JPWO2009119534A1 - 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基等；Ｒ２は、独立にＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基等；Ｒ４は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等；Ｘは、酸素原子、メチレン基又は式−ＮＨ−で表わされる基等；Ｌは、単結合、メチレン基等；……は、単結合又は二重結合；ｍは、１又は２；ｎは、０乃至５の整数；置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基等；置換基群Ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基等］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。

Description

本発明は、優れたアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（Acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase、以下、ＤＧＡＴともいう）阻害作用及び優れた摂食抑制作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪（トリアシルグリセロールまたはトリグリセライド、以下、ＴＧともいう）が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（非特許文献１）。肥満は、高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症などの生活習慣病、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、胆石症などをもたらし、肥満のうちこれらの合併症を有するもの、あるいは将来これらの合併症を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾患として扱われている。
また、近年、肥満は、メタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病の主要な要因のひとつであることが明らかにされている（非特許文献２）。肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から脂肪酸、TNF-αなどの因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。さらに、インスリン抵抗性によって引き起こされる血中インスリン濃度の上昇は、耐糖能異常および糖尿病を引き起こし、また、腎臓におけるNaイオンの再吸収亢進および交感神経の活性化を介して末梢血管抵抗を上昇させ、高血圧症を引き起こす。また、肥満に起因する高脂血症、糖尿病および高血圧症は、動脈硬化症に基づく脳血管障害、冠動脈疾患などの血管障害を惹起し、生命に関わる重篤な病態を生じるものと考えられている。
現在、各国の規定に基づき肥満症の薬物療法が行われており、主に摂取カロリーの抑制を目的にマジンドール（非特許文献３）、シブトラミン（非特許文献４）などの中枢性食欲抑制剤、および、膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタットの脂質吸収抑制剤が処方されている。これらの薬物は一定の治療効果を上げているものの治療満足度は低く、中枢性食欲抑制剤では、口渇、便秘、胃不快感、時には幻聴、幻視などの副作用が、オルリスタット（非特許文献５）では、下痢、失禁、脂肪便、放屁などの消化管における副作用が現れることがあり、より強力で副作用の少ない薬剤の開発が望まれている。このような状況下で、新規抗肥満薬の開発をめざした活発な研究開発が行われているが、その多くは食欲抑制薬である。
動物および植物は、脂質を不溶性のＴＧとして蓄え、必要に応じて、ＴＧを分解してエネルギーを産生する。食事により摂取されたＴＧは、小腸内腔で胆汁酸および膵リパーゼの作用により、遊離脂肪酸およびモノアシルグリセロールに分解される。遊離脂肪酸、モノアシルグリセロールおよび胆汁酸からなるミセルは、小腸上皮細胞に吸収され、小胞体でアシルコエンザイムＡ合成酵素（以下、ＡＣＳという）、アシルコエンザイムＡ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼおよびＤＧＡＴの作用により、新たにＴＧが合成される。ＴＧは、リン脂質、コレステロールおよびアポリポタンパクと組み合わされて、キロミクロンとして胃腸のリンパ管に分泌される。さらに、ＴＧは、リンパ主管を経て血中に分泌され、末梢に運ばれて利用される。一方、脂肪組織においても、グリセロール３−リン酸および遊離脂肪酸からＡＣＳ、グリセロール３−リン酸アシルトランスフェラーゼ、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼおよびＤＧＡＴの作用により、ＴＧが合成される（非特許文献６）。このように過剰に摂取されたＴＧは、脂肪組織に蓄積され、その結果として肥満が生じる。
ＤＧＡＴは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、ＴＧ合成経路の最も重要な最終ステップの反応、すなわちアシルコエンザイムＡのアシル基を１，２−ジアシルグリセロールの３位へ転移する反応を触媒する酵素である（非特許文献７乃至９）。ＤＧＡＴには、２種類のアイソザイムＤＧＡＴ１（非特許文献１０）およびＤＧＡＴ２（非特許文献１１）が存在することが報告されている。ＤＧＡＴ１は小腸および脂肪組織に、ＤＧＡＴ２は肝臓および脂肪組織にそれぞれ高発現していることから、ＤＧＡＴ１は主として小腸からの脂肪吸収および脂肪組織での脂肪蓄積に、ＤＧＡＴ２は肝臓でのＴＧ合成もしくはＶＬＤＬ（very low density lipoproteins）分泌、および脂肪組織での脂肪蓄積に関与していると考えられている。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２の役割の違いはまだ詳細には明らかにされていないが、ＤＧＡＴと肥満、脂質代謝、糖代謝などとの関連性が示唆されている（非特許文献１２）。ＤＧＡＴは、消化管上皮細胞および脂肪組織におけるＴＧ合成の鍵酵素であり、ＤＧＡＴを阻害する薬剤は、ＴＧ合成を抑制することにより、消化管における脂肪吸収および脂肪組織における脂肪蓄積を抑制し、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、もしくは、冠動脈疾患などの治療剤もしくは予防剤として有用であると期待される（非特許文献１３乃至１７）。
食欲抑制薬は、直接あるいは間接的に食欲制御系を調節するものであるが、その作用メカニズムは中枢性と末梢性に大別される。中枢性に作用する食欲抑制薬は摂食中枢及び満腹中枢の存在する視床下部神経系や同神経系を調節する脳内モノアミン神経系に作用して食欲を直接的に抑制する。一方、末梢性に作用する食欲抑制薬は食事による栄養摂取や余剰エネルギーの蓄積状態を、感知し伝達する機構に作用して間接的に食欲を抑制する。
近年、食物の消化・吸収と密接に関連して分泌される消化管ホルモン（ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＰＹＹなど）(非特許文献１８)や、エネルギー蓄積量（脂肪量）に応じて脂肪細胞から分泌されるレプチン(非特許文献１９)などが、ホルモン性あるいは神経性に末梢から中枢へ食欲を調節するシグナルを伝えるメカニズムが明らかになってきている。これら末梢性シグナルに関連する新しい食欲抑制薬はより効果的で副作用の少ない肥満症治療薬になることが期待されている。
本発明の化合物に類似する構造を有する化合物として、特許文献１には、テトラヒドロイソキノリン環に２つの置換フェニル基がウレア結合とアミド結合又はウレア結合とエステル結合をしている化合物及びそれらのＤＧＡＴ阻害剤としての使用が記載されている。また、特許文献２には、同じ化合物の摂食抑制作用剤としての使用が記載されている。しかし、これらの公報には、テトラヒドロイソキノリン環の窒素原子にアミド結合又はエステル結合を介して置換フェニル基が置換している化合物の例しかない。一方、本発明の化合物は、テトラヒドロイソキノリン環の窒素原子にエステル結合等を介して置換シクロアルキル基又は置換シクロアルケニル基が置換している。
なお、他にも、ＤＧＡＴ阻害作用を有するいくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献２０乃至２４）。また、摂食抑制作用を有するいくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、特許文献６、特許文献７参照）。
ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報 ＷＯ２００７／０７４７５３号公報 特開２００７−１３１５８４号公報 ＷＯ２００６／０１９０２０号公報 特開２００２−３０６１９９号公報 ＷＯ２００５／０７２７４０号公報 ＥＰ１４１１８８１号公報 板垣英二、「STEP代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、1998年、p.105 Zimmet, P. et al., Nature, 2001年，第414巻，p.782-787 Engstrom, R. G. et al., Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975年，第214巻, p.308-321 Bray, G. A. et al., Obes. Res., 1996年，第4巻, p.263-270 Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Association, 1999年，第281巻, p.235-242 Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976年，第251巻, p.4537-4543 Coleman, R., Methods in Enzymology，1992年，第209巻, p.98-104 Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996年，第35巻, p.169-201 R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980年，第49巻, p.459-487 Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998年，第95巻, p.13018-13023 Cases, S. et al., J. Biol. Chem., 2001年，第276巻, p.38870-38876 Coleman, R.A., Lee, D.P., Progress in Lipid Research, 2004年，第43巻，p.134-176 Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000年，第25巻, p.87-90 Chen, H. C., J. Clin. Invest., 2002年，第109巻, p.1049-1055 Buhman, K. K., J. Biol. Chem., 2002年，第277巻, p.25474-25479 Gaziano, J., et al., Circulation, 1997年，第96巻，p.2520-2525 Yamaguchi, K. et al., Hepatology, 2008年, 第47巻, p.625-635 Strader, A. D. et al., Gastroenterology, 2005年, 第128巻, p.175-191 Campfield, L. A. et al., Science, 1995年, 第269巻, p.546-549 Tomoda, H. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1995年，第48巻，p.937-941 Yang, D. J. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996年，第49巻, p.223-229 Tomoda, H. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1999年，第52巻, p.689-694 Tabata, N. et al., Phytochemistry, 1997年，第46巻, p.683-687 Gang Zhao et al., J. Med. Chem., 2008年，第51巻, p.380-383
発明者らは、ＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する化合物が、優れたＤＧＡＴ阻害作用を有しており、特にＤＧＡＴ１に対して高い阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、この化合物が、優れた摂食抑制作用を有していることを見出した。更に、本発明者らは、この化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患及び過食症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。
また、本化合物が、安全性の高い点、効果の持続性が長い点、中枢移行性が低い点、酵素選択性の高い点においても優れていることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
Figure 2009119534
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基又はアダマンチルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ２は、独立にＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で表わされる基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ６は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ５とＲ６がともに置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の場合は、炭素原子同士が結合して４乃至６員飽和環を形成しても良く、
Ｘは、酸素原子、メチレン基、式−ＮＨ−で表わされる基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基又は式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基を示し、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｌは、単結合、メチレン基、１，１−ジメチルメチレン基、エチレン基、式−ＣＨ＝で表わされる基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基を示し、
……は、単結合又は二重結合を示し（ただし、Ｌが式−ＣＨ＝で表わされる基を示す場合、……は単結合を示す。）、
ｍは、１又は２を示し、
ｎは、０乃至５の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及びオキソ基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アミノ基及びヒドロキシ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
本発明において、好適には、
（２） （１）において、
Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イル基であり、Ｒ５が、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｘが、酸素原子、メチレン基又は式−ＮＨ−で表わされる基であり、Ｌが、単結合、メチレン基、１，１−ジメチルメチレン基、エチレン基又は式−ＣＨ＝で表わされる基であり、置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
（３） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）
Figure 2009119534
［式中、
Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ３、Ｘ及び置換基群Ａは、一般式（Ｉ）と同意義である。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
（４） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）
Figure 2009119534
［式中、
Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ３、Ｘ及び置換基群Ａは、一般式（Ｉ）と同意義である。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
（５） （３）又は（４）において、
Ｒが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（６） （３）又は（４）において、
Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（７） （３）又は（４）において、
Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（８） （３）又は（４）において、
Ｒが、２−フルオロフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、３−エトキシフェニル基、２−エトキシ−５−フルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，４，５−トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（９） （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０） （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、４−カルボキシオキサゾール−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル基、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル基、テトラゾール−５−イル基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１） （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、カルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１２） （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
Ｘが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１３） （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１４） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ３が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基であり、Ｘが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１５） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基であり、Ｒ３が、４−カルボキシオキサゾール−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル基、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル基、テトラゾール−５−イル基又はカルボキシル基であり、Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１６） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）であり、Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ３が、カルボキシル基であり、Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１７） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ３が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基であり、Ｘが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１８） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基であり、Ｒ３が、４−カルボキシオキサゾール−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル基、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル基、テトラゾール−５−イル基又はカルボキシル基であり、Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１９） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ３が、カルボキシル基であり、Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２０） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
[4-(2-{6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-オキソエチル)-シクロヘキシル]-酢酸、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２１） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２２） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である（１）に記載の化合物。
（２３） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２４） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（２５） 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である（１）に記載の化合物。
（２６） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
（２７） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
（２８） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２９） 医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する（２８）に記載の医薬組成物。
（３０） 医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する（２８）に記載の医薬組成物。
（３１） 医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（２８）に記載の医薬組成物。
（３２） 医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ活性の亢進に起因する疾病の治療及び／又は予防のための（２８）に記載の医薬組成物。
（３３） 医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２８）に記載の医薬組成物。
（３４） 医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２８）に記載の医薬組成物。
（３５） 医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための（２８）に記載の医薬組成物。
（３６） 医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための（２８）に記載の医薬組成物。
（３７） 医薬組成物が、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための（２８）に記載の医薬組成物。
（３８） 医薬組成物が、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症の治療及び／又は予防のための（２８）に記載の医薬組成物。
（３９） 医薬組成物が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための（２８）に記載の医薬組成物。
（４０） 医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
（４１） 医薬組成物がアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害するための組成物である（４０）に記載の使用。
（４２） 医薬組成物が摂食及び／又は食欲を抑制するための組成物である（４０）に記載の使用。
（４３） 医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
（４４） 医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
（４５） 医薬組成物が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
（４６） 医薬組成物が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症の治療及び／又は予防のための組成物である（４０）に記載の使用。
（４７） 医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するための組成物である（４０）に記載の使用。
（４８） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害方法。
（４９） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する摂食抑制及び／又は食欲抑制方法。
（５０） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
（５１） 疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である（５０）に記載の方法。
（５２） 疾病が肥満又は肥満症である（５０）に記載の方法。
（５３） 疾病が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症である（５０）に記載の方法。
（５４） 疾病が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症である（５０）に記載の方法。
（５５） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪吸収を抑制する方法。
（５６） 温血動物がヒトである（４８）乃至（５５）から選択されるいずれか一項に記載の方法
である。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、Ｒ２及びＲ７においては、更により好適には、メチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基）である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｓ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル又は３−イソプロポキシプロピル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基）であり、更により好適には、メトキシメチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基である。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ又はヘキシルチオ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基（Ｃ1−Ｃ４アルキルチオ基）であり、より好適には、メチルチオ又はエチルチオ基（Ｃ1−Ｃ２アルキルチオ基）であり、更により好適には、メチルチオ基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がスルフィニル基に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基である。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル又はヘキシルスルフィニル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基（Ｃ1−Ｃ４アルキルスルフィニル基）であり、より好適には、メチルスルフィニル又はエチルスルフィニル基（Ｃ1−Ｃ２アルキルスルフィニル基）であり、更により好適には、メチルスルフィニル基である。
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。
本発明において、「モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、アセトアミド、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ又はイソブチルカルボニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルアミノ基）であり、より好適には、アセトアミド基又はエチルカルボニルアミノ基（モノ−Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ基）であり、更により好適には、アセトアミド基である。
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ又は２−エチルブチルスルホニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基）であり、より好適には、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基（モノ−Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ基）であり、更により好適には、メチルスルホニルアミノ基である。
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ又はイソヘキシルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基）であり、より好適には、メチルアミノ基又はエチルアミノ基（モノ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基）であり、更により好適には、メチルアミノ基である。
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−エチル−Ｎ−イソペンチルアミノ基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」がアミノ基に結合した基（ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基）であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基（ジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ基）であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、好適には、Ｒにおいては、シクロペンチル基であり、その他においては、シクロプロピル基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基」は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基であり、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基であり、より好適には、フェニルアミノカルボニル基、２−フルオロフェニルアミノカルボニル基、３−フルオロフェニルアミノカルボニル基、３−メチルフェニルアミノカルボニル基、３−エチルフェニルアミノカルボニル基、３−メトキシフェニルアミノカルボニル基、３−エトキシフェニルアミノカルボニル基、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル基、３−トリフルオロメトキシフェニルアミノカルボニル基、３，４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノカルボニル基、２，４，５−トリフルオロフェニルアミノカルボニル基又は３，４，５−トリフルオロフェニルアミノカルボニル基であり、更により好適には、フェニルアミノカルボニル基、２−フルオロフェニルアミノカルボニル基、３−フルオロフェニルアミノカルボニル基、３−メチルフェニルアミノカルボニル基、３−エチルフェニルアミノカルボニル基、３−メトキシフェニルアミノカルボニル基、３−エトキシフェニルアミノカルボニル基、３−トリフルオロメトキシフェニルアミノカルボニル基、３，４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノカルボニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニルアミノカルボニル基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基又は３，４，５−トリフルオロフェニル基であり、更により好適には、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニル基である。
本発明において、「ヘテロアリール」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい、４乃至７員芳香族複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基である。上記ヘテロアリールは、ベンゼン環のような他の芳香族環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル又はインドリル基である。好適には、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル又はピラジニル基であり、より好適には、５−ピラゾリル、３−イソキサゾリル、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル又は２−ピラジニル基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基」は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい、前記「ヘテロアリール基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基であり、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル又はピラジニル基であり、より好適には、塩素原子、メチル基及びメトキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい５−ピラゾリル、３−イソキサゾリル、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル又は２−ピラジニル基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基」は、好適には、ベンゾオキサゾール−２−イル基又は６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イル基」は、好適には、ベンゾチアゾール−２−イル基である。
本発明において、「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基」は、前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」で１個置換されていてもよい前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基であり、好適には、シクロヘキシルメチルアミノカルボニル基である。
本発明において、「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基」は、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基又はシクロヘキシルアミノカルボニル基であり、好適には、シクロペンチルアミノカルボニル基又はシクロヘキシルアミノカルボニル基であり、より好適には、シクロペンチルアミノカルボニル基である。
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基である。好適には、オキサゾール基、４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール基、ピラゾール基、イソキサゾール基又はテトラゾール基であり、より好適には、オキサゾール−２−イル基、４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル基、２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、イソキサゾール−５−イル基又はテトラゾール−５−イル基である。
本発明において、「カルボン酸（カルボキシル基）等価体」とは、生体内でカルボン酸と同様の化学的、生物的、物理的、物理化学的性質・挙動を示し、カルボン酸と酸性度が同等である、ヒドロキサム酸（R-CO-NH-OH)、アシルシアナミド（R-CO-NH-CN)あるいはアシルスルホンアミド（R-CO-NH-SO2-R’)、またはテトラゾールなどの平面性のヘテロ環や、非平面性の硫黄またはリンを含む酸性基のことである。例えば、ヒドロキサム酸、アシルシアナミド、テトラゾール、メルカプトゾール、スルフィニラゾール、スルホニラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ヒドロキシチアゾール、ヒドロキシ−γ−ピロン、ホスフィン酸、ホスホン酸、ホスホンアミド、スルホン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミドのような官能基や複素環が文献上報告されている（最新創薬化学（上巻）、248ページ、テクノミック、第一版）。その他、Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4053-4056.、Lipinski, C.A. and Chenard, B. L. Pestic. Sci. 1990, 290, 227-240.等に記載されている。
本発明において、「カルボン酸等価体と成り得る複素環基」は、例えば、４−カルボキシオキサゾール−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル基、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル基又はテトラゾール−５−イル基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい、前記「複素環基」であり、好適には、カルボン酸等価体と成り得る複素環基であり、Ｒ３においては、より好適には、４−カルボキシオキサゾール−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル基、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル基又はテトラゾール−５−イル基であり、Ｒ５においては、より好適には、テトラゾール−５−イル基である。
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基」は、好適には、カルボキシル基である。
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で表わされる基」は、好適には、1-カルボキシ-1-メチル-1-エチルカルバモイル基である。
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」であり、Ｒ４においては、好適には、メチル基又は２，３−ジヒドロプロピル基であり、Ｒ５及びＲ６においては、好適には、メチル基、カルボキシメチル基、１−カルボキシ−１−エチル基又は１−カルボキシ−１−メチル−１−エチル基である。
本発明において、「カルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、カルボキシル基で１個置換されていてもよい、前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」であり、好適には、１ーカルボキシシクロプロピル基である。
本発明において、「Ｒ５とＲ６がともに置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の場合は、炭素原子同士が結合して４乃至６員飽和環を形成しても良く」の「４乃至６員飽和環」は、Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル基の炭素原子とＲ６のＣ１−Ｃ６アルキル基の炭素原子が結合し、Ｒ５とＲ６がそれぞれ結合している窒素原子と共に形成される４乃至６員飽和環であり、好適には、ピロリジン基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」で１個置換されているメチレン基であり、好適には、メチルメチレン基である。
本発明において、「式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基」は、好適には、式−Ｎ（ＣＨ３）−で表わされる基である。
本発明において、好適な一般式（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）であり、より好適な一般式（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）である。
本発明において、好適なＲ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基又は（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基であり、より好適なＲ１は、フェニルアミノカルボニル基、２−フルオロフェニルアミノカルボニル基、３−フルオロフェニルアミノカルボニル基、３−メチルフェニルアミノカルボニル基、３−エチルフェニルアミノカルボニル基、３−メトキシフェニルアミノカルボニル基、３−エトキシフェニルアミノカルボニル基、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル基、３−トリフルオロメトキシフェニルアミノカルボニル基、３，４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノカルボニル基、２，４，５−トリフルオロフェニルアミノカルボニル基、３，４，５−トリフルオロフェニルアミノカルボニル基又はシクロペンチルアミノカルボニル基であり、更により好適なＲ１は、フェニルアミノカルボニル基、２−フルオロフェニルアミノカルボニル基、３−フルオロフェニルアミノカルボニル基、３−メチルフェニルアミノカルボニル基、３−エチルフェニルアミノカルボニル基、３−メトキシフェニルアミノカルボニル基、３−エトキシフェニルアミノカルボニル基、３−トリフルオロメトキシフェニルアミノカルボニル基、３，４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノカルボニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニルアミノカルボニル基である。
本発明において、好適なＲは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好適なＲは、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基であり、更により好適なＲは、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニル基である。
本発明において、好適なＲ２は、メチル基である。
本発明において、好適なＲ３は、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基であり、より好適なＲ３は、４−カルボキシオキサゾール−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル基、５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル基、テトラゾール−５−イル基又はカルボキシル基であり、更により好適なＲ３は、カルボキシル基である。
本発明において、好適なＲ４は、水素原子である。
本発明において、好適なＲ５は、メチル基である。
本発明において、好適なＲ６は、水素原子である。
本発明において、好適なＲ７は、メチル基である。
本発明において、好適なＸは、酸素原子又はメチレン基であり、より好適なＸは、酸素原子である。
本発明において、好適なＬは、メチレン基である。
本発明において、好適な……は、単結合である。
本発明において、好適なｍは、２である。
本発明において、好適なｎは、０又は１であり、より好適なｎは、０である。
本発明において、ｎが１である場合、好適には、Ｒ２はＸに結合している炭素原子の隣の炭素原子に結合する。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
