JP4531127B2 - 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−2−イル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチアゾール−2−イル基、(C3−C6シクロアルキル基で1個置換されていてもよいC1−C6アルキル)アミノカルボニル基、(C3−C6シクロアルキル)アミノカルボニル基又はアダマンチルアミノカルボニル基を示し、
R2は、独立にC1−C6アルキル基を示し、
R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基、式−C(=O)−O−R4で表わされる基又は式−C(=O)−N(R5)R6で表わされる基を示し、
R4は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1−C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基を示し、
R5は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1−C6アルキル基、カルボキシル基で1個置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R6は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1−C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基を示し、
R5とR6がともに置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1−C6アルキル基の場合は、炭素原子同士が結合して4乃至6員飽和環を形成しても良く、
Xは、酸素原子、メチレン基、式−NH−で表わされる基、C1−C6アルキル基で1個置換されているメチレン基又は式−N(R7)−で表わされる基を示し、
R7は、C1−C6アルキル基を示し、
Lは、単結合、メチレン基、1,1−ジメチルメチレン基、エチレン基、式−CH=で表わされる基又はC1−C6アルキル基で1個置換されているメチレン基を示し、
……は、単結合又は二重結合を示し(ただし、Lが式−CH=で表わされる基を示す場合、……は単結合を示す。)、
mは、1又は2を示し、
nは、0乃至5の整数を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、C1−C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルスルフィニル基及びオキソ基からなる群を示し、
置換基群Bは、C3−C6シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アミノ基及びヒドロキシ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
(2) (1)において、
R1が、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−2−イル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチアゾール−2−イル基であり、R5が、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1−C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基であり、Xが、酸素原子、メチレン基又は式−NH−で表わされる基であり、Lが、単結合、メチレン基、1,1−ジメチルメチレン基、エチレン基又は式−CH=で表わされる基であり、置換基群Aが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、C1−C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、シアノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)
Rは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R3、X及び置換基群Aは、一般式(I)と同意義である。]である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)
Rは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R3、X及び置換基群Aは、一般式(I)と同意義である。]である化合物又はその薬理上許容される塩。
Rが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC1−C6ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又はC3−C6シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Rが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Rが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基又は2,4,5−トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Rが、2−フルオロフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、3−エトキシフェニル基、2−エトキシ−5−フルオロフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基又は3,4,5−トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、4−カルボキシオキサゾール−2−イル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル基、5−ヒドロキシ−2H−ピラゾール−3−イル基、3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル基、テトラゾール−5−イル基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、カルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Xが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、Rが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC1−C6ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、R3が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基であり、Xが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、Rが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基であり、R3が、4−カルボキシオキサゾール−2−イル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル基、5−ヒドロキシ−2H−ピラゾール−3−イル基、3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル基、テトラゾール−5−イル基又はカルボキシル基であり、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、Rが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基又は2,4,5−トリフルオロフェニル基であり、R3が、カルボキシル基であり、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、Rが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC1−C6ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、R3が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基であり、Xが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、Rが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基であり、R3が、4−カルボキシオキサゾール−2−イル基、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル基、5−ヒドロキシ−2H−ピラゾール−3−イル基、3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル基、テトラゾール−5−イル基又はカルボキシル基であり、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、Rが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基又は2,4,5−トリフルオロフェニル基であり、R3が、カルボキシル基であり、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
[4-(2-{6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-オキソエチル)-シクロヘキシル]-酢酸、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物。
である。
本工程は、一般式(Ia)を有する化合物を製造する工程であり、(i)〜(ii)から成る。
本工程は、一般式(Ib)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(IX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程である。
mg : ミリグラム,g : グラム,mL: ミリリットル,MHz : メガヘルツ。
トリメチルホスホノアセテート(26 mL)のDMF(50 mL)溶液に、水素化ナトリウム(純度55%以上、7.03 g)を少量ずつ0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(25.2 g)のDMF(50 mL)溶液を少量ずつ室温で加えた。この懸濁液を19時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)で精製し、標記化合物29.7 g(87%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.75-5.65(1H, m), 3.99(4H, s), 3.70(3H, s), 3.01(2H, t, J=6.7Hz), 2.39(2H, t, J=6.7Hz), 1.81-1.75(4H, m);.
MS(EI) m/z:212 (M)+.
(1b)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル
実施例(1a)で得た、(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸 メチルエステル(6.57 g)とパラジウム炭素(10% 重量)のエタノール(50 mL)の懸濁液を24時間室温で水素還元した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)で精製し、標記化合物4.99 g(75%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 2.25(2H, d, J=7.0Hz), 1.89-1.81(1H, m), 1.74(4H, d, J=9.8Hz), 1.63-1.53(2H, m), 1.36-1.25(2H, m);
MS(EI) m/z:214 (M)+.
(1c)(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル
実施例(1b)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル(4.99 g)の1N塩酸水溶液(50 mL)とアセトン(200 ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物4.30 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.71(3H, s), 2.41-2.24(7H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.54-1.43(2H, m);
MS(EI) m/z:170 (M)+.
(1d)trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル及びcis-4-(ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル
実施例(1c)で得た(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(4.18 g)のメタノール(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.86 g)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を1時間撹拌し、10%塩化アンモニウム水溶液(100 mL)で希釈した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル2.56 g(60%)を無色オイル、cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル0.517 g(12%)を無色オイルとして得た。
Trans体; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.67(3H, s), 3.67-3.60(1H, m), 2.20(2H, d, J=6.7Hz), 2.00-1.94(2H, m), 1.82-1.67(4H, m), 1.35-1.26(2H, m), 1.10-1.00(2H, m).
Cis 体; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.04-3.96(1H, m), 3.68(3H, s), 2.26(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.24(10H, m).
(1e)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
トリホスゲン(569 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(850 mg)とピリジン(0.39 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を0℃でゆっくり滴下した。反応混合物を室温に温め、3.5時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロフォルメートを無色オイルとして得た。このオイルのジクロロメタン溶液(10 mL)を、1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(1.03 g)とトリエチルアミン(1.3 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、室温で加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物1.55 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, ddd, J=11.6, 11.6 and 4.2Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(2H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.16-7.08(1H, m), 7.04-6.98(1H, m), 4.51-4.44(3H, m), 3.60-3.55(2H, m), 3.59(3H, s), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.22(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.88(2H, m), 1.79-1.62(3H, m), 1.79-1.62(2H, m), 1.15-1.05(2H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.03(1H, s), 8.55(1H, s), 8.16(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.20(2H, m), 7.16-7.08(2H, m), 7.04-6.97(1H, m), 4.52-4.42(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.89(2H, m), 1.79-1.71(2H, m), 1.70-1.60(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.14-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:470 (M + H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.01(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 7.35-6.95(6H, m), 4.85-4.77(1H, m), 4.58-4.39(2H, m), 3.66-3.53(2H, m), 2.82-2.74(2H, m), 2.17(2H, d, J=7.0Hz), 2.20-2.08(1H, m), 1.82-1.69(3H, m), 1.59-1.47(3H, m), 1.38-1.22(2H, m);.
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.99(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.33-7.18(4H, m), 7.14(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.07-6.98(3H, m), 6.25-6.15(1H, m), 4.42-4.40(2H, m), 3.60-3.59(3H, m), 3.55-3.50(2H, m), 2.76-2.70(2H, m), 2.35-2.150(2H, m), 2.00-1.95(1H, m), 1.80-1.66(2H, m), 1.58-1.43(4H, m), 1.24-1.16(1H, m), 1.06-0.98(1H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.99(1H, s), 8.52(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.8 and 8.8Hz), 7.35-6.97(7H, m), 6.20-6.18(1H, m), 4.46-4.39(2H, m), 3.55-3.49(2H, m), 2.77-2.71(2H, m), 2.10(2H, d, J=6.7Hz), 1.97-1.88(1H, m), 1.83-1.67(2H, m), 1.63-1.43(2H, m), 1.31-1.16(2H, m), 1.07-0.93(2H, m);
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dt, J=11.6 and 4.2Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6 and 8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.03-6.98(1H, m), 4.99(1H, t, J=3.7Hz), 4.47(2H, brs), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.31(2H, d, J=7.1Hz), 2.23-2.14(2H, m), 1.84-1.77(2H, m), 1.73-1.68(1H, m), 1.37-1.29(2H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.10(1H, s), 8.61(1H, d, J=1.1Hz), 8.15(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.24-7.21(1H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.05-5.01(1H, m), 4.46(2H, brs), 3.56(2H, t, J=5.7Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.39-2.33(1H, m), 2.26-2.23(2H, m), 2.04-1.96(1H, m), 1.94-1.85(2H, m), 1.66-1.58(1H, m), 1.48-1.41(1H, m), 1.23-1.14(1H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dt, J=11.7 and 4.1Hz), 7.33(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.3 and 1.5Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.55-4.50(1H, m), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.26-2.20(1H, m), 1.95-1.90(4H, m), 1.46-1.37(4H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.79(1H, brs), 4.49(2H, brs), 3.60(2H, brs), 2.79(2H, brs), 2.34(1H, t, J=6.5Hz), 1.77-1.62(8H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.3Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.83-4.47(3H, m), 3.64-3.55(3H, m), 2.79-2.75(2H, m), 2.23(2H, dd, J=16.3 and 8.8Hz), 1.95-1.72(3H, m), 1.53-1.42(4H, m), 1.32-1.20(3H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
実施例(1b)と同様の方法で、実施例(1a)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸 メチルエステル(594 mg)を脱保護し、標記化合物395 mg(84%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.87(1H, s), 3.73(3H, s), 3.22(2H, dt, J=9.8 and 3.6Hz), 2.67(2H, t, J=6.8Hz), 2.50(4H, dt, J=7.2 and 7.2Hz).
(11b)(4-ヒドロキシ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(11a)で得た(4-オキソ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル(395 mg)から、標記化合物335 mg(84%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.67(1H, s), 3.97-3.93(1H, m), 3.32(3H, s), 3.39-3.32(1H, m), 2.55-2.48(1H, m), 2.46-2.40(1H, m), 2.22-2.15(1H, m), 2.01-1.93(2H, m), 1.65-1.54(3H, m).
(11c)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチレン-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(11b)で得た(4-ヒドロキシ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル(119 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩 (WO2006004200 A1)(161 mg)から、メチルエステル(258 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物80 mg(34%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, dt, J=11.6 and 4.2Hz), 7.33(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.23(1H, dd, J=6.3 and 2.0Hz), 7.16-7.11(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.64(1H, s), 4.88-4.83(1H, m), 4.54-4.47(2H, m), 3.63-3.58(2H, m), 3.00-2.92(1H, m), 2.83-2.79(1H, m), 2.78(2H, t, J=5.6Hz), 2.42-2.33(1H, m), 2.26-2.19(1H, m), 1.91-1.79(2H, m), 1.74-1.60(2H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
実施例(1b)と同様の方法で、実施例(1a)の副生成物として得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-7-エン-8-イリ)-酢酸 メチルエステル(2.21 g)を脱保護し、標記化合物996 mg(57%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.64(1H, s), 3.71(3H, s), 3.12(2H, s), 2.91-2.90(2H, m), 2.55-2.51(4H, m).
(12b)(4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(12a)で得た(4-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル(996 mg)から、標記化合物677 mg(67%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.47(1H, s), 3.99-3.95(1H, m), 3.69(3H, s), 2.99(2H, s), 2.40(1H, d, J=18.4Hz), 2.17-2.16(2H, m), 2.09-2.03(2H, m), 2.09-2.03(1H, m), 2.09-2.03(1H, m).
(12c)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキサ-3-エニル-エステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(12b)で得た(4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル(119 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(161 mg)から、メチルエステル256 mg(定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物191 mg(77%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=1.9Hz), 8.15(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.41(1H, s), 4.84-4.81(1H, m), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t, J=6.9Hz), 2.91(2H, s), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.50-2.45(1H, m), 2.39-2.32(1H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.83-1.70(2H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
実施例(1b)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル(1.40 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、LDA(1.8 mol/L ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン, 11 mL)を0 ℃で加えた。30分後、ヨードメタン(4.1 mL)を反応混合物に加えた。生成した懸濁液を2時間以上かけて室温に温め、18時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製した。得られたオイル状化合物に対し、上記工程を繰り返し、標記化合物666 mg(42%)を薄茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 1.82-1.74(2H, m), 1.69-1.47(5H, m), 1.41-1.27(2H, m), 1.13(6H, s);
MS(FAB) m/z:243 (M + H)+.
(13b)2-メチル-2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 メチルエステル
実施例(1c)と同様の方法で、実施例(13a)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル(666 mg)から、標記化合物544 mg(100%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.70(3H, s), 2.45-2.30(4H, m), 2.13-2.04(1H, m), 1.96-1.90(2H, m), 1.55-1.44(2H, m), 1.18(6H, s);
MS(EI) m/z:198 (M)+.
(13c)2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(13b)で得た2-メチル-2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 メチルエステルから、標記化合物398 mg(73%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.69(3H, brs), 3.67(1H, s), 3.60-3.48(1H, m), 2.14-1.97(2H, m), 1.73-1.53(3H, m), 1.35-1.14(4H, m), 1.11(6H, s).
(13d)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(カルボキシ-1-メチル-エチル-)-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(13c)で得た2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル(74 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(80 mg)から、メチルエステル(123 mg, 96%)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物29 mg(24%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.09(1H, s), 8.60(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.50-4.41(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.1Hz), 2.03-1.95(2H, m), 1.66-1.50(3H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.19-1.05(2H, m), 1.02(6H, s);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
7-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]-デカン-8-オン(Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 1683.)(9.50 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にK-selectride(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液、65 mL)を-78 ℃でゆっくり加えた。1時間後、反応混合物を0 ℃に温め、1N水酸化ナトリウム水溶液(120 mL)と30%過酸化水素水(100 mL)をゆっくり加えた。精製した水性混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1〜1:1)により精製し、標記化合物8.18 g(85%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.02-3.91(4H, m), 4.02-3.91(1H, m), 1.81-1.23(8H, m), 0.99(3H, d, J=7.0Hz).
(14b)cis-4-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキサノン
実施例(14a)で得たcis-7-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]-デカン-8-オール(19.9 g)を1N塩酸(250 mL)とアセトン(250 mL)の混合溶液を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去した。残った水性混合物を酢酸エチルで6回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物を減圧乾燥し、標記化合物14.4 g(97%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.05-3.99(1H, m), 2.71-2.61(1H, m), 2.47(1H, dd, J=13.3 and 13.3Hz), 2.28-2.01(5H, m), 1.94-1.81(1H, m), 1.07(3H, d, J=6.7Hz).
(14c)cis-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサノン
実施例(14b)で得たcis-4-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキサノン(14.4 g)とイミダゾール(15.3 g)のジメチルホルムアミド(100 mL)溶液にtert-ブチルジメチルシリル クロリド(25.3 g)を室温で加えた。反応混合物を27時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で2回と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製(ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜40:1〜20:1〜10:1)し、標記化合物21.6 g(80%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.83-3.79(1H, m), 2.61-2.49(1H, m), 2.37(1H, dd, J=13.3 and 13.3Hz), 2.11-1.82(4H, m), 1.73-1.66(1H, m), 0.89(3H, d, J=6.7Hz), 0.83(9H, s), 0.00(6H, s).
