CN101445516A - 手性磷酰胺的合成方法 - Google Patents
手性磷酰胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101445516A CN101445516A CNA2008100725369A CN200810072536A CN101445516A CN 101445516 A CN101445516 A CN 101445516A CN A2008100725369 A CNA2008100725369 A CN A2008100725369A CN 200810072536 A CN200810072536 A CN 200810072536A CN 101445516 A CN101445516 A CN 101445516A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chiral
- phosphamide
- synthetic method
- chiral phosphamide
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
手性磷酰胺的合成方法，涉及一种手性磷酰胺，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的方法。提供一种原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、更适合大规模生产的手性磷酰胺的合成方法。在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、一级胺或二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性磷酰胺，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的方法，包括在六氯乙烷等卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性氢亚磷(膦)酸酯与胺类化合物在溶剂中反应。更具体地，所述方法使用六氯乙烷等作为卤代试剂，三乙胺作为催化剂和缚酸剂，使手性氢亚磷(膦)酸酯与游离氨、一级胺或二级胺在溶剂中反应生成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。
背景技术
磷酰胺在医药方面有多种重要用途，比如作为前药帮助药物进入细胞膜，然后脱下磷酰基释放出原药；直接作为原药，增强未磷酰化修饰的药物的活性等等。磷的立体构型不同，其表现的活性也不一样，这类化合物目前越来越引起人们的关注。
通常，磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的形成是通过先合成两种对映体1∶1的消旋体，然后进行手性拆分而实现的。但这种方法操作不容易，不是每个产品都能拆分开来，而且面临着一半的产品不是我们所需要的构型而将被废弃，浪费严重。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、更适合大规模生产的手性磷酰胺的合成方法。
本发明的合成路线为：
其中R1和R2均为任意的有机侧链，如氨基酸侧链或环状仲胺等；R3，R4均为任意的不相同的有机侧链，如烷基、烷氧基等，分子式I为手性氢亚磷(膦)酸酯，分子式II为游离胺、一级胺或二级胺。
本发明包括以下步骤：在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、一级胺或二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺(分子式IV的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺)。
所述卤代试剂为全卤代烷CCl4，C2Cl6等以及NBS、二异丙基氨基氯等，优选C2Cl6。
所述有机碱为任意的有机碱，适合的有机碱包括三乙胺、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺等。优选三乙胺；有机碱的用量优选1当量。
所述溶剂为任意的有机溶剂或水，适合的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等以及水和有机溶剂形成的混合溶剂，优选水-乙腈的混合溶剂。
强碱性的Et3N使用时，不会影响手性磷酰胺的立体构型，弱的有机碱更有利于手性保持，当有过量的原料有机胺时，有机碱可以不使用。
所述反应的温度最好为—40～40℃，优选0℃～室温。
与现有的方法相比，本发明具有以下突出优点：
1.原料价格低廉，容易获得(工业品)；
2.产物立体结构单一；
3.操作简单(一步完成)；
4.反应条件温和，不需要超低温和高温。
具体实施方式
以下将用实施例更详细地描述发明，而且其目的仅仅在于说明本发明，而不是对其进行限制。
实施例1
在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基苯基氢亚磷酸酯和30mg氨水于10mL乙腈中，保持温度0℃，最后滴加0.5mmol的C2Cl6溶于5ml的乙腈的溶液，继续搅拌过夜，反应结束后，减压除去溶剂得到粗产品。在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率75％。
实施例2
在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基异丙氧基氢亚磷酸酯和1mmol苯丙氨酸于5mL水，在加入5mL乙睛，保持温度8℃以内，然后向其中加入1当量的三乙胺，最后滴加20mmol的CCl4，继续搅拌过夜，反应结束后，减压除去乙睛等低沸点有机物，用二氯甲烷10mL除去未反应的薄荷基异丙氧基氢亚磷酸酯，冰浴下用1mol.L-1的稀盐酸调节pH值至3左右，二氯甲烷10mL萃取得到粗产品，在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率70％。
实施例3
在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基丁氧基氢亚磷酸酯和1mmol二乙胺于10mL二氯甲烷中，保持温度-40℃，然后向其中加入1当量的三乙胺，最后滴加1mmol的二异丙基氨基氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后反应3小时，反应结束后，减压除去低沸点有机物，在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率70％。
实施例4
在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基苯氧基氢亚磷酸酯和1mmol丙氨酸甲酯盐酸盐于10mL二氯甲烷中，保持温度0℃，然后向其中加入3当量的三乙胺，最后滴加20mmol的CCl4，滴加完毕后让其自然升温至室温，继续搅拌过夜，过滤除去不溶物，减压除去低沸点有机物，在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率90％。
本领域的技术人员将会理解，尽管本发明适合于形成任意的手性磷酰胺，但是含有其它的反应官能团的胺和手性氢亚磷(膦)酸酯常常需要保护。而且，本领域的技术人员也会理解，很多保护基可用于并且适合用于这种情况。
Claims (10)
1.手性磷酰胺的合成方法，其特征在于其合成路线为：
其中R1和R2均为任意的有机侧链，如氨基酸侧链或环状仲胺；R3，R4均为任意的不相同的有机侧链，如烷基、烷氧基；分子式I为手性氢亚磷酸酯或手性氢亚膦酸酯，分子式II为游离胺、一级胺或二级胺。
2.如权利要求1所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于其具体步骤为：在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、一级胺或二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。
3.如权利要求2所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述卤代试剂为CCl4，C2Cl6，NBS或二异丙基氨基氯。
4.如权利要求3所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述卤代试剂为C2Cl6。
5.如权利要求2所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述有机碱为任意的有机碱。
6.如权利要求5所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述有机碱包括三乙胺、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺。
7.如权利要求2所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述溶剂为任意的有机溶剂或水。
8.如权利要求7所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、酸乙酯、四氢呋喃、乙腈以及水和有机溶剂形成的混合溶剂。
9.如权利要求2所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述反应的温度为—40～40℃。