上記のような立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患及び過食症からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）で表される新規な化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｃ法に従って製造することができる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−プロパンホスホン酸 環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、トリフェニルホスフィン又はジピリジルジスルフィドである。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体のようなボラン錯体類；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬；又は、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類である。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム−活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような２価のパラジウム触媒又は０価のパラジウム触媒である。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
Ａ法は、Ｘが酸素原子、式−ＮＨ−で表わされる基又は式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基である一般式（Ｉａ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2009119534
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、L、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｘ１は、酸素原子、式−ＮＨ−で表わされる基又は式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基を示し（Ｒ７は、前述したものと同意義を示す）、Ｒ１ａ及びＲ３ａは、Ｒ１及びＲ３の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ１及びＲ３の基の定義における基と同様の基を示す。
第Ａ１工程
本工程は、一般式（Ｉａ）を有する化合物を製造する工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
（ｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を有する化合物を、トリホスゲンと反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される、Ｘ１が酸素原子である一般式（ＩＶ）を有する化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される、Ｘ１が式−ＮＨ−で表わされる基又は式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基である一般式（ＩＶ）を有する化合物は、公知化合物（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１８７８）であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１８７８）又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、Ｘ１が酸素原子の場合には、より好適には、ピリジンであり、Ｘ１が式−ＮＨ−で表わされる基又は式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基の場合には、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至２５℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至２時間である。
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下、前記（ｉ）で得られた化合物を、一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ３ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
本工程において使用される一般式（Ｖ）を有する化合物は、公知化合物（例えば、ＷＯ２００６／４２００号公報、特開２００６−４５２０９号公報、特開２００７−１３１５８４号公報、ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報等）であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法（例えば、ＷＯ２００６／４２００号公報、特開２００６−４５２０９号公報、特開２００７−１３１５８４号公報、ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報等）又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
Ｂ法は、Ｘがメチレン基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基である一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2009119534
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、L、ｍ、ｎ、Ｒ１ａ及びＲ３ａは、前述したものと同意義を示し、Ｒ８は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
第Ｂ１工程
本工程は、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式（Ｖ）を有する化合物及び縮合剤と反応させた後、所望によりＲ１ａ及びＲ３ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
本工程において使用される一般式（ＶＩ）を有する化合物は、公知化合物（例えば、ＵＳ２００１／９９１２号公報等）であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法（例えば、ＵＳ２００１／９９１２号公報等）又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、Ｔ３Ｐ又はＢＯＰである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１８０℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
Ｃ法は、前記Ａ法第Ａ１工程で用いる一般式（ＩＶ）を有する化合物のうち、Ｒ３ａが式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａで表わされる基であり、Ｘ１が酸素原子であり、Ｌが式−ＣＨ＝で表わされる基又はメチレン基である一般式（Ｘ）を有する化合物又は一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure 2009119534
本発明において、Ｒ２、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｒ４ａは、Ｒ４の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ４の基の定義における基と同様の基を示し、Ｐｒｏｔは、ヒドロキシ基の保護基を示す。
第Ｃ１工程
本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される一般式（ＶＩＩ）を有する化合物及び一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。
第Ｃ２工程
本工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物のヒドロキシ基の保護基を除去することにより行なわれる。
第Ｃ３工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、水素雰囲気下、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＩＸ）を有する化合物を、水素添加反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、パラジウム−活性炭素である。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には２０℃乃至８０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至９６時間であり、好適には２時間乃至４８時間である。
第Ｃ４工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物のヒドロキシ基の保護基を除去することにより行なわれる。
第Ｃ５工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、還元剤と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物は、公知化合物（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，２４９６等）であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，２４９６等）又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至９６時間であり、好適には０．５時間乃至２４時間である。
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基；前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
上記において、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶液は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230〜400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学 Chromatorex NH（200 - 350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)を適宜使用した。溶出溶媒は各実施例で指定した溶媒を指定された比率で用いた。（もしくは適宜必要に応じて比率を変化させた。）尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，MHz : メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をqで示した。
質量分析（以下、MS)は、FAB(Fast Atom Bombardment)法、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI（Electron Spray Ionization)法で行った。
（実施例１)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（１ａ)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸 メチルエステル
トリメチルホスホノアセテート（26 mL)のDMF(50 mL)溶液に、水素化ナトリウム（純度55%以上、7.03 g)を少量ずつ0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(25.2 g)のDMF(50 mL)溶液を少量ずつ室温で加えた。この懸濁液を19時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5：1)で精製し、標記化合物29.7 g（87％)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.75-5.65(1H, m), 3.99(4H, s), 3.70(3H, s), 3.01(2H, t, J=6.7Hz), 2.39(2H, t, J=6.7Hz), 1.81-1.75(4H, m);.
MS(EI) m/z:212 (M)+.
（１ｂ)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル
実施例（１ａ)で得た、(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸 メチルエステル(6.57 g)とパラジウム炭素（10% 重量)のエタノール（50 mL)の懸濁液を24時間室温で水素還元した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製し、標記化合物4.99 g(75%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 2.25(2H, d, J=7.0Hz), 1.89-1.81(1H, m), 1.74(4H, d, J=9.8Hz), 1.63-1.53(2H, m), 1.36-1.25(2H, m);
MS(EI) m/z:214 (M)+.
（１ｃ)(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル
実施例（１ｂ)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル(4.99 g)の1N塩酸水溶液（50 mL)とアセトン(200 ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物4.30 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.71(3H, s), 2.41-2.24(7H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.54-1.43(2H, m);
MS(EI) m/z:170 (M)+.
（１ｄ)trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル及びcis-4-(ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル
実施例（１ｃ)で得た(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(4.18 g)のメタノール（50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.86 g)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を1時間撹拌し、10%塩化アンモニウム水溶液(100 mL)で希釈した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル2.56 g(60%)を無色オイル、cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル0.517 g(12%)を無色オイルとして得た。
Trans体; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.67(3H, s), 3.67-3.60(1H, m), 2.20(2H, d, J=6.7Hz), 2.00-1.94(2H, m), 1.82-1.67(4H, m), 1.35-1.26(2H, m), 1.10-1.00(2H, m).
Cis 体; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.04-3.96(1H, m), 3.68(3H, s), 2.26(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.24(10H, m).
（１ｅ)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
トリホスゲン（569 mg)のジクロロメタン（10 mL)溶液に実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル（850 mg)とピリジン（0.39 mL)のジクロロメタン（10 mL)溶液を0℃でゆっくり滴下した。反応混合物を室温に温め、3.5時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロフォルメートを無色オイルとして得た。このオイルのジクロロメタン溶液（10 mL)を、1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(1.03 g)とトリエチルアミン(1.3 mL)のジクロロメタン（10 mL)溶液に、室温で加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物1.55 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, ddd, J=11.6, 11.6 and 4.2Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(2H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.16-7.08(1H, m), 7.04-6.98(1H, m), 4.51-4.44(3H, m), 3.60-3.55(2H, m), 3.59(3H, s), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.22(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.88(2H, m), 1.79-1.62(3H, m), 1.79-1.62(2H, m), 1.15-1.05(2H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
（実施例２)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例１で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル(1.48 g)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、水酸化テトラブチルアンモニウム(1.0 mol/L 水溶液、4.0 mL)を室温で加えた。反応混合物を22時間撹拌し、濃縮した。残渣物を1N塩酸水溶液(30 mL)で酸性にし、酢酸エチルで希釈し、完全に溶解するまで激しく撹拌した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製した。得られた個体を再結晶(イソプロピルアルコール)し、標記化合物1.04 g(72%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.03(1H, s), 8.55(1H, s), 8.16(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.20(2H, m), 7.16-7.08(2H, m), 7.04-6.97(1H, m), 4.52-4.42(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.89(2H, m), 1.79-1.71(2H, m), 1.70-1.60(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.14-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:470 (M + H)+。
（実施例３)cis-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たcis-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(62 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(83 mg)から、メチルエステル(143 mg、定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物86 mg(71%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.01(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 7.35-6.95(6H, m), 4.85-4.77(1H, m), 4.58-4.39(2H, m), 3.66-3.53(2H, m), 2.82-2.74(2H, m), 2.17(2H, d, J=7.0Hz), 2.20-2.08(1H, m), 1.82-1.69(3H, m), 1.59-1.47(3H, m), 1.38-1.22(2H, m);.
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
(実施例４)[4-({6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-アミノ)-シクロヘキシル]-酢酸 メチルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、(4-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(J. Med. Chem.2000, 9, 1878)(82 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(103 mg)から、標記化合物84 mg(54%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.99(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.33-7.18(4H, m), 7.14(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.07-6.98(3H, m), 6.25-6.15(1H, m), 4.42-4.40(2H, m), 3.60-3.59(3H, m), 3.55-3.50(2H, m), 2.76-2.70(2H, m), 2.35-2.150(2H, m), 2.00-1.95(1H, m), 1.80-1.66(2H, m), 1.58-1.43(4H, m), 1.24-1.16(1H, m), 1.06-0.98(1H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
(実施例５)[4-({6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-アミノ)-シクロヘキシル]-酢酸
Figure 2009119534
実施例４で得た[4-({6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-アミノ)-シクロヘキシル]-酢酸 メチルエステルを(74 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物20 mg(28%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.99(1H, s), 8.52(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.8 and 8.8Hz), 7.35-6.97(7H, m), 6.20-6.18(1H, m), 4.46-4.39(2H, m), 3.55-3.49(2H, m), 2.77-2.71(2H, m), 2.10(2H, d, J=6.7Hz), 1.97-1.88(1H, m), 1.83-1.67(2H, m), 1.63-1.43(2H, m), 1.31-1.16(2H, m), 1.07-0.93(2H, m);
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
(実施例６)cis-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 3-カルボキシメチル-シクロペンチルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、cis-(3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-酢酸 メチルエステル（Helvetica Chimica Acta 1992, 75, 1944.)(221 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩 (WO2006004200 A1)(321 mg)から、メチルエステル(469 mg, 90%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物455 mg(定量的収量)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dt, J=11.6 and 4.2Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6 and 8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.03-6.98(1H, m), 4.99(1H, t, J=3.7Hz), 4.47(2H, brs), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.31(2H, d, J=7.1Hz), 2.23-2.14(2H, m), 1.84-1.77(2H, m), 1.73-1.68(1H, m), 1.37-1.29(2H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
(実施例７)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 3-カルボキシメチル-シクロペンチルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、trans-(3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-酢酸 メチルエステル（Helvetica Chimica Acta 1992, 75, 1944.)(280 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(418 mg)から、メチルエステル(583 mg, 96%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物357 mg(63%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.10(1H, s), 8.61(1H, d, J=1.1Hz), 8.15(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.24-7.21(1H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.05-5.01(1H, m), 4.46(2H, brs), 3.56(2H, t, J=5.7Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.39-2.33(1H, m), 2.26-2.23(2H, m), 2.04-1.96(1H, m), 1.94-1.85(2H, m), 1.66-1.58(1H, m), 1.48-1.41(1H, m), 1.23-1.14(1H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
(実施例８)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシ-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、trans-4-カルボメトキシシクロヘキサノール（J. Org.Chem.1962, 27, 4141.)(221 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(321 mg)から、メチルエステル(76mg, 16%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物36 mg(49%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dt, J=11.7 and 4.1Hz), 7.33(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.3 and 1.5Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.55-4.50(1H, m), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.26-2.20(1H, m), 1.95-1.90(4H, m), 1.46-1.37(4H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
(実施例９)cis-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシ-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、cis-4-カルボメトキシシクロヘキサノール（J. Org.Chem.1962, 27, 4141.)(249 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(321 mg)から、メチルエステル(469 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物156 mg(34%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.79(1H, brs), 4.49(2H, brs), 3.60(2H, brs), 2.79(2H, brs), 2.34(1H, t, J=6.5Hz), 1.77-1.62(8H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
(実施例１０)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(2-カルボキシ-エチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)プロピオン酸 メチルエステル（Tetrahedron 1966, 22, 861.)(360 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1) (418 mg)から、メチルエステル(429 mg, 66%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物65 mg(16%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.3Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.83-4.47(3H, m), 3.64-3.55(3H, m), 2.79-2.75(2H, m), 2.23(2H, dd, J=16.3 and 8.8Hz), 1.95-1.72(3H, m), 1.53-1.42(4H, m), 1.32-1.20(3H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
(実施例１１)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチレン-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（１１ａ)(4-オキソ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１ａ)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸 メチルエステル(594 mg)を脱保護し、標記化合物395 mg(84%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.87(1H, s), 3.73(3H, s), 3.22(2H, dt, J=9.8 and 3.6Hz), 2.67(2H, t, J=6.8Hz), 2.50(4H, dt, J=7.2 and 7.2Hz).
（１１ｂ)(4-ヒドロキシ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル
実施例（１ｄ)と同様の方法で、実施例（１１ａ)で得た(4-オキソ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル(395 mg)から、標記化合物335 mg(84%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.67(1H, s), 3.97-3.93(1H, m), 3.32(3H, s), 3.39-3.32(1H, m), 2.55-2.48(1H, m), 2.46-2.40(1H, m), 2.22-2.15(1H, m), 2.01-1.93(2H, m), 1.65-1.54(3H, m).
（１１ｃ)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチレン-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１１ｂ)で得た(4-ヒドロキシ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル(119 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩 (WO2006004200 A1)(161 mg)から、メチルエステル(258 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物80 mg(34%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, dt, J=11.6 and 4.2Hz), 7.33(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.23(1H, dd, J=6.3 and 2.0Hz), 7.16-7.11(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.64(1H, s), 4.88-4.83(1H, m), 4.54-4.47(2H, m), 3.63-3.58(2H, m), 3.00-2.92(1H, m), 2.83-2.79(1H, m), 2.78(2H, t, J=5.6Hz), 2.42-2.33(1H, m), 2.26-2.19(1H, m), 1.91-1.79(2H, m), 1.74-1.60(2H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
(実施例１２)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキサ-3-エニル-エステル
Figure 2009119534
（１２ａ)(4-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１ａ)の副生成物として得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-7-エン-8-イリ)-酢酸 メチルエステル(2.21 g)を脱保護し、標記化合物996 mg(57%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.64(1H, s), 3.71(3H, s), 3.12(2H, s), 2.91-2.90(2H, m), 2.55-2.51(4H, m).
（１２ｂ)(4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル
実施例（１ｄ)と同様の方法で、実施例（１２ａ)で得た(4-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル(996 mg)から、標記化合物677 mg(67%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.47(1H, s), 3.99-3.95(1H, m), 3.69(3H, s), 2.99(2H, s), 2.40(1H, d, J=18.4Hz), 2.17-2.16(2H, m), 2.09-2.03(2H, m), 2.09-2.03(1H, m), 2.09-2.03(1H, m).
（１２ｃ)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキサ-3-エニル-エステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１２ｂ)で得た(4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル(119 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(161 mg)から、メチルエステル256 mg（定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物191 mg(77%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=1.9Hz), 8.15(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.41(1H, s), 4.84-4.81(1H, m), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t, J=6.9Hz), 2.91(2H, s), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.50-2.45(1H, m), 2.39-2.32(1H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.83-1.70(2H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
(実施例１３)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(カルボキシ-1-メチル-エチル-)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（１３ａ)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル
実施例（１ｂ)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル(1.40 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、LDA(1.8 mol/L ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン, 11 mL)を0 ℃で加えた。30分後、ヨードメタン(4.1 mL)を反応混合物に加えた。生成した懸濁液を2時間以上かけて室温に温め、18時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4:1)で精製した。得られたオイル状化合物に対し、上記工程を繰り返し、標記化合物666 mg(42%)を薄茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 1.82-1.74(2H, m), 1.69-1.47(5H, m), 1.41-1.27(2H, m), 1.13(6H, s);
MS(FAB) m/z:243 (M + H)+.
（１３ｂ)2-メチル-2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 メチルエステル
実施例（１ｃ)と同様の方法で、実施例（１３ａ)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル(666 mg)から、標記化合物544 mg(100%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.70(3H, s), 2.45-2.30(4H, m), 2.13-2.04(1H, m), 1.96-1.90(2H, m), 1.55-1.44(2H, m), 1.18(6H, s);
MS(EI) m/z:198 (M)+.
（１３ｃ)2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル
実施例（１ｄ)と同様の方法で、実施例（１３ｂ)で得た2-メチル-2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 メチルエステルから、標記化合物398 mg(73%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.69(3H, brs), 3.67(1H, s), 3.60-3.48(1H, m), 2.14-1.97(2H, m), 1.73-1.53(3H, m), 1.35-1.14(4H, m), 1.11(6H, s).
（１３ｄ)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(カルボキシ-1-メチル-エチル-)-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１３ｃ)で得た2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル(74 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)（80 mg)から、メチルエステル(123 mg, 96%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物29 mg(24%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.09(1H, s), 8.60(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.50-4.41(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.1Hz), 2.03-1.95(2H, m), 1.66-1.50(3H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.19-1.05(2H, m), 1.02(6H, s);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
(実施例１４)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 c-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（１４ａ)cis-7-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]-デカン-8-オール
7-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]-デカン-8-オン(Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 1683.)(9.50 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にK-selectride(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液、65 mL)を-78 ℃でゆっくり加えた。1時間後、反応混合物を0 ℃に温め、1N水酸化ナトリウム水溶液(120 mL)と30%過酸化水素水(100 mL)をゆっくり加えた。精製した水性混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4:1〜2:1〜1:1)により精製し、標記化合物8.18 g(85%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.02-3.91(4H, m), 4.02-3.91(1H, m), 1.81-1.23(8H, m), 0.99(3H, d, J=7.0Hz).
（１４ｂ)cis-4-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキサノン
実施例（１４ａ)で得たcis-7-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]-デカン-8-オール(19.9 g)を1N塩酸(250 mL)とアセトン(250 mL)の混合溶液を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去した。残った水性混合物を酢酸エチルで６回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物を減圧乾燥し、標記化合物14.4 g(97%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.05-3.99(1H, m), 2.71-2.61(1H, m), 2.47(1H, dd, J=13.3 and 13.3Hz), 2.28-2.01(5H, m), 1.94-1.81(1H, m), 1.07(3H, d, J=6.7Hz).
（１４ｃ)cis-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサノン
実施例（１４ｂ)で得たcis-4-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキサノン(14.4 g)とイミダゾール(15.3 g)のジメチルホルムアミド(100 mL)溶液にtert-ブチルジメチルシリル クロリド(25.3 g)を室温で加えた。反応混合物を27時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製(ヘキサン/酢酸エチル＝1:0〜40:1〜20:1〜10:1)し、標記化合物21.6 g(80%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.83-3.79(1H, m), 2.61-2.49(1H, m), 2.37(1H, dd, J=13.3 and 13.3Hz), 2.11-1.82(4H, m), 1.73-1.66(1H, m), 0.89(3H, d, J=6.7Hz), 0.83(9H, s), 0.00(6H, s).