(14d)cis-{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-酢酸 メチルエステル
実施例(1a)と同様の方法で、実施例(14c)で得たcis-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサノン(21.6 g)から、標記化合物23.0 g (87%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.62(1H, d, J=8.2Hz), 3.86-3.81(1H, m), 3.68(3H, s), 3.45-3.31(1H, m), 2.57-2.22(2H, m), 2.08-1.81(2H, m), 1.74-1.64(1H, m), 1.62-1.48(1H, m), 0.95-0.90(12H, m), 0.08-0.05(6H, m);
MS(FAB) m/z: 321 (M + Na)+, m/z: 299 (M + H)+.
(14e){4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-1-酢酸 メチルエステル
(3位と4位の相対配置に関しては、cis、1位と3位、1位と4位の相対配置に関してはcis/transの混合物)
実施例(1b)と同様の方法で、実施例(14d)で得たcis-{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-酢酸 メチルエステル(23.0 g)から、標記化合物21.4 g(92%)をオイルとして得た。(ジアステレオマーの混合物)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.76-3.71(1H, m), 3.67(3H, s), 2.20(2H, d, J=7.4Hz), 1.85-1.70(2H, m), 1.54-1.11(6H, m), 1.54-1.11(9H, m), 0.85(3H, d, J=7.0Hz), 0.04-0.00(6H, m);
MS(FAB) m/z: 323 (M + Na)+, m/z: 301 (M + H)+.
(14f)(c-4-ヒドロキシ-c-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル
実施例(14e)で得た{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-1-酢酸 メチルエステル(21.4 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にフッ化水素・ピリジン錯体(20 mL)を室温で加えた。反応混合物を19時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製(ヘキサン/酢酸エチル=2:1〜1:1)し、標記化合物8.57 g(65%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.83-3.78(1H, m), 3.68(3H, s), 2.22(2H, dd, J=7.0 and 2.4Hz), 1.90-1.79(2H, m), 1.65-1.25(6H, m), 1.10(1H, dd, J=25.0 and 12.5Hz), 0.96(3H, d, J=7.0Hz).
(14g)(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル
実施例(14f)の合成において、標記化合物を副生成物として1.24 g(9%)無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.76-3.70(1H, m), 3.67(3H, s), 2.26-2.17(2H, m), 2.10-2.00(1H, m), 1.85-1.74(3H, m), 1.70-1.50(2H, m), 1.33-1.20(2H, m), 1.12-1.02(1H, m), 0.98(3H, d, J=7.0Hz).
(14h)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-c-カルボキシメチル-2-c-メチル-1-r-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(14f)で得た(4-c-ヒドロキシ-3-c-メチル-シクロヘキシル)-1-r-酢酸 メチルエステル(73 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(90 mg)から、メチルエステル(120 mg, 86%)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物53 mg (53%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.12(1H, s), 8.63(1H, s), 8.20-8.07(1H, m), 7.37-6.92(6H, m), 4.78-4.71(1H, m), 4.57-4.42(2H, m), 3.69-3.53(2H, m), 2.82-2.73(2H, m), 2.14(2H, d, J=6.7Hz), 1.87-1.60(3H, m), 1.54-1.42(3H, m), 1.19-0.96(2H, m), 0.86-0.78(3H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.18-8.14(1H, m), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.69-4.64(1H, m), 4.54-4.43(2H, m), 3.64-3.54(2H, m), 2.83-2.73(2H, m), 2.20-1.93(4H, m), 1.76-1.53(3H, m), 1.35-1.24(1H, m), 1.16-1.06(1H, m), 0.92(3H, d, J=7.1Hz), 0.93-0.88(1H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
実施例(14f)で得た(c-4-ヒドロキシ-c-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(8.57g)のジクロロメタン(100 mL)溶液にDess-Martin 試薬(23.4 g)を室温で加えた。反応混合物を20時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物を減圧乾燥し、ケトン(7.55 g)を得た。このケトン(7.55 g)を実施例(1d)と同様の方法で還元し、標記化合物3.10 g(36%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.68(3H, s), 3.16-3.09(1H, m), 2.20(2H, d, J=7.1Hz), 2.00-1.94(1H, m), 1.90-1.70(3H, m), 1.52(1H, brs), 1.44-1.25(2H, m), 1.11-1.04(1H, m), 1.01(3H, d, J=6.2Hz), 0.79(1H, dt, J=12.4 and 12.5Hz).
(16b)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(16a)で得た(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(842 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(1.22 g)から、メチルエステル(1.95 g)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物1.33 g(73%, 2工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.27-7.22(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.54-4.43(2H, m), 4.22-4.16(1H, m), 3.64-3.55(2H, m), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.7Hz), 1.96-1.90(1H, m), 1.77-1.68(3H, m), 1.66-1.56(1H, m), 1.35-1.24(1H, m), 1.11-0.99(1H, m), 0.90-0.80(4H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.04-9.04(1H, m), 8.56(1H, s), 8.17-8.13(1H, m), 7.35-7.31(1H, m), 7.26-7.19(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.59-4.54(2H, m), 3.66(2H, t, J=5.5Hz), 2.81(1H, t, J=5.1Hz), 2.72-2.71(1H, m), 2.28-2.26(3H, m), 2.08-2.06(1H, m), 1.97-1.83(2H, m), 1.73-1.53(3H, m), 1.50-1.29(2H, m), 0.97-0.94(3H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, dt, J=11.7 and 4.2Hz), 7.32(1H, brs), 7.26-7.21(3H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 6.73(1H, brs), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 1.94(2H, d, J=7.1Hz), 1.92-1.91(2H, m), 1.73(2H, d, J=13.3Hz), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.28(2H, m), 1.08-0.98(2H, m);
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.11(1H, s), 8.63(1H, d, J=2.7Hz), 8.24(1H, dt, J=11.7 and 4.2Hz), 8.07(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.35-7.30(2H, m), 7.25-7.18(2H, m), 7.12-7.08(1H, m), 4.59-4.53(3H, m), 3.66(2H, t, J=5.7Hz), 2.85(2H, t, J=5.9Hz), 2.05-1.99(4H, m), 1.85-1.80(2H, m), 1.77-1.70(2H, m), 1.46-1.35(2H, m), 1.40(6H, s), 1.17-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:555 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.78(1H, s), 8.73(1H, s), 7.35-7.31(1H, m), 7.24-7.07(4H, m), 6.92-6.89(1H, m), 6.56-6.52(1H, m), 4.53-4.43(3H, m), 3.99(2H, q, J=7.1Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.79-1.52(4H, m), 1.39-1.27(1H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.25(1H, s), 8.20(1H, s), 8.13(1H, s), 7.33(1H, s), 7.23-7.24(1H, m), 7.12-6.85(4H, m), 4.54-4.40(3H, m), 3.88(3H, s), 3.61-3.53(2H, m), 2.80-2.72(2H, m), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.99-1.87(2H, m), 1.81-1.60(3H, m), 1.40-1.27(2H, m), 1.14-1.00(2H, m);.
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(1.00 g)、DPPA(1.25 mL)、そしてトリエチルアミン (1.6 mL)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を1時間加熱還流した。反応溶液に、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を更に5.5時間加熱還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=20:1〜4:1)で精製し、標記化合物1.51 g(90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 8.38(1H, s), 8.05-7.97(1H, m), 7.38-7.28(1H, m), 7.24-7.16(1H, m), 7.10-7.05(1H, m), 7.02-6.97(1H, m), 6.77-6.69(1H, m), 4.41(2H, s), 3.84(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.1Hz), 2.73(2H, t, J=7.0Hz), 1.41(9H, s);
MS(FAB) m/z:416 (M + H)+.
(22b)1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア塩酸塩
実施例(22a)で得た6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.20 g)と4N塩酸(1,4-ジオキサン溶液、10 mL)の懸濁液を室温で15時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物をろ取し、乾燥し、標記化合物1.20 g(94%)を薄ベージュ色固体として得た。
MS(ESI) m/z:316 (M + H)+.
(22c)trans-6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例(22b)で得た1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(101 mg)から、メチルエステル(134 mg, 91%)を得た。このメチルエステル(129 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物61 mg(53%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.35(1H, s), 8.40(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.4 and 3.1Hz), 7.33(1H, s), 7.23-7.18(1H, m), 7.13-7.08(1H, m), 7.01(1H, dd, J=9.0 and 5.5Hz), 6.75(1H, ddd, J=8.6, 8.6 and 3.2Hz), 4.53-4.43(3H, m), 3.87(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.88(2H, m), 1.80-1.71(2H, m), 1.71-1.60(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.24(1H, s), 8.14(1H, s), 7.99(1H, s), 7.35(1H, s), 7.23-7.15(1H, m), 7.12-7.05(1H, m), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 6.74(1H, d, J=9.0Hz), 4.52-4.41(3H, m), 3.83(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.22(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.81-1.60(3H, m), 1.42-1.28(2H, m), 1.14-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
4-ニトロフェニルクロロホルメート(812 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)とピリジン(0.33 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテルと水の混合溶液中(ジイソプロピルエーテル/水)で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物1.46 g(88%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.40-8.24(3H, m), 7.50-6.99(4H, m), 5.33(1H, brs), 4.67-4.49(2H, m), 4.67-4.49(2H, m), 2.97-2.79(2H, m), 1.50(9H, s).
(24b)6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例(24a)で得た 6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.46 g)、3-アミノ-2-メトキシピリジン(441 mg)及びアセトニトリル(20 mL)の混合物を5時間加熱還流し、濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回と食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をクラマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物770 mg(55%)をオフホワイト泡状物質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.46(1H, d, J=9.4Hz), 7.79(1H, d, J=5.1Hz), 7.52-6.94(5H, m), 6.89(1H, dd, J=7.8 and 5.1Hz), 4.52(2H, s), 3.93(3H, s), 3.62(2H, t, J=5.9Hz), 2.81-2.72(2H, m), 1.51(9H, s);
MS(ESI) m/z:399 (M + H)+
(24c)1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 2塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(24b)で得た 6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(755 mg)から、標記化合物720 mg(定量的収量)を得た。
MS(ESI) m/z:299 (M + H)+.
(24d)trans-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(84 mg)と実施例(24c)で得た 1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 2塩酸塩(119 mg)から、メチルエステル(115 mg, 72%)を得た。このメチルエステル(110 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物54 mg(50%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.28(1H, s), 8.42-8.38(1H, m), 8.33(1H, s), 7.80-7.72(1H, m), 7.32(1H, s), 7.25-7.19(1H, m), 7.14-7.07(1H, m), 6.99-6.91(1H, m), 4.55-4.41(3H, m), 3.97(3H, s), 3.62-3.54(2H, m), 2.80-2.73(2H, m), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.98-1.89(2H, m), 1.81-1.61(3H, m), 1.42-1.28(2H, m), 1.14-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)と2-クロロベンゾオキサゾール(0.50 mL)の1-ブタノール(10 mL)溶液を11時間加熱還流し、室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物791 mg(65%)をベージュ色固体として得た。
MS(ESI) m/z:266 (M + H)+.
(25b)trans-6-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例(25a)で得た ベンゾオキサゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩(93 mg)から、メチルエステル(103 mg, 72%)を得た。このメチルエステル(100 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物46 mg(45%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.6(1H, s), 7.64-7.45(3H, m), 7.26-7.11(4H, m), 4.58-4.46(3H, m), 3.59(2H, t, J=5.9Hz), 2.81(2H, t, J=5.3Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.81-1.61(3H, m), 1.41-1.28(2H, m), 1.15-0.99(2H, m);
MS(ESI) m/z:450 (M + H)+。
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (981 mg)と2-エトキシフェニルイソシアネート(0.9 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を室温で4時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1、そして更に、メチレンクロライド:酢酸エチル=1:0〜1:1)で精製し、標記化合物1.62g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.14(1H, dd, J=7.7 and 2.2Hz), 7.32-7.29(2H, m), 7.22-7.17(1H, m), 7.06(1H, d, J=7.0Hz), 7.01-6.94(2H, m), 6.85(1H, dd, J=7.4 and 2.0Hz), 6.78(1H, s), 4.54(2H, s), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.1Hz).
(26b)1-(2-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(26a)で得た6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.37 g(定量的収量)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=9.63(1H, s), 9.22(1H, brs), 8.17(1H, s), 8.11(1H, dd, J=8.1 and 1.8Hz), 7.43(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 6.93(1H, dt, J=10.8 and 3.9Hz), 6.88(1H, dt, J=10.7 and 3.8Hz), 4.19(2H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 1.42(3H, t, J=6.9Hz).
(26c)trans-6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(26b)で得た1-(2-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(347 mg)から、メチルエステル(477 mg, 94%)を得た。このメチルエステル(477 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物362 mg(78%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.35(1H, s), 8.12(1H, dd, J=7.8 and 1.9Hz), 8.06(1H, s), 7.34(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 7.01(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 6.92(1H, dt, J=10.8 and 3.8Hz), 6.87(1H, dt, J=10.7 and 3.8Hz), 4.51-4.47(3H, m), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
実施例(22a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(996 mg)と2-エトキシ-5-フルオロ安息香酸(WO2006004200 A1) (736 mg)から、標記化合物1.56 g (91%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.06(1H, dd, J=10.9 and 3.2Hz), 7.39(1H, brs), 7.19(1H, brs), 7.15(1H, m), 6.74(1H, dd, J=9.0 and 5.1Hz), 6.66-6.61(2H, m), 4.55(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.8Hz), 3.64(2H, t, J=5.2Hz), 2.83(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.33(3H, t, J=7.0Hz).
(27b)1-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(27a)で得た6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.56 g)から、標記化合物1.33 g (99%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.79(1H, s), 9.22(1H, brs), 8.38(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.3 and 3.1Hz), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 7.01(1H, dd, J=9.0 and 5.1Hz), 6.73(1H, dt, J=12.5 and 4.3Hz), 4.20(2H, brs), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 3.37(2H, t, J=6.6Hz), 2.99(2H, t, J=6.2Hz), 1.41(3H, t, J=7.1Hz).
(27c)trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(27b)で得た1-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(365 mg)から、メチルエステル(532 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(532mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物439 mg(85%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.47(1H, s), 8.25(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.8 and 3.1Hz), 7.35(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, dd, J=9.0 and 5.4Hz), 6.72(1H, dt, J=12.4 and 4.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
トリホスゲン(474 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、2-イソプロピルアニリン(540 mg)とトリエチルアミン(1.2 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を室温でゆっくり加えた。2時間後、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)とトリエチルアミン(1.2 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物1.32 g(81%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.43-7.38(2H, m), 7.33-7.27(3H, m), 7.16(1H, brs), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.35(1H, s), 6.18(1H, s), 4.51(2H, s), 3.61(2H, t, J=5.5Hz), 3.25-3.18(1H, m), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.49(9H, s), 1.22(6H, d, J=6.7Hz).
