CN101235078B - 一种酰胺键的生成方法 - Google Patents

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一种酰胺键的生成方法，涉及一种形成酰胺键的方法，包括在磷酰卤、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和有机碱的存在下使羧酸与游离胺或铵盐在有机溶剂中反应，生成酰胺键的方法。提供一种价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、适合大规模生产的酰胺键的生成方法。将羧酸和游离胺，或羧酸和铵盐溶入有机溶剂中反应，加入有机碱，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶，最后加入磷酰卤，在羧酸的羧基与胺的氨基之间生成酰胺键，得相应的酰胺和有机碱的磷酰卤盐，以及体系中存在的其他酸根形成的盐。

Description

一种酰胺键的生成方法
技术领域
本发明涉及一种形成酰胺键的方法，包括在磷酰卤、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和有机碱的存在下使羧酸与游离胺或铵盐在有机溶剂中反应，生成酰胺键的方法。
背景技术
通常，酰胺键的形成是通过在偶合剂和碱存在下使羧酸与游离胺或铵盐进行反应而实现的。但现有的偶合剂往往都会遇到操作步骤多、不易溶解、价格昂贵等问题。特别是当形成肽键时，会遇到产率低和易发生消旋等问题(参见：1、Albericio，F.；Chinchilla，R.；Dodsworth，D.J.Najera，C.Org.Prep.Proced.Int.2001，33，203-303；2、Montalbetti.C.A.G.N.；Falque，V.Tetrahedron，2005，61，10827-10852)。因此，需要一种原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单的方法，这样会更适合大规模生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于针对现有的形成酰胺键的方法中存在的问题，提供一种价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、适合大规模生产的酰胺键的生成方法。
本发明的技术方案是使用磷酰卤作为偶合剂，4-二甲氨基吡啶作为催化剂，有机碱作为缚酸剂，使羧酸与游离胺或铵盐在有机溶剂中反应生成酰胺键。
本发明的工艺流程为：
Figure GA20189917200810070674301D00011
其中R1、R2和R3为任意的有机侧链，如氨基酸侧链或脂肪侧链等。
本发明包括以下步骤：
将羧酸和游离胺，或羧酸和铵盐溶入有机溶剂中反应，加入有机碱，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶，最后加入磷酰卤，在羧酸的羧基与胺的氨基之间生成酰胺键，得相应的酰胺和有机碱的磷酰卤盐，以及体系中存在的其他酸根形成的盐。
所述的有机溶剂可选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等中的一种，有机溶剂最好为二氯甲烷。
反应的温度最好控制在-40～50℃的条件下。
所述的磷酰卤可选自三氯氧磷(POCl3)、三氯硫磷(PSCl3)、三溴氧磷(POBr3)等中的一种，磷酰卤最好为三氯氧磷(POCl3)。
所述的有机碱可选自三乙胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺等中的一种，有机碱最好为三乙胺。
所述的铵盐可选自盐酸盐或硫酸盐等，铵盐最好为盐酸盐。
更具体地，分子式I的羧酸(其中R1为任意的有机侧链，如氨基酸侧链)与分子式II的胺或铵盐(其中R2和R3独立地为任意的有机侧链，如氨基酸侧链或合起来形成环状仲胺)反应；反应在偶合剂磷酰卤(如POCl3，PSCl3，POBr3等)，优选POCl3的存在下进行；反应在0～1当量，优选0.1当量的催化剂DMAP的存在下进行。
优选在POCl3和DMAP的存在下进行；有机碱的存在量等于至少1当量；反应生成相应的分子式III的酰胺；
本发明的方法比先前公开的方法的优越之处在于：
1)偶合剂价格低廉，容易获得(工业品)；
2)对于与羧基相连的碳有手性的羧酸，特别是对于肽和肽类化合物，不易发生消旋(手性高效液相色谱(HPLC)检测：消旋率＜2％)；
3)操作简单(一步完成)；
4)反应时间短(约1～2h)；
5)本发明涉及一种更有效的形成酰胺键的方法，用于合成含有酰胺键的化合物，特别是用于合成肽和肽类化合物。
本领域技术人员将会理解，尽管本方法适合于形成任意的酰胺键，但含有另外的反应官能团的分子式I的羧酸和分子式II的游离胺或铵盐将需要保护。而且，本领域技术人员也会理解，很多保护基可用于并且适合用于这种情况(参见：Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第二版，1991))。
具体实施方式
实施例1
在50ml的圆底烧瓶中，将5mmol Z-丙氨酸和5mmol缬氨酸甲酯盐酸盐溶于30ml二氯甲烷中，保持温度-20℃，然后向其中加入等当量的三乙胺和0.1当量的DMAP，最后滴加等当量的POCl3，继续搅拌2h。反应结束后，向反应混合液中加入二氯甲烷，使总体积达到100ml；分别用30ml水、30ml1mol/L盐酸、30ml饱和NaHCO3溶液、30ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到Z-丙氨酰-缬氨酸甲酯，产率95％。
实施例2
在50ml的圆底烧瓶中，将5mmol Z-苯丙氨酸和5mmol亮氨酸甲酯盐酸盐溶于30ml三氯甲烷中，保持温度0℃，然后向其中加入等当量的N-甲基吗啡啉和1当量的DMAP，最后滴加等当量的POCl3；自然升至室温，继续搅拌2h。反应结束后，向反应混合液中加入三氯甲烷，使总体积达到100ml；分别用30ml水、30ml1mol/L盐酸、30ml饱和NaHCO3溶液、30ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到Z-苯丙氨酰-亮氨酸甲酯，产率91％。
实施例3
在100ml的圆底烧瓶中，将5mmol Boc-缬氨酸和5mmol苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于40ml四氢呋喃中，保持温度0℃，然后向其中加入等当量的N-甲基吗啡啉和0.5当量的DMAP，最后滴加等当量的POCl3，继续搅拌2h。反应结束后，减压除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯100ml；分别用30ml水、30ml1mol/L盐酸、30ml饱和NaHCO3溶液、30ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到Boc-缬氨酰-苯丙氨酸甲酯，产率93％。
实施例4
在100ml的圆底烧瓶中，将5mmol苯甲酸和5mmol苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于40ml乙酸乙酯中，室温下，向其中加入等当量的二异丙基乙胺和0.1当量的DMAP，最后缓慢滴加等当量的POCl3；继续搅拌2h。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，使总体积达到100ml；分别用30ml水、30ml1mol/L盐酸、30ml饱和NaHCO3溶液、30ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到苯甲酰-苯丙氨酸甲酯，产率97％。