（１４ｄ)cis-{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-酢酸 メチルエステル
実施例（１ａ)と同様の方法で、実施例（１４ｃ)で得たcis-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサノン(21.6 g)から、標記化合物23.0 g (87%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.62(1H, d, J=8.2Hz), 3.86-3.81(1H, m), 3.68(3H, s), 3.45-3.31(1H, m), 2.57-2.22(2H, m), 2.08-1.81(2H, m), 1.74-1.64(1H, m), 1.62-1.48(1H, m), 0.95-0.90(12H, m), 0.08-0.05(6H, m);
MS(FAB) m/z: 321 (M + Na)+, m/z: 299 (M + H)+.
（１４ｅ){4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-1-酢酸 メチルエステル
(3位と4位の相対配置に関しては、cis、1位と3位、1位と4位の相対配置に関してはcis/transの混合物)
実施例（１ｂ)と同様の方法で、実施例（１４ｄ)で得たcis-{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-酢酸 メチルエステル(23.0 g)から、標記化合物21.4 g(92%)をオイルとして得た。（ジアステレオマーの混合物)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.76-3.71(1H, m), 3.67(3H, s), 2.20(2H, d, J=7.4Hz), 1.85-1.70(2H, m), 1.54-1.11(6H, m), 1.54-1.11(9H, m), 0.85(3H, d, J=7.0Hz), 0.04-0.00(6H, m);
MS(FAB) m/z: 323 (M + Na)+, m/z: 301 (M + H)+.
（１４ｆ)(c-4-ヒドロキシ-c-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル
実施例（１４ｅ)で得た{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-1-酢酸 メチルエステル(21.4 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にフッ化水素・ピリジン錯体(20 mL)を室温で加えた。反応混合物を19時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製(ヘキサン/酢酸エチル＝2:1〜1:1)し、標記化合物8.57 g(65%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.83-3.78(1H, m), 3.68(3H, s), 2.22(2H, dd, J=7.0 and 2.4Hz), 1.90-1.79(2H, m), 1.65-1.25(6H, m), 1.10(1H, dd, J=25.0 and 12.5Hz), 0.96(3H, d, J=7.0Hz).
（１４ｇ)(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル
実施例（１４ｆ)の合成において、標記化合物を副生成物として1.24 g(9%)無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.76-3.70(1H, m), 3.67(3H, s), 2.26-2.17(2H, m), 2.10-2.00(1H, m), 1.85-1.74(3H, m), 1.70-1.50(2H, m), 1.33-1.20(2H, m), 1.12-1.02(1H, m), 0.98(3H, d, J=7.0Hz).
（１４ｈ)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-c-カルボキシメチル-2-c-メチル-1-r-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１４ｆ)で得た(4-c-ヒドロキシ-3-c-メチル-シクロヘキシル)-1-r-酢酸 メチルエステル(73 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)（90 mg)から、メチルエステル(120 mg, 86%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物53 mg (53%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.12(1H, s), 8.63(1H, s), 8.20-8.07(1H, m), 7.37-6.92(6H, m), 4.78-4.71(1H, m), 4.57-4.42(2H, m), 3.69-3.53(2H, m), 2.82-2.73(2H, m), 2.14(2H, d, J=6.7Hz), 1.87-1.60(3H, m), 1.54-1.42(3H, m), 1.19-0.96(2H, m), 0.86-0.78(3H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
(実施例１５)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１４ｇ)で得た(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(841 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)（1.21g)から、メチルエステル(1.49 g, 80%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物780 mg(54%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.18-8.14(1H, m), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.69-4.64(1H, m), 4.54-4.43(2H, m), 3.64-3.54(2H, m), 2.83-2.73(2H, m), 2.20-1.93(4H, m), 1.76-1.53(3H, m), 1.35-1.24(1H, m), 1.16-1.06(1H, m), 0.92(3H, d, J=7.1Hz), 0.93-0.88(1H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
(実施例１６)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（１６ａ)(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル
実施例（１４ｆ)で得た(c-4-ヒドロキシ-c-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(8.57g)のジクロロメタン(100 mL)溶液にDess-Martin 試薬(23.4 g)を室温で加えた。反応混合物を20時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物を減圧乾燥し、ケトン(7.55 g)を得た。このケトン(7.55 g)を実施例（１ｄ)と同様の方法で還元し、標記化合物3.10 g(36%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.68(3H, s), 3.16-3.09(1H, m), 2.20(2H, d, J=7.1Hz), 2.00-1.94(1H, m), 1.90-1.70(3H, m), 1.52(1H, brs), 1.44-1.25(2H, m), 1.11-1.04(1H, m), 1.01(3H, d, J=6.2Hz), 0.79(1H, dt, J=12.4 and 12.5Hz).
（１６ｂ)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１６ａ)で得た(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(842 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)（1.22 g)から、メチルエステル(1.95 g)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物1.33 g(73%, 2工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.27-7.22(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.54-4.43(2H, m), 4.22-4.16(1H, m), 3.64-3.55(2H, m), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.7Hz), 1.96-1.90(1H, m), 1.77-1.68(3H, m), 1.66-1.56(1H, m), 1.35-1.24(1H, m), 1.11-0.99(1H, m), 0.90-0.80(4H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
(実施例１７)[4-(2-{6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-オキソエチル)-シクロヘキシル]-酢酸
Figure 2009119534
(4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-酢酸 (US2001/9912 A1) (378 mg)、1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩 (WO2006004200 A1)(82 mg)、T3P(1.3 mL)、トリエチルアミン(0.62 mL)のジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、メチルエステル(533 mg, 74%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物456 mg(88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.04-9.04(1H, m), 8.56(1H, s), 8.17-8.13(1H, m), 7.35-7.31(1H, m), 7.26-7.19(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.59-4.54(2H, m), 3.66(2H, t, J=5.5Hz), 2.81(1H, t, J=5.1Hz), 2.72-2.71(1H, m), 2.28-2.26(3H, m), 2.08-2.06(1H, m), 1.97-1.83(2H, m), 1.73-1.53(3H, m), 1.50-1.29(2H, m), 0.97-0.94(3H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
(実施例１８)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルバモイルメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(527 mg)、HOBt(166 mg)、EDCI(236 mg)及びアンモニア水(0.5 mL)のDMF(15 mL)溶液を室温で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(NH シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール＝30:1〜5:1)で精製し、固体を得た。この固体を再結晶(イソプロパノール)し、標記化合物89 mg(17%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, dt, J=11.7 and 4.2Hz), 7.32(1H, brs), 7.26-7.21(3H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 6.73(1H, brs), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 1.94(2H, d, J=7.1Hz), 1.92-1.91(2H, m), 1.73(2H, d, J=13.3Hz), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.28(2H, m), 1.08-0.98(2H, m);
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
(実施例１９)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(1-カルボキシ-1-メチル-1-エチルカルバモイル)-メチル]-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例１８と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(246 mg)と2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩(89 mg)から、メチルエステル体(58 mg, 19%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物18 mg(32%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.11(1H, s), 8.63(1H, d, J=2.7Hz), 8.24(1H, dt, J=11.7 and 4.2Hz), 8.07(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.35-7.30(2H, m), 7.25-7.18(2H, m), 7.12-7.08(1H, m), 4.59-4.53(3H, m), 3.66(2H, t, J=5.7Hz), 2.85(2H, t, J=5.9Hz), 2.05-1.99(4H, m), 1.85-1.80(2H, m), 1.77-1.70(2H, m), 1.46-1.35(2H, m), 1.40(6H, s), 1.17-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:555 (M + H)+。
(実施例２０)trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(81 mg)と1-(3-エトキシ-フェニル)-3-(1，2，3，4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)（109 mg)から、メチルエステル(142 mg, 89%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物81 mg(59%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.78(1H, s), 8.73(1H, s), 7.35-7.31(1H, m), 7.24-7.07(4H, m), 6.92-6.89(1H, m), 6.56-6.52(1H, m), 4.53-4.43(3H, m), 3.99(2H, q, J=7.1Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.79-1.52(4H, m), 1.39-1.27(1H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
(実施例２１)trans-6-[3-(2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(101 mg)と1-(2-メトキシ-フェニル)-3-(1，2，3，4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)（140 mg)から、メチルエステル(193 mg, 93%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物91 mg(49%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.25(1H, s), 8.20(1H, s), 8.13(1H, s), 7.33(1H, s), 7.23-7.24(1H, m), 7.12-6.85(4H, m), 4.54-4.40(3H, m), 3.88(3H, s), 3.61-3.53(2H, m), 2.80-2.72(2H, m), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.99-1.87(2H, m), 1.81-1.60(3H, m), 1.40-1.27(2H, m), 1.14-1.00(2H, m);.
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
(実施例２２)trans-6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（２２ａ)6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(1.00 g)、DPPA(1.25 mL)、そしてトリエチルアミン (1.6 mL)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を１時間加熱還流した。反応溶液に、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を更に5.5時間加熱還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル＝20:1〜4:1)で精製し、標記化合物1.51 g(90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 8.38(1H, s), 8.05-7.97(1H, m), 7.38-7.28(1H, m), 7.24-7.16(1H, m), 7.10-7.05(1H, m), 7.02-6.97(1H, m), 6.77-6.69(1H, m), 4.41(2H, s), 3.84(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.1Hz), 2.73(2H, t, J=7.0Hz), 1.41(9H, s);
MS(FAB) m/z:416 (M + H)+.
（２２ｂ)1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア塩酸塩
実施例（２２ａ)で得た6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.20 g)と4N塩酸(1,4-ジオキサン溶液、10 mL)の懸濁液を室温で15時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物をろ取し、乾燥し、標記化合物1.20 g(94%)を薄ベージュ色固体として得た。
MS(ESI) m/z:316 (M + H)+.
（２２ｃ)trans-6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例（２２ｂ)で得た1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(1，2，3，4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩（101 mg)から、メチルエステル(134 mg, 91%)を得た。このメチルエステル(129 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物61 mg(53%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.35(1H, s), 8.40(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.4 and 3.1Hz), 7.33(1H, s), 7.23-7.18(1H, m), 7.13-7.08(1H, m), 7.01(1H, dd, J=9.0 and 5.5Hz), 6.75(1H, ddd, J=8.6, 8.6 and 3.2Hz), 4.53-4.43(3H, m), 3.87(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.88(2H, m), 1.80-1.71(2H, m), 1.71-1.60(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
(実施例２３)trans-6-[3-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(65 mg)と1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-(1，2，3，4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩 (WO2006004200 A1)（88 mg)から、メチルエステル(103 mg, 81%)を得た。このメチルエステル(92 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物38 mg(43%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.24(1H, s), 8.14(1H, s), 7.99(1H, s), 7.35(1H, s), 7.23-7.15(1H, m), 7.12-7.05(1H, m), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 6.74(1H, d, J=9.0Hz), 4.52-4.41(3H, m), 3.83(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.22(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.81-1.60(3H, m), 1.42-1.28(2H, m), 1.14-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
(実施例２４)trans-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（２４ａ)6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-ニトロフェニルクロロホルメート(812 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)とピリジン(0.33 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテルと水の混合溶液中（ジイソプロピルエーテル/水)で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物1.46 g(88%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.40-8.24(3H, m), 7.50-6.99(4H, m), 5.33(1H, brs), 4.67-4.49(2H, m), 4.67-4.49(2H, m), 2.97-2.79(2H, m), 1.50(9H, s).
（２４ｂ)6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２４ａ)で得た 6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.46 g)、3-アミノ-2-メトキシピリジン(441 mg)及びアセトニトリル(20 mL)の混合物を5時間加熱還流し、濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回と食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をクラマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物770 mg(55%)をオフホワイト泡状物質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.46(1H, d, J=9.4Hz), 7.79(1H, d, J=5.1Hz), 7.52-6.94(5H, m), 6.89(1H, dd, J=7.8 and 5.1Hz), 4.52(2H, s), 3.93(3H, s), 3.62(2H, t, J=5.9Hz), 2.81-2.72(2H, m), 1.51(9H, s);
MS(ESI) m/z:399 (M + H)+
（２４ｃ)1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 2塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（２４ｂ)で得た 6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(755 mg)から、標記化合物720 mg(定量的収量)を得た。
MS(ESI) m/z:299 (M + H)+.
（２４ｄ)trans-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(84 mg)と実施例（２４ｃ)で得た 1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 2塩酸塩（119 mg)から、メチルエステル(115 mg, 72%)を得た。このメチルエステル(110 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物54 mg(50%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.28(1H, s), 8.42-8.38(1H, m), 8.33(1H, s), 7.80-7.72(1H, m), 7.32(1H, s), 7.25-7.19(1H, m), 7.14-7.07(1H, m), 6.99-6.91(1H, m), 4.55-4.41(3H, m), 3.97(3H, s), 3.62-3.54(2H, m), 2.80-2.73(2H, m), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.98-1.89(2H, m), 1.81-1.61(3H, m), 1.42-1.28(2H, m), 1.14-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
(実施例２５)trans-6-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（２５ａ)ベンゾオキサゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)と2-クロロベンゾオキサゾール(0.50 mL)の1-ブタノール(10 mL)溶液を11時間加熱還流し、室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物791 mg(65%)をベージュ色固体として得た。
MS(ESI) m/z:266 (M + H)+.
（２５ｂ)trans-6-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例（２５ａ)で得た ベンゾオキサゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩（93 mg)から、メチルエステル(103 mg, 72%)を得た。このメチルエステル(100 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物46 mg(45%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.6(1H, s), 7.64-7.45(3H, m), 7.26-7.11(4H, m), 4.58-4.46(3H, m), 3.59(2H, t, J=5.9Hz), 2.81(2H, t, J=5.3Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.81-1.61(3H, m), 1.41-1.28(2H, m), 1.15-0.99(2H, m);
MS(ESI) m/z:450 (M + H)+。
(実施例２６)trans-6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（２６ａ)6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (981 mg)と2-エトキシフェニルイソシアネート(0.9 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を室温で4時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5:1〜1:1、そして更に、メチレンクロライド：酢酸エチル＝1:0〜1:1)で精製し、標記化合物１．６２g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.14(1H, dd, J=7.7 and 2.2Hz), 7.32-7.29(2H, m), 7.22-7.17(1H, m), 7.06(1H, d, J=7.0Hz), 7.01-6.94(2H, m), 6.85(1H, dd, J=7.4 and 2.0Hz), 6.78(1H, s), 4.54(2H, s), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.1Hz).
（２６ｂ)1-(2-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（２６ａ)で得た6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.37 g(定量的収量)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=9.63(1H, s), 9.22(1H, brs), 8.17(1H, s), 8.11(1H, dd, J=8.1 and 1.8Hz), 7.43(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 6.93(1H, dt, J=10.8 and 3.9Hz), 6.88(1H, dt, J=10.7 and 3.8Hz), 4.19(2H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 1.42(3H, t, J=6.9Hz).
（２６ｃ)trans-6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例（２６ｂ)で得た1-(2-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(347 mg)から、メチルエステル(477 mg, 94%)を得た。このメチルエステル(477 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物362 mg(78%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.35(1H, s), 8.12(1H, dd, J=7.8 and 1.9Hz), 8.06(1H, s), 7.34(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 7.01(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 6.92(1H, dt, J=10.8 and 3.8Hz), 6.87(1H, dt, J=10.7 and 3.8Hz), 4.51-4.47(3H, m), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
(実施例２７)trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（２７ａ)6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２２ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(996 mg)と2-エトキシ-5-フルオロ安息香酸(WO2006004200 A1) (736 mg)から、標記化合物1.56 g (91%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.06(1H, dd, J=10.9 and 3.2Hz), 7.39(1H, brs), 7.19(1H, brs), 7.15(1H, m), 6.74(1H, dd, J=9.0 and 5.1Hz), 6.66-6.61(2H, m), 4.55(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.8Hz), 3.64(2H, t, J=5.2Hz), 2.83(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.33(3H, t, J=7.0Hz).
（２７ｂ)1-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（２７ａ)で得た6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.56 g)から、標記化合物1.33 g (99%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.79(1H, s), 9.22(1H, brs), 8.38(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.3 and 3.1Hz), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 7.01(1H, dd, J=9.0 and 5.1Hz), 6.73(1H, dt, J=12.5 and 4.3Hz), 4.20(2H, brs), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 3.37(2H, t, J=6.6Hz), 2.99(2H, t, J=6.2Hz), 1.41(3H, t, J=7.1Hz).
（２７ｃ)trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例（２７ｂ)で得た1-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(365 mg)から、メチルエステル(532 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(532mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物439 mg(85%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.47(1H, s), 8.25(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.8 and 3.1Hz), 7.35(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, dd, J=9.0 and 5.4Hz), 6.72(1H, dt, J=12.4 and 4.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
(実施例２８)trans-6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（２８ａ)6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
トリホスゲン（474 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、2-イソプロピルアニリン(540 mg)とトリエチルアミン(1.2 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を室温でゆっくり加えた。2時間後、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)とトリエチルアミン(1.2 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物1.32 g(81%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.43-7.38(2H, m), 7.33-7.27(3H, m), 7.16(1H, brs), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.35(1H, s), 6.18(1H, s), 4.51(2H, s), 3.61(2H, t, J=5.5Hz), 3.25-3.18(1H, m), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.49(9H, s), 1.22(6H, d, J=6.7Hz).
（２８ｂ)1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（２８ａ)で得た6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（1.32g)から、標記化合物1.12 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz, ,DMSO-d6):δ(ppm)=9.12-9.06(3H, m), 7.39(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.18-7.17(1H, m), 7.15-7.12(2H, m), 6.89(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 6.53(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.57-4.51(1H, m), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 1.26(6H, d, J=5.8Hz).
（２８ｃ)trans-6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例（２８ｂ)で得た1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(345 mg)から、メチルエステル(498 mg, 98%)を得た。このメチルエステル(498 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物352 mg(73%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.95(1H, s), 7.98(1H, s), 7.66(1H, dd, J=7.8 and 1.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.14(1H, dt, J=10.7 and 3.9Hz), 7.09-7.05(2H, m), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 3.18-3.11(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.19(6H, d, J=6.7Hz), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
(実施例２９)trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（２９ａ)6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、3-イソプロピルアニリン(５４０ mg)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(９９３ mg)から、標記化合物1.48 g(９０%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.28-7.24(3H, m), 7.18-7.15(2H, m), 7.01(2H, d, J=7.5Hz), 6.76(2H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=4.9Hz), 2.92-2.85(1H, m), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.24(6H, d, J=6.6Hz).
（２９ｂ)1-(3-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（２９ａ)で得た6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.48 ｇ)から、標記化合物1.25 g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.07(2H, s), 9.01(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.36(1H, brs), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.26-7.23(1H, m), 7.19(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.32(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.87-2.80(1H, m), 1.19(6H, d, J=7.1Hz).
（２９ｃ)trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例（２９ｂ)で得た1-(3-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(345 mg)から、メチルエステル(537 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(537 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物459 mg(93%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.57(2H, d, J=10.5Hz), 7.34(2H, d, J=7.8Hz), 7.24-7.16(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.88-2.81(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.19(6H, d, J=7.1Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
(実施例３０)trans-6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（３０ａ)6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、3-イソプロポキシアニリン(６０５ mg)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(９９３ mg)から、標記化合物1.70 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.32(1H, brs), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.06-6.98(2H, m), 7.03(2H, s), 6.84(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 6.78(1H, brs), 6.65(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 4.58-4.52(1H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=5.3Hz), 2.79(2H, t, J=6.1Hz), 1.50(9H, s), 1.32(6H, d, J=5.9Hz).
（３０ｂ)1-(3-イソプロポキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（３０ａ)で得た6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.70 ｇ)から、標記化合物1.45 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.38(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.21(1H, s), 7.66(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.41(1H, d, J=2.4Hz), 7.31-7.27(2H, m), 7.16-7.11(2H, m), 7.07(1H, dt, J=10.3 and 3.8Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 3.24-3.18(1H, m), 2.97(2H, t, J=6.5Hz), 1.19(6H, d, J=6.6Hz).