10.如权利要求9所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述反应的温度为0℃～室温。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810072536.9A CN101445516B (zh) | 2008-12-31 | 2008-12-31 | 手性磷酰胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810072536.9A CN101445516B (zh) | 2008-12-31 | 2008-12-31 | 手性磷酰胺的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101445516A true CN101445516A (zh) | 2009-06-03 |
| CN101445516B CN101445516B (zh) | 2014-09-10 |
Family
ID=40741429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810072536.9A Expired - Fee Related CN101445516B (zh) | 2008-12-31 | 2008-12-31 | 手性磷酰胺的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101445516B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103319526A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-09-25 | 湖南大学 | 含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 |
| CN107722054A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-02-23 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种维生素d3磷酰胺及其制备方法 |
| CN108793807A (zh) * | 2018-07-11 | 2018-11-13 | 济南大学 | 一种桥梁用轻质钢筋混凝土磷酰胺阻锈剂及其制备方法 |
| CN109705190A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-05-03 | 郑州大学 | 磷酰化寡肽库的合成方法 |
| CN114487169A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-05-13 | 宁波大学 | 一种手性氨基酸的检测方法 |
-
2008
- 2008-12-31 CN CN200810072536.9A patent/CN101445516B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103319526A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-09-25 | 湖南大学 | 含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 |
| CN103319526B (zh) * | 2013-06-20 | 2016-03-23 | 湖南大学 | 含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 |
| CN107722054A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-02-23 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种维生素d3磷酰胺及其制备方法 |
| CN108793807A (zh) * | 2018-07-11 | 2018-11-13 | 济南大学 | 一种桥梁用轻质钢筋混凝土磷酰胺阻锈剂及其制备方法 |
| CN109705190A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-05-03 | 郑州大学 | 磷酰化寡肽库的合成方法 |
| CN114487169A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-05-13 | 宁波大学 | 一种手性氨基酸的检测方法 |
| CN114487169B (zh) * | 2022-01-05 | 2024-01-16 | 宁波大学 | 一种手性氨基酸的检测方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101445516B (zh) | 2014-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101445516B (zh) | 手性磷酰胺的合成方法 | |
| CN101511852B (zh) | Himbacine类似物合成中所用的{[5''(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成 | |
| Nakamura et al. | Organocatalytic enantioselective hydrophosphonylation of sulfonylimines having a heteroarenesulfonyl group as a novel stereocontroller | |
| TNSN06407A1 (en) | 1-aza-bicyclo [3.3.1] nonanes | |
| CN104292255A (zh) | 一种s-芳基硫代磷酸酯的制备方法 | |
| WO2008077600B1 (en) | Compounds and methods for synthesis and purification of oligonucleotides | |
| Chen et al. | Chiral cyclopalladated complex promoted asymmetric synthesis of diester-substituted P, N-ligands via stepwise hydrophosphination and hydroamination reactions | |
| US20130137902A1 (en) | Monophosphorus Ligands And Their Use In Cross-Coupling Reactions | |
| CN105985364B (zh) | 一种手性双烯配体及其制备方法 | |
| CN105017312A (zh) | 一种β-胺基乙基膦酰衍生物的制备方法 | |
| Rassukana et al. | A new strategy for asymmetric synthesis of aminophosphonic acid derivatives: the first enantioselective catalytic reduction of C-phosphorylated imines | |
| CN103917550A (zh) | 用于制备替诺福韦的方法 | |
| CN101333230A (zh) | 亚膦酰胺型双齿膦配体及其制备方法和用途 | |
| CN103443111A (zh) | 新型钌配合物以及以该配合物作为催化剂的光学活性醇化合物的制备方法 | |
| CN104277072A (zh) | 一种(e)-2-芳基乙烯基膦酸酯衍生物的制备方法 | |
| US10815258B2 (en) | Phosphine oxides reduction | |
| CN101570546A (zh) | 手性α-羟基膦酸酯的合成方法 | |
| CN110229187B (zh) | 一种由过氧化物制备烷基膦酰化物的方法 | |
| CN101591355A (zh) | 一种手性膦酸酯及其合成方法 | |
| Biricik et al. | New bis (diphenylphosphino) aniline derivatives: Synthesis and spectroscopic characterization | |
| CN104098604A (zh) | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 | |
| JP6286755B2 (ja) | 新規なジアミン化合物および金属錯体、並びに光学活性化合物の製造方法 | |
| CN110964058A (zh) | 一种β-羟亚胺基羟基膦酰类衍生物及其制备方法 | |
| CN101235078B (zh) | 一种酰胺键的生成方法 | |
| CN115572310A (zh) | 一种α,α-二取代-γ-酮膦氧化物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140910 Termination date: 20201231 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |