氯-6-(4-甲基-3-硝基苯基)哒嗪。标题化合物应用3-氯-6-(4-甲基苯基)哒嗪为起始原料,按照类似所描述实施例32的合成方法制得。该化合物为黄色固体。MS:m/z 249.9[M+H+]。b)3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪。标题化合物应用3-氯-6-(4-甲基-3-硝基苯基)哒嗪、水合肼和2-甲氧基苯甲酸为起始原料,按照类似所描述的实施例13b-d的合成方法制得。该化合物为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6):8.59-8.54(m,2H),8.26(d,J=8.1Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.71-7.62(m,3H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.58(s,3H).MS:m/z 362.2[M+H+]。实施例356-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪向10mL乙醇和50mL水中加入3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪(20mg,55μmol),铁粉(15mg,276.7μmol)和氯化铵(1.48mg,27.67μmol),将该混合物在70℃下搅拌3小时。然后在50℃真空下旋干乙醇,并用乙酸乙酯萃取(30mL x 4)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥,真空下旋干后得标题化合物。该化合物为黄色固体6.0mg,收率为33%。1H NMR(DMSO-d6):8.41(d,J=9.0Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.40-7.01(m,7H),5.17(s,2H),3.81(s,3H),2.11(s,3H).MS:m/z 332.1[M+H+]。实施例36应用标准的MTT癌细胞毒性试验确定6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪与其相似物对细胞增殖的抑制效果本研究采用了人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞T47D、肝癌细胞HepG2和SMMC7721,以及小鼠黑素瘤细胞B16F10并使用MTT染色法来测定化合物对癌细胞生长的抑制作用。细胞培育在37℃,含5%CO2的培养箱中进行。培养基采用美国细胞菌种保存中心(ATCC)建议的相应细胞培养液,并加入青霉素(100U/ml),链霉素(100lg/ml)和10%胎牛血清(杭州四季青生物工程材料(中国)有限公司)。细胞在约80%汇合时用胰酶消化收获,进行细胞计数后离心并重新悬浮于新鲜培养液中传代。实验前,将一定数量(HepG2,T-47D和A549细胞3000个/孔,SMMC-7721细胞5000个/孔,B16F10细胞2000个/孔)的细胞接种到96孔细胞培养板上,每孔100μl。细胞在5%CO2,37℃培养箱中培养过夜。次日,加入100μl含待测化合物(浓度从10μM到1nM)和阳性化合物的培养液,空白对照组加入100μl培养液。每个浓度设3个平行孔以保证数据准确性。在5%CO2,37℃培养箱中继续培养48-72小时后,每孔加入20μl含5mg/mlMTT(3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyltetrazol iumbromide,Sigma)的PBS。细胞返回培养箱中继续培养4小时后,吸去培养液,然后每孔加入100μl DMSO。培养板在室温下用振荡器轻微避光振荡10分钟。用多功能读数仪(Varioskan Flash,Thermo Fisher Scientific),在参考波长660nm,检测波长550nm条件下测定吸光度值(OD)。相对吸收值为550nm减去660nm。以化合物浓度为横坐标,相对吸收值为纵坐标绘图,数据拟合用lg(IC50)公式经Prism软件(GraphPad Software,Inc)处理。图形曲线拟合公式如下:相对OD值=最低OD值+(最高OD值-最低OD值)/(1+10^(浓度-LogIC50))。其中,最低OD值是阳性化物100%抑制时的吸光度值,最高OD值是空白对照组的吸光度值。计算出的IC50值是指特定化合物的细胞毒性作用。化合物抑制癌细胞生长的IC50值汇总在表格I中。表格I.化合物抑制癌细胞生长的IC50
Figure BDA0000043782140000281
化合物抑制B16F10细胞生长的IC50值汇总在表格II中。表格II.化合物抑制B16F10细胞生长的IC50
  实施例   5   12   15   17   20   24   25   26   27   28   29   30
  IC50(nM)   38   16   14   52   15   10   24   20   21   0.95   14   0.99
因此,经鉴定6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪与其相似物在癌细胞中是有效的细胞增殖抑制剂。实施例37确定6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪与其相似物在癌细胞中的诱导细胞凋亡效果人乳腺癌细胞T47D在DMEM/F12+10%FBS培养基中生长。实验前,将20000个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中并返回5%CO2细胞培养箱在37℃培养18-24小时。吸去原培养液后,每孔分别加入180μl新鲜培养液,然后每孔加入20μl含10%DMSO及10倍梯度稀释的化合物(参考化合物物或待测化合物)的培养液。振荡混匀后置于5%CO2培养箱37℃培养。24h后,将培养板于1000g离心5分钟,甩去上清液,每孔加入50μl  细胞裂解缓冲液(10mM Tris,pH7.5,0.1M NaCl,1Mm EDTA,0.01%TritonX-100)在4℃水平振荡30分钟。随后在4℃1000g离心10分钟。然后每孔分别吸取20μl上清液并移至相应的384孔黑板中。随后每孔加入20μl含20μM caspase-3荧光底物((Ac-DEVD)2-R110,AnaSpec Cat #60304-5)的caspase-3检测缓冲液(20mMPIPES,pH7.4,4Mm EDTA and 0.2%CHAPS)。混匀后于37℃培育3h。用ex:496nm,em:520nm波长检测每个孔的荧光强度(Varioskan Flash,Thermo FisherScientific)。化合物对caspase-3的激活作用以RFU和化合物浓度为坐标绘图测定。EC50值以S形剂量反应曲线方程拟合测定(GraphPad Software,Inc)。化合物诱导T47D细胞凋亡的EC50值总结在表格III中。表格III.化合物诱导T47D细胞凋亡的EC50