（３０ｃ)trans-6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例（３０ｂ)で得た1-(3-イソプロポキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(361 mg)から、メチルエステル(493 mg, 94％)を得た。このメチルエステル(493 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 424 mg(89%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.68(2H, d, J=10.9Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.9Hz), 7.18-7.16(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 6.88(1H, d, J=7.8Hz), 6.52(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.58-4.52(1H, m), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.31(2H, m), 1.26(6H, d, J=6.2Hz), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例３１)trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（３１ａ)6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と2,4,5-トリフルオロ-フェニルイソシアネート (0.58 mL)から、標記化合物1.67 g(99%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.24-8.16(1H, m), 7.45-7.25(1H, m), 7.08(1H, brs), 6.98-6.91(2H, m), 6.77(1H, brs), 6.57(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.64(2H, t, J=6.0Hz), 2.80(2H, brs), 1.52(9H, s).
（３１ｂ)1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（３１ａ)で得た6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.67 g)から、標記化合物1.37 g(96%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 8.86(2H, brs), 8.23-8.16(1H, m), 7.69-7.61(1H, m), 7.40(1H, brs), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 4.18(2H, s), 3.36-3.32(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.3Hz).
（３１ｃ)trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（３１ｂ)で得た1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(536 mg)から、メチルエステル(773 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(773 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物653 mg(87%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.12(1H, s), 8.80(1H, s), 8.24-8.16(1H, m), 7.68-7.60(1H, m), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:506 (M + H)+。
(実施例３２)trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（３２ａ)6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、3,4,5-トリフルオロアニリン(1.22 mL)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)から、標記化合物 1.64 g(97%)を黄白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.34-7.26(4H, m), 7.14-7.10(2H, m), 6.69(1H, brs), 4.54(2H, s), 3.65(2H, t, J=6.1Hz), 2.82(2H, t, J=6.1Hz), 1.51(9H, s).
（３２ｂ)1-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（３２ａ)で得た6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.64 g)から、標記化合物1.38 g(99%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.59(1H, s), 9.26(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.39-7.35(3H, m), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.38-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.1Hz).
（３２ｃ)trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（３２ｂ)で得た1-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(536 mg)から、メチルエステル(779 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(779 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物678 mg(89%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.22(1H, s), 8.99(1H, s), 7.40(1H, d, J=6.2Hz), 7.38(1H, d, J=6.3Hz), 7.39(1H, s), 7.23(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:506 (M + H)+。
(実施例３３) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-ジメチルカルバモイルメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例１８と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(268 mg)とジメチルアミン 塩酸塩(51 mg)から、標記化合物100 mg(35%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.22(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.95(3H, s), 2.81(3H, s), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.18(2H, d, J=6.3Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.70-1.66(1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.10-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:497 (M + H)+。
(実施例３４) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メチルカルバモイルメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例１８と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(317 mg)とメチルアミン 塩酸塩(50 mg)から、標記化合物119 mg(37%)をうす茶色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.72(1H, d, J=4.7Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.56(3H, d, J=4.7Hz), 1.96-1.90(4H, m), 1.71-1.64(2H, m), 1.53-1.47(1H, m), 1.36-1.27(2H, m), 1.06-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
(実施例３５) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(カルボキシメチル-カルバモイル)-メチル]-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例１８と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(551 mg)とグリシン メチルエステル 塩酸塩(162 mg)から、メチルエステル体(128 mg, 20%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物51 mg(41%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.12(1H, s), 8.64(1H, brs), 8.14(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.92(1H, brs), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.99(1H, m), 4.48-4.47(3H, m), 3.63(2H, d, J=5.4Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.02(2H, d, J=6.7Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.76-1.73(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.55-1.51(1H, m), 1.37-1.25(2H, m), 1.06-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:527 (M + H)+。
(実施例３６) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(1-カルボキシ-エチルカルバモイル)-メチル] -シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例１８と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(275 mg)とアラニン メチルエステル 塩酸塩(ラセミ体、90 mg)から、メチルエステル体(51 mg, 16%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物25 mg(50%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.74(1H, s), 9.23(1H, brs), 8.14(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.61(1H, brs), 7.46(1H, s), 7.36-7.28(2H, m), 7.23-7.16(2H, m), 7.12-7.08(1H, m), 4.59-4.55(3H, m), 3.94(1H, t, J=6.8Hz), 3.65(2H, t, J=6.0Hz), 2.83(2H, t, J=5.7Hz), 2.13-1.98(6H, m), 1.87-1.78(2H, m), 1.75-1.60(1H, m), 1.55-1.43(1H, m), 1.25(3H, d, J=7.0Hz), 1.15-1.10(2H, m);
MS(ESI) m/z:541 (M + H)+。
(実施例３７) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(1-カルボキシ-シクロプロピルカルバモイル)-メチル] -シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例１８と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(235 mg)と 1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩(76 mg)から、メチルエステル体(98 mg, 35%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物16 mg(17%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.11(1H, brs), 8.63(1H, brs), 8.30(1H, s), 8.13(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.33(1H, d, J=1.6Hz), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.2Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 1.94(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.89(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.69-1.64(1H, m), 1.36-1.25(4H, m), 1.08-1.00(2H, m), 0.92-0.89(2H, m);
MS(ESI) m/z:553 (M + H)+。
(実施例３８) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[2-(2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル] -シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例１８と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(235 mg)とプロリンメチルエステル 塩酸塩(ラセミ体、83 mg)から、メチルエステル体(233 mg, 80%)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 209 mg(92%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.5Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.47-4.39(3H, m), 4.21(1H, dd, J=8.2 and 3.5Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 3.53-3.49(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.0Hz), 2.23-2.08(3H, m), 1.94-1.88(4H, m), 1.85-1.71(4H, m), 1.38-1.28(2H, m), 1.12-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:567 (M + H)+。
(実施例３９) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(4-カルボキシ-オキサゾール-2-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（３９ａ)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(2-ヒドロキシ-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル)-メチル]-シクロヘキシルエステル
実施例１８と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(268 mg)とセリンメチルエステル 塩酸塩(ラセミ体、51 mg)から、標記化合物199 mg(23%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06(1H, s), 8.58(1H, s), 8.17-8.11(2H, m), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-7.00(1H, m), 5.01(1H, t, J=5.6Hz), 4.52-4.47(3H, m), 4.36-4.31(1H, m), 3.70-3.63(1H, m), 3.62(3H, s), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.07(2H, dd, J=6.9 and 3.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.65(3H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.10-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:571 (M + H)+.
（３９ｂ)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(4-カルボキシ-オキサゾール-2-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例（３９ａ)で得た、trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(2-ヒドロキシ-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル)-メチル]-シクロヘキシルエステル（199 mg)のジクロロメタン（8 mL)懸濁液にDeoxo-Fluor (0.071 mL)を-10 ℃で加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、オキサゾリン（55 mg)を得た。このオキサゾリン（55 mg)のジクロロメタン（0.5 mL)混合物にＤＢＵ（0.017 mL)とブロモトリクロロメタン (0.011 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、オキサゾール（27 mg、48%)を白色固体として得た。このオキサゾール（27 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 22 mg (84%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 9.03(1H, s), 8.61(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, d, J=1.6Hz), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.70(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.92(2H, m), 1.80-1.71(3H, m), 1.40-1.31(2H, m), 1.19-1.09(2H, m);
MS(ESI) m/z:537 (M + H)+。
（実施例４０) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(1H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)-メチル]-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(188 mg)と1H-テトラゾール-5-イルアミン(54 mg)、ＢＯＰ試薬（212 mg)、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.10 mL)のＤＭＦ（4 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1 N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、水／イソプロピルエーテル中で激しく撹拌した。得られた個体をメタノール中で加熱還流し、ろ取した。標記化合物99 mg(46%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, s), 9.00(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.4Hz), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.54-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.36(2H, d, J=6.7Hz), 1.97-1.93(2H, m), 1.82-1.75(3H, m), 1.41-1.31(2H, m), 1.18-1.08(2H, m);
MS(ESI) m/z:537 (M + H)+。
（実施例４１) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（４１ａ) trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトニトリル
実施例（１ｄ)と同様の方法で、(4-オキソ-シクロヘキシル)-アセトニトリル（Tetrahedron 1995, 51, 10259.) (3.15 g)から標記化合物1.69 g (53%)を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.63-3.56(1H, m), 2.28(2H, d, J=6.6Hz), 2.04(2H, dd, J=13.3 and 3.9Hz), 1.90(2H, dd, J=13.1 and 2.9Hz), 1.72-1.63(1H, m), 1.49(1H, s), 1.37-1.27(2H, m), 1.24-1.14(2H, m).
（４１ｂ) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-シアノメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（４１ａ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトニトリル(WO2006004200 A1)（243 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩（403 mg)から、標記化合物 563 mg（定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.05(1H, s), 8.57(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-7.00(1H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.47(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.94(2H, m), 1.82-1.79(2H, m), 1.74-1.61(1H, m), 1.74-1.61(2H, m), 1.22-1.12(2H, m).
（４１ｃ) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例（４１ｂ)で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-シアノメチル-シクロヘキシルエステル（563 mg)のエタノール溶液にヒドロキシルアミン（50% 水溶液、0.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜還流加熱し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（Chromatorex NH、ジクロロメタン／メタノール)により精製し、白色固体（500 mg, 83%)を得た。この白色固体（500 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にピリジン（0.096 mL)と2-エチルシクロヘキシルクロロフォルマート（0.20 mL)を0 ℃で加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、白色固体（391 mg, 59%)を得た。
この白色固体（391 mg)とo-キシレン（6 mL)の混合物を１時間還流加熱し、濃縮した。
残渣物をヘキサン／イソプロピルエーテル（１：１)中で激しく撹拌し、ろ取した。
標記化合物 55 mg (17%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.00(1H, s), 8.70(1H, d, J=6.2Hz), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.39(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.93(2H, m), 1.76-1.72(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.17-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例４２) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（４２ａ) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(3-エトキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-シクロヘキシルエステル
実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(939 mg)のジクロロメタン（10 mL)の懸濁液にメルドラム酸(317 mg)、ジメチルアミノピリジン（293 mg)、ＷＳＣ(460 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1 N 塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物とエタノール（10 mL)の混合物を４時間還流加熱し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物820 mg(76%)を黄白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.04(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.9 and 8.9Hz), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.50-4.45(3H, m), 4.09(2H, q, J=7.2Hz), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.57(2H, s), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.44(2H, d, J=6.3Hz), 1.94-1.89(2H, m), 1.75-1.67(3H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.1Hz), 1.08-0.98(2H, m);
MS(ESI) m/z:540 (M + H)+.
（４２ｂ) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例（４２ａ)で得た、trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(3-エトキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-シクロヘキシルエステル（189 mg)とエタノール（5 mL)の混合物にヒドラジン・１水和物 (0.022 mL)を0 ℃で加えた。反応中、ヒドラジン・１水和物を追加し、反応基質が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール)で精製し、白色固体を得た。この白色固体をイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、標記化合物90 mg、(51%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.2(1H, brs), 9.28(1H, brs), 9.06(1H, s), 8.58(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.99(1H, m), 5.22(1H, s), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=6.1Hz), 2.34(2H, d, J=7.4Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.72-1.68(2H, m), 1.52-1.46(1H, m), 1.36-1.26(2H, m), 1.08-0.97(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
（実施例４３) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(3-ヒドロキシ-イソキサゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（４２ｂ)と同様の方法で、実施例（４２ａ)で得た、trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(3-エトキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-シクロヘキシルエステル（127 mg)とエタノール（3 mL)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（164 mg)を室温で加えた。反応混合物を80 ℃で12時間加熱し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製した。得られた個体をPTLC(ジクロロメタン／酢酸エチル 1:1)で精製し、標記化合物 34 mg(28%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.51-4.46(3H, m), 4.13(1H, brs), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.19-2.15(2H, m), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.56-1.48(1H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.09-0.99(2H, m);
MS(ESI) m/z:509 (M + H)+。
（実施例４４) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（４４ａ) trans-安息香酸 4-シアノメチル-シクロヘキシル エステル
p-トルエンスルフォニルクロリド（4.71 g)、安息香酸（2.52 g)、N-メチルイミダゾール（4.9 mL)とアセトニトリル（50 mL)の混合物に、実施例（４１ａ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトニトリル（2.87 g)のアセトニトリル（50 mL)溶液を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物4.42 g (88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.04(2H, dd, J=8.2 and 1.1Hz), 7.57(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.45(2H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 4.98-4.90(1H, m), 2.32(2H, d, J=7.0Hz), 2.21-2.17(2H, m), 2.02-1.98(2H, m), 1.83-1.72(1H, m), 1.61-1.50(2H, m), 1.36-1.27(2H, m).
（４４ｂ) trans-安息香酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシル エステル
実施例（４４ａ)で得たtrans-安息香酸 4-シアノメチル-シクロヘキシル エステル（3.42 g)、トリメチルシリルアジド（3.7 mL)、ジ-n-ブチルチン オキサイド（348 mg)とトルエン（30 mL)の混合物を110 ℃で48時間加熱した。反応の進行をメタノールで停止させ、濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を1 N 塩酸を加え酸性（pH = 2)にし、酢酸エチルで抽出（×2)した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物2.57 g（64%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.05(2H, d, J=7.0Hz), 7.58(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.46(2H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 4.98-4.93(1H, m), 2.98(2H, d, J=7.1Hz), 2.17-2.13(2H, m), 2.02-1.96(1H, m), 1.92-1.89(2H, m), 1.63-1.51(2H, m), 1.33-1.23(2H, m).
（４４ｃ) trans-安息香酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシル エステル
実施例（４４ｂ)で得たtrans-安息香酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシル エステル（1.34 g)のアセトニトリル（20 mL)の懸濁液にトリエチルアミン（0.68 mL)と4-メトキシベンジルクロリド（0.70 mL)を室温で加えた。反応混合物を２時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮し、そして酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を1 N 塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物 610 mg(32%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.03(2H, d, J=7.1Hz), 7.55(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.43(2H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 5.66(2H, s), 4.96-4.89(1H, m), 3.80(3H, s), 2.80(2H, d, J=6.6Hz), 2.13-2.09(2H, m), 1.86-1.83(3H, m), 1.54-1.44(2H, m), 1.28-1.18(2H, m).
（４４ｄ) trans-4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキサノール
実施例（４４ｃ)で得たtrans-安息香酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシル エステル（610 mg)のメタノール（10 mL)溶液にナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液、0.29 mL)を室温で加えた。２日後、反応混合物を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 5:1、 1:1、そしてジクロロメタン／メタノール 50:1)で精製し、標記化合物 396 mg(87%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33(2H, d, J=8.2Hz), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 5.65(2H, s), 3.80(3H, s), 3.59-3.53(1H, m), 3.50(1H, d, J=5.0Hz), 2.75(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.94(2H, m), 1.78-1.74(3H, m), 1.30-1.20(2H, m), 1.14-1.03(2H, m).
（４４ｅ) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（４４ｄ)trans-4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキサノール(396 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(321 mg)から、標記化合物613 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.34-7.30(1H, m), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(1H, m), 7.03-6.98(1H, m), 6.97-6.93(1H, m), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 5.79(2H, s), 4.49-4.46(3H, m), 3.74(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.5Hz), 2.73(2H, d, J=6.7Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.72-1.68(3H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.18-1.10(2H, m).
（４４ｆ)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例（４４ｅ)で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシルエステル (333 mg)とパラジウム炭素 (55 mg)のエタノール（6 mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル 5:1、1:1、そしてジクロロメタン／メタノール 25:1、5:1)で精製し、標記化合物22 mg(8%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.0Hz), 3.17(1H, s), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.77-2.73(m, 2H), 1.96-1.91(2H, m), 1.70-1.66(3H, m), 1.37-1.28(2H, m), 1.18-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
(実施例４５) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシカルボニルメチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(378 mg)とアセトニトリル（10 mL)の混合物にp-トルエンスルホニルクロリド（184 mg)、N-メチルイミダゾール（0.19 mL)を0 ℃で加えた。30分後、(R)-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール（0.099 mL)のアセトニトリル（2 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、エステル体（404 mg, 86%)をオレンジ色オイルとして得た。このエステル体（404 mg)とメタノール（6 mL)の混合物に1 N 塩酸を（1.8 mL)加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、黄色固体を得た。この黄色固体をイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物 193 mg (51%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, s), 8.54(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.86(1H, d, J=5.1Hz), 4.62(1H, t, J=5.9Hz), 4.49-4.46(3H, m), 4.05(1H, dd, J=11.3 and 4.3Hz), 3.91(1H, dd, J=11.1 and 6.4Hz), 3.65-3.62(1H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.38-3.31(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.22(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.57-1.50(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.14-1.05(2H, m);
MS(ESI) m/z:544 (M + H)+。
（実施例４６） trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシカルボニルメチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（実施例４５）と同様の方法で、実施例２で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(378 mg)と(S)-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール（0.099 mL)から、エステル体（427 mg, 92%）をオレンジ色オイルとして得た。このエステル体（427 mg)を（実施例４５）と同様の方法で、標記化合物 138 mg(35%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.05(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.85(1H, d, J=5.5Hz), 4.61(1H, t, J=5.6Hz), 4.53-4.47(3H, m), 4.07-4.04(1H, m), 3.93-3.89(1H, m), 3.66-3.62(2H, m), 3.57(2H, t, J=5.7Hz), 3.37-3.32(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.2Hz), 2.23(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.67(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.15-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:544 (M + H)+。
(実施例４７) trans-6-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（４７ａ) (6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩
実施例（２５ａ）と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)と2,6-ジクロロベンゾオキサゾール(761 mg)から、標記化合物 845 g (62%)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:300 (M + H)+.
（４７ｂ）trans-6-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例（４７ａ)で得た (6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩（103 mg)から、メチルエステル(104 mg, 74%)を得た。このメチルエステル(79 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物43 mg(56%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.7(1H, s), 7.74-7.17(7H, m), 4.50(2H, s), 3.65-3.55(2H, m), 2.87-2.77(2H, m), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.99-1.90(2H, m), 1.84-1.60(3H, m), 1.45-1.27(2H, m), 1.20-1.02(2H, m).
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
(実施例４８) trans-6-[3-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（４８ａ) 6-[3-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と2-エトキシ-5-メチル-アニリン(605 mg)から、標記化合物1.70 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.97(1H, d, J=1.6Hz), 7.29-7.24(3H, m), 7.06(1H, d, J=7.1Hz), 6.78(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 6.75(1H, dd, J=9.3 and 9.3Hz), 6.69(1H, brs), 4.54(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.8Hz), 3.63(2H, brs), 2.81(2H, t, J=5.9Hz), 2.29(3H, s), 1.50(9H, s), 1.34(3H, t, J=7.1Hz).
（４８ｂ) 1-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（４８ａ)で得た6-[3-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.70 g)から、標記化合物 1.45 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.64(1H, s), 9.27(1H, brs), 8.13(1H, s), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 7.45(1H, d, J=1.5Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.88(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.19(2H, brs), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 3.36-3.33(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.1Hz), 2.22(3H, s), 1.39(3H, t, J=7.0Hz).
（４８ｃ) trans-6-[3-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（４８ｂ)で得た1-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(542 mg)から、メチルエステル(731 mg, 94%)を得た。このメチルエステル(731 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物602 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(H, s), 9.34(1H, s), 8.00(2H, d, J=9.4Hz), 7.37(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.72(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 4.51-4.46(3H, m), 4.09(2H, q, J=7.1Hz), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.22(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.39(3H, t, J=6.8Hz), 1.37-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例４９) trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（４９ａ) 6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3-メトキシ-フェニルイソシアネート(0.63 mL)から、標記化合物1.59 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.20(2H, m), 7.24(1H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 7.10-6.94(2H, m), 7.07(1H, s), 6.85(1H, d, J=9.0Hz), 6.77(1H, brs), 6.66(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 4.52(2H, s), 3.80(3H, s), 3.61(2H, t, J=5.2Hz), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s).
（４９ｂ) 1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（４９ａ)で得た6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.59 g)から、標記化合物1.34 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.05(2H, s), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.20(1H, dd, J=2.2 and 2.2Hz), 7.18(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 6.92(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.19(2H, s), 3.73(3H, s), 3.36(2H, t, J=6.2Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
（４９ｃ) trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（４９ｂ)で得た1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(500 mg)から、メチルエステル(743 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(743 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物603 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.73(1H, s), 8.66(1H, s), 7.32(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.17(1H, t, J=8.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 6.92(1H, dd, J=7.7 and 1.3Hz), 6.55(1H, dd, J=7.8 and 2.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.73(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
（実施例５０） trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５０ａ) 6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (220 mg)とフェニルイソシアネート(0.12 mL)から、標記化合物261 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37-7.32(3H, m), 7.31-7.01(5H, m), 6.78-6.67(2H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=5.2Hz), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s).
（５０ｂ) 1-フェニル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５０ａ)で得た6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(261 mg)から、標記化合物215 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.98(2H, brs), 8.96(1H, s), 7.45(2H, d, J=7.9Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.30-7.26(3H, m), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.5Hz).
（５０ｃ) trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(171 mg)と実施例（５０ｂ)で得た1-フェニル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(215 mg)から、メチルエステル(329 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(329 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物281 mg (88 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.75(1H, s), 8.71(1H, s), 7.45(2H, d, J=7.4Hz), 7.32-7.22(4H, m), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:452 (M + H)+。
(実施例５１) trans-6-[3-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５１ａ) 6-[3-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (992 mg)と3-ジフルオロメトキシ-アニリン(0.49 mL)から、標記化合物1.63 g(94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.41-6.59(7H, m), 7.16(1H, d, J=9.0Hz), 6.81(1H, dd, J=8.0 and 2.2Hz), 6.49(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 4.50(2H, s), 3.61(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, s), 1.51(9H, s).
（５１ｂ) 1-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５１ａ)で得た6-[3-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.35 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.25(1H, s), 9.08(1H, s), 9.03(1H, brs), 7.49(1H, dd, J=2.1 and 2.1Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.21(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 7.32(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 7.19-7.16(1H, m), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 6.78(1H, dd, J=8.4 and 2.6Hz), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.1Hz).
（５１ｃ) trans-6-[3-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（５１ｂ)で得た1-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(555 mg)から、メチルエステル(797mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(797 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物619 mg (80 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.08(1H, brs), 8.88(1H, brs), 7.49(1H, d, J=2.3Hz), 7.21(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 7.34-7.29(2H, m), 7.25-7.18(2H, m), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.76(1H, d, J=10.2Hz), 4.48-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.11(2H, d, J=7.5Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:518 (M + H)+。
(実施例５２) trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５２ａ) 6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (992 mg)と3-トリフルオロメトキシ-アニリン(0.53 mL)から、標記化合物1.72 g(95 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.41(1H, brs), 7.35-6.55(7H, m), 6.91(1H, d, J=7.8Hz), 4.51(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.0Hz), 2.77(2H, brs), 1.52(9H, s).
（５２ｂ) 1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５２ａ)で得た6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.72 g)から、標記化合物1.47 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.36(1H, s), 9.10(1H, s), 8.99(1H, brs), 7.72(1H, s), 7.42-7.38(2H, m), 7.30-7.26(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 6.96-6.93(1H, m), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
（５２ｃ) trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（５２ｂ)で得た1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(582 mg)から、メチルエステル(811 mg, 99%)を得た。このメチルエステル(811 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物625 mg (79 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.05(1H, s), 8.77(1H, s), 7.71(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 0.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:536 (M + H)+。
（実施例５３） trans-6-[3-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５３ａ) 6-[3-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と3-エトキシ-2-メチル-アニリン（EP1679308)(576 mg)から、標記化合物1.26 g(78 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.23-7.14(2H, m), 7.19(1H, dd, J=8.1 and 8.1Hz), 7.06(1H, d, J=8.3Hz), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.78(1H, d, J=8.3Hz), 6.45(1H, s), 6.18(1H, s), 4.51(2H, s), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 3.61(2H, t, J=4.9Hz), 2.79(2H, t, J=5.7Hz), 2.17(3H, s), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.49(9H, s).
（５３ｂ) 1-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５３ａ)で得た6-[3-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.26 g)から、標記化合物1.08 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.28(1H, s), 9.02(1H, brs), 8.11(1H, s), 7.42(1H, d, J=4.3Hz), 7.40(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 6.67(1H, d, J=7.8Hz), 4.19(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.9Hz), 3.37-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.09(3H, s), 1.35(3H, t, J=6.9Hz).
（５３ｃ) trans-6-[3-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（５３ｂ)で得た1-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(785 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(785 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物665 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.98(1H, s), 7.96(1H, s), 7.42(1H, d, J=7.8Hz), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.06(1H, d, J=8.3Hz), 6.67(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.08(3H, s), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.35(3H, t, J=6.9Hz), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例５４) trans-6-[3-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５４ａ) 6-[3-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と3-エトキシ-4-メチル-アニリン（Chemische Berichte 1906, 39, 3248.)(574 mg)から、標記化合物1.55 g(96 %)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.19-6.91(3H, m), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 7.00(1H, d, J=1.9Hz), 6.69(1H, brs), 6.67(1H, d, J=2.0Hz), 6.62(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.9Hz), 3.61(2H, brs), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 2.19(3H, s), 1.49(9H, s), 1.41(3H, t, J=6.9Hz).
（５４ｂ) 1-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５４ａ)で得た6-[3-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.55 g)から、標記化合物1.28 g(98 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.09(1H, s), 8.98(1H, s), 8.92(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, dd, J=8.0 and 2.1Hz), 4.19(2H, brs), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.47(2H, brs), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.08(3H, s), 1.36(3H, t, J=7.1Hz).
（５４ｃ) trans-6-[3-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（５４ｂ)で得た1-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(543 mg)から、メチルエステル(785 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(785 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物635 mg (83 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.65(1H, s), 8.64(1H, s), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 6.79(1H, dd, J=8.0 and 2.1Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 2.07(3H, s), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例５５) trans-6-[3-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５５ａ) 6-[3-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と5-エトキシ-2-メチル-アニリン（Chemische Berichte 1959, 92, 674.)(581 mg)から、標記化合物1.60 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.18-6.98(2H, m), 7.16(1H, brs), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=7.4Hz), 6.71(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 6.54(1H, brs), 6.26(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.02(2H, q, J=7.1Hz), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 2.19(3H, s), 1.49(9H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
（５５ｂ) 1-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５５ａ)で得た6-[3-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.60 g)から、標記化合物1.36 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.52(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.13(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.8Hz), 7.43(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 6.50(1H, dd, J=8.2 and 2.8Hz), 4.20(2H, s), 3.96(2H, q, J=7.0Hz), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.18(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.1Hz).
（５５ｃ) trans-6-[3-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（５５ｂ)で得た1-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(543 mg)から、メチルエステル(732 mg, 93 %)を得た。このメチルエステル(732 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物579 mg (81 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.07(1H, s), 7.89(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.3Hz), 7.35(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 6.50(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.96(2H, q, J=6.8Hz), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.16(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
（実施例５６） trans-6-[3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５６ａ) 6-[3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２２ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸(681 mg)から、標記化合物938 mg(57 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.46-6.70(4H, m), 7.21(1H, brs), 6.79(1H, s), 6.57(1H, brs), 6.34-6.30(1H, m), 4.49(2H, s), 3.75(3H, s), 3.60(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, brs), 1.51(9H, s).
（５６ｂ) 1-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５６ａ)で得た6-[3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(938 mg)から、標記化合物742 mg(94 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.28(1H, s), 9.10(1H, s), 9.05(1H, brs), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 6.99-6.96(1H, m), 6.83(1H, s), 6.46-6.42(1H, m), 4.19(2H, s), 3.74(3H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.4Hz).
（５６ｃ) trans-6-[3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（５６ｂ)で得た1-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(770 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(770 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物630 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.91(1H, brs), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dt, J=11.6 and 2.0Hz), 6.85(1H, s), 6.42(1H, dt, J=10.8 and 2.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.74(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
(実施例５７) trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５７ａ) 6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3,4-ジフルオロ-アニリン(516 mg)から、標記化合物1.49 g(92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.42(1H, brs), 7.30-6.82(6H, m), 6.56(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.0Hz), 2.78(2H, brs), 1.51(9H, s).
（５７ｂ) 1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５７ａ)で得た6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.49 g)から、標記化合物1.25 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.40(1H, s), 9.18(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.71-7.65(1H, m), 7.39-7.32(2H, m), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 1.9Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.08(1H, m), 4.20(2H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz).
（５７ｃ) trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（５７ｂ)で得た1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(510 mg)から、メチルエステル(752 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(752 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物678 mg (93 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.98(1H, brs), 8.79(1H, brs), 7.71-7.65(1H, m), 7.38-7.31(2H, m), 7.23(1H, d, J=7.5Hz), 7.14-7.08(2H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。
(実施例５８) trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５８ａ) 6-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２２ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (760 mg)と4-フルオロ-3-メトキシ-安息香酸(521 mg)から、標記化合物614 mg(48 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.31-6.82(5H, m), 7.00(1H, dd, J=9.8 and 9.8Hz), 6.77(1H, brs), 6.68(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.88(3H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, brs), 1.50(9H, s).
（５８ｂ) 1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５８ａ)で得た6-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(614 mg)から、標記化合物507 mg(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.16(1H, s), 9.13(1H, brs), 9.11(1H, s), 7.43(1H, dd, J=8.0 and 2.6Hz), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 6.88-6.84(1H, m), 4.19(2H, s), 3.81(3H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.0Hz).
（５８ｃ) trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例（５８ｂ)で得た1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(422 mg)から、メチルエステル(616 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(616 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物536 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.81(1H, s), 8.71(1H, s), 7.43(1H, dd, J=7.8 and 2.8Hz), 7.34(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.08(1H, m), 7.09(1H, d, J=7.1Hz), 6.88-6.84(1H, m), 4.51-4.46(3H, m), 3.81(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.30(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
（実施例５９） trans-6-[3-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（５９ａ) 6-[3-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２２ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (672 mg)と3-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸（J. Med. Chem. 2002, 45, 3112.)(499 mg)から、標記化合物655 mg(57 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.32-6.56(5H, m), 7.01(1H, d, J=9.0Hz), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 6.82(1H, brs), 4.53(2H, s), 4.09(2H, q, J=7.0Hz), 3.62(2H, t, J=6.1Hz), 2.79(2H, t, J=5.7Hz), 1.50(9H, s), 1.44(3H, t, J=7.1Hz).
（５９ｂ) 1-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（５９ａ)で得た6-[3-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(654 mg)から、標記化合物538 mg(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06-9.02(3H, m), 7.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.40(1H, dd, J=2.6 and 2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.3 and 2.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.87-6.83(1H, m), 4.19(2H, s), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 3.37-3.34(2H, m), 2.98-2.97(2H, m), 1.36(3H, t, J=7.1Hz).
（５９ｃ) trans-6-[3-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例（５９ｂ)で得た1-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(633 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(633 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物523 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.82(1H, s), 8.73(1H, s), 7.42(1H, dd, J=8.0 and 2.5Hz), 7.33(1H, d, J=1.2Hz), 7.21(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.11(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=9.0Hz), 6.87-6.83(1H, m), 4.48-4.46(3H, m), 4.06(2H, q, J=6.9Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 1.37-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
(実施例６０) trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６０ａ)6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (782 mg)と2-フルオロ-5-メトキシ-アニリン（EP950657)(445 mg)から、標記化合物1.27 g(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.83(1H, dd, J=6.7 and 3.2Hz), 7.36-6.90(3H, m), 6.98(1H, d, J=9.0Hz), 6.95(1H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, brs), 6.53-6.49(1H, m), 4.53(2H, s), 3.79(3H, s), 3.64(2H, t, J=6.1Hz), 2.81(2H, t, J=5.1Hz), 1.51(9H, s).
（６０ｂ) 1-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（６０ａ)で得た6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.27 g)から、標記化合物1.08 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.26(1H, s), 8.94(1H, brs), 8.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.81(1H, dd, J=7.0 and 3.1Hz), 7.42(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.19-7.13(2H, m), 6.56-6.52(1H, m), 4.20(2H, s), 3.72(3H, s), 3.37-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=5.9Hz).
（６０ｃ) trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例（６０ｂ)で得た1-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(422 mg)から、メチルエステル(616 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(616 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物507 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.09(1H, s), 8.59(1H, s), 7.83(1H, dd, J=7.0 and 3.1Hz), 7.34(1H, s), 7.21(1H, d, J=9.0Hz), 7.18-7.09(2H, m), 6.53(1H, dt, J=9.0 and 3.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.72(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
(実施例６１) trans-6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６１ａ) 4-エトキシ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン
4-フルオロ-3-ニトロ-フェノール（628 mg)のＤＭＦ（10 mL)溶液に水素化ナトリウム（純度55%以上、209 mg)を少量ずつ室温で加えた。30分後、ヨウ化エチル（0.38 mL)を室温で加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 685 mg (93%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.52(1H, dd, J=5.9 and 3.1Hz), 7.23-7.13(2H, m), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz).
（６１ｂ）5-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミン
実施例（６１ａ)で得た 4-エトキシ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン（685 mg)を実施例（１ｂ）と同様の方法で還元し、標記化合物 498 mg (87%)を茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=6.87(1H, dd, J=10.8 and 8.8Hz), 6.33(1H, dd, J=7.7 and 3.0Hz), 6.20(1H, dt, J=8.7 and 3.3Hz), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 3.70(2H, brs), 1.38(3H, t, J=7.1Hz).
（６１ｃ) 6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (795 mg)と（６１ｂ）で得た5-エトキシ-2-フルオロ-アニリン(497 mg)から、標記化合物1.37 g(定量的収量)を淡紫色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.83-7.81(1H, m), 7.37-6.81(4H, m), 6.96(1H, d, J=9.0Hz), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 6.52-6.48(1H, m), 4.52(2H, s), 4.00(2H, q, J=7.0Hz), 3.63(2H, t, J=5.9Hz), 2.79(2H, brs), 1.51(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.0Hz).
（６１ｄ) 1-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（６１ｃ)で得た6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.37 g)から、標記化合物1.17 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 9.04(1H, brs), 8.65(1H, d, J=2.7Hz), 7.80(1H, dd, J=6.8 and 2.9Hz), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15-7.10(1H, m), 7.14(1H, d, J=7.8Hz), 6.54-6.50(1H, m), 4.19(2H, s), 3.97(2H, q, J=6.8Hz), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.1Hz), 1.32(3H, t, J=7.1Hz).
（６１ｅ) trans-6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例（６１ｄ)で得た1-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(438 mg)から、メチルエステル(633 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(633 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物507 mg (82%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.09(1H, s), 8.57(1H, s), 7.82(1H, dd, J=6.8 and 2.9Hz), 7.33(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.4Hz), 7.15-7.09(2H, m), 6.51(1H, dt, J=9.0 and 3.5Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.12-2.10(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.29-1.39(2H, m), 1.32(3H, t, J=6.9Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
（実施例６２） trans-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６２ａ) 6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と4-メチルスルファニルイソシアネート(0.67 mL)から、標記化合物1.63 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.00(7H, m), 7.00(1H, brs), 6.71(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, t, J=5.1Hz), 2.74(2H, t, J=5.7Hz), 2.44(3H, s), 1.50(9H, s).
（６２ｂ) 1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（６２ａ)で得た6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.38 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.08(1H, brs), 9.05(1H, d, J=4.7Hz), 7.44-7.40(1H, m), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.24-7.21(1H, m), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.39-3.35(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 2.44(3H, s).
（６２ｃ) trans-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(947 mg)と実施例（６２ｂ)で得た1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(2.01 g, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(789 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物456 mg (60%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.75(1H, s), 8.68(1H, s), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.21(1H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.44(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
(実施例６３) trans-6-[3-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６３ａ) trans-6-[3-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（６２ｃ)の中間体として得たtrans-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（1.85 g)とジクロロメタン(20 mL)の混合物に、mCPBA(623 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール 3:1、そしてジクロロメタン／メタノール 4:1)で精製し、標記化合物 1.37 g(72%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.87(1H, brs), 7.66(2H, d, J=9.0Hz), 7.60(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(1H, brs), 7.25(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.58(3H, s), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(3H, s), 2.22(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.75-1.65(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.14-1.04(2H, m).
（６３ｂ) trans-6-[3-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例２と同様の方法で実施例（６３ａ)で得た trans-6-[3-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（1.37 g)を加水分解し、標記化合物1.22 g (92%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.09(1H, s), 8.82(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, brs), 7.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=6.2Hz), 2.71(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
(実施例６４) trans-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６４ａ) 6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (983 mg)と3-メチルスルファニル-フェニルイソシアネート(0.66 mL)から、標記化合物1.43 g(87%)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.70(5H, m), 7.31(1H, brs), 7.20(1H, dd, J=7.8 and 7.9Hz), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 6.96(1H, d, J=7.8Hz), 4.50(2H, s), 3.59(2H, t, J=5.3Hz), 2.75(2H, t, J=5.1Hz), 2.45(3H, s), 1.51(9H, s).
（６４ｂ) 1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（６４ａ)で得た6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(670 mg)から、標記化合物566 mg(定量的収量)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.32(1H, s), 9.29(1H, s), 9.23(1H, brs), 7.49(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 2.3Hz), 7.22(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.15-7.12(2H, m), 6.87-6.84(1H, m), 4.19(2H, t, J=4.3Hz), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.46(3H, s).
（６４ｃ) trans-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(390 mg)と実施例（６４ｂ)で得た1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(566 mg)から、メチルエステル(818 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(251 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物135 mg (56 %)をクリーム色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.81(1H, s), 8.73(1H, s), 7.48(1H, dd, J=1.9 and 1.9Hz), 7.33(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.14(1H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.85(1H, d, J=7.8Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.46(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
（実施例６５） trans-6-[3-(3-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６５ａ) trans-6-[3-(3-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（６４ａ)と同様の方法で、実施例（６４ｃ)の中間体として得たtrans-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（700 mg)から、標記化合物 559 mg(77%)を薄ピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 8.82(1H, brs), 7.90(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.52-7.45(2H, m), 7.48(1H, d, J=7.5Hz), 7.36(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.59(3H, s), 3.59-3.55(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.73(3H, s), 2.23(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.75-1.65(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.14-1.03(2H, m).
（６５ｂ) trans-6-[3-(3-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例２と同様の方法で実施例（６５ａ)で得た trans-6-[3-(3-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（559 mg)を加水分解し、標記化合物516 mg (95%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.19(1H, brs), 8.89(1H, brs), 7.90(1H, s), 7.52-7.45(2H, m), 7.36(1H, s), 7.26-7.23(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.73(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.69-1.53(1H, m), 1.40-1.28(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
(実施例６６) trans-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６６ａ) 6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.50 mL)から、標記化合物1.31 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.68(1H, brs), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.5Hz), 7.33-6.63(5H, m), 4.53(2H, s), 3.64(2H, t, J=6.1Hz), 2.80(2H, brs), 1.52(9H, s).
（６６ｂ) 1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（６６ａ)で得た6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.31 g)から、標記化合物1.12 g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.51(1H, s), 9.21(1H, s), 9.03(1H, brs), 8.04(1H, s), 7.56(1H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, d, J=7.1Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
（６６ｃ) trans-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例（６６ｂ)で得た1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(446 mg)から、メチルエステル(640 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(640 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物530 mg (85%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.15(1H, s), 8.85(1H, s), 8.04(1H, s), 7.57-7.49(2H, m), 7.35(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.4Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.4Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.40-1.29(2H, m);
MS(ESI) m/z:520 (M + H)+。
(実施例６７) trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６７ａ) 6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-フルオロ-フェニルイソシアネート(0.41 mL)から、標記化合物1.16 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.39-6.59(5H, m), 7.24-7.19(2H, m), 7.04(1H, d, J=7.8Hz), 6.76(1H, dd, J=8.5 and 8.5Hz), 4.50(2H, s), 3.61(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, brs), 1.51(9H, s)
（６７ｂ) 1-(3-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（６７ａ)で得た6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.16 g)から、標記化合物965 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.44(1H, s), 9.24(1H, s), 9.15(1H, brs), 7.52-7.49(1H, m), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.33-7.28(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, dd, J=7.4 and 1.9Hz), 6.80-6.76(1H, m), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
（６７ｃ) trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例（６７ｂ)で得た1-(3-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(386 mg)から、メチルエステル(580 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(580 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物500 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.97(1H, s), 8.75(1H, s), 7.50(1H, dt, J=11.8 and 2.2Hz), 7.33-7.27(2H, m), 7.23(1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.08(2H, m), 6.78(1H, dt, J=12.0 and 4.3Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:470 (M + H)+。
（実施例６８） trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６８ａ) 6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とm-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.13 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36-6.74(6H, m), 7.18(1H, dd, J=7.7 and 7.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.3Hz), 6.90(1H, d, J=7.4Hz), 4.49(2H, s), 3.58(2H, brs), 2.73(2H, t, J=5.7Hz), 2.30(3H, s), 1.50(9H, s).
