CN105985364B

CN105985364B - 一种手性双烯配体及其制备方法

Info

Publication number: CN105985364B
Application number: CN201510082580.8A
Authority: CN
Inventors: 徐明华; 陈雕
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2015-02-15
Filing date: 2015-02-15
Publication date: 2019-11-29
Anticipated expiration: 2035-02-15
Also published as: CN105985364A

Abstract

本发明涉及一种手性双烯配体及其制备方法，结构如权利要求书和说明书所示。利用本发明的双烯配合物作为催化剂，通过一价铑金属卡宾对胺‑硼络合物或氮杂卡宾‑硼烷的硼‑氢键的不对称插入反应可以制备高光学纯度的含官能团的手性硼烷。本发明方法的反应条件温和，操作简便，底物适用性好，能够以高收率及高立体选择性制备得到高光学纯度的含α‑羰基有机硼烷类化合物。

Description

一种手性双烯配体及其制备方法

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种手性双烯配体。

背景技术

在有机合成中，过渡金属催化的卡宾插入C-H,X-H(X＝O,N,S,Si)键是构建C-C,C-X键的一类非常重要的方法。催化不对称卡宾插入C-H键的研究已经取得了很大的进展((a)Davies,H.M.；Beckwith,R.E.Chem.Rev.2003,103,2861；(b)Doyle,M.P.；Duffy,R.；Ratnikov,M.；Zhou,L.Chem.Rev.2010,110,704.)，而基于不对称卡宾插入X-H键以构建C-X键的方法则在最近才有所突破，Rh(II),Cu(I),Cu(II),Ir(III),Fe(II)作为催化剂在合适的手性配体作用下可以顺利实现这类转化(Zhu,S.-F.；Zhou,Q.-L.Acc.Chem.Res.2012,45,1365.)。虽然一价铑催化剂可以有效地催化有机硼试剂对羰基、亚胺及缺电子烯炔的不对称加成，但一价铑作为中心金属用于金属卡宾化学的研究则非常少，涉及到一价铑卡宾参与的不对称反应更是凤毛麟角，仅有近期三篇文献涉及到利用一价铑卡宾构建新的C-C键((a)Nishimura,T.；Maeda,Y.；Hayashi,T.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,7324；(b)Yada,A.；Fujita,S.；Murakami,M.J.Am.Chem.Soc.2014,136,7217；(c)Ma,X.；Jiang,J.；Lv,S.；Yao,W.；Yang,Y.；Liu,S.；Xia,F.；Hu,W.Angew.Chem.Int.Ed.2014,126,13352)。到目前为此，还没有一价铑卡宾对C-H或者X-H键插入的报道。

有机硼烷是一类非常重要的化合物，其在金属有机化学、有机合成、药物化学及材料科学中都有着非常广泛的应用。((a)Jana,R.；Pathak,T.P.；Sigman,M.S.Chem.Rev.2011,111,1417；(b)Ollivier,C.；Renaud,P.Chem.Rev.2001,101,3415；(c)Soloway,A.H.；Tjarks,W.；Barnum,B.A.；Rong,F.G.；Barth,R.F.；Codogni,I.M.；Wilson,J.G.Chem.Rev.1998,98,1515；(d)Jakle,F.Chem.Rev.2010,110,3985)。

随着手性科学的发展，手性含硼化合物的合成也成为有机化学中一个非常热门的研究领域。事实上，不对称硼氢化或者硼化反应一直是合成这类化合物最经典的方法((a).Burgess,K.；Ohlmeyer,M.J.Chem.Rev.1991,91,1179；(b)Carroll,A.-M.；O’Sullivan,T.P.；Guiry,P.J.Adv.Syn.Cat.2005,347,609；(c)Crudden,C.M.；Edwards,D.Eur.J.Org.Chem.2003,4695)。通过金属卡宾的硼-氢插入反应也可以构建这类化合物，但文献成功的例子很少，要实现催化的不对称硼-氢(B-H)插入反应更是困难，国际上目前仅有两个课题组在2013年分别报道了二价铑和一价铜催化的ɑ-重氮酯与氮杂卡宾-硼烷(NHC-BH₃)和氮/膦-硼络合物之间的硼-氢(B-H)插入反应((a)Li,X.；Curran,D.P.J.Am.Chem.Soc.2013,135,12076；(b)Cheng,Q.-Q.；Zhu,S.-F.；Zhang,Y.-Z.；Xie,X.-L.；Zhou,Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2013,135,14094)，Zhou小组也同时利用手性螺环恶唑啉配体首次实现了对膦-硼络合物的催化不对称硼-氢(B-H)插入反应，取得了91-94％ee。