  实施例   EC50(nM)
  5   246
  12   49
  15   51
  17   175
  20   81
  26   89
  28   18
  29   42
  30   6.1
因此,经鉴定6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪(实施例12)与其相似物在人乳腺细胞T-47D中是有效的细胞凋亡诱导物。
虽然已经充分地描述了本发明,但是本领域技术人员应当理解,可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下,在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (15)

1.式(II)的化合物,或其可药用盐:
Figure FDA00001892083200011
其中:R1-R2独立为氢;
R3和R7独立选自氢和C1-3烷氧基;
R4和R6独立选自氢、氨基、-NHR15、-NR15R16、C1-3烷基、C1-3卤烷基、卤素、羟基和硝基;
R5选自氨基、-NHR15、-NR15R16、C1-3烷氧基、C1-3烷基和C1-3卤烷基;
R8选自C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、C1-3烷基、氨基、-NHR15和-NR15R16
R12选自氢、C1-3烷氧基、C1-3烷基、氨基、-NHR15和-NR15R16
R9和R11独立选自氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基和硝基;
R10选自氢、C1-3烷氧基、硝基、卤素和C1-3烷基;
R15和R16独立选自C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物,其中R10是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基或硝基;R9,R11和R12是氢。
3.权利要求1的化合物,其中R11是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基或硝基;R9,R10和R12是氢。
4.权利要求1的化合物,其中R5是氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷基或C1-3卤烷基;R4是氢、氨基、C1-3烷基、C1-3卤烷基、卤素、羟基或硝基;R3,R6和R7是氢。
5.权利要求1的化合物,其中R8是C1-3烷氧基,C1-3卤烷氧基,C1-3烷基或氨基;R10是氢、C1-3烷氧基、硝基、卤素和C1-3烷基;R11是氢、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基和硝基。
6.权利要求1的化合物,其中R5是氨基、C1-3烷基或C1-3卤烷基;R4是氢、氨基,C1-3烷基、C1-3卤烷基,卤素、羟基或硝基。
7.权利要求1的化合物,其中R4和R6独立为氢、C1-3烷基、卤素、羟基、氨基、硝基或C1-3卤烷基。
8.权利要求1的化合物,其中R8选自C1-3烷氧基和C1-3卤烷氧基;R12选自C1-3烷氧基;R10选自氢、C1-3烷氧基、硝基、卤素和C1-3烷基;R9和R11独立选自氢、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基。
9.权利要求1的化合物,其中R3和R7为氢;R4和R6独立为C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和硝基;R5为C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3烷基。
10.权利要求1的化合物,其中R8选自C1-3烷氧基和C1-3卤烷氧基;R12选自C1-3烷氧基;R10选自氢、C1-3烷氧基、硝基、卤素和C1-3烷基;R9和R11独立选自氢,卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基;R3和R7为氢;R4和R6独立为氢,C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和硝基;和R5为C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3烷基。
11.选自以下的化合物:
3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(4-乙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(4-乙基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(2,3-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-丙氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
6-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪;
或其可药用盐。
12.权利要求1~11中任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
13.权利要求12的用途,其中所述癌症是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性拉细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
14.如权利要求12所述的用途,其特征在于,所述癌症是肝癌、肺癌、乳腺癌或黑素瘤。
15.一种药用组合物,包括权利要求1~11中任一项所述的化合物与可药用载体。
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