(28b)1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(28a)で得た6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.32g)から、標記化合物1.12 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz, ,DMSO-d6):δ(ppm)=9.12-9.06(3H, m), 7.39(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.18-7.17(1H, m), 7.15-7.12(2H, m), 6.89(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 6.53(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.57-4.51(1H, m), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 1.26(6H, d, J=5.8Hz).
(28c)trans-6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(28b)で得た1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(345 mg)から、メチルエステル(498 mg, 98%)を得た。このメチルエステル(498 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物352 mg(73%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.95(1H, s), 7.98(1H, s), 7.66(1H, dd, J=7.8 and 1.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.14(1H, dt, J=10.7 and 3.9Hz), 7.09-7.05(2H, m), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 3.18-3.11(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.19(6H, d, J=6.7Hz), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、3-イソプロピルアニリン(540 mg)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)から、標記化合物1.48 g(90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.28-7.24(3H, m), 7.18-7.15(2H, m), 7.01(2H, d, J=7.5Hz), 6.76(2H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=4.9Hz), 2.92-2.85(1H, m), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.24(6H, d, J=6.6Hz).
(29b)1-(3-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(29a)で得た6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.48 g)から、標記化合物1.25 g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.07(2H, s), 9.01(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.36(1H, brs), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.26-7.23(1H, m), 7.19(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.32(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.87-2.80(1H, m), 1.19(6H, d, J=7.1Hz).
(29c)trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(29b)で得た1-(3-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(345 mg)から、メチルエステル(537 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(537 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物459 mg(93%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.57(2H, d, J=10.5Hz), 7.34(2H, d, J=7.8Hz), 7.24-7.16(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.88-2.81(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.19(6H, d, J=7.1Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、3-イソプロポキシアニリン(605 mg)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)から、標記化合物1.70 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.32(1H, brs), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.06-6.98(2H, m), 7.03(2H, s), 6.84(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 6.78(1H, brs), 6.65(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 4.58-4.52(1H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=5.3Hz), 2.79(2H, t, J=6.1Hz), 1.50(9H, s), 1.32(6H, d, J=5.9Hz).
(30b)1-(3-イソプロポキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(30a)で得た6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.70 g)から、標記化合物1.45 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.38(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.21(1H, s), 7.66(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.41(1H, d, J=2.4Hz), 7.31-7.27(2H, m), 7.16-7.11(2H, m), 7.07(1H, dt, J=10.3 and 3.8Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 3.24-3.18(1H, m), 2.97(2H, t, J=6.5Hz), 1.19(6H, d, J=6.6Hz).
(30c)trans-6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(30b)で得た1-(3-イソプロポキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(361 mg)から、メチルエステル(493 mg, 94%)を得た。このメチルエステル(493 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 424 mg(89%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.68(2H, d, J=10.9Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.9Hz), 7.18-7.16(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 6.88(1H, d, J=7.8Hz), 6.52(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.58-4.52(1H, m), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.31(2H, m), 1.26(6H, d, J=6.2Hz), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と2,4,5-トリフルオロ-フェニルイソシアネート (0.58 mL)から、標記化合物1.67 g(99%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.24-8.16(1H, m), 7.45-7.25(1H, m), 7.08(1H, brs), 6.98-6.91(2H, m), 6.77(1H, brs), 6.57(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.64(2H, t, J=6.0Hz), 2.80(2H, brs), 1.52(9H, s).
(31b)1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(31a)で得た6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.67 g)から、標記化合物1.37 g(96%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 8.86(2H, brs), 8.23-8.16(1H, m), 7.69-7.61(1H, m), 7.40(1H, brs), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 4.18(2H, s), 3.36-3.32(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.3Hz).
(31c)trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(31b)で得た1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(536 mg)から、メチルエステル(773 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(773 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物653 mg(87%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.12(1H, s), 8.80(1H, s), 8.24-8.16(1H, m), 7.68-7.60(1H, m), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:506 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、3,4,5-トリフルオロアニリン(1.22 mL)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)から、標記化合物 1.64 g(97%)を黄白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.34-7.26(4H, m), 7.14-7.10(2H, m), 6.69(1H, brs), 4.54(2H, s), 3.65(2H, t, J=6.1Hz), 2.82(2H, t, J=6.1Hz), 1.51(9H, s).
(32b)1-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(32a)で得た6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.64 g)から、標記化合物1.38 g(99%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.59(1H, s), 9.26(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.39-7.35(3H, m), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.38-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.1Hz).
(32c)trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(32b)で得た1-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(536 mg)から、メチルエステル(779 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(779 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物678 mg(89%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.22(1H, s), 8.99(1H, s), 7.40(1H, d, J=6.2Hz), 7.38(1H, d, J=6.3Hz), 7.39(1H, s), 7.23(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:506 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.22(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.95(3H, s), 2.81(3H, s), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.18(2H, d, J=6.3Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.70-1.66(1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.10-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:497 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.72(1H, d, J=4.7Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.56(3H, d, J=4.7Hz), 1.96-1.90(4H, m), 1.71-1.64(2H, m), 1.53-1.47(1H, m), 1.36-1.27(2H, m), 1.06-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.12(1H, s), 8.64(1H, brs), 8.14(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.92(1H, brs), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.99(1H, m), 4.48-4.47(3H, m), 3.63(2H, d, J=5.4Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.02(2H, d, J=6.7Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.76-1.73(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.55-1.51(1H, m), 1.37-1.25(2H, m), 1.06-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:527 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.74(1H, s), 9.23(1H, brs), 8.14(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.61(1H, brs), 7.46(1H, s), 7.36-7.28(2H, m), 7.23-7.16(2H, m), 7.12-7.08(1H, m), 4.59-4.55(3H, m), 3.94(1H, t, J=6.8Hz), 3.65(2H, t, J=6.0Hz), 2.83(2H, t, J=5.7Hz), 2.13-1.98(6H, m), 1.87-1.78(2H, m), 1.75-1.60(1H, m), 1.55-1.43(1H, m), 1.25(3H, d, J=7.0Hz), 1.15-1.10(2H, m);
MS(ESI) m/z:541 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.11(1H, brs), 8.63(1H, brs), 8.30(1H, s), 8.13(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.33(1H, d, J=1.6Hz), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.2Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 1.94(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.89(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.69-1.64(1H, m), 1.36-1.25(4H, m), 1.08-1.00(2H, m), 0.92-0.89(2H, m);
MS(ESI) m/z:553 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.5Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.47-4.39(3H, m), 4.21(1H, dd, J=8.2 and 3.5Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 3.53-3.49(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.0Hz), 2.23-2.08(3H, m), 1.94-1.88(4H, m), 1.85-1.71(4H, m), 1.38-1.28(2H, m), 1.12-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:567 (M + H)+。
実施例18と同様の方法で、実施例2で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(268 mg)とセリンメチルエステル 塩酸塩(ラセミ体、51 mg)から、標記化合物199 mg(23%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06(1H, s), 8.58(1H, s), 8.17-8.11(2H, m), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-7.00(1H, m), 5.01(1H, t, J=5.6Hz), 4.52-4.47(3H, m), 4.36-4.31(1H, m), 3.70-3.63(1H, m), 3.62(3H, s), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.07(2H, dd, J=6.9 and 3.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.65(3H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.10-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:571 (M + H)+.
(39b)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(4-カルボキシ-オキサゾール-2-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(39a)で得た、trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(2-ヒドロキシ-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル)-メチル]-シクロヘキシルエステル(199 mg)のジクロロメタン(8 mL)懸濁液にDeoxo-Fluor (0.071 mL)を-10 ℃で加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、オキサゾリン(55 mg)を得た。このオキサゾリン(55 mg)のジクロロメタン(0.5 mL)混合物にDBU(0.017 mL)とブロモトリクロロメタン (0.011 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、オキサゾール(27 mg、48%)を白色固体として得た。このオキサゾール(27 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 22 mg (84%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 9.03(1H, s), 8.61(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, d, J=1.6Hz), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.70(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.92(2H, m), 1.80-1.71(3H, m), 1.40-1.31(2H, m), 1.19-1.09(2H, m);
MS(ESI) m/z:537 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, s), 9.00(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.4Hz), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.54-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.36(2H, d, J=6.7Hz), 1.97-1.93(2H, m), 1.82-1.75(3H, m), 1.41-1.31(2H, m), 1.18-1.08(2H, m);
MS(ESI) m/z:537 (M + H)+。
実施例(1d)と同様の方法で、(4-オキソ-シクロヘキシル)-アセトニトリル(Tetrahedron 1995, 51, 10259.) (3.15 g)から標記化合物1.69 g (53%)を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.63-3.56(1H, m), 2.28(2H, d, J=6.6Hz), 2.04(2H, dd, J=13.3 and 3.9Hz), 1.90(2H, dd, J=13.1 and 2.9Hz), 1.72-1.63(1H, m), 1.49(1H, s), 1.37-1.27(2H, m), 1.24-1.14(2H, m).
(41b) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-シアノメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(41a)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトニトリル(WO2006004200 A1)(243 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(403 mg)から、標記化合物 563 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.05(1H, s), 8.57(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-7.00(1H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.47(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.94(2H, m), 1.82-1.79(2H, m), 1.74-1.61(1H, m), 1.74-1.61(2H, m), 1.22-1.12(2H, m).
(41c) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(41b)で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-シアノメチル-シクロヘキシルエステル(563 mg)のエタノール溶液にヒドロキシルアミン(50% 水溶液、0.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜還流加熱し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH、ジクロロメタン/メタノール)により精製し、白色固体(500 mg, 83%)を得た。この白色固体(500 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にピリジン(0.096 mL)と2-エチルシクロヘキシルクロロフォルマート(0.20 mL)を0 ℃で加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、白色固体(391 mg, 59%)を得た。
この白色固体(391 mg)とo-キシレン(6 mL)の混合物を1時間還流加熱し、濃縮した。
残渣物をヘキサン/イソプロピルエーテル(1:1)中で激しく撹拌し、ろ取した。
標記化合物 55 mg (17%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.00(1H, s), 8.70(1H, d, J=6.2Hz), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.39(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.93(2H, m), 1.76-1.72(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.17-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例2で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(939 mg)のジクロロメタン(10 mL)の懸濁液にメルドラム酸(317 mg)、ジメチルアミノピリジン(293 mg)、WSC(460 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1 N 塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物とエタノール(10 mL)の混合物を4時間還流加熱し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物820 mg(76%)を黄白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.04(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.9 and 8.9Hz), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.50-4.45(3H, m), 4.09(2H, q, J=7.2Hz), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.57(2H, s), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.44(2H, d, J=6.3Hz), 1.94-1.89(2H, m), 1.75-1.67(3H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.1Hz), 1.08-0.98(2H, m);
MS(ESI) m/z:540 (M + H)+.
(42b) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(42a)で得た、trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(3-エトキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-シクロヘキシルエステル(189 mg)とエタノール(5 mL)の混合物にヒドラジン・1水和物 (0.022 mL)を0 ℃で加えた。反応中、ヒドラジン・1水和物を追加し、反応基質が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、白色固体を得た。この白色固体をイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、標記化合物90 mg、(51%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.2(1H, brs), 9.28(1H, brs), 9.06(1H, s), 8.58(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.99(1H, m), 5.22(1H, s), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=6.1Hz), 2.34(2H, d, J=7.4Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.72-1.68(2H, m), 1.52-1.46(1H, m), 1.36-1.26(2H, m), 1.08-0.97(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.51-4.46(3H, m), 4.13(1H, brs), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.19-2.15(2H, m), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.56-1.48(1H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.09-0.99(2H, m);
MS(ESI) m/z:509 (M + H)+。
p-トルエンスルフォニルクロリド(4.71 g)、安息香酸(2.52 g)、N-メチルイミダゾール(4.9 mL)とアセトニトリル(50 mL)の混合物に、実施例(41a)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトニトリル(2.87 g)のアセトニトリル(50 mL)溶液を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物4.42 g (88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.04(2H, dd, J=8.2 and 1.1Hz), 7.57(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.45(2H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 4.98-4.90(1H, m), 2.32(2H, d, J=7.0Hz), 2.21-2.17(2H, m), 2.02-1.98(2H, m), 1.83-1.72(1H, m), 1.61-1.50(2H, m), 1.36-1.27(2H, m).
(44b) trans-安息香酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシル エステル
実施例(44a)で得たtrans-安息香酸 4-シアノメチル-シクロヘキシル エステル(3.42 g)、トリメチルシリルアジド(3.7 mL)、ジ-n-ブチルチン オキサイド(348 mg)とトルエン(30 mL)の混合物を110 ℃で48時間加熱した。反応の進行をメタノールで停止させ、濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を1 N 塩酸を加え酸性(pH = 2)にし、酢酸エチルで抽出(×2)した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物2.57 g(64%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.05(2H, d, J=7.0Hz), 7.58(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.46(2H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 4.98-4.93(1H, m), 2.98(2H, d, J=7.1Hz), 2.17-2.13(2H, m), 2.02-1.96(1H, m), 1.92-1.89(2H, m), 1.63-1.51(2H, m), 1.33-1.23(2H, m).
(44c) trans-安息香酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシル エステル
実施例(44b)で得たtrans-安息香酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシル エステル(1.34 g)のアセトニトリル(20 mL)の懸濁液にトリエチルアミン(0.68 mL)と4-メトキシベンジルクロリド(0.70 mL)を室温で加えた。反応混合物を2時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮し、そして酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を1 N 塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物 610 mg(32%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.03(2H, d, J=7.1Hz), 7.55(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.43(2H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 5.66(2H, s), 4.96-4.89(1H, m), 3.80(3H, s), 2.80(2H, d, J=6.6Hz), 2.13-2.09(2H, m), 1.86-1.83(3H, m), 1.54-1.44(2H, m), 1.28-1.18(2H, m).
(44d) trans-4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキサノール
実施例(44c)で得たtrans-安息香酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシル エステル(610 mg)のメタノール(10 mL)溶液にナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、0.29 mL)を室温で加えた。2日後、反応混合物を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 5:1、 1:1、そしてジクロロメタン/メタノール 50:1)で精製し、標記化合物 396 mg(87%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33(2H, d, J=8.2Hz), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 5.65(2H, s), 3.80(3H, s), 3.59-3.53(1H, m), 3.50(1H, d, J=5.0Hz), 2.75(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.94(2H, m), 1.78-1.74(3H, m), 1.30-1.20(2H, m), 1.14-1.03(2H, m).
(44e) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(44d)trans-4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキサノール(396 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(321 mg)から、標記化合物613 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.34-7.30(1H, m), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(1H, m), 7.03-6.98(1H, m), 6.97-6.93(1H, m), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 5.79(2H, s), 4.49-4.46(3H, m), 3.74(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.5Hz), 2.73(2H, d, J=6.7Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.72-1.68(3H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.18-1.10(2H, m).