Claims (10)

1.一种酰胺键的生成方法，其特征在于包括以下步骤：
将羧酸和游离胺，或羧酸和铵盐溶入有机溶剂中反应，加入有机碱，再加入催化剂4-二甲氨基吡啶，最后加入磷酰卤，在羧酸的羧基与胺的氨基之间生成酰胺键，得相应的酰胺和有机碱的磷酰卤盐，以及体系中存在的其他酸根形成的盐。
2.如权利要求1所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种。
3.如权利要求2所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于有机溶剂为二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于反应的温度为一40～50℃。
5.如权利要求1所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于所述的磷酰卤选自三氯氧磷、三氯硫磷、三溴氧磷中的一种。
6.如权利要求5所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于磷酰卤为三氯氧磷。
7.如权利要求1所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于所述的有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺中的一种。
8.如权利要求7所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于有机碱为三乙胺。
9.如权利要求1所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于所述的铵盐选自盐酸盐或硫酸盐。
10.如权利要求9所述的一种酰胺键的生成方法，其特征在于铵盐为盐酸盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Christian A. G. N. Montalbetti, et al..Amide bond formation and peptide coupling.Tetrahedron61.2005,6110827-10852.
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廖联安,等.4-二甲氨基吡啶的合成及其催化的有机反应.合成化学3 3.1995,3(3),215-221.
廖联安等.4-二甲氨基吡啶的合成及其催化的有机反应.合成化学3 3.1995,3(3),215-221. *

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