（６８ｂ) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-m-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（６８ａ)で得た6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.13 g)から、標記化合物918 mg(97 %)を淡桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.97(1H, s), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.30-7.27(2H, m), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.15(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 6.79(1H, d, J=7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.2Hz), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.27(3H, s).
（６８ｃ) trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例（６８ｂ)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-m-トリル-ウレア 塩酸塩(381mg)から、メチルエステル(575 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(575 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物499 mg (89 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.69(1H, s), 8.67(1H, s), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, dd, J=7.6 and 7.7Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 6.78(1H, d, J=7.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.27(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m),
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
(実施例６９) trans-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（６９ａ) 6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と4-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.51 mL)から、標記化合物1.00 g(77 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.56-7.42(5H, m), 7.33-6.55(4H, m), 4.52(2H, s), 3.63(2H, t, J=6.1Hz), 2.78(2H, brs), 1.52(9H, s).
（６９ｂ) 1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（６９ａ)で得た6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.00 g)から、標記化合物851 mg(99 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.62(1H, s), 9.30(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.68-7.62(4H, m), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz), 4.20(2H, s), 3.37-3.34(2H, m), 3.00-2.99(2H, m).
（６９ｃ) trans-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例（６９ｂ)で得た1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(558 mg)から、メチルエステル(800 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(800 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物651 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.28(1H, s), 8.94(1H, s), 7.68-7.62(4H, m), 7.34(1H, d, J=1.2Hz), 7.25(1H, dd, J=8.6 and 1.6Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:520 (M + H)+。
(実施例７０) trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７０ａ) 6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-エチル-フェニルイソシアネート(0.51 mL)から、標記化合物1.19 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37(1H, brs), 7.23(1H, d, J=7.8Hz), 7.21(1H, d, J=7.5Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.10-6.89(3H, m), 6.95(1H, d, J=7.4Hz), 6.75(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, brs), 2.74(2H, brs), 2.61(2H, q, J=7.8Hz), 1.50(9H, s), 1.21(3H, t, J=7.4Hz).
（７０ｂ) 1-(3-エチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７０ａ)で得た6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.19 g)から、標記化合物977 mg(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06(1H, brs), 8.99(1H, s), 8.92(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.6Hz), 7.33(1H, s), 7.29-7.23(2H, m), 7.18(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.83(1H, d, J=7.0Hz), 4.20(2H, s), 3.39-3.35(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.57(2H, q, J=7.5Hz), 1.17(3H, t, J=7.6Hz).
（７０ｃ) trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例（７０ｂ)で得た1-(3-エチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(498 mg)から、メチルエステル(740 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(740 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物677 mg (94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.63(2H, s), 7.33(2H, s), 7.24-7.15(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 6.82(1H, d, J=7.4Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.8Hz), 2.57(2H, q, J=7.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.17(3H, t, J=7.4Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
（実施例７１） trans-6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７１ａ) 6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とp-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.14 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36-7.25(1H, m), 7.23(2H, d, J=8.2Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.06-6.85(2H, m), 6.73-6.56(2H, m), 4.51(2H, s), 3.61(2H, brs), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 2.33(3H, s), 1.49(9H, s).
（７１ｂ) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-p-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７１ａ)で得た6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.14 g)から、標記化合物921 mg(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.07(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.92(1H, s), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, dd, J=8.5 and 2.2Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 4.18(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.24(3H, s).
（７１ｃ) trans-6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例（７１ｂ)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-p-トリル-ウレア 塩酸塩（477 mg）から、メチルエステル(719 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(719 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物635 mg (91 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.61(1H, s), 8.60(1H, s), 7.34-7.31(3H, m), 7.22-7.20(1H, m), 7.09-7.07(3H, m), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=4.3Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.24(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
(実施例７２) trans-6-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７２ａ) 6-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と4-イソプロピル-フェニルイソシアネート(0.58 mL)から、標記化合物1.23 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37-6.75(5H, m), 7.25(2H, d, J=7.8Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 4.49(2H, s), 3.57(2H, brs), 2.90-2.83(1H, m), 2.72(2H, t, J=5.7Hz), 1.50(9H, s), 1.22(6H, d, J=7.0Hz).
（７２ｂ) 1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７２ａ)で得た6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.23 g)から、標記化合物1.04 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.11(1H, brs), 9.00(1H, s), 8.91(1H, s), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.86-2.79(1H, m), 1.18(6H, d, J=7.0Hz).
（７２ｃ) trans-6-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例（７２ｂ)で得た1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(519 mg)から、メチルエステル(761 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(761 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物640 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.63(1H, s), 8.62(1H, s), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, m), 7.21(1H, d, J=8.3Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.86-2.79(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.18(6H, d, J=6.6Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
(実施例７３) trans-6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７３ａ) 6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (372 mg)と4-tert-ブチル-フェニルイソシアネート(0.32 mL)から、標記化合物635 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 7.29-6.67(5H, m), 4.51(2H, s), 3.60(2H, brs), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.31(9H, s).
（７３ｂ) 1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７３ａ)で得た6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(635 mg)から、標記化合物539 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.93(1H, s), 7.40(1H, d, J=1.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.7Hz), 7.28(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 4.19(2H, brs), 3.39-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 1.26(9H, s).
（７３ｃ) trans-6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例（７３ｂ)で得た1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(539 mg)から、メチルエステル(782 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(782 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物653 mg (86 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.74(2H, brs), 7.37(2H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.26(9H, s), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
（実施例７４） trans-6-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７４ａ) 6-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と3-シアノ-フェニルイソシアネート(346 mg)から、標記化合物785 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.75-6.50(6H, m), 7.65(1H, d, J=8.6Hz), 7.39(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.5Hz), 4.51(2H, s), 3.63(2H, t, J=6.1Hz), 2.79(2H, brs), 1.53(9H, s).
（７４ｂ) 1-(3-シアノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７４ａ)で得た6-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(785 mg)から、標記化合物657 mg(定量的収量)淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.55(1H, s), 9.27(1H, s), 9.12(1H, brs), 8.00(1H, dd, J=1.9 and 2.0Hz), 7.66-7.63(1H, m), 7.50(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.44-7.40(2H, m), 7.30(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, brs), 3.39-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.3Hz).
（７４ｃ) trans-6-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例（７４ｂ)で得た1-(3-シアノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(411 mg)から、メチルエステル(498 mg, 81%)を得た。このメチルエステル(498 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物393 mg (81 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.07(1H, s), 8.85(1H, s), 7.99(1H, s), 7.67(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.42(1H, d, J=7.1Hz), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.7Hz), 2.76(2H, t, J=5.3Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:477 (M + H)+。
(実施例７５) trans-6-[3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７５ａ) 6-[3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-ジメチルアミノアニリン塩酸塩(627 mg)から、標記化合物1.23 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-7.15(2H, m), 7.03-6.77(4H, m), 6.61-6.50(3H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.96(6H, s), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.49(9H, s).
（７５ｂ) 1-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７５ａ)で得た6-[3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.23 g)から、標記化合物1.15 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.38(1H, brs), 9.18(2H, brs), 7.40(1H, d, J=5.8Hz), 7.29(1H, d, J=8.2Hz), 7.23-6.65(4H, m), 7.13(1H, d, J=8.3Hz), 4.19(2H, brs), 3.37(2H, brs), 2.98(8H, brs).
（７５ｃ) trans-6-[3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(223 mg)と実施例（７５ｂ)で得た1-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(383 mg)から、メチルエステル(207 mg, 41%)を得た。このメチルエステル(207 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物136 mg (68 %)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, brs), 8.89(1H, s), 7.38(1H, brs), 7.32(1H, s), 7.26(1H, brs), 7.23(1H, dd, J=8.5 and 1.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, brs), 6.82(1H, brs), 4.52-4.45(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.01(6H, s), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:495 (M + H)+。
(実施例７６) trans-6-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７６ａ)6-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-tert-ブチル-アニリン (448 mg)から、標記化合物1.24 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(1H, dd, J=1.9 and 2.0Hz), 7.30-6.88(7H, m), 6.75(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.31(9H, s).
（７６ｂ) 1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７６ａ)で得た6-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.24 g)から、標記化合物1.06 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, brs), 8.96(1H, s), 8.93(1H, s), 7.49(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.41(1H, d, J=1.5Hz), 7.29-7.25(2H, m), 7.20(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=7.8Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 1.27(9H, s).
（７６ｃ) trans-6-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(223 mg)と実施例（７６ｂ)で得た1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(359 mg)から、メチルエステル(521 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(521 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物395 mg (78 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.82(1H, brs), 8.77(1H, brs), 7.48(1H, s), 7.34(1H, s), 7.28(1H, d, J=9.4Hz), 7.24-7.17(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(1H, d, J=7.8Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.40(9H, s), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
（実施例７７） trans-6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７７ａ) 6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とo-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.13 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.52(1H, d, J=7.5Hz), 7.30-7.15(5H, m), 7.03(1H, d, J=7.4Hz), 6.47(1H, brs), 6.25(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 2.29(3H, s), 1.49(9H, s).
（７７ｂ) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-o-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７７ａ)で得た6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.13 g)から、標記化合物938 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.50(1H, s), 9.12(1H, brs), 8.22(1H, s), 7.84(1H, d, J=7.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz), 7.18-7.12(3H, m), 6.95(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.31(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.26(3H, s).
（７７ｃ) trans-6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例（７７ｂ)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-o-トリル-ウレア 塩酸塩(476mg)から、メチルエステル(719 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(719 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物638 mg (91%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.03(1H, s), 7.97(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.5Hz), 7.17(1H, d, J=8.2Hz), 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.24(3H, s), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
(実施例７８) trans-6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７８ａ) 6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3,4-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.50 mL)から、標記化合物1.19 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.74(5H, m), 7.12(1H, brs), 7.08(1H, dd, J=6.5 and 6.5Hz), 6.84(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, brs), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.22(6H, s), 1.49(9H, s).
（７８ｂ) 1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７８ａ)で得た6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.19 g)から、標記化合物993 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.03(1H, s), 8.86(1H, s), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.24(1H, d, J=1.9Hz), 7.17(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.2Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.18(3H, s), 2.15(3H, s).
（７８ｃ) trans-6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例（７８ｂ)で得た1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(498 mg)から、メチルエステル(740 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(740 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物619 mg (86 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.64(1H, s), 8.55(1H, s), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J=1.6Hz), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.2Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.18(3H, s), 2.15(3H, s), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
(実施例７９) trans-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（７９ａ) 6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と4-メトキシ-フェニルイソシアネート(0.31 mL)から、標記化合物747 mg(94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.15(2H, m), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, d, J=6.7Hz), 6.89(2H, d, J=8.6Hz), 6.62(1H, brs), 6.55(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.81(3H, s), 3.61(2H, brs), 2.77(2H, t, J=5.8Hz), 1.49(9H, s).
（７９ｂ) 1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（７９ａ)で得た6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(747 mg)から、標記化合物621 mg(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.15(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.87(1H, s), 7.36-7.31(1H, m), 7.33(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 4.16(2H, s), 3.69(3H, s), 3.35-3.31(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.2Hz).
（７９ｃ) trans-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(206 mg)と実施例（７９ｂ)で得た1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(333 mg)から、メチルエステル(407 mg, 82%)を得た。このメチルエステル(407 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物378 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.57(1H, s), 8.51(1H, s), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.2Hz), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.72(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.8Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
（実施例８０） trans-6-[3-(4-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８０ａ) 6-[3-(4-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と4-エトキシ-フェニルイソシアネート(0.35 mL)から、標記化合物798 mg(97%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.28-7.15(2H, m), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.89(2H, d, J=8.6Hz), 6.47(1H, brs), 6.37(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.03(2H, q, J=6.9Hz), 3.61(2H, t, J=5.5Hz), 2.79(2H, t, J=6.0Hz), 1.49(9H, s), 1.42(3H, t, J=7.1Hz).
（８０ｂ)1-(4-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８０ａ)で得た6-[3-(4-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(798 mg)から、標記化合物674 mg(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.17(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.89(1H, s), 7.35(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 4.16(2H, t, J=4.1Hz), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 3.41-3.31(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.1Hz), 1.28(3H, t, J=6.8Hz).
（８０ｃ) trans-6-[3-(4-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(206 mg)と実施例（８０ｂ)で得た1-(4-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(347 mg)から、メチルエステル(488 mg, 96%)を得た。このメチルエステル(488 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物410 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.59(1H, s), 8.51(1H, s), 7.36-7.30(1H, m), 7.34(2H, d, J=8.9Hz), 7.21(1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 4.51-4.45(3H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.74(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.31(2H, m), 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
(実施例８１) trans-6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８１ａ) 6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とイソプロピルイソシアネート(0.17 mL)から、標記化合物604 mg(91 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.96(4H, m), 6.08(1H, s), 4.53(2H, s), 4.04-3.95(1H, m), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=6.1Hz), 1.49(9H, s), 1.18(6H, d, J=6.6Hz).
（８１ｂ) 1-イソプロピル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８１ａ)で得た6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(604 mg)から、標記化合物488 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.27(1H, brs), 8.66(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 4.77(1H, brs), 4.15(2H, t, J=4.3Hz), 3.76-3.70(1H, m), 3.35-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.08(6H, d, J=6.7Hz).
（８１ｃ) trans-6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例（８１ｂ)で得た1-イソプロピル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(324 mg)から、メチルエステル(455 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(455 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物383 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.23(1H, s), 7.24(1H, s), 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 5.99(1H, d, J=7.5Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.76-3.71(1H, m), 3.55(2H, t, J=6.0Hz), 2.71(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.11-1.01(2H, m), 1.08(6H, d, J=6.7Hz);
MS(ESI) m/z:418 (M + H)+。
(実施例８２) trans-6-(3-tert-ブチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８２ａ) 6-(3-tert-ブチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とtert-ブチルアミン(0.21 mL)から、標記化合物434 mg(63 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.89(4H, m), 6.03(1H, s), 4.51(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.8Hz), 1.49(9H, s), 1.37(9H, s).
（８２ｂ) 1-tert-ブチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８２ａ)で得た6-(3-tert-ブチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(434 mg)から、標記化合物354 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 8.50(1H, s), 7.34(1H, d, J=1.9Hz), 7.13(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 6.17(1H, brs), 4.15(2H, brs), 3.36-3.31(2H, m), 2.94(2H, t, J=6.2Hz), 1.28(9H, s).
（８２ｃ) trans-6-(3-tert-ブチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例（８２ｂ)で得た1-tert-ブチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(354 mg)から、メチルエステル(557 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(557 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物451 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.18(1H, s), 7.26-7.07(1H, m), 6.99(2H, s), 5.97(1H, s), 4.50-4.42(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(2H, t, J=6.1Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.28(9H, s), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:432 (M + H)+。
（実施例８３） trans-6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８３ａ) 6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とアミノシクロペンタン(0.20 mL)から、標記化合物601 mg(84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.95(4H, m), 6.17(1H, s), 4.52(2H, s), 4.14-4.08(1H, m), 3.62(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 2.02-1.97(2H, m), 1.69-1.56(4H, m), 1.49(9H, s), 1.44-1.35(2H, m).
（８３ｂ) 1-シクロペンチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８３ａ)で得た6-(3- シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(600 mg)から、標記化合物493 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.53(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 6.36(1H, brs), 4.21-3.99(1H, m), 3.91(2H, t, J=7.2Hz), 3.36-3.31(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.86-1.78(2H, m), 1.66-1.61(2H, m), 1.55-1.51(2H, m), 1.39-1.31(2H, m).
（８３ｃ) trans-6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例（８３ｂ)で得た1- シクロペンチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(369 mg)から、メチルエステル(553 mg, 97 %)を得た。このメチルエステル(553 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物448 mg (84 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.20(1H, s), 7.24(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.3Hz), 6.14(1H, d, J=7.4Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.94-3.89(1H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(2H, t, J=5.8Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.93-1.90(2H, m), 1.84-1.80(2H, m), 1.76-1.73(2H, m), 1.66-1.61(3H, m), 1.56-1.51(2H, m), 1.38-1.32(4H, m), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:444 (M + H)+。
(実施例８４) trans-6-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８４ａ) 6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２６ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とシクロヘキシルイソシアネート(0.46 mL)から、標記化合物1.14 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.96(4H, m), 6.11(1H, s), 4.53(2H, s), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 1.99-1.95(2H, m), 1.72-1.10(9H, m), 1.49(9H, s).
（８４ｂ) 1-シクロヘキシル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８４ａ)で得た6-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.12 g)から、標記化合物929 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.26(1H, brs), 8.69(1H, s), 7.30(1H, d, J=1.9Hz), 7.20(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 5.12(1H, brs), 4.14(2H, s), 3.47-3.42(2H, m), 3.35-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.79-1.76(2H, m), 1.69-1.64(2H, m), 1.54-1.51(1H, m), 1.34-1.25(2H, m), 1.22-1.11(2H, m).
（８４ｃ) trans-6-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例（８４ｂ)で得た1-シクロヘキシル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(464 mg)から、メチルエステル(656 mg, 93%)を得た。このメチルエステル(656 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物553 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.27(1H, s), 7.23(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 6.08(1H, d, J=8.3Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 3.45-3.40(1H, m), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.10(2H, d, J=7.0Hz), 1.93-1.90(2H, m), 1.80-1.73(4H, m), 1.66-1.63(3H, m), 1.56-1.51(1H, m), 1.38-1.25(4H, m), 1.21-1.01(5H, m);
MS(ESI) m/z:458 (M + H)+。
(実施例８５) trans-6-(3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８５ａ) 6-(3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例（２８ａ)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とシクロヘキシルメチルアミン(0.26 mL)から、標記化合物774 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.97(4H, m), 6.30(1H, brs), 4.82(1H, brs), 4.53(2H, s), 3.63(2H, brs), 3.09(2H, d, J=6.7Hz), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 1.74-1.47(4H, m), 1.49(9H, s), 1.28-1.16(4H, m), 0.96-0.91(2H, m).
（８５ｂ) 1-シクロヘキシルメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８５ａ)で得た6-(3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(774 mg)から、標記化合物540 g(83 %)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.15(1H, brs), 8.68(1H, s), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.20(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 6.36(1H, brs), 4.15-4.40(1H, m), 4.12(2H, s), 3.36-3.31(2H, m), 2.92(2H, d, J=6.7Hz), 1.69-1.61(5H, m), 1.39-1.33(1H, m), 1.23-1.10(4H, m), 0.93-0.84(2H, m).
（８５ｃ) trans-6-(3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(344 mg)と実施例（８５ｂ)で得た1-シクロヘキシルメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(539 mg)から、メチルエステル(679 mg, 84%)を得た。このメチルエステル(679 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物634 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.32(1H, s), 7.24(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.3Hz), 7.01(1H, d, J=8.2Hz), 6.16(1H, dd, J=5.6 and 5.6Hz), 4.51-4.43(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.92(2H, t, J=6.2Hz), 2.71(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.61(9H, m), 1.39-1.29(3H, m), 1.24-1.01(4H, m), 0.93-0.84(2H, m);
MS(ESI) m/z:472 (M + H)+。
（実施例８６） trans-6-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８６ａ) 6-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(827 mg)と１−アミノアダマンタン(303 mg)から、標記化合物780 mg(92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.25-6.90(4H, m), 6.08(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.61(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.6Hz), 2.09(2H, brs), 2.00(4H, brs), 1.68(5H, brs), 1.58(2H, brs), 1.49(2H, s).
（８６ｂ) 1-アダマンタン-1-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８６ａ)で得た6-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(780 mg)から、標記化合物663 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.52(1H, s), 7.34(1H, d, J=1.9Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 6.07(1H, brs), 4.15(2H, s), 4.07(4H, brs), 3.35-3.31(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 2.02(2H, brs), 1.92(3H, brs), 1.92(6H, brs).
（８６ｃ) trans-6-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(378 mg)と実施例（８６ｂ)で得た1-アダマンタン-1-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(663 mg)から、メチルエステル(895 mg, 93%)を得た。このメチルエステル(895 mg)を実施例２と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物841 mg (97 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.20(1H, s), 7.26(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 5.86(1H, s), 4.50-4.42(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.02(3H, brs), 1.92(8H, brs), 1.77-1.73(2H, m), 1.63(7H, brs), 1.38-1.28(2H, m), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例８７) trans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８７ａ） 6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（500 mg)と3-アミノピリジン（150 mg)から、標記化合物 448 mg (定量的収量）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.43 (9 H, s), 2.74 (2 H, t, J=5.67 Hz), 3.53 (2 H, t, J=5.87 Hz), 4.43 (2 H, brs), 7.08 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.22 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.31 (2 H, t, J=3.71 Hz), 7.93 (1 H, ddd, J=8.41, 2.54, 1.56 Hz), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.17 Hz), 8.59 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.74 (1 H, brs), 8.82 (1 H, brs).