(44f)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(44e)で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシルエステル (333 mg)とパラジウム炭素 (55 mg)のエタノール(6 mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 5:1、1:1、そしてジクロロメタン/メタノール 25:1、5:1)で精製し、標記化合物22 mg(8%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.0Hz), 3.17(1H, s), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.77-2.73(m, 2H), 1.96-1.91(2H, m), 1.70-1.66(3H, m), 1.37-1.28(2H, m), 1.18-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, s), 8.54(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.86(1H, d, J=5.1Hz), 4.62(1H, t, J=5.9Hz), 4.49-4.46(3H, m), 4.05(1H, dd, J=11.3 and 4.3Hz), 3.91(1H, dd, J=11.1 and 6.4Hz), 3.65-3.62(1H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.38-3.31(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.22(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.57-1.50(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.14-1.05(2H, m);
MS(ESI) m/z:544 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.05(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.85(1H, d, J=5.5Hz), 4.61(1H, t, J=5.6Hz), 4.53-4.47(3H, m), 4.07-4.04(1H, m), 3.93-3.89(1H, m), 3.66-3.62(2H, m), 3.57(2H, t, J=5.7Hz), 3.37-3.32(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.2Hz), 2.23(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.67(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.15-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:544 (M + H)+。
実施例(25a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)と2,6-ジクロロベンゾオキサゾール(761 mg)から、標記化合物 845 g (62%)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:300 (M + H)+.
(47b)trans-6-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例(47a)で得た (6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩(103 mg)から、メチルエステル(104 mg, 74%)を得た。このメチルエステル(79 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物43 mg(56%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.7(1H, s), 7.74-7.17(7H, m), 4.50(2H, s), 3.65-3.55(2H, m), 2.87-2.77(2H, m), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.99-1.90(2H, m), 1.84-1.60(3H, m), 1.45-1.27(2H, m), 1.20-1.02(2H, m).
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と2-エトキシ-5-メチル-アニリン(605 mg)から、標記化合物1.70 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.97(1H, d, J=1.6Hz), 7.29-7.24(3H, m), 7.06(1H, d, J=7.1Hz), 6.78(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 6.75(1H, dd, J=9.3 and 9.3Hz), 6.69(1H, brs), 4.54(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.8Hz), 3.63(2H, brs), 2.81(2H, t, J=5.9Hz), 2.29(3H, s), 1.50(9H, s), 1.34(3H, t, J=7.1Hz).
(48b) 1-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(48a)で得た6-[3-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.70 g)から、標記化合物 1.45 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.64(1H, s), 9.27(1H, brs), 8.13(1H, s), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 7.45(1H, d, J=1.5Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.88(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.19(2H, brs), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 3.36-3.33(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.1Hz), 2.22(3H, s), 1.39(3H, t, J=7.0Hz).
(48c) trans-6-[3-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(48b)で得た1-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(542 mg)から、メチルエステル(731 mg, 94%)を得た。このメチルエステル(731 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物602 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(H, s), 9.34(1H, s), 8.00(2H, d, J=9.4Hz), 7.37(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.72(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 4.51-4.46(3H, m), 4.09(2H, q, J=7.1Hz), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.22(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.39(3H, t, J=6.8Hz), 1.37-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3-メトキシ-フェニルイソシアネート(0.63 mL)から、標記化合物1.59 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.20(2H, m), 7.24(1H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 7.10-6.94(2H, m), 7.07(1H, s), 6.85(1H, d, J=9.0Hz), 6.77(1H, brs), 6.66(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 4.52(2H, s), 3.80(3H, s), 3.61(2H, t, J=5.2Hz), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s).
(49b) 1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(49a)で得た6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.59 g)から、標記化合物1.34 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.05(2H, s), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.20(1H, dd, J=2.2 and 2.2Hz), 7.18(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 6.92(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.19(2H, s), 3.73(3H, s), 3.36(2H, t, J=6.2Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
(49c) trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(49b)で得た1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(500 mg)から、メチルエステル(743 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(743 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物603 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.73(1H, s), 8.66(1H, s), 7.32(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.17(1H, t, J=8.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 6.92(1H, dd, J=7.7 and 1.3Hz), 6.55(1H, dd, J=7.8 and 2.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.73(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (220 mg)とフェニルイソシアネート(0.12 mL)から、標記化合物261 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37-7.32(3H, m), 7.31-7.01(5H, m), 6.78-6.67(2H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=5.2Hz), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s).
(50b) 1-フェニル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(50a)で得た6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(261 mg)から、標記化合物215 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.98(2H, brs), 8.96(1H, s), 7.45(2H, d, J=7.9Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.30-7.26(3H, m), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.5Hz).
(50c) trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(171 mg)と実施例(50b)で得た1-フェニル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(215 mg)から、メチルエステル(329 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(329 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物281 mg (88 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.75(1H, s), 8.71(1H, s), 7.45(2H, d, J=7.4Hz), 7.32-7.22(4H, m), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:452 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (992 mg)と3-ジフルオロメトキシ-アニリン(0.49 mL)から、標記化合物1.63 g(94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.41-6.59(7H, m), 7.16(1H, d, J=9.0Hz), 6.81(1H, dd, J=8.0 and 2.2Hz), 6.49(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 4.50(2H, s), 3.61(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, s), 1.51(9H, s).
(51b) 1-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(51a)で得た6-[3-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.35 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.25(1H, s), 9.08(1H, s), 9.03(1H, brs), 7.49(1H, dd, J=2.1 and 2.1Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.21(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 7.32(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 7.19-7.16(1H, m), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 6.78(1H, dd, J=8.4 and 2.6Hz), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.1Hz).
(51c) trans-6-[3-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(51b)で得た1-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(555 mg)から、メチルエステル(797mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(797 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物619 mg (80 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.08(1H, brs), 8.88(1H, brs), 7.49(1H, d, J=2.3Hz), 7.21(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 7.34-7.29(2H, m), 7.25-7.18(2H, m), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.76(1H, d, J=10.2Hz), 4.48-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.11(2H, d, J=7.5Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:518 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (992 mg)と3-トリフルオロメトキシ-アニリン(0.53 mL)から、標記化合物1.72 g(95 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.41(1H, brs), 7.35-6.55(7H, m), 6.91(1H, d, J=7.8Hz), 4.51(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.0Hz), 2.77(2H, brs), 1.52(9H, s).
(52b) 1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(52a)で得た6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.72 g)から、標記化合物1.47 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.36(1H, s), 9.10(1H, s), 8.99(1H, brs), 7.72(1H, s), 7.42-7.38(2H, m), 7.30-7.26(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 6.96-6.93(1H, m), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
(52c) trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(52b)で得た1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(582 mg)から、メチルエステル(811 mg, 99%)を得た。このメチルエステル(811 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物625 mg (79 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.05(1H, s), 8.77(1H, s), 7.71(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 0.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:536 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と3-エトキシ-2-メチル-アニリン(EP1679308)(576 mg)から、標記化合物1.26 g(78 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.23-7.14(2H, m), 7.19(1H, dd, J=8.1 and 8.1Hz), 7.06(1H, d, J=8.3Hz), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.78(1H, d, J=8.3Hz), 6.45(1H, s), 6.18(1H, s), 4.51(2H, s), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 3.61(2H, t, J=4.9Hz), 2.79(2H, t, J=5.7Hz), 2.17(3H, s), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.49(9H, s).
(53b) 1-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(53a)で得た6-[3-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.26 g)から、標記化合物1.08 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.28(1H, s), 9.02(1H, brs), 8.11(1H, s), 7.42(1H, d, J=4.3Hz), 7.40(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 6.67(1H, d, J=7.8Hz), 4.19(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.9Hz), 3.37-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.09(3H, s), 1.35(3H, t, J=6.9Hz).
(53c) trans-6-[3-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(53b)で得た1-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(785 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(785 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物665 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.98(1H, s), 7.96(1H, s), 7.42(1H, d, J=7.8Hz), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.06(1H, d, J=8.3Hz), 6.67(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.08(3H, s), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.35(3H, t, J=6.9Hz), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と3-エトキシ-4-メチル-アニリン(Chemische Berichte 1906, 39, 3248.)(574 mg)から、標記化合物1.55 g(96 %)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.19-6.91(3H, m), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 7.00(1H, d, J=1.9Hz), 6.69(1H, brs), 6.67(1H, d, J=2.0Hz), 6.62(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.9Hz), 3.61(2H, brs), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 2.19(3H, s), 1.49(9H, s), 1.41(3H, t, J=6.9Hz).
(54b) 1-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(54a)で得た6-[3-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.55 g)から、標記化合物1.28 g(98 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.09(1H, s), 8.98(1H, s), 8.92(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, dd, J=8.0 and 2.1Hz), 4.19(2H, brs), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.47(2H, brs), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.08(3H, s), 1.36(3H, t, J=7.1Hz).
(54c) trans-6-[3-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(54b)で得た1-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(543 mg)から、メチルエステル(785 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(785 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物635 mg (83 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.65(1H, s), 8.64(1H, s), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 6.79(1H, dd, J=8.0 and 2.1Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 2.07(3H, s), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と5-エトキシ-2-メチル-アニリン(Chemische Berichte 1959, 92, 674.)(581 mg)から、標記化合物1.60 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.18-6.98(2H, m), 7.16(1H, brs), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=7.4Hz), 6.71(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 6.54(1H, brs), 6.26(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.02(2H, q, J=7.1Hz), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 2.19(3H, s), 1.49(9H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
(55b) 1-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(55a)で得た6-[3-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.60 g)から、標記化合物1.36 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.52(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.13(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.8Hz), 7.43(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 6.50(1H, dd, J=8.2 and 2.8Hz), 4.20(2H, s), 3.96(2H, q, J=7.0Hz), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.18(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.1Hz).
(55c) trans-6-[3-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(55b)で得た1-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(543 mg)から、メチルエステル(732 mg, 93 %)を得た。このメチルエステル(732 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物579 mg (81 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.07(1H, s), 7.89(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.3Hz), 7.35(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 6.50(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.96(2H, q, J=6.8Hz), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.16(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(22a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸(681 mg)から、標記化合物938 mg(57 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.46-6.70(4H, m), 7.21(1H, brs), 6.79(1H, s), 6.57(1H, brs), 6.34-6.30(1H, m), 4.49(2H, s), 3.75(3H, s), 3.60(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, brs), 1.51(9H, s).
(56b) 1-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(56a)で得た6-[3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(938 mg)から、標記化合物742 mg(94 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.28(1H, s), 9.10(1H, s), 9.05(1H, brs), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 6.99-6.96(1H, m), 6.83(1H, s), 6.46-6.42(1H, m), 4.19(2H, s), 3.74(3H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.4Hz).
(56c) trans-6-[3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(56b)で得た1-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(770 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(770 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物630 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.91(1H, brs), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dt, J=11.6 and 2.0Hz), 6.85(1H, s), 6.42(1H, dt, J=10.8 and 2.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.74(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3,4-ジフルオロ-アニリン(516 mg)から、標記化合物1.49 g(92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.42(1H, brs), 7.30-6.82(6H, m), 6.56(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.0Hz), 2.78(2H, brs), 1.51(9H, s).
(57b) 1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(57a)で得た6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.49 g)から、標記化合物1.25 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.40(1H, s), 9.18(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.71-7.65(1H, m), 7.39-7.32(2H, m), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 1.9Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.08(1H, m), 4.20(2H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz).
(57c) trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(57b)で得た1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(510 mg)から、メチルエステル(752 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(752 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物678 mg (93 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.98(1H, brs), 8.79(1H, brs), 7.71-7.65(1H, m), 7.38-7.31(2H, m), 7.23(1H, d, J=7.5Hz), 7.14-7.08(2H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。
実施例(22a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (760 mg)と4-フルオロ-3-メトキシ-安息香酸(521 mg)から、標記化合物614 mg(48 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.31-6.82(5H, m), 7.00(1H, dd, J=9.8 and 9.8Hz), 6.77(1H, brs), 6.68(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.88(3H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, brs), 1.50(9H, s).
(58b) 1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(58a)で得た6-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(614 mg)から、標記化合物507 mg(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.16(1H, s), 9.13(1H, brs), 9.11(1H, s), 7.43(1H, dd, J=8.0 and 2.6Hz), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 6.88-6.84(1H, m), 4.19(2H, s), 3.81(3H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.0Hz).
(58c) trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(58b)で得た1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(422 mg)から、メチルエステル(616 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(616 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物536 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.81(1H, s), 8.71(1H, s), 7.43(1H, dd, J=7.8 and 2.8Hz), 7.34(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.08(1H, m), 7.09(1H, d, J=7.1Hz), 6.88-6.84(1H, m), 4.51-4.46(3H, m), 3.81(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.30(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
実施例(22a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (672 mg)と3-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸(J. Med. Chem. 2002, 45, 3112.)(499 mg)から、標記化合物655 mg(57 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.32-6.56(5H, m), 7.01(1H, d, J=9.0Hz), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 6.82(1H, brs), 4.53(2H, s), 4.09(2H, q, J=7.0Hz), 3.62(2H, t, J=6.1Hz), 2.79(2H, t, J=5.7Hz), 1.50(9H, s), 1.44(3H, t, J=7.1Hz).
(59b) 1-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(59a)で得た6-[3-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(654 mg)から、標記化合物538 mg(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06-9.02(3H, m), 7.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.40(1H, dd, J=2.6 and 2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.3 and 2.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.87-6.83(1H, m), 4.19(2H, s), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 3.37-3.34(2H, m), 2.98-2.97(2H, m), 1.36(3H, t, J=7.1Hz).
(59c) trans-6-[3-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(59b)で得た1-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(633 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(633 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物523 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.82(1H, s), 8.73(1H, s), 7.42(1H, dd, J=8.0 and 2.5Hz), 7.33(1H, d, J=1.2Hz), 7.21(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.11(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=9.0Hz), 6.87-6.83(1H, m), 4.48-4.46(3H, m), 4.06(2H, q, J=6.9Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 1.37-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (782 mg)と2-フルオロ-5-メトキシ-アニリン(EP950657)(445 mg)から、標記化合物1.27 g(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.83(1H, dd, J=6.7 and 3.2Hz), 7.36-6.90(3H, m), 6.98(1H, d, J=9.0Hz), 6.95(1H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, brs), 6.53-6.49(1H, m), 4.53(2H, s), 3.79(3H, s), 3.64(2H, t, J=6.1Hz), 2.81(2H, t, J=5.1Hz), 1.51(9H, s).
(60b) 1-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(60a)で得た6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.27 g)から、標記化合物1.08 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.26(1H, s), 8.94(1H, brs), 8.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.81(1H, dd, J=7.0 and 3.1Hz), 7.42(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.19-7.13(2H, m), 6.56-6.52(1H, m), 4.20(2H, s), 3.72(3H, s), 3.37-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=5.9Hz).
(60c) trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(60b)で得た1-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(422 mg)から、メチルエステル(616 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(616 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物507 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.09(1H, s), 8.59(1H, s), 7.83(1H, dd, J=7.0 and 3.1Hz), 7.34(1H, s), 7.21(1H, d, J=9.0Hz), 7.18-7.09(2H, m), 6.53(1H, dt, J=9.0 and 3.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.72(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
4-フルオロ-3-ニトロ-フェノール(628 mg)のDMF(10 mL)溶液に水素化ナトリウム(純度55%以上、209 mg)を少量ずつ室温で加えた。30分後、ヨウ化エチル(0.38 mL)を室温で加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物 685 mg (93%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.52(1H, dd, J=5.9 and 3.1Hz), 7.23-7.13(2H, m), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz).
(61b)5-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミン
実施例(61a)で得た 4-エトキシ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(685 mg)を実施例(1b)と同様の方法で還元し、標記化合物 498 mg (87%)を茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=6.87(1H, dd, J=10.8 and 8.8Hz), 6.33(1H, dd, J=7.7 and 3.0Hz), 6.20(1H, dt, J=8.7 and 3.3Hz), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 3.70(2H, brs), 1.38(3H, t, J=7.1Hz).
(61c) 6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (795 mg)と(61b)で得た5-エトキシ-2-フルオロ-アニリン(497 mg)から、標記化合物1.37 g(定量的収量)を淡紫色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.83-7.81(1H, m), 7.37-6.81(4H, m), 6.96(1H, d, J=9.0Hz), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 6.52-6.48(1H, m), 4.52(2H, s), 4.00(2H, q, J=7.0Hz), 3.63(2H, t, J=5.9Hz), 2.79(2H, brs), 1.51(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.0Hz).
(61d) 1-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(61c)で得た6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.37 g)から、標記化合物1.17 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 9.04(1H, brs), 8.65(1H, d, J=2.7Hz), 7.80(1H, dd, J=6.8 and 2.9Hz), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15-7.10(1H, m), 7.14(1H, d, J=7.8Hz), 6.54-6.50(1H, m), 4.19(2H, s), 3.97(2H, q, J=6.8Hz), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.1Hz), 1.32(3H, t, J=7.1Hz).
(61e) trans-6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(61d)で得た1-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(438 mg)から、メチルエステル(633 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(633 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物507 mg (82%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.09(1H, s), 8.57(1H, s), 7.82(1H, dd, J=6.8 and 2.9Hz), 7.33(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.4Hz), 7.15-7.09(2H, m), 6.51(1H, dt, J=9.0 and 3.5Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.12-2.10(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.29-1.39(2H, m), 1.32(3H, t, J=6.9Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と4-メチルスルファニルイソシアネート(0.67 mL)から、標記化合物1.63 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.00(7H, m), 7.00(1H, brs), 6.71(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, t, J=5.1Hz), 2.74(2H, t, J=5.7Hz), 2.44(3H, s), 1.50(9H, s).
(62b) 1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(62a)で得た6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.38 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.08(1H, brs), 9.05(1H, d, J=4.7Hz), 7.44-7.40(1H, m), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.24-7.21(1H, m), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.39-3.35(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 2.44(3H, s).
(62c) trans-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(947 mg)と実施例(62b)で得た1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(2.01 g, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(789 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物456 mg (60%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.75(1H, s), 8.68(1H, s), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.21(1H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.44(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
実施例(62c)の中間体として得たtrans-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(1.85 g)とジクロロメタン(20 mL)の混合物に、mCPBA(623 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 3:1、そしてジクロロメタン/メタノール 4:1)で精製し、標記化合物 1.37 g(72%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.87(1H, brs), 7.66(2H, d, J=9.0Hz), 7.60(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(1H, brs), 7.25(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.58(3H, s), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(3H, s), 2.22(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.75-1.65(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.14-1.04(2H, m).
(63b) trans-6-[3-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例2と同様の方法で実施例(63a)で得た trans-6-[3-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(1.37 g)を加水分解し、標記化合物1.22 g (92%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.09(1H, s), 8.82(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, brs), 7.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=6.2Hz), 2.71(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (983 mg)と3-メチルスルファニル-フェニルイソシアネート(0.66 mL)から、標記化合物1.43 g(87%)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.70(5H, m), 7.31(1H, brs), 7.20(1H, dd, J=7.8 and 7.9Hz), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 6.96(1H, d, J=7.8Hz), 4.50(2H, s), 3.59(2H, t, J=5.3Hz), 2.75(2H, t, J=5.1Hz), 2.45(3H, s), 1.51(9H, s).
(64b) 1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(64a)で得た6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(670 mg)から、標記化合物566 mg(定量的収量)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.32(1H, s), 9.29(1H, s), 9.23(1H, brs), 7.49(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 2.3Hz), 7.22(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.15-7.12(2H, m), 6.87-6.84(1H, m), 4.19(2H, t, J=4.3Hz), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.46(3H, s).
(64c) trans-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(390 mg)と実施例(64b)で得た1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(566 mg)から、メチルエステル(818 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(251 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物135 mg (56 %)をクリーム色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.81(1H, s), 8.73(1H, s), 7.48(1H, dd, J=1.9 and 1.9Hz), 7.33(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.14(1H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.85(1H, d, J=7.8Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.46(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
実施例(64a)と同様の方法で、実施例(64c)の中間体として得たtrans-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(700 mg)から、標記化合物 559 mg(77%)を薄ピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 8.82(1H, brs), 7.90(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.52-7.45(2H, m), 7.48(1H, d, J=7.5Hz), 7.36(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.59(3H, s), 3.59-3.55(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.73(3H, s), 2.23(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.75-1.65(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.14-1.03(2H, m).
(65b) trans-6-[3-(3-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例2と同様の方法で実施例(65a)で得た trans-6-[3-(3-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(559 mg)を加水分解し、標記化合物516 mg (95%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.19(1H, brs), 8.89(1H, brs), 7.90(1H, s), 7.52-7.45(2H, m), 7.36(1H, s), 7.26-7.23(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.73(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.69-1.53(1H, m), 1.40-1.28(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.50 mL)から、標記化合物1.31 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.68(1H, brs), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.5Hz), 7.33-6.63(5H, m), 4.53(2H, s), 3.64(2H, t, J=6.1Hz), 2.80(2H, brs), 1.52(9H, s).
(66b) 1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(66a)で得た6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.31 g)から、標記化合物1.12 g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.51(1H, s), 9.21(1H, s), 9.03(1H, brs), 8.04(1H, s), 7.56(1H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, d, J=7.1Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
(66c) trans-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(66b)で得た1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(446 mg)から、メチルエステル(640 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(640 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物530 mg (85%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.15(1H, s), 8.85(1H, s), 8.04(1H, s), 7.57-7.49(2H, m), 7.35(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.4Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.4Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.40-1.29(2H, m);
MS(ESI) m/z:520 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-フルオロ-フェニルイソシアネート(0.41 mL)から、標記化合物1.16 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.39-6.59(5H, m), 7.24-7.19(2H, m), 7.04(1H, d, J=7.8Hz), 6.76(1H, dd, J=8.5 and 8.5Hz), 4.50(2H, s), 3.61(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, brs), 1.51(9H, s)
(67b) 1-(3-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(67a)で得た6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.16 g)から、標記化合物965 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.44(1H, s), 9.24(1H, s), 9.15(1H, brs), 7.52-7.49(1H, m), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.33-7.28(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, dd, J=7.4 and 1.9Hz), 6.80-6.76(1H, m), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
(67c) trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(67b)で得た1-(3-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(386 mg)から、メチルエステル(580 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(580 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物500 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.97(1H, s), 8.75(1H, s), 7.50(1H, dt, J=11.8 and 2.2Hz), 7.33-7.27(2H, m), 7.23(1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.08(2H, m), 6.78(1H, dt, J=12.0 and 4.3Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:470 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とm-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.13 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36-6.74(6H, m), 7.18(1H, dd, J=7.7 and 7.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.3Hz), 6.90(1H, d, J=7.4Hz), 4.49(2H, s), 3.58(2H, brs), 2.73(2H, t, J=5.7Hz), 2.30(3H, s), 1.50(9H, s).
(68b) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-m-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(68a)で得た6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.13 g)から、標記化合物918 mg(97 %)を淡桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.97(1H, s), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.30-7.27(2H, m), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.15(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 6.79(1H, d, J=7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.2Hz), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.27(3H, s).
(68c) trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(68b)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-m-トリル-ウレア 塩酸塩(381mg)から、メチルエステル(575 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(575 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物499 mg (89 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.69(1H, s), 8.67(1H, s), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, dd, J=7.6 and 7.7Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 6.78(1H, d, J=7.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.27(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m),
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と4-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.51 mL)から、標記化合物1.00 g(77 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.56-7.42(5H, m), 7.33-6.55(4H, m), 4.52(2H, s), 3.63(2H, t, J=6.1Hz), 2.78(2H, brs), 1.52(9H, s).
(69b) 1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(69a)で得た6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.00 g)から、標記化合物851 mg(99 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.62(1H, s), 9.30(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.68-7.62(4H, m), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz), 4.20(2H, s), 3.37-3.34(2H, m), 3.00-2.99(2H, m).
(69c) trans-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例(69b)で得た1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(558 mg)から、メチルエステル(800 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(800 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物651 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.28(1H, s), 8.94(1H, s), 7.68-7.62(4H, m), 7.34(1H, d, J=1.2Hz), 7.25(1H, dd, J=8.6 and 1.6Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:520 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-エチル-フェニルイソシアネート(0.51 mL)から、標記化合物1.19 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37(1H, brs), 7.23(1H, d, J=7.8Hz), 7.21(1H, d, J=7.5Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.10-6.89(3H, m), 6.95(1H, d, J=7.4Hz), 6.75(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, brs), 2.74(2H, brs), 2.61(2H, q, J=7.8Hz), 1.50(9H, s), 1.21(3H, t, J=7.4Hz).
(70b) 1-(3-エチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(70a)で得た6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.19 g)から、標記化合物977 mg(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06(1H, brs), 8.99(1H, s), 8.92(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.6Hz), 7.33(1H, s), 7.29-7.23(2H, m), 7.18(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.83(1H, d, J=7.0Hz), 4.20(2H, s), 3.39-3.35(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.57(2H, q, J=7.5Hz), 1.17(3H, t, J=7.6Hz).
(70c) trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例(70b)で得た1-(3-エチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(498 mg)から、メチルエステル(740 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(740 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物677 mg (94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.63(2H, s), 7.33(2H, s), 7.24-7.15(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 6.82(1H, d, J=7.4Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.8Hz), 2.57(2H, q, J=7.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.17(3H, t, J=7.4Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とp-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.14 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36-7.25(1H, m), 7.23(2H, d, J=8.2Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.06-6.85(2H, m), 6.73-6.56(2H, m), 4.51(2H, s), 3.61(2H, brs), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 2.33(3H, s), 1.49(9H, s).
(71b) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-p-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(71a)で得た6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.14 g)から、標記化合物921 mg(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.07(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.92(1H, s), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, dd, J=8.5 and 2.2Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 4.18(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.24(3H, s).
(71c) trans-6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例(71b)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-p-トリル-ウレア 塩酸塩(477 mg)から、メチルエステル(719 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(719 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物635 mg (91 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.61(1H, s), 8.60(1H, s), 7.34-7.31(3H, m), 7.22-7.20(1H, m), 7.09-7.07(3H, m), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=4.3Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.24(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と4-イソプロピル-フェニルイソシアネート(0.58 mL)から、標記化合物1.23 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37-6.75(5H, m), 7.25(2H, d, J=7.8Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 4.49(2H, s), 3.57(2H, brs), 2.90-2.83(1H, m), 2.72(2H, t, J=5.7Hz), 1.50(9H, s), 1.22(6H, d, J=7.0Hz).
(72b) 1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(72a)で得た6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.23 g)から、標記化合物1.04 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.11(1H, brs), 9.00(1H, s), 8.91(1H, s), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.86-2.79(1H, m), 1.18(6H, d, J=7.0Hz).
(72c) trans-6-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例(72b)で得た1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(519 mg)から、メチルエステル(761 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(761 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物640 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.63(1H, s), 8.62(1H, s), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, m), 7.21(1H, d, J=8.3Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.86-2.79(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.18(6H, d, J=6.6Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (372 mg)と4-tert-ブチル-フェニルイソシアネート(0.32 mL)から、標記化合物635 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 7.29-6.67(5H, m), 4.51(2H, s), 3.60(2H, brs), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.31(9H, s).
(73b) 1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(73a)で得た6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(635 mg)から、標記化合物539 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.93(1H, s), 7.40(1H, d, J=1.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.7Hz), 7.28(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 4.19(2H, brs), 3.39-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 1.26(9H, s).
(73c) trans-6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(73b)で得た1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(539 mg)から、メチルエステル(782 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(782 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物653 mg (86 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.74(2H, brs), 7.37(2H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.26(9H, s), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と3-シアノ-フェニルイソシアネート(346 mg)から、標記化合物785 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.75-6.50(6H, m), 7.65(1H, d, J=8.6Hz), 7.39(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.5Hz), 4.51(2H, s), 3.63(2H, t, J=6.1Hz), 2.79(2H, brs), 1.53(9H, s).
(74b) 1-(3-シアノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(74a)で得た6-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(785 mg)から、標記化合物657 mg(定量的収量)淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.55(1H, s), 9.27(1H, s), 9.12(1H, brs), 8.00(1H, dd, J=1.9 and 2.0Hz), 7.66-7.63(1H, m), 7.50(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.44-7.40(2H, m), 7.30(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, brs), 3.39-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.3Hz).
(74c) trans-6-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例(74b)で得た1-(3-シアノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(411 mg)から、メチルエステル(498 mg, 81%)を得た。このメチルエステル(498 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物393 mg (81 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.07(1H, s), 8.85(1H, s), 7.99(1H, s), 7.67(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.42(1H, d, J=7.1Hz), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.7Hz), 2.76(2H, t, J=5.3Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:477 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-ジメチルアミノアニリン塩酸塩(627 mg)から、標記化合物1.23 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-7.15(2H, m), 7.03-6.77(4H, m), 6.61-6.50(3H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.96(6H, s), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.49(9H, s).
(75b) 1-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(75a)で得た6-[3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.23 g)から、標記化合物1.15 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.38(1H, brs), 9.18(2H, brs), 7.40(1H, d, J=5.8Hz), 7.29(1H, d, J=8.2Hz), 7.23-6.65(4H, m), 7.13(1H, d, J=8.3Hz), 4.19(2H, brs), 3.37(2H, brs), 2.98(8H, brs).
(75c) trans-6-[3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(223 mg)と実施例(75b)で得た1-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(383 mg)から、メチルエステル(207 mg, 41%)を得た。このメチルエステル(207 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物136 mg (68 %)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, brs), 8.89(1H, s), 7.38(1H, brs), 7.32(1H, s), 7.26(1H, brs), 7.23(1H, dd, J=8.5 and 1.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, brs), 6.82(1H, brs), 4.52-4.45(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.01(6H, s), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:495 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-tert-ブチル-アニリン (448 mg)から、標記化合物1.24 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(1H, dd, J=1.9 and 2.0Hz), 7.30-6.88(7H, m), 6.75(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.31(9H, s).
(76b) 1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(76a)で得た6-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.24 g)から、標記化合物1.06 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, brs), 8.96(1H, s), 8.93(1H, s), 7.49(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.41(1H, d, J=1.5Hz), 7.29-7.25(2H, m), 7.20(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=7.8Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 1.27(9H, s).
(76c) trans-6-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(223 mg)と実施例(76b)で得た1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(359 mg)から、メチルエステル(521 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(521 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物395 mg (78 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.82(1H, brs), 8.77(1H, brs), 7.48(1H, s), 7.34(1H, s), 7.28(1H, d, J=9.4Hz), 7.24-7.17(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(1H, d, J=7.8Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.40(9H, s), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とo-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.13 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.52(1H, d, J=7.5Hz), 7.30-7.15(5H, m), 7.03(1H, d, J=7.4Hz), 6.47(1H, brs), 6.25(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 2.29(3H, s), 1.49(9H, s).
(77b) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-o-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(77a)で得た6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.13 g)から、標記化合物938 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.50(1H, s), 9.12(1H, brs), 8.22(1H, s), 7.84(1H, d, J=7.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz), 7.18-7.12(3H, m), 6.95(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.31(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.26(3H, s).
(77c) trans-6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例(77b)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-o-トリル-ウレア 塩酸塩(476mg)から、メチルエステル(719 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(719 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物638 mg (91%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.03(1H, s), 7.97(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.5Hz), 7.17(1H, d, J=8.2Hz), 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.24(3H, s), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3,4-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.50 mL)から、標記化合物1.19 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.74(5H, m), 7.12(1H, brs), 7.08(1H, dd, J=6.5 and 6.5Hz), 6.84(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, brs), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.22(6H, s), 1.49(9H, s).
(78b) 1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(78a)で得た6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.19 g)から、標記化合物993 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.03(1H, s), 8.86(1H, s), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.24(1H, d, J=1.9Hz), 7.17(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.2Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.18(3H, s), 2.15(3H, s).
(78c) trans-6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例(78b)で得た1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(498 mg)から、メチルエステル(740 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(740 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物619 mg (86 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.64(1H, s), 8.55(1H, s), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J=1.6Hz), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.2Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.18(3H, s), 2.15(3H, s), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と4-メトキシ-フェニルイソシアネート(0.31 mL)から、標記化合物747 mg(94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.15(2H, m), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, d, J=6.7Hz), 6.89(2H, d, J=8.6Hz), 6.62(1H, brs), 6.55(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.81(3H, s), 3.61(2H, brs), 2.77(2H, t, J=5.8Hz), 1.49(9H, s).
(79b) 1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(79a)で得た6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(747 mg)から、標記化合物621 mg(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.15(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.87(1H, s), 7.36-7.31(1H, m), 7.33(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 4.16(2H, s), 3.69(3H, s), 3.35-3.31(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.2Hz).
(79c) trans-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(206 mg)と実施例(79b)で得た1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(333 mg)から、メチルエステル(407 mg, 82%)を得た。このメチルエステル(407 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物378 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.57(1H, s), 8.51(1H, s), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.2Hz), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.72(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.8Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と4-エトキシ-フェニルイソシアネート(0.35 mL)から、標記化合物798 mg(97%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.28-7.15(2H, m), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.89(2H, d, J=8.6Hz), 6.47(1H, brs), 6.37(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.03(2H, q, J=6.9Hz), 3.61(2H, t, J=5.5Hz), 2.79(2H, t, J=6.0Hz), 1.49(9H, s), 1.42(3H, t, J=7.1Hz).
(80b)1-(4-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(80a)で得た6-[3-(4-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(798 mg)から、標記化合物674 mg(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.17(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.89(1H, s), 7.35(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 4.16(2H, t, J=4.1Hz), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 3.41-3.31(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.1Hz), 1.28(3H, t, J=6.8Hz).
(80c) trans-6-[3-(4-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(206 mg)と実施例(80b)で得た1-(4-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(347 mg)から、メチルエステル(488 mg, 96%)を得た。このメチルエステル(488 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物410 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.59(1H, s), 8.51(1H, s), 7.36-7.30(1H, m), 7.34(2H, d, J=8.9Hz), 7.21(1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 4.51-4.45(3H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.74(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.31(2H, m), 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とイソプロピルイソシアネート(0.17 mL)から、標記化合物604 mg(91 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.96(4H, m), 6.08(1H, s), 4.53(2H, s), 4.04-3.95(1H, m), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=6.1Hz), 1.49(9H, s), 1.18(6H, d, J=6.6Hz).
(81b) 1-イソプロピル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(81a)で得た6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(604 mg)から、標記化合物488 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.27(1H, brs), 8.66(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 4.77(1H, brs), 4.15(2H, t, J=4.3Hz), 3.76-3.70(1H, m), 3.35-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.08(6H, d, J=6.7Hz).
(81c) trans-6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(81b)で得た1-イソプロピル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(324 mg)から、メチルエステル(455 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(455 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物383 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.23(1H, s), 7.24(1H, s), 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 5.99(1H, d, J=7.5Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.76-3.71(1H, m), 3.55(2H, t, J=6.0Hz), 2.71(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.11-1.01(2H, m), 1.08(6H, d, J=6.7Hz);
MS(ESI) m/z:418 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とtert-ブチルアミン(0.21 mL)から、標記化合物434 mg(63 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.89(4H, m), 6.03(1H, s), 4.51(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.8Hz), 1.49(9H, s), 1.37(9H, s).
(82b) 1-tert-ブチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(82a)で得た6-(3-tert-ブチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(434 mg)から、標記化合物354 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 8.50(1H, s), 7.34(1H, d, J=1.9Hz), 7.13(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 6.17(1H, brs), 4.15(2H, brs), 3.36-3.31(2H, m), 2.94(2H, t, J=6.2Hz), 1.28(9H, s).
(82c) trans-6-(3-tert-ブチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例(82b)で得た1-tert-ブチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(354 mg)から、メチルエステル(557 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(557 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物451 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.18(1H, s), 7.26-7.07(1H, m), 6.99(2H, s), 5.97(1H, s), 4.50-4.42(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(2H, t, J=6.1Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.28(9H, s), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:432 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とアミノシクロペンタン(0.20 mL)から、標記化合物601 mg(84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.95(4H, m), 6.17(1H, s), 4.52(2H, s), 4.14-4.08(1H, m), 3.62(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 2.02-1.97(2H, m), 1.69-1.56(4H, m), 1.49(9H, s), 1.44-1.35(2H, m).
(83b) 1-シクロペンチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(83a)で得た6-(3- シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(600 mg)から、標記化合物493 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.53(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 6.36(1H, brs), 4.21-3.99(1H, m), 3.91(2H, t, J=7.2Hz), 3.36-3.31(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.86-1.78(2H, m), 1.66-1.61(2H, m), 1.55-1.51(2H, m), 1.39-1.31(2H, m).
(83c) trans-6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例(83b)で得た1- シクロペンチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(369 mg)から、メチルエステル(553 mg, 97 %)を得た。このメチルエステル(553 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物448 mg (84 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.20(1H, s), 7.24(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.3Hz), 6.14(1H, d, J=7.4Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.94-3.89(1H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(2H, t, J=5.8Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.93-1.90(2H, m), 1.84-1.80(2H, m), 1.76-1.73(2H, m), 1.66-1.61(3H, m), 1.56-1.51(2H, m), 1.38-1.32(4H, m), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:444 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とシクロヘキシルイソシアネート(0.46 mL)から、標記化合物1.14 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.96(4H, m), 6.11(1H, s), 4.53(2H, s), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 1.99-1.95(2H, m), 1.72-1.10(9H, m), 1.49(9H, s).
(84b) 1-シクロヘキシル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(84a)で得た6-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.12 g)から、標記化合物929 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.26(1H, brs), 8.69(1H, s), 7.30(1H, d, J=1.9Hz), 7.20(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 5.12(1H, brs), 4.14(2H, s), 3.47-3.42(2H, m), 3.35-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.79-1.76(2H, m), 1.69-1.64(2H, m), 1.54-1.51(1H, m), 1.34-1.25(2H, m), 1.22-1.11(2H, m).
(84c) trans-6-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例(84b)で得た1-シクロヘキシル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(464 mg)から、メチルエステル(656 mg, 93%)を得た。このメチルエステル(656 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物553 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.27(1H, s), 7.23(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 6.08(1H, d, J=8.3Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 3.45-3.40(1H, m), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.10(2H, d, J=7.0Hz), 1.93-1.90(2H, m), 1.80-1.73(4H, m), 1.66-1.63(3H, m), 1.56-1.51(1H, m), 1.38-1.25(4H, m), 1.21-1.01(5H, m);
MS(ESI) m/z:458 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とシクロヘキシルメチルアミン(0.26 mL)から、標記化合物774 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.97(4H, m), 6.30(1H, brs), 4.82(1H, brs), 4.53(2H, s), 3.63(2H, brs), 3.09(2H, d, J=6.7Hz), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 1.74-1.47(4H, m), 1.49(9H, s), 1.28-1.16(4H, m), 0.96-0.91(2H, m).
(85b) 1-シクロヘキシルメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(85a)で得た6-(3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(774 mg)から、標記化合物540 g(83 %)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.15(1H, brs), 8.68(1H, s), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.20(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 6.36(1H, brs), 4.15-4.40(1H, m), 4.12(2H, s), 3.36-3.31(2H, m), 2.92(2H, d, J=6.7Hz), 1.69-1.61(5H, m), 1.39-1.33(1H, m), 1.23-1.10(4H, m), 0.93-0.84(2H, m).
(85c) trans-6-(3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(344 mg)と実施例(85b)で得た1-シクロヘキシルメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(539 mg)から、メチルエステル(679 mg, 84%)を得た。このメチルエステル(679 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物634 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.32(1H, s), 7.24(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.3Hz), 7.01(1H, d, J=8.2Hz), 6.16(1H, dd, J=5.6 and 5.6Hz), 4.51-4.43(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.92(2H, t, J=6.2Hz), 2.71(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.61(9H, m), 1.39-1.29(3H, m), 1.24-1.01(4H, m), 0.93-0.84(2H, m);
MS(ESI) m/z:472 (M + H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(827 mg)と1−アミノアダマンタン(303 mg)から、標記化合物780 mg(92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.25-6.90(4H, m), 6.08(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.61(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.6Hz), 2.09(2H, brs), 2.00(4H, brs), 1.68(5H, brs), 1.58(2H, brs), 1.49(2H, s).
(86b) 1-アダマンタン-1-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(86a)で得た6-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(780 mg)から、標記化合物663 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.52(1H, s), 7.34(1H, d, J=1.9Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 6.07(1H, brs), 4.15(2H, s), 4.07(4H, brs), 3.35-3.31(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 2.02(2H, brs), 1.92(3H, brs), 1.92(6H, brs).
(86c) trans-6-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(378 mg)と実施例(86b)で得た1-アダマンタン-1-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(663 mg)から、メチルエステル(895 mg, 93%)を得た。このメチルエステル(895 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物841 mg (97 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.20(1H, s), 7.26(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 5.86(1H, s), 4.50-4.42(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.02(3H, brs), 1.92(8H, brs), 1.77-1.73(2H, m), 1.63(7H, brs), 1.38-1.28(2H, m), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500 mg)と3-アミノピリジン(150 mg)から、標記化合物 448 mg (定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.43 (9 H, s), 2.74 (2 H, t, J=5.67 Hz), 3.53 (2 H, t, J=5.87 Hz), 4.43 (2 H, brs), 7.08 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.22 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.31 (2 H, t, J=3.71 Hz), 7.93 (1 H, ddd, J=8.41, 2.54, 1.56 Hz), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.17 Hz), 8.59 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.74 (1 H, brs), 8.82 (1 H, brs).
(87b) trans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(87a)で得た6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(450 mg)から、アミン体を得た。このアミン体 (250 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物277 mg (73%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.02 - 1.14 (1 H, m), 1.27 - 1.41 (1 H, m), 1.71 (3 H, brs), 1.92 (2 H, d, J=10.56 Hz), 2.22 (2 H, d, J=6.65 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.67 Hz), 3.50 - 3.60 (5 H, m), 4.41 - 4.53 (3 H, m), 7.09 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.32 (1 H, d, J=4.30 Hz), 7.30 (1 H, d, J=4.69 Hz), 7.89 - 7.99 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.17 Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.35 Hz), 8.75 (1 H, s), 8.82 (1 H, s);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+.
(87c) trans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
(実施例(87b)で得たtrans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(280 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物186 mg(67%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.00 - 1.14 (2 H, m), 1.28 - 1.41 (2 H, m), 1.59 - 1.70 (1 H, m), 1.75 (2 H, d, J=11.73 Hz), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 2.12 (2 H, d, J=7.04 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.47 Hz), 3.57 (2 H, t, J=6.06 Hz), 4.42 - 4.53 (3 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.82 Hz), 7.29 - 7.36 (2 H, m), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.56 Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.74 Hz), 8.77 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 12.06 (1 H, brs);
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500 mg)と2-アミノピリジン(150 mg)から、標記化合物 395 mg (89 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =10.55 (1 H, brs), 9.46 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J=5.08, 1.96 Hz), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.45 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=6.84, 5.67 Hz), 4.44 (2 H, brs), 3.54 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.76 (2 H, t, J=5.67 Hz), 1.43 (9 H, s);
MS (FAB) m/z: 369 (M+H)+.
(88b) trans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(88a)で得た6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)から、アミン体408 mg(定量的収量)を得た。このアミン体(280 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 168 mg (39%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =10.54 (1 H, brs), 9.46 (1 H, s), 8.24 - 8.32 (1 H, m), 7.74 (1 H, ddd, J=8.50, 7.14, 1.96 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.32 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.38 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.12 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J=7.23, 5.08, 0.98 Hz), 4.34 - 4.53 (3 H, m), 3.40 - 3.60 (5 H, m), 2.77 (2 H, t, J=5.67 Hz), 2.22 (2 H, d, J=7.04 Hz), 1.93 (2 H, dd, J=11.93, 3.32 Hz), 1.62 - 1.81 (3 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m), 1.01 - 1.15 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+.
(88c) trans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(88b)で得たtrans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(170 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 121 mg(74%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =10.47 (1 H, brs), 9.67 (1 H, brs), 8.29 (1 H, dd, J=4.88, 1.46 Hz), 7.74 - 7.85 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.37 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.03 - 7.08 (1 H, m), 4.40 - 4.54 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.86 Hz), 3.12 - 3.22 (1 H, m), 2.77 (1 H, t, J=5.86 Hz), 2.12 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.93 (2 H, dd, J=11.23, 2.93 Hz), 1.75 (1 H, d, J=13.18 Hz), 1.26 - 1.40 (2 H, m), 0.99 - 1.14 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500 mg)と4-アミノピリジン(150 mg)から、標記化合物 380 mg (85 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =9.07 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 8.35 (2 H, dd, J=4.88, 1.47 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=4.64, 1.71 Hz), 7.31 (1 H, brs), 7.23 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.79 Hz), 4.43 (2 H, brs), 3.53 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.86 Hz), 1.43 (9 H, s);
MS(FAB) m/z: 369 (M+H)+.
(89b) trans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(89a)で得た6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(380 mg)から、アミン体324 mg(95%)を得た。このアミン体(350 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(180 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 346 mg (72%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =9.08 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 8.35 (2 H, dd, J=4.89, 1.37 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=4.69, 1.56 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=7.82 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 4.41 - 4.53 (3 H, m), 3.34 (1 H, s), 3.31 (4 H, s), 2.76 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.22 (2 H, d, J=6.65 Hz), 1.92 (2 H, d, J=11.73 Hz), 1.64 - 1.76 (3 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m), 1.03 - 1.14 (2 H, m);
MS(FAB) m/z: 467 (M+H)+.