（８７ｂ） trans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８７a）で得た6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(450 mg)から、アミン体を得た。このアミン体 (250 mg) と実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例（１ｅ)と同様の方法で、標記化合物277 mg (73％)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.02 - 1.14 (1 H, m), 1.27 - 1.41 (1 H, m), 1.71 (3 H, brs), 1.92 (2 H, d, J=10.56 Hz), 2.22 (2 H, d, J=6.65 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.67 Hz), 3.50 - 3.60 (5 H, m), 4.41 - 4.53 (3 H, m), 7.09 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.32 (1 H, d, J=4.30 Hz), 7.30 (1 H, d, J=4.69 Hz), 7.89 - 7.99 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.17 Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.35 Hz), 8.75 (1 H, s), 8.82 (1 H, s);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+.
（８７ｃ） trans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
（実施例（８７ｂ）で得たtrans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（280 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物186 mg(67%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.00 - 1.14 (2 H, m), 1.28 - 1.41 (2 H, m), 1.59 - 1.70 (1 H, m), 1.75 (2 H, d, J=11.73 Hz), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 2.12 (2 H, d, J=7.04 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.47 Hz), 3.57 (2 H, t, J=6.06 Hz), 4.42 - 4.53 (3 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.82 Hz), 7.29 - 7.36 (2 H, m), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.56 Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.74 Hz), 8.77 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 12.06 (1 H, brs);
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。
（実施例８８） trans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８８ａ） 6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（500 mg)と2-アミノピリジン（150 mg)から、標記化合物 395 mg (89 ％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =10.55 (1 H, brs), 9.46 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J=5.08, 1.96 Hz), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.45 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=6.84, 5.67 Hz), 4.44 (2 H, brs), 3.54 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.76 (2 H, t, J=5.67 Hz), 1.43 (9 H, s);
MS (FAB) m/z: 369 (M+H)+.
（８８ｂ） trans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８８a）で得た6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)から、アミン体408 mg(定量的収量)を得た。このアミン体(280 mg) と実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例（１ｅ)と同様の方法で、標記化合物 168 mg (39％）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =10.54 (1 H, brs), 9.46 (1 H, s), 8.24 - 8.32 (1 H, m), 7.74 (1 H, ddd, J=8.50, 7.14, 1.96 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.32 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.38 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.12 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J=7.23, 5.08, 0.98 Hz), 4.34 - 4.53 (3 H, m), 3.40 - 3.60 (5 H, m), 2.77 (2 H, t, J=5.67 Hz), 2.22 (2 H, d, J=7.04 Hz), 1.93 (2 H, dd, J=11.93, 3.32 Hz), 1.62 - 1.81 (3 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m), 1.01 - 1.15 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+.
（８８ｃ） trans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（８８ｂ）で得たtrans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（170 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 121 mg(74%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =10.47 (1 H, brs), 9.67 (1 H, brs), 8.29 (1 H, dd, J=4.88, 1.46 Hz), 7.74 - 7.85 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.37 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.03 - 7.08 (1 H, m), 4.40 - 4.54 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.86 Hz), 3.12 - 3.22 (1 H, m), 2.77 (1 H, t, J=5.86 Hz), 2.12 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.93 (2 H, dd, J=11.23, 2.93 Hz), 1.75 (1 H, d, J=13.18 Hz), 1.26 - 1.40 (2 H, m), 0.99 - 1.14 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。
（実施例８９） trans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（８９ａ） 6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（500 mg)と4-アミノピリジン（150 mg)から、標記化合物 380 mg (85 ％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =9.07 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 8.35 (2 H, dd, J=4.88, 1.47 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=4.64, 1.71 Hz), 7.31 (1 H, brs), 7.23 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.79 Hz), 4.43 (2 H, brs), 3.53 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.86 Hz), 1.43 (9 H, s);
MS(FAB) m/z: 369 (M+H)+.
（８９ｂ） trans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（８９a）で得た6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(380 mg)から、アミン体324 mg(95％)を得た。このアミン体(350 mg) と実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(180 mg)から、実施例（１ｅ)と同様の方法で、標記化合物 346 mg (72％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =9.08 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 8.35 (2 H, dd, J=4.89, 1.37 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=4.69, 1.56 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=7.82 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 4.41 - 4.53 (3 H, m), 3.34 (1 H, s), 3.31 (4 H, s), 2.76 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.22 (2 H, d, J=6.65 Hz), 1.92 (2 H, d, J=11.73 Hz), 1.64 - 1.76 (3 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m), 1.03 - 1.14 (2 H, m);
MS(FAB) m/z: 467 (M+H)+.
（８９ｃ） trans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（８９ｂ）で得たtrans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（350 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 323 mg(96%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =9.83 (1 H, brs), 9.14 (1 H, brs), 8.47 (2 H, d, J=6.35 Hz), 7.66 (2 H, d, J=6.35 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.26 (1 H, dd, J=8.30, 1.47 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.30 Hz), 4.43 - 4.52 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.77 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.12 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.92 (2 H, dd, J=11.96, 2.69 Hz), 1.75 (2 H, d, J=12.70 Hz), 1.28 - 1.40 (2 H, m), 1.01 - 1.12 (2 H, m);
MS(FAB) m/z: 453 (M+H)+。
（実施例９０） trans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９０ａ） 6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（500 mg)と5-メチル-ピリジン-3-イルアミン（130 mg)から、標記化合物 446 mg (96 ％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =8.75 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=2.35 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.33 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.21 (1 H, d, J=7.04 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.60 Hz), 4.43 (2 H, brs), 3.53 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.74 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.27 (3 H, s), 1.43 (9 H, s).
MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+.
（９０ｂ） trans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９０a）で得た6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(450 mg)から、アミン体386 mg(93％)を得た。このアミン体(420 mg) と実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例（１ｅ)と同様の方法で、標記化合物 406 mg (72％）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =8.74 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.03 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.33 (1 H, brs), 7.21 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.30 Hz), 4.43 - 4.51 (3 H, m), 3.58 (3 H, s), 3.56 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.62 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.22 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.92 (2 H, d, J=11.23 Hz), 1.62 - 1.77 (3 H, m), 1.30 - 1.39 (2 H, m), 1.08 (2 H, q, J=12.70 Hz);
MS (FAB) m/z: 481 (M+H)+.
（９０ｃ） trans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（９０ｂ）で得たtrans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（410 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 342 mg(87%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =9.04 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 4.42 - 4.54 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.12 (2 H, d, J=6.65 Hz), 1.92 (2 H, d, J=10.95 Hz), 1.75 (2 H, d, J=12.90 Hz), 1.34 (2 H, q, J=12.64 Hz), 1.00 - 1.13 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+。
（実施例９１） trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９１ａ） 6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（400 mg)と２−アミノ−３−クロロピリジン（124 mg)から、標記化合物 350 mg (90％）を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) :δ(ppm) = 11.17(1H,s), 8.22(1H,d,J=2.7Hz), 8.13(1H,d,J=9.0Hz), 7.59(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.36(1H,dd,J=8.8,2.5Hz), 7.04(1H,d,J=8.6Hz), 6.88(1H,d,J=9.0Hz), 6.74(1H,d,J=9.0Hz), 4.51(2H,s), 3.65-3.56(2H,m), 2.84-2.74(2H,m), 1.46(9H,s).
（９１ｂ） 1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９１ａ）で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(350 mg)から、標記化合物325 mg (定量的収量)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 9.20-9.08(1H,m), 8.46(1H,d,J=2.7Hz), 7.95-7.92(1H,m), 7.44-7.22(3H,m), 7.13-6.99(2H,m), 4.17(1H,s), 3.37-3.29(2H,m), 2.98-2.90(2H,m).
(９１ｃ) trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（９１ｂ）で得た1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(325 mg) と実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(231 mg)から、実施例（１ｅ)と同様の方法で、標記化合物 336 mg (70％）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 8.59(1H,s),8.22(1H,d,J=2.7Hz), 7.99(1H,d,J=2.3Hz), 7.62-7.58(1H,m), 7.41-7.27(1H,m), 7.11-6.97(1H,m), 6.90-6.84(1H,m), 6.44(1H,d,J=8.6Hz), 4.64-4.45(3H,m), 3.65(3H,s), 3.60-3.46(2H,m), 2.87-2.74(2H,m), 2.20-2.16(2H,m), 2.06-1.91(2H,m), 1.82-1.67(3H,m), 1.52-1.23(2H,m), 1.15-0.98(2H,m).
（９１ｄ）trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（９１ｃ）で得たtrans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（371 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 38 mg(10%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 12.08(1H,s), 9.84(1H,s), 9.52(1H,s), 8.35(1H,s), 7.92-7.87(1H,m), 7.74-7.69(1H,m), 7.37(1H,s), 7.35-7.29(1H,m), 7.18-7.13(1H,m), 4.51(3H,s), 3.63-3.58(2H,m), 2.83-2.77(2H,m), 2.15(2H,d,J=6.8Hz), 1.96(2H,d,J=10.7Hz), 1.78(2H,d,J=12.2Hz), 1.73-1.63(1H,m), 1.37(2H,q,J=12.2Hz), 1.10(2H,q,J=11.9Hz).
MS (FAB) m/z:509(M+Na)+。
（実施例９２） trans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９２ａ） 6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（400 mg)と6-クロロ-ピリジン-3-イルアミン（124 mg)から、標記化合物 430 mg (定量的収量）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.13(1H,s), 8.03(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.93(1H,s), 7.83(1H,d,J=3.1Hz), 7.59(1H,s), 7.21(1H,d,J=8.6Hz), 7.08(1H,d,J=8.6Hz), 6.98-6.93(1H,m), 4.47(2H,s), 3.59(2H,t,J=6.1Hz), 2.73(2H,s), 1.49(9H,s).
（９２ｂ） 1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９２a）で得た6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)から、標記化合物287 mg(87％)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 9.97(1H,s), 9.64(1H,s), 8.47(1H,d,J=2.7Hz), 7.93(1H,dd,J=8.8,2.9Hz), 7.43-7.39(2H,m), 7.35-7.33(1H,m), 7.31-7.27(1H,m), 7.12(1H,d,J=8.6Hz), 4.18-4.12(2H,m), 3.36-3.28(2H,m), 2.97(2H,t,J=6.3Hz).
(９２ｃ) trans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（９２ｂ）で得た1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(287 mg) と実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(172 mg)から、実施例（１ｅ)と同様の方法で、標記化合物 239 mg (56％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.14-8.04(1H,m), 8.03-7.98(1H,m), 7.86(1H,s), 7.58(1H,s), 7.31(1H,s), 7.20(1H,d,J=9.0Hz), 7.03-6.95(1H,m), 6.89-6.69(1H,m), 4.61-4.56(1H,m), 4.50(2H,s), 3.65(3H,s), 3.61(2H,t,J=5.5Hz), 2.72(2H,s), 2.18(2H,d,J=6.6Hz), 2.02(2H,t,J=8.2Hz), 1.84-1.71(3H,m), 1.47-1.34(2H,m), 1.12-0.99(2H,m).
（９２ｄ） trans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（９２ｃ）で得たtrans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（371 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 141 mg(38%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 12.04(1H,s), 8.96(1H,s), 8.79(1H,s), 8.44(1H,d,J=2.7Hz), 7.95(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.40(1H,d,J=8.6Hz), 7.29(1H,s), 7.23-7.17(1H,m), 7.10-7.06(1H,m), 4.44(3H,s), 3.54(2H,t,J=5.9Hz), 2.73(2H,t,J=5.7Hz), 2.10(2H,d,J=6.6Hz), 1.94-1.86(2H,m), 1.77-1.68(2H,m), 1.68-1.57(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.98(2H,m).
MS (FAB) m/z:509(M+Na)+。
（実施例９３） trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９３ａ） 6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（400 mg)と5-クロロ-ピリジン-3-イルアミン（124 mg)から、標記化合物 183 mg (47 ％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.29-8.14(3H,m), 8.10-7.81(1H,m), 7.63-7.56(1H,m), 7.42(1H,brs), 7.10-6.58(1H,m), 6.41(1H,brs), 4.46(2H,s), 3.59(2H,t,J=5.9Hz), 2.73(2H,s), 1.50(9H,s).
（９３ｂ） trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９３ａ）で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(183 mg)から、アミン体167 mg(定量的収量)を得た。このアミン体 (167 mg) と実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(121 mg)から、実施例（１ｅ)と同様の方法で、標記化合物 220 mg (88％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.28-8.21(3H,m), 7.84(1H,brs), 7.56-7.35(1H,m), 7.26-7.13(1H,m), 7.11-7.04(1H,m), 7.02-6.86(1H,m), 4.64-4.45(3H,m), 3.65(3H,s), 3.60-3.46(2H,m), 2.87-2.74(2H,m), 2.20-2.16(2H,m), 2.06-1.91(2H,m), 1.82-1.67(3H,m), 1.52-1.23(2H,m), 1.15-0.98(2H,m).
（９３ｃ） trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（９３ｂ）で得たtrans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（167 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 220 mg (88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.07(1H,s), 8.86(1H,s), 8.47-8.44(1H,m), 8.21-8.19(1H,m), 8.16-8.13(1H,m), 7.30(1H,s), 7.24-7.18(1H,m), 7.11-7.06(1H,m), 4.51-4.40(3H,m), 3.54(2H,t,J=5.9Hz), 2.76-2.71(2H,m), 2.10(2H,d,J=6.6Hz), 1.95-1.87(2H,m), 1.77-1.68(2H,m), 1.68-1.58(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.99(2H,m);
MS (FAB) m/z:525(M+K)+。
（実施例９４） trans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９４ａ） 6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（400 mg)とピラジン-2-イルアミン（92 mg)から、標記化合物 125 mg (35 ％）を白色個体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ (ppm) = 10.95(1H,s), 8.30(1H,s), 8.23-8.21(1H,m), 8.20-8.18(1H,m), 7.92(1H,s), 7.49-7.31(2H,m), 7.08(1H,d,J=8.2Hz), 4.53(2H,s), 3.67-3.59(2H,m), 2.87-2.80(2H,m), 1.48(9H,s).
（９４ｂ）1-ピラジン-2-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９４a）で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(125 mg)から、標記化合物95 mg(99%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.98(1H,s), 9.73(1H,s), 9.21(2H,s), 9.06(1H,s), 8.30(1H,t,J=2.0Hz), 8.24(1H,d,J=2.3Hz), 7.42(1H,s), 7.34(1H,d,J=8.6Hz), 7.15(1H,d,J=8.6Hz), 5.51(1H,s), 4.19(2H,s), 3.38-3.30(2H,m), 2.98(2H,t,J=5.9Hz).
(９４ｃ) trans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(９４ｂ)で得た1-ピラジン-2-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(95 mg) と実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(75 mg)から、実施例（１ｅ)と同様の方法で、標記化合物 131 mg (90％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.99(1H,s), 8.50(1H,s), 8.35(1H,s), 8.20(2H,d,J=12.9Hz), 7.28-7.47(2H,m), 7.09(1H,d,J=8.2Hz), 4.64-4.50(4H,m), 3.65(3H,s), 3.58-3.45(1H,m), 2.83(1H,s), 2.25-2.15(2H,m), 2.07-1.91(2H,m), 1.83-1.70(3H,m), 1.44-1.21(2H,m), 1.16-0.97(2H,m).
（９４ｄ）trans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（９４ｃ）で得たtrans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル（131 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 120 mg(25%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 2.03(1H,s), 9.59(1H,s), 9.54(1H,s), 9.00(1H,s), 8.30-8.28(1H,m), 8.24-8.22(1H,m), 7.34(1H,s), 7.29-7.24(1H,m), 7.13-7.08(1H,m), 3.55(2H,dd,J=6.3,5.5Hz), 3.33(3H,s), 2.75(2H,t,J=5.7Hz), 2.10(2H,d,J=7.0Hz), 1.94-1.86(2H,m), 1.77-1.69(2H,m), 1.68-1.57(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.98(2H,m).
MS (FAB) m/z:454(M+H)+。
（実施例９５） trans-6-[3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９５ａ） 6-[3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（620 mg)と5-メチル-チアゾール-2-イルアミン（171 mg)から、標記化合物 561 mg (96 %）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.39(1H, brs), 7.29-7.22(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, s), 5.30(1H, s), 4.55(2H, s), 3.65(2H, brs), 2.84(2H, t, J=5.4Hz), 2.40(3H, s), 1.50(9H, s).
（９５ｂ）1-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９５ａ)で得た6-[3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(561 mg)から、標記化合物468 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.74(1H, s), 9.30(1H, brs), 7.41(1H, d, J=2.0Hz), 7.33(1H, dd, J=8.5 and 2.1Hz), 7.16(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=1.1Hz), 5.23(1H, brs), 4.20(2H, t, J=4.1Hz), 3.38-3.33(2H, m), 3.00(2H, t, J=6.2Hz), 2.32(3H, s).
（９５ｃ）trans-6-[3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(344 mg)と実施例（９５ｂ)で得た1-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(468 mg)から、メチルエステル(564 mg, 81%)を得た。このメチルエステル(564 mg)を、実施例２と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物249 mg (46%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, s), 8.98(2H, brs), 7.33(1H, s), 7.25(1H, d, J=9.0Hz), 7.12(1H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, s), 4.50-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.31(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:473 (M + H)+。
（実施例９６） trans-6-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９６ａ）6-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（620 mg)と2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン（166 mg)から、標記化合物 413 mg (71%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.17(1H, brs), 7.04(1H, d, J=7.5Hz), 6.56(1H, s), 6.12(1H, brs), 6.03(1H, s), 5.31(1H, s), 4.52(2H, s), 3.74(3H, s), 3.62(2H, t, J=5.6Hz), 2.80(2H, t, J=5.9Hz), 2.27(3H, s), 1.49(9H, s).
（９６ｂ）1-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９６ａ)で得た6-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(412 mg)から、標記化合物343 mg(定量的収量)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.54(1H, s), 9.36(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.38(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 6.08(1H, s), 4.20(2H, t, J=4.1Hz), 3.66(3H, s), 3.38-3.33(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 2.12(3H, s).
（９６ｃ）trans-6-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(256 mg)と実施例（９６ｂ)で得た1-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(342 mg)から、メチルエステル(514 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(514 mg)を実施例２と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物360 mg (72 %)を淡桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.86(1H, s), 8.59(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 5.96(1H, s), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.1Hz), 3.57(3H, s), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 2.08(3H, s), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m):
MS(ESI) m/z:470 (M + H )+。
（実施例９７） trans-6-[3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９７ａ） 6-[3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
（実施例２４ｂ）と同様の方法で、実施例（２４ａ)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（620 mg)と5-メチル-イソキサゾール-3-イルアミン（147 mg)から、標記化合物 143 mg (26 %）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 7.88(1H, brs), 7.36(1H, brs), 7.32-7.23(1H, m), 7.07(1H, d, J=8.3Hz), 5.94(1H, s), 4.54(2H, s), 3.64(2H, brs), 2.83(2H, t, J=5.6Hz), 2.41(3H, s), 1.50(9H, s)
（９７ｂ）1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９７ａ)で得た6-[3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(143 mg)から、標記化合物110 mg(93%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.62(1H, s), 9.14(1H, s), 9.05(1H, brs), 7.37(1H, s), 7.30(1H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz), 6.53(1H, s), 4.20(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.3Hz), 2.36(3H, s).
（９７ｃ）trans-6-[3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(86 mg)と実施例（９７ｂ)で得た1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(110 mg)から、メチルエステル(167 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(167 mg)を実施例２と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物143 mg (88 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.54(1H, s), 8.86(1H, s), 7.30(1H, s), 7.24(1H, dd, J=8.4 and 1.7Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 6.53(1H, s), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.36(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+。
(実施例９８) trans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（９８ａ) 6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(248 mg)と2-クロロベンゾチアゾール(186 mg)、酢酸パラジウム（22 mg)、炭酸セシウム（651 mg)、Xanphos（58 mg)のトルエン溶液をマイクロウェーブ照射下１２０℃にて１時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３８１ｍｇ，定量的収量）を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) : δ(ppm) = 7.77(1H,d,J=8.2Hz), 7.69(1H,d,J=7.8Hz), 7.40-7.29(3H,m), 7.25-7.19(2H,m), 4.69(2H,s), 3.70(2H,t,J=5.3Hz), 2.90(2H,t,J=5.7Hz), 1.50(9H,s).