(89c) trans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(89b)で得たtrans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(350 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 323 mg(96%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =9.83 (1 H, brs), 9.14 (1 H, brs), 8.47 (2 H, d, J=6.35 Hz), 7.66 (2 H, d, J=6.35 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.26 (1 H, dd, J=8.30, 1.47 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.30 Hz), 4.43 - 4.52 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.77 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.12 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.92 (2 H, dd, J=11.96, 2.69 Hz), 1.75 (2 H, d, J=12.70 Hz), 1.28 - 1.40 (2 H, m), 1.01 - 1.12 (2 H, m);
MS(FAB) m/z: 453 (M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500 mg)と5-メチル-ピリジン-3-イルアミン(130 mg)から、標記化合物 446 mg (96 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =8.75 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=2.35 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.33 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.21 (1 H, d, J=7.04 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.60 Hz), 4.43 (2 H, brs), 3.53 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.74 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.27 (3 H, s), 1.43 (9 H, s).
MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(90b) trans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(90a)で得た6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(450 mg)から、アミン体386 mg(93%)を得た。このアミン体(420 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 406 mg (72%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =8.74 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.03 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.33 (1 H, brs), 7.21 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.30 Hz), 4.43 - 4.51 (3 H, m), 3.58 (3 H, s), 3.56 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.62 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.22 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.92 (2 H, d, J=11.23 Hz), 1.62 - 1.77 (3 H, m), 1.30 - 1.39 (2 H, m), 1.08 (2 H, q, J=12.70 Hz);
MS (FAB) m/z: 481 (M+H)+.
(90c) trans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(90b)で得たtrans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(410 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 342 mg(87%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =9.04 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 4.42 - 4.54 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.12 (2 H, d, J=6.65 Hz), 1.92 (2 H, d, J=10.95 Hz), 1.75 (2 H, d, J=12.90 Hz), 1.34 (2 H, q, J=12.64 Hz), 1.00 - 1.13 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)と2−アミノ−3−クロロピリジン(124 mg)から、標記化合物 350 mg (90%)を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) :δ(ppm) = 11.17(1H,s), 8.22(1H,d,J=2.7Hz), 8.13(1H,d,J=9.0Hz), 7.59(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.36(1H,dd,J=8.8,2.5Hz), 7.04(1H,d,J=8.6Hz), 6.88(1H,d,J=9.0Hz), 6.74(1H,d,J=9.0Hz), 4.51(2H,s), 3.65-3.56(2H,m), 2.84-2.74(2H,m), 1.46(9H,s).
(91b) 1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(91a)で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(350 mg)から、標記化合物325 mg (定量的収量)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 9.20-9.08(1H,m), 8.46(1H,d,J=2.7Hz), 7.95-7.92(1H,m), 7.44-7.22(3H,m), 7.13-6.99(2H,m), 4.17(1H,s), 3.37-3.29(2H,m), 2.98-2.90(2H,m).
(91c) trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(91b)で得た1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(325 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(231 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 336 mg (70%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 8.59(1H,s),8.22(1H,d,J=2.7Hz), 7.99(1H,d,J=2.3Hz), 7.62-7.58(1H,m), 7.41-7.27(1H,m), 7.11-6.97(1H,m), 6.90-6.84(1H,m), 6.44(1H,d,J=8.6Hz), 4.64-4.45(3H,m), 3.65(3H,s), 3.60-3.46(2H,m), 2.87-2.74(2H,m), 2.20-2.16(2H,m), 2.06-1.91(2H,m), 1.82-1.67(3H,m), 1.52-1.23(2H,m), 1.15-0.98(2H,m).
(91d)trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(91c)で得たtrans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(371 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 38 mg(10%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 12.08(1H,s), 9.84(1H,s), 9.52(1H,s), 8.35(1H,s), 7.92-7.87(1H,m), 7.74-7.69(1H,m), 7.37(1H,s), 7.35-7.29(1H,m), 7.18-7.13(1H,m), 4.51(3H,s), 3.63-3.58(2H,m), 2.83-2.77(2H,m), 2.15(2H,d,J=6.8Hz), 1.96(2H,d,J=10.7Hz), 1.78(2H,d,J=12.2Hz), 1.73-1.63(1H,m), 1.37(2H,q,J=12.2Hz), 1.10(2H,q,J=11.9Hz).
MS (FAB) m/z:509(M+Na)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)と6-クロロ-ピリジン-3-イルアミン(124 mg)から、標記化合物 430 mg (定量的収量)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.13(1H,s), 8.03(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.93(1H,s), 7.83(1H,d,J=3.1Hz), 7.59(1H,s), 7.21(1H,d,J=8.6Hz), 7.08(1H,d,J=8.6Hz), 6.98-6.93(1H,m), 4.47(2H,s), 3.59(2H,t,J=6.1Hz), 2.73(2H,s), 1.49(9H,s).
(92b) 1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(92a)で得た6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)から、標記化合物287 mg(87%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 9.97(1H,s), 9.64(1H,s), 8.47(1H,d,J=2.7Hz), 7.93(1H,dd,J=8.8,2.9Hz), 7.43-7.39(2H,m), 7.35-7.33(1H,m), 7.31-7.27(1H,m), 7.12(1H,d,J=8.6Hz), 4.18-4.12(2H,m), 3.36-3.28(2H,m), 2.97(2H,t,J=6.3Hz).
(92c) trans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(92b)で得た1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(287 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(172 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 239 mg (56%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.14-8.04(1H,m), 8.03-7.98(1H,m), 7.86(1H,s), 7.58(1H,s), 7.31(1H,s), 7.20(1H,d,J=9.0Hz), 7.03-6.95(1H,m), 6.89-6.69(1H,m), 4.61-4.56(1H,m), 4.50(2H,s), 3.65(3H,s), 3.61(2H,t,J=5.5Hz), 2.72(2H,s), 2.18(2H,d,J=6.6Hz), 2.02(2H,t,J=8.2Hz), 1.84-1.71(3H,m), 1.47-1.34(2H,m), 1.12-0.99(2H,m).
(92d) trans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(92c)で得たtrans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(371 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 141 mg(38%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 12.04(1H,s), 8.96(1H,s), 8.79(1H,s), 8.44(1H,d,J=2.7Hz), 7.95(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.40(1H,d,J=8.6Hz), 7.29(1H,s), 7.23-7.17(1H,m), 7.10-7.06(1H,m), 4.44(3H,s), 3.54(2H,t,J=5.9Hz), 2.73(2H,t,J=5.7Hz), 2.10(2H,d,J=6.6Hz), 1.94-1.86(2H,m), 1.77-1.68(2H,m), 1.68-1.57(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.98(2H,m).
MS (FAB) m/z:509(M+Na)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)と5-クロロ-ピリジン-3-イルアミン(124 mg)から、標記化合物 183 mg (47 %)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.29-8.14(3H,m), 8.10-7.81(1H,m), 7.63-7.56(1H,m), 7.42(1H,brs), 7.10-6.58(1H,m), 6.41(1H,brs), 4.46(2H,s), 3.59(2H,t,J=5.9Hz), 2.73(2H,s), 1.50(9H,s).
(93b) trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(93a)で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(183 mg)から、アミン体167 mg(定量的収量)を得た。このアミン体 (167 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(121 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 220 mg (88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.28-8.21(3H,m), 7.84(1H,brs), 7.56-7.35(1H,m), 7.26-7.13(1H,m), 7.11-7.04(1H,m), 7.02-6.86(1H,m), 4.64-4.45(3H,m), 3.65(3H,s), 3.60-3.46(2H,m), 2.87-2.74(2H,m), 2.20-2.16(2H,m), 2.06-1.91(2H,m), 1.82-1.67(3H,m), 1.52-1.23(2H,m), 1.15-0.98(2H,m).
(93c) trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(93b)で得たtrans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(167 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 220 mg (88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.07(1H,s), 8.86(1H,s), 8.47-8.44(1H,m), 8.21-8.19(1H,m), 8.16-8.13(1H,m), 7.30(1H,s), 7.24-7.18(1H,m), 7.11-7.06(1H,m), 4.51-4.40(3H,m), 3.54(2H,t,J=5.9Hz), 2.76-2.71(2H,m), 2.10(2H,d,J=6.6Hz), 1.95-1.87(2H,m), 1.77-1.68(2H,m), 1.68-1.58(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.99(2H,m);
MS (FAB) m/z:525(M+K)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)とピラジン-2-イルアミン(92 mg)から、標記化合物 125 mg (35 %)を白色個体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ (ppm) = 10.95(1H,s), 8.30(1H,s), 8.23-8.21(1H,m), 8.20-8.18(1H,m), 7.92(1H,s), 7.49-7.31(2H,m), 7.08(1H,d,J=8.2Hz), 4.53(2H,s), 3.67-3.59(2H,m), 2.87-2.80(2H,m), 1.48(9H,s).
(94b)1-ピラジン-2-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(94a)で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(125 mg)から、標記化合物95 mg(99%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.98(1H,s), 9.73(1H,s), 9.21(2H,s), 9.06(1H,s), 8.30(1H,t,J=2.0Hz), 8.24(1H,d,J=2.3Hz), 7.42(1H,s), 7.34(1H,d,J=8.6Hz), 7.15(1H,d,J=8.6Hz), 5.51(1H,s), 4.19(2H,s), 3.38-3.30(2H,m), 2.98(2H,t,J=5.9Hz).
(94c) trans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(94b)で得た1-ピラジン-2-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(95 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(75 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 131 mg (90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.99(1H,s), 8.50(1H,s), 8.35(1H,s), 8.20(2H,d,J=12.9Hz), 7.28-7.47(2H,m), 7.09(1H,d,J=8.2Hz), 4.64-4.50(4H,m), 3.65(3H,s), 3.58-3.45(1H,m), 2.83(1H,s), 2.25-2.15(2H,m), 2.07-1.91(2H,m), 1.83-1.70(3H,m), 1.44-1.21(2H,m), 1.16-0.97(2H,m).
(94d)trans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(94c)で得たtrans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(131 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 120 mg(25%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 2.03(1H,s), 9.59(1H,s), 9.54(1H,s), 9.00(1H,s), 8.30-8.28(1H,m), 8.24-8.22(1H,m), 7.34(1H,s), 7.29-7.24(1H,m), 7.13-7.08(1H,m), 3.55(2H,dd,J=6.3,5.5Hz), 3.33(3H,s), 2.75(2H,t,J=5.7Hz), 2.10(2H,d,J=7.0Hz), 1.94-1.86(2H,m), 1.77-1.69(2H,m), 1.68-1.57(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.98(2H,m).
MS (FAB) m/z:454(M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(620 mg)と5-メチル-チアゾール-2-イルアミン(171 mg)から、標記化合物 561 mg (96 %)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.39(1H, brs), 7.29-7.22(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, s), 5.30(1H, s), 4.55(2H, s), 3.65(2H, brs), 2.84(2H, t, J=5.4Hz), 2.40(3H, s), 1.50(9H, s).
(95b)1-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(95a)で得た6-[3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(561 mg)から、標記化合物468 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.74(1H, s), 9.30(1H, brs), 7.41(1H, d, J=2.0Hz), 7.33(1H, dd, J=8.5 and 2.1Hz), 7.16(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=1.1Hz), 5.23(1H, brs), 4.20(2H, t, J=4.1Hz), 3.38-3.33(2H, m), 3.00(2H, t, J=6.2Hz), 2.32(3H, s).
(95c)trans-6-[3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(344 mg)と実施例(95b)で得た1-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(468 mg)から、メチルエステル(564 mg, 81%)を得た。このメチルエステル(564 mg)を、実施例2と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物249 mg (46%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, s), 8.98(2H, brs), 7.33(1H, s), 7.25(1H, d, J=9.0Hz), 7.12(1H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, s), 4.50-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.31(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:473 (M + H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(620 mg)と2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(166 mg)から、標記化合物 413 mg (71%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.17(1H, brs), 7.04(1H, d, J=7.5Hz), 6.56(1H, s), 6.12(1H, brs), 6.03(1H, s), 5.31(1H, s), 4.52(2H, s), 3.74(3H, s), 3.62(2H, t, J=5.6Hz), 2.80(2H, t, J=5.9Hz), 2.27(3H, s), 1.49(9H, s).
(96b)1-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(96a)で得た6-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(412 mg)から、標記化合物343 mg(定量的収量)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.54(1H, s), 9.36(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.38(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 6.08(1H, s), 4.20(2H, t, J=4.1Hz), 3.66(3H, s), 3.38-3.33(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 2.12(3H, s).
(96c)trans-6-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(256 mg)と実施例(96b)で得た1-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(342 mg)から、メチルエステル(514 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(514 mg)を実施例2と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物360 mg (72 %)を淡桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.86(1H, s), 8.59(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 5.96(1H, s), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.1Hz), 3.57(3H, s), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 2.08(3H, s), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m):
MS(ESI) m/z:470 (M + H )+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(620 mg)と5-メチル-イソキサゾール-3-イルアミン(147 mg)から、標記化合物 143 mg (26 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 7.88(1H, brs), 7.36(1H, brs), 7.32-7.23(1H, m), 7.07(1H, d, J=8.3Hz), 5.94(1H, s), 4.54(2H, s), 3.64(2H, brs), 2.83(2H, t, J=5.6Hz), 2.41(3H, s), 1.50(9H, s)
(97b)1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(97a)で得た6-[3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(143 mg)から、標記化合物110 mg(93%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.62(1H, s), 9.14(1H, s), 9.05(1H, brs), 7.37(1H, s), 7.30(1H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz), 6.53(1H, s), 4.20(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.3Hz), 2.36(3H, s).
(97c)trans-6-[3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(86 mg)と実施例(97b)で得た1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(110 mg)から、メチルエステル(167 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(167 mg)を実施例2と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物143 mg (88 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.54(1H, s), 8.86(1H, s), 7.30(1H, s), 7.24(1H, dd, J=8.4 and 1.7Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 6.53(1H, s), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.36(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+。
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(248 mg)と2-クロロベンゾチアゾール(186 mg)、酢酸パラジウム(22 mg)、炭酸セシウム(651 mg)、Xanphos(58 mg)のトルエン溶液をマイクロウェーブ照射下120℃にて1時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(381mg,定量的収量)を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) : δ(ppm) = 7.77(1H,d,J=8.2Hz), 7.69(1H,d,J=7.8Hz), 7.40-7.29(3H,m), 7.25-7.19(2H,m), 4.69(2H,s), 3.70(2H,t,J=5.3Hz), 2.90(2H,t,J=5.7Hz), 1.50(9H,s).
(98b) ベンゾチアゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(98a)で得た 6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(270 mg)から、標記化合物124 mg(66%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 9.25(1H,s), 7.81-7.78(1H,m), 7.67-7.56(3H,m), 7.33-7.29(1H,m), 7.20-7.13(2H,m), 4.22-4.17(2H,m), 3.39-3.32(2H,m), 3.01(2H,t,J=6.3Hz).
(98c)trans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例(98b)で得た ベンゾチアゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩(124 mg)から、標記化合物168 mg(80%)を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) : δ(ppm) = 8.20-8.16(1H,m), 7.50-7.44(1H,m), 7.16-7.09(2H,m), 7.09-7.02(1H,m), 6.81(1H,d,J=8.6Hz), 6.74-6.69(1H,m), 6.43(1H,s), 4.66-4.52(3H,m), 3.65(3H,s), 3.57-3.50(2H,m), 2.81(2H,s), 2.23-2.16(2H,m), 2.06-1.92(2H,m), 1.82-1.69(3H,m), 1.44-1.22(2H,m), 1.16-0.99(2H,m).
(98d) trans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(98c)で得たtrans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル(168 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物8 mg(5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm)= 7.80-7.76(1H,m), 7.60-7.55(3H,m), 7.33-7.28(1H,m), 7.17-7.11(2H,m), 4.53-4.44(3H,m), 3.69-3.54(2H,m), 2.83-2.73(2H,m), 2.14-2.07(2H,m), 1.98-1.87(2H,m), 1.82-1.58(2H,m), 1.42-1.28(2H,m),1.17-1.00(2H,m)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.65(1H, s), 8.60(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22-7.07(4H, m), 6.89(1H, d, J=9.4Hz), 6.53(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 4.49(2H, s), 4.22-4.15(1H, m), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.62-3.55(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.3Hz), 1.98-1.90(1H, m), 1.79-1.70(2H, m), 1.65-1.56(1H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.21(2H, m), 1.11-1.01(1H, m), 0.91-0.81(4H, m).
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.74(1H, s), 8.67(1H, s), 7.33(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.16(1H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.92(1H, d, J=7.9Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.49(2H, brs), 4.22-4.15(1H, m), 3.73(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.6Hz), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.10(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.91(1H, m), 1.75-1.72(3H, m), 1.64-1.57(1H, m), 1.34-1.25(1H, m), 1.10-1.04(2H, m), 0.89-0.83(3H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.05(1H, s), 8.76(1H, s), 7.71(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, d, J=9.4Hz), 7.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.49(2H, brs), 4.22-4.15(1H, m), 3.61-3.57(2H, m), 2.77(2H, t, J=5.7Hz), 2.10(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.91(1H, m), 1.74-1.72(3H, m), 1.63-1.59(1H, m), 1.34-1.24(1H, m), 1.10-1.02(2H, m), 0.89-0.80(3H, m);
MS(ESI) m/z:550 (M + H)+。
実施例(1a)と同様の方法で、トリエチルホスホノプロパネート(8.0 mL)と1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(5.28 g)から標記化合物7.01 g(86%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.20(2H, q, J=7.2Hz), 3.94(4H, s), 2.61(2H, t, J=6.0Hz), 2.39(2H, t, J=6.4Hz), 1.89(3H, s), 1.76-1.71(4H, m), 1.30(3H, t, J=7.1Hz);
MS(FAB) m/z:241 (M + H)+.
(103b) 2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1b)と同様の方法で、実施例(103a)で得た、2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-プロピオン酸 エチルエステル(7.01 g)から標記化合物6.94 g(98%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.18-4.10(2H, m), 3.94(4H, s), 2.26-2.20(1H, m),1.80-1.71(3H, m), 1.64-1.49(4H, m), 1.42-1.30(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=7.1Hz);
MS(EI) m/z:242 (M)+.
(103c) 2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)と同様の方法で、実施例(103b)で得た2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-プロピオン酸 エチルエステル(6.94 g)から標記化合物5.99 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.16(2H, q, J=6.9Hz), 2.47-2.30(5H, m), 2.13-1.94(3H, m), 1.59-1.43(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.19(3H, d, J=7.0Hz);
MS(EI) m/z:198 (M)+.
(103d) trans-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(103c)で得た2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(1.70 g)から、標記化合物 762 mg (44%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.17-4.10(2H, m), 3.62-3.50(1H, m), 2.26-2.20(1H, m), 2.06-1.95(2H, m), 1.84-1.77(1H, m), 1.71-1.65(1H, m), 1.57-1.47(1H, m), 1.40(1H, s),1.32-1.24(2H, m), 1.27(3H, d, J=7.1Hz), 1.17-0.99(2H, m), 1.12(3H, d, J=7.1Hz);
MS(FAB) m/z:201 (M + H)+.
(103e) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(1-カルボキシ-エチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(103d)で得たtrans-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(81 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(100 mg)から、メチルエステル(88 mg, 55%)を得た。このメチルエステル(88 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 35 mg (42%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.39-6.97(6H, m), 4.55-4.40(3H, m), 3.65-3.54(2H, m), 2.85-2.73(2H, m), 2.21-2.11(1H, m), 2.04-1.91(2H, m), 1.80-1.63(1H, m), 1.57-1.41(1H, m), 1.39-1.26(2H, m), 1.19-0.99(3H, m), 1.02(3H, d, J=6.7Hz);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.67(1H, s), 8.60(1H, s), 7.32(1H, brs), 7.22-7.15(3H, m), 7.09(1H, dd, J=8.3 and 4.3Hz), 6.92(1H, d, J=7.8Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.51-4.43(3H, m), 3.73(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=5.8Hz), 2.15(1H, t, J=7.1Hz), 1.97-1.95(1H, m), 1.83-1.64(2H, m), 1.54-1.45(2H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.18-1.07(2H, m), 1.04(3H, d, J=5.9Hz);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.64(1H, s), 8.60(1H, s), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, brs), 7.28(2H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, dd, J=8.4 and 4.5Hz), 6.97(1H, dd, J=7.4 and 7.5Hz), 4.49-4.44(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.15(1H, t, J=7.0Hz), 1.99-1.93(1H, m), 1.84-1.64(2H, m), 1.48-1.37(2H, m), 1.30-1.18(2H, m), 1.06-1.05(2H, m), 1.04(3H, d, J=5.9Hz);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(103c)で得た2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(4.13 g)とtert-ブチルジエチルホスホノアセテート(4.99 g)から、オレフィン体(6.16 g)を得た。このオレフィン体(6.16 g)を実施例(1b)と同様の方法で還元し、標記化合物4.17 g(49%、2工程)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.23-4.08(2H, m), 2.51-2.37(1H, m), 2.32-2.18(2H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.88-1.59(4H, m), 1.45(9H, s), 1.39-1.23(5H, m), 1.19-0.86(5H, m);
MS(FAB) m/z:299 (M + H)+.
(106b) 2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸
(実施例2)と同様の方法で、実施例(106a)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(2.46 g)を1 N NaOHで加水分解し、標記化合物1.72 g(78%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=2.30-2.20(1H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.84-1.65(3H, m), 1.57-1.49(3H, m), 1.44(9H, s), 1.30-1.22(1H, m), 1.19-0.97(4H, m), 1.14(3H, d, J=6.6Hz).
(106c) [4-(2-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-1-メチル-2-オキシ-エチル)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例40と同様の方法で、実施例(106b)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸(343 mg)と実施例(49b)で得た1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(425 mg)から、メチルエステル(340 mg, 49%)を得た。このメチルエステル(340 mg)を実施例(22b)と同様の方法で処理した後、実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物148 mg (48%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.68(1H, s), 8.60(1H, s), 7.42-7.08(5H, m), 6.92(1H, d, J=7.4Hz), 6.56(1H, d, J=8.2Hz), 4.71-4.53(2H, m), 3.81(3H, s), 3.73-3.65(2H, m), 2.86-2.63(3H, m), 2.13-2.04(2H, m), 1.85-1.51(4H, m), 1.46-1.31(4H, m), 1.04-0.86(5H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(106a)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(1.68 g)から標記化合物1.53 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.18-4.07(2H, m), 2.44-2.32(1H, m), 2.28-2.20(2H, m), 2.14-2.06(1H, m), 1.90-1.62(3H, m), 1.90-1.62(3H, m), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.15-1.10(4H, m), 1.12-0.99(3H, m);
MS(EI) m/z:242 (M)+.
(107b) [4-(2-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-1-メチル-2-オキシ-エチル)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例40と同様の方法で、実施例(107a)で得た 2-(4-カルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(177 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1) (236 mg)から、メチルエステル(304 mg, 82%)を得た。このメチルエステル(304 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物139 mg (49%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.01(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.35-6.98(6H, m), 4.61-4.50(2H, m), 3.65(2H, t, J=6.0Hz), 2.85-2.70(2H, m), 2.27(2H, d, J=6.2Hz), 2.15-2.06(1H, m), 1.79-1.57(4H, m), 1.79-1.57(4H, m), 1.79-1.57(5H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
実施例(1c)で得た(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(2.14 g)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液にメチルアミン(2.0 M テトラヒドロフラン溶液、12.5 mL)と酢酸(0.72 mL)、そしてトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(2.67 g)を室温で加えた。4時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(100 mL)で希釈した。有機溶媒を減圧下除去した。水性混合物をジクロロメタン(×3)で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(NH シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標記化合物822 m g(35%)を茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.67(3H, s), 2.62-2.57(1H, m), 2.40(3H, s), 2.28(2H, d, J=7.4Hz), 2.00-1.91(1H, m), 1.83-1.75(1H, m), 1.63-1.48(4H, m), 1.45-1.35(2H, m), 1.29-1.17(1H, m), 1.15-1.01(1H, m);
MS(EI) m/z:185 (M)+.
(108b) [4-({6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-メチル-アミノ)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(108a)で得た (4-メチルアミノ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(190 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1) (238 mg)から、メチルエステル(322 mg, 88%)を得た。このメチルエステル(322 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物149 mg (48%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.00(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.8 and 8.8Hz), 7.33-6.98(6H, m), 4.22(2H, s), 3.53-3.42(1H, m), 2.82(2H, t, J=5.2Hz), 2.72(3H, s), 2.33(2H, d, J=7.9Hz), 2.10(2H, d, J=7.0Hz), 1.82-1.37(6H, m), 1.11-0.97(1H, m), 1.04(2H, d, J=6.3Hz);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
(1)DGAT1酵素の調製
US2007/0249620号公報に記載されている方法に従って、DGAT1酵素を調整、保存した。
(2)DGAT1阻害活性試験
以下の組成の反応液[175 mM Tris-HCl (pH 8.0)、8 mM MgCl2、1 mg/ml BSA、0.3 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol(10倍濃度のEtOH溶液を10%添加)、10μM [14C]-oleoyl-CoA (約50 mCi/mmol)、0.5% triton X-100、試験例1(1)で得られるDGAT1酵素(10μg)、試験化合物またはビークル(DMSO/MeOH, 7:3溶液、5%添加)、総容量50μl]を室温(23℃)で30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール/1−ヘプタン/水(80:20:2, v/v/v)からなる反応停止液(70μl)を加えて撹拌し、次いで、水(30μl)および1−ヘプタン(100μl)を加えて撹拌した。1−ヘプタン層(50μl)をTLCプレートにスポットして、1−ヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸(85:15:1, v/v/v)からなる展開溶媒にて展開した。BAS2000バイオイメージアナライザ(富士フィルム)によりトリグリセライド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応(0分間インキュベーション)の放射活性をバックグラウンドとした。
実施例2−3、5−45、47−62、64−80、82−86、90−95、97−107及び108の化合物は、試験化合物濃度0.05 μg/mlにおいて50%以上の阻害率を示した。
DGAT1酵素は中性脂肪の消化吸収に重要であり、小腸DGAT1が阻害されると中性脂肪の吸収が抑制される。中性脂肪負荷後の中性脂肪吸収抑制を指標として、DGAT1阻害作用の生物活性を評価した。1晩絶食させた雄性C57BL/6Nマウス(7-12週齡、体重17-25 g、日本チャールズリバー)をVehicle群1、Vehicle群2および各試験化合物群に割り付け、それぞれvehicle(0.5% Methylcellulose)またはvehicleに懸濁させた各試験化合物(1乃至10 mg/kg)を経口投与(5 mL/kg)した。一定時間後にリポプロテインリパーゼ阻害剤(Pluronic-F127:シグマアルドリッチ(株)、1 g/kg、重量比20%で生理食塩水に溶解)を腹腔内投与(5 mL/kg)し、直後に、Vehicle群1には蒸留水を、Vehicle群2および化合物群には20%中性脂肪含有エマルジョン (イントラリピッド20%:テルモ(株))を経口投与(0.2 mL/マウス)した。投与後1乃至4時間の一定時間後に、尾静脈または右心室より採血を行い、速やかに血漿を分離回収した後、血漿中の中性脂肪濃度を市販のキット (トリグリセライド E テスト ワコー:和光純薬工業(株))を用いて測定した。本法ではリポプロテインリパーゼ阻害剤の投与により血中に流入した中性脂肪の分解が抑制され、中性脂肪は血中に蓄積するが、その由来は消化管にて吸収された外因性のものと肝臓より放出された内因性のものに二分される。各試験化合物の中性脂肪吸収抑制活性は下記計算式に基づき、内因性中性脂肪の影響を除いて算出した。なお、各試験化合物が内因性中性脂肪濃度に影響しないことは別途確認されている。
実施例2、5、7、8、10、11、12、13、15、16、17、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、41、43−62、64、66−78、80−86、90−92、95、97、99−105、107及び108の化合物は、10 mg/kg以下の用量で60%以上の中性脂肪吸収抑制活性を示した。
雄性C57BL/6Nマウス (7-12週齢、体重17-25 g、日本チャールズリバー)を個体別に飼育し、高脂肪食(脂肪含有率 45 kcal%:リサーチダイエット社D12451)を1週間以上給餌して馴化させた。期間中の摂餌量に基づいて実験群に動物を均等に割り付け、一晩絶食させた後、vehicle (0.5% Methylcellulose)またはvehicleに懸濁させた試験化合物(1乃至10 mg/kg)を各群に経口投与(10 mL/kg)した。投与30分後に高脂肪食を給餌し、給餌開始後6時間での摂餌量を測定した。各試験化合物の摂食抑制活性は下記計算式に基づき算出した。
実施例2及び20の化合物は、10 mg/kg以下の用量で25%以上の摂食抑制活性を示した。
実施例2又は3の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
実施例2又は3の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (21)
- 一般式(II)
Rは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又はC 3 −C 6 シクロアルキル基を示し、
R3は、カルボキシル基を示し、
Xは、酸素原子を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、C1−C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びC1−C6アルキルスルフィニル基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1において、Rが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基及びC1−C6ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又はC3−C6シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、Rが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、Rが、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、2−フルオロ−5−メトキシフェニル基又は2,4,5−トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 一般式(II)を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - 一般式(II)を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である請求項1に記載の化合物。 - trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-[3-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- trans-6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル。
- 請求項1乃至18から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 医薬組成物が、糖尿病の治療及び/又は予防のための請求項19に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための請求項19に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|---|
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006004200A1 (ja) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Sankyo Company, Limited | ウレア誘導体 |
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---|---|---|---|---|
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JP2007191471A (ja) * | 2005-12-21 | 2007-08-02 | Sankyo Co Ltd | ウレア誘導体を含有する医薬 |
WO2007074753A1 (ja) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 置換されたウレア誘導体を含有する医薬 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010215640A (ja) * | 2008-03-26 | 2010-09-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体 |
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