（９８ｂ) ベンゾチアゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（９８ａ)で得た 6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(270 mg)から、標記化合物124 mg(66%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 9.25(1H,s), 7.81-7.78(1H,m), 7.67-7.56(3H,m), 7.33-7.29(1H,m), 7.20-7.13(2H,m), 4.22-4.17(2H,m), 3.39-3.32(2H,m), 3.01(2H,t,J=6.3Hz).
（９８ｃ）trans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１ｄ)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例（９８ｂ)で得た ベンゾチアゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩（124 mg)から、標記化合物168 mg(80%)を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) : δ(ppm) = 8.20-8.16(1H,m), 7.50-7.44(1H,m), 7.16-7.09(2H,m), 7.09-7.02(1H,m), 6.81(1H,d,J=8.6Hz), 6.74-6.69(1H,m), 6.43(1H,s), 4.66-4.52(3H,m), 3.65(3H,s), 3.57-3.50(2H,m), 2.81(2H,s), 2.23-2.16(2H,m), 2.06-1.92(2H,m), 1.82-1.69(3H,m), 1.44-1.22(2H,m), 1.16-0.99(2H,m).
（９８ｄ) trans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例（９８ｃ）で得たtrans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル(168 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物8 mg(5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm)= 7.80-7.76(1H,m), 7.60-7.55(3H,m), 7.33-7.28(1H,m), 7.17-7.11(2H,m), 4.53-4.44(3H,m), 3.69-3.54(2H,m), 2.83-2.73(2H,m), 2.14-2.07(2H,m), 1.98-1.87(2H,m), 1.82-1.58(2H,m), 1.42-1.28(2H,m),1.17-1.00(2H,m)。
(実施例９９) 6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１６ａ)で得た(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(94 mg)と1-(3-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)（94 mg)から、メチルエステル(174 mg)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物117 g(85%, 2工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.65(1H, s), 8.60(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22-7.07(4H, m), 6.89(1H, d, J=9.4Hz), 6.53(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 4.49(2H, s), 4.22-4.15(1H, m), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.62-3.55(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.3Hz), 1.98-1.90(1H, m), 1.79-1.70(2H, m), 1.65-1.56(1H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.21(2H, m), 1.11-1.01(1H, m), 0.91-0.81(4H, m).
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例１００) 6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１４ｇ)で得た(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(83 mg)と1-(3-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)（119 mg)から、メチルエステル(155 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で加水分解した。
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例１０１) 6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１６ａ)で得た(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(261 mg)と実施例（４９ｂ）で得た1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩（333 mg)から、メチルエステル(496 mg)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物438 mg(91 %, 2工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.74(1H, s), 8.67(1H, s), 7.33(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.16(1H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.92(1H, d, J=7.9Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.49(2H, brs), 4.22-4.15(1H, m), 3.73(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.6Hz), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.10(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.91(1H, m), 1.75-1.72(3H, m), 1.64-1.57(1H, m), 1.34-1.25(1H, m), 1.10-1.04(2H, m), 0.89-0.83(3H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
(実施例１０２) 6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１６ａ)で得た(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(261 mg)と実施例（５２ｂ)で得た1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩（387 mg)から、メチルエステル(553 mg)を得た。このメチルエステルを実施例２と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物477 mg(88 %, 2工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.05(1H, s), 8.76(1H, s), 7.71(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, d, J=9.4Hz), 7.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.49(2H, brs), 4.22-4.15(1H, m), 3.61-3.57(2H, m), 2.77(2H, t, J=5.7Hz), 2.10(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.91(1H, m), 1.74-1.72(3H, m), 1.63-1.59(1H, m), 1.34-1.24(1H, m), 1.10-1.02(2H, m), 0.89-0.80(3H, m);
MS(ESI) m/z:550 (M + H)+。
（実施例１０３） trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(1-カルボキシ-エチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
（１０３ａ) 2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例（１ａ)と同様の方法で、トリエチルホスホノプロパネート（8.0 mL)と1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(5.28 g)から標記化合物7.01 g（86％)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.20(2H, q, J=7.2Hz), 3.94(4H, s), 2.61(2H, t, J=6.0Hz), 2.39(2H, t, J=6.4Hz), 1.89(3H, s), 1.76-1.71(4H, m), 1.30(3H, t, J=7.1Hz);
MS(FAB) m/z:241 (M + H)+.
（１０３ｂ) 2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（１０３ａ)で得た、2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-プロピオン酸 エチルエステル(7.01 g)から標記化合物6.94 g(98%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.18-4.10(2H, m), 3.94(4H, s), 2.26-2.20(1H, m),1.80-1.71(3H, m), 1.64-1.49(4H, m), 1.42-1.30(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=7.1Hz);
MS(EI) m/z:242 (M)+.
（１０３ｃ) 2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１０３ｂ)で得た2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-プロピオン酸 エチルエステル(6.94 g)から標記化合物5.99 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.16(2H, q, J=6.9Hz), 2.47-2.30(5H, m), 2.13-1.94(3H, m), 1.59-1.43(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.19(3H, d, J=7.0Hz);
MS(EI) m/z:198 (M)+.
（１０３ｄ) trans-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１０３ｃ)で得た2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(1.70 g)から、標記化合物 762 mg (44%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.17-4.10(2H, m), 3.62-3.50(1H, m), 2.26-2.20(1H, m), 2.06-1.95(2H, m), 1.84-1.77(1H, m), 1.71-1.65(1H, m), 1.57-1.47(1H, m), 1.40(1H, s),1.32-1.24(2H, m), 1.27(3H, d, J=7.1Hz), 1.17-0.99(2H, m), 1.12(3H, d, J=7.1Hz);
MS(FAB) m/z:201 (M + H)+.
（１０３ｅ) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(1-カルボキシ-エチル)-シクロヘキシルエステル
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１０３ｄ)で得たtrans-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(81 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(100 mg)から、メチルエステル(88 mg, 55%)を得た。このメチルエステル(88 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物 35 mg (42%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.39-6.97(6H, m), 4.55-4.40(3H, m), 3.65-3.54(2H, m), 2.85-2.73(2H, m), 2.21-2.11(1H, m), 2.04-1.91(2H, m), 1.80-1.63(1H, m), 1.57-1.41(1H, m), 1.39-1.26(2H, m), 1.19-0.99(3H, m), 1.02(3H, d, J=6.7Hz);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
実施例（１０４) trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(1-カルボキシ-エチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１０３ｄ)で得たtrans-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(180 mg)と実施例（４９ｂ)で得た1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(267 mg)から、メチルエステル(331 mg, 79 %)を得た。このメチルエステル(331 mg)を実施例２と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物249 mg (79 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.67(1H, s), 8.60(1H, s), 7.32(1H, brs), 7.22-7.15(3H, m), 7.09(1H, dd, J=8.3 and 4.3Hz), 6.92(1H, d, J=7.8Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.51-4.43(3H, m), 3.73(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=5.8Hz), 2.15(1H, t, J=7.1Hz), 1.97-1.95(1H, m), 1.83-1.64(2H, m), 1.54-1.45(2H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.18-1.07(2H, m), 1.04(3H, d, J=5.9Hz);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
（実施例１０５) trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(1-カルボキシ-エチル)-シクロヘキシルエステル
Figure 2009119534
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１０３ｄ)で得たtrans-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(180 mg)と実施例（５０ｂ)で得た1-フェニル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(243 mg)から、メチルエステル(338 mg, 86 %）を得た。このメチルエステル(338 mg)を実施例２と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物204 mg (64 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.64(1H, s), 8.60(1H, s), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, brs), 7.28(2H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, dd, J=8.4 and 4.5Hz), 6.97(1H, dd, J=7.4 and 7.5Hz), 4.49-4.44(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.15(1H, t, J=7.0Hz), 1.99-1.93(1H, m), 1.84-1.64(2H, m), 1.48-1.37(2H, m), 1.30-1.18(2H, m), 1.06-1.05(2H, m), 1.04(3H, d, J=5.9Hz);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
（実施例１０６） [4-(2-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-1-メチル-2-オキシ-エチル)-シクロヘキシル]-酢酸
Figure 2009119534
（１０６ａ) 2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１０３ｃ)で得た2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(4.13 g)とtert-ブチルジエチルホスホノアセテート(4.99 g)から、オレフィン体(6.16 g)を得た。このオレフィン体（6.16 g)を実施例（１ｂ）と同様の方法で還元し、標記化合物4.17 g(49%、２工程)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.23-4.08(2H, m), 2.51-2.37(1H, m), 2.32-2.18(2H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.88-1.59(4H, m), 1.45(9H, s), 1.39-1.23(5H, m), 1.19-0.86(5H, m);
MS(FAB) m/z:299 (M + H)+.
（１０６ｂ) 2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸
（実施例２)と同様の方法で、実施例（１０６ａ)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(2.46 g)を1 N NaOHで加水分解し、標記化合物1.72 g(78%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=2.30-2.20(1H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.84-1.65(3H, m), 1.57-1.49(3H, m), 1.44(9H, s), 1.30-1.22(1H, m), 1.19-0.97(4H, m), 1.14(3H, d, J=6.6Hz).
（１０６ｃ) [4-(2-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-1-メチル-2-オキシ-エチル)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例４０と同様の方法で、実施例（１０６ｂ)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸(343 mg)と実施例（４９ｂ)で得た1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(425 mg)から、メチルエステル(340 mg, 49%)を得た。このメチルエステル(340 mg)を実施例（２２ｂ）と同様の方法で処理した後、実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物148 mg (48%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.68(1H, s), 8.60(1H, s), 7.42-7.08(5H, m), 6.92(1H, d, J=7.4Hz), 6.56(1H, d, J=8.2Hz), 4.71-4.53(2H, m), 3.81(3H, s), 3.73-3.65(2H, m), 2.86-2.63(3H, m), 2.13-2.04(2H, m), 1.85-1.51(4H, m), 1.46-1.31(4H, m), 1.04-0.86(5H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
（実施例１０７） 2-[4-(2-{6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-オキソ-エチル)-シクロヘキシル]-プロピオン酸
Figure 2009119534
（１０７ａ) 2-(4-カルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例（２２ｂ)と同様の方法で、実施例（１０６ａ)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(1.68 g)から標記化合物1.53 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.18-4.07(2H, m), 2.44-2.32(1H, m), 2.28-2.20(2H, m), 2.14-2.06(1H, m), 1.90-1.62(3H, m), 1.90-1.62(3H, m), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.15-1.10(4H, m), 1.12-0.99(3H, m);
MS(EI) m/z:242 (M)+.
（１０７ｂ) [4-(2-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-1-メチル-2-オキシ-エチル)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例４０と同様の方法で、実施例（１０７ａ)で得た 2-(4-カルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(177 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1) (236 mg)から、メチルエステル(304 mg, 82%)を得た。このメチルエステル(304 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物139 mg (49%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.01(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.35-6.98(6H, m), 4.61-4.50(2H, m), 3.65(2H, t, J=6.0Hz), 2.85-2.70(2H, m), 2.27(2H, d, J=6.2Hz), 2.15-2.06(1H, m), 1.79-1.57(4H, m), 1.79-1.57(4H, m), 1.79-1.57(5H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
（実施例１０８） [4-({6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-メチル-アミノ)-シクロヘキシル]-酢酸
Figure 2009119534
（１０８ａ) (4-メチルアミノ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル
実施例（１ｃ)で得た(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(2.14 g)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液にメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液、12.5 mL)と酢酸（0.72 mL)、そしてトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム（2.67 g）を室温で加えた。４時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（100 mL)で希釈した。有機溶媒を減圧下除去した。水性混合物をジクロロメタン（×３）で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー（NH シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物822 m g(35%)を茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.67(3H, s), 2.62-2.57(1H, m), 2.40(3H, s), 2.28(2H, d, J=7.4Hz), 2.00-1.91(1H, m), 1.83-1.75(1H, m), 1.63-1.48(4H, m), 1.45-1.35(2H, m), 1.29-1.17(1H, m), 1.15-1.01(1H, m);
MS(EI) m/z:185 (M)+.
（１０８ｂ) [4-({6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-メチル-アミノ)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例（１ｅ)と同様の方法で、実施例（１０８ａ)で得た (4-メチルアミノ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(190 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1) (238 mg)から、メチルエステル(322 mg, 88%)を得た。このメチルエステル(322 mg)を実施例２と同様の方法で加水分解し、標記化合物149 mg (48%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.00(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.8 and 8.8Hz), 7.33-6.98(6H, m), 4.22(2H, s), 3.53-3.42(1H, m), 2.82(2H, t, J=5.2Hz), 2.72(3H, s), 2.33(2H, d, J=7.9Hz), 2.10(2H, d, J=7.0Hz), 1.82-1.37(6H, m), 1.11-0.97(1H, m), 1.04(2H, d, J=6.3Hz);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
（試験例１）
（１）DGAT1酵素の調製
ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報に記載されている方法に従って、DGAT1酵素を調整、保存した。
（２）DGAT１阻害活性試験
以下の組成の反応液［175 mM Tris-HCl (pH 8.0)、8 mM MgCl2、1 mg/ml BSA、0.3 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol（10倍濃度のEtOH溶液を10％添加）、10μM [14C]-oleoyl-CoA (約50 mCi/mmol)、0.5% triton X-100、試験例１（１）で得られるDGAT1酵素(10μg)、試験化合物またはビークル（DMSO/MeOH, 7:3溶液、5％添加）、総容量50μl］を室温（23℃）で30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール／１−ヘプタン／水（80:20:2, v/v/v）からなる反応停止液（70μl）を加えて撹拌し、次いで、水（30μl）および１−ヘプタン（100μl）を加えて撹拌した。１−ヘプタン層（50μl）をTLCプレートにスポットして、１−ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（85:15:1, v/v/v）からなる展開溶媒にて展開した。BAS2000バイオイメージアナライザ（富士フィルム）によりトリグリセライド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応（0分間インキュベーション）の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率 ＝ 100−[(試験化合物添加時の放射活性)−(バックグラウンド)]／[(コントロールの放射活性)−(バックグラウンド)]×100
実施例２−３、５−４５、４７−６２、６４−８０、８２−８６、９０−９５、９７−１０７及び１０８の化合物は、試験化合物濃度0.05 μg／mlにおいて50％以上の阻害率を示した。
なお、DGAT阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えば、ラット、マウス等の動物の小腸、脂肪組織または肝臓から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用してもよい。また、培養細胞（3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、Caco2細胞、HepG2細胞等）またはDGATを高発現させた培養細胞から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用することもできる。さらに、多数の試験化合物を短時間で効率よく評価するためには、抽出操作を省略したフラッシュプレート（PerkinElmer）を使用することができる。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたDGAT1阻害生物活性を有する。
（試験例２）
DGAT1酵素は中性脂肪の消化吸収に重要であり、小腸DGAT1が阻害されると中性脂肪の吸収が抑制される。中性脂肪負荷後の中性脂肪吸収抑制を指標として、DGAT1阻害作用の生物活性を評価した。１晩絶食させた雄性C57BL/6Nマウス（7-12週齡、体重17-25 g、日本チャールズリバー)をVehicle群1、Vehicle群2および各試験化合物群に割り付け、それぞれvehicle（0.5% Methylcellulose）またはvehicleに懸濁させた各試験化合物（1乃至10 mg/kg）を経口投与（5 mL/kg）した。一定時間後にリポプロテインリパーゼ阻害剤（Pluronic-F127：シグマアルドリッチ（株）、1 g/kg、重量比20%で生理食塩水に溶解）を腹腔内投与（5 mL/kg）し、直後に、Vehicle群1には蒸留水を、Vehicle群2および化合物群には20%中性脂肪含有エマルジョン (イントラリピッド20%：テルモ（株）)を経口投与（0.2 mL/マウス）した。投与後1乃至4時間の一定時間後に、尾静脈または右心室より採血を行い、速やかに血漿を分離回収した後、血漿中の中性脂肪濃度を市販のキット (トリグリセライド E テスト ワコー：和光純薬工業（株）)を用いて測定した。本法ではリポプロテインリパーゼ阻害剤の投与により血中に流入した中性脂肪の分解が抑制され、中性脂肪は血中に蓄積するが、その由来は消化管にて吸収された外因性のものと肝臓より放出された内因性のものに二分される。各試験化合物の中性脂肪吸収抑制活性は下記計算式に基づき、内因性中性脂肪の影響を除いて算出した。なお、各試験化合物が内因性中性脂肪濃度に影響しないことは別途確認されている。
中性脂肪吸収抑制活性（％）＝100−[（各試験化合物群の中性脂肪濃度）−（Vehicle群1の中性脂肪濃度）]/[（Vehile群2の中性脂肪濃度）−（Vehicle群1の中性脂肪濃度）]×100
実施例２、５、７、８、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、４１、４３−６２、６４、６６−７８、８０−８６、９０−９２、９５、９７、９９−１０５、１０７及び１０８の化合物は、10 mg/kg以下の用量で60％以上の中性脂肪吸収抑制活性を示した。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れた中性脂肪吸収抑制活性を有する。
（試験例３）
雄性C57BL/6Nマウス (7-12週齢、体重17-25 g、日本チャールズリバー)を個体別に飼育し、高脂肪食（脂肪含有率 45 kcal%：リサーチダイエット社D12451)を1週間以上給餌して馴化させた。期間中の摂餌量に基づいて実験群に動物を均等に割り付け、一晩絶食させた後、vehicle (0.5% Methylcellulose)またはvehicleに懸濁させた試験化合物（1乃至10 mg/kg）を各群に経口投与(10 mL/kg)した。投与30分後に高脂肪食を給餌し、給餌開始後6時間での摂餌量を測定した。各試験化合物の摂食抑制活性は下記計算式に基づき算出した。
摂食抑制活性（％）＝[（Vehicle群の摂餌量）−（各試験化合物群の摂餌量）]/[（Vehicle群の摂餌量）]×100
実施例２及び２０の化合物は、10 mg/kg以下の用量で25％以上の摂食抑制活性を示した。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れた摂食抑制作用を有する。
製剤例１：カプセル剤
実施例２又は３の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例２：錠剤
実施例２又は３の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本発明の一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有し、医薬として有用である。

Claims (27)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2009119534
    ［式中、
    Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基又はアダマンチルアミノカルボニル基を示し、
    Ｒ２は、独立にＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で表わされる基を示し、
    Ｒ４は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
    Ｒ５は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
    Ｒ６は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
    Ｒ５とＲ６がともに置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の場合は、炭素原子同士が結合して４乃至６員飽和環を形成しても良く、
    Ｘは、酸素原子、メチレン基、式−ＮＨ−で表わされる基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基又は式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基を示し、
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｌは、単結合、メチレン基、１，１−ジメチルメチレン基、エチレン基、式−ＣＨ＝で表わされる基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基を示し、
    ……は、単結合又は二重結合を示し（ただし、Ｌが式−ＣＨ＝で表わされる基を示す場合、……は単結合を示す。）、
    ｍは、１又は２を示し、
    ｎは、０乃至５の整数を示し、
    置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及びオキソ基からなる群を示し、
    置換基群Ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アミノ基及びヒドロキシ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 請求項１において、Ｒ１が、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イル基であり、Ｒ５が、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｘが、酸素原子、メチレン基又は式−ＮＨ−で表わされる基であり、Ｌが、単結合、メチレン基、１，１−ジメチルメチレン基、エチレン基又は式−ＣＨ＝で表わされる基であり、置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2009119534
    ［式中、
    Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
    Ｒ３、Ｘ及び置換基群Ａは、一般式（Ｉ）と同意義である。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）
    Figure 2009119534
    ［式中、
    Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
    Ｒ３、Ｘ及び置換基群Ａは、一般式（Ｉ）と同意義である。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 請求項３又は４において、Ｒが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 請求項３又は４において、Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 請求項３又は４において、Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、カルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｘが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
    trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
    である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. 一般式（Ｉ）を有する化合物が、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
    trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
    である請求項１に記載の化合物。
  14. 請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
  15. 請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
  16. 請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  17. 医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. 医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１６に記載の医薬組成物。
  21. 医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための請求項１６に記載の医薬組成物。
  22. 医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項１６に記載の医薬組成物。
  23. 医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  24. 医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２３に記載の使用。
  25. 請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
  26. 疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である請求項２５に記載の方法。
  27. 温血動物がヒトである請求項２５又は２６に記載の方法。
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