可以说催化不对称硼-氢(B-H)插入反应的研究才刚刚起步，该类反应的底物适用范围及立体选择性控制等均还不够理想。唯一报道的不对称合成方法以膦-硼络合物作为硼源，而膦-硼络合物需要通过相应烷基取代的氯化膦在四氢铝锂条件下与硼烷的二甲硫醚反应得到，原料试剂价格昂贵而且制备不易，另一方面，膦-硼络合物在空气中稳定性差，难以满足高效制备高光学纯度的化合物的需求。

因此，本领域迫切需要发展新的高效实用、成本低的催化不对称硼-氢(B-H)插入反应方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种高效实用、成本低的催化不对称硼-氢(B-H)插入反应方法。

本发明的另一目的是提供一类高光学纯度的含α-羰基官能团的手性硼烷及其在药物合成等方面的应用。

在本发明的第一方面，提供一种制备含α-羰基手性有机硼烷类化合物的方法，包括步骤：

在有机溶剂中，在一价铑金属催化剂和手性双烯配体的配合物催化剂存在下，催化以下反应式所示的化合物α-重氮酯或酮1对胺-硼络合物或氮杂卡宾-硼烷2进行硼-氢键的不对称插入反应，从而形成结构式3或ent-3所示的含α-羰基手性有机硼烷类化合物；

式中，

Ar为未取代或取代的C₆-C₃₀芳基，其中所述的取代指具有一个或多个(如1-5个)取代基，其中所述的取代基选自下组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、苄氧基、或其组合；所述卤素为F、Cl、Br、或I；

R¹为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、未取代或取代的C₆-C₃₀芳基、芳基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、芳基氧基或芳基取代的C_1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、硝基；所述卤素为F、Cl、Br、I；

X为C_1-24的三级烷基叔胺或氮杂卡宾。

在另一优选例中，所述的Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基。

在另一优选例中，所述的C_1-6卤代烷基包括单卤代、多卤代或全卤代的C_1-6烷基。

在另一优选例中，其中铑金属催化剂用量为0.5～30mol％；和/或手性双烯配体用量为0.8～30mol％；其中，按化合物α-重氮酯或酮1的用量计。

在另一优选例中，所述的手性双烯配体具有如下结构式：

或者

其中，R²和R³各自独立地为取代或未取代的苯基、萘基或其他芳基，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基。

在另一优选例中，所述的R²和R³可相同或不同。

在另一优选例中，所述的R²为未取代的苯基，而R³为取代的苯基(优选被一个或多个卤素或C_1-6卤代烷基所取代的苯基)。

在另一优选例中，所述的手性双烯配体选自下组：

在另一优选例中，所述的一价铑金属选自下组：[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂、[Rh(C₂H₄)₂OH]₂、[Rh(coe)₂Cl]₂、[Rh(coe)₂OH]]₂、[Rh(C₂H₄)₂OMe]₂、[Rh(coe)₂OMe]₂或其组合。

在另一优选例中，所述的硼烷反应物2为选自下组的硼烷反应底物：C_1-24的三级烷基叔胺-硼络合物或氮杂卡宾-硼烷。

在另一优选例中，所述的方法具有选自下组的特征：

(1)所述的有机溶剂为C1～4的卤代烷烃(较佳地为二氯甲烷、1.2-二氯乙烷，氯仿、或其组合)；

(2)反应温度在15－50℃；

(3)反应时间为0.1－48小时。

本发明的第二方面，提供一种结构式3或ent-3所示的化合物，

或

式中，

Ar、X、R¹如第一方面所定义，

Z为O或OR⁵，其中R⁵为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基；

并且当Z为O时，所述的为双键；当Z为OR⁵时，所述的为单键。

在另一优选例中，所述式3或ent-3化合物的ee值≥90％，较佳地≥95％，更佳地≥99％。

在另一优选例中，所述的Ar、R¹、R²、R³、R⁵或Z等基团分别为实施例中各具体化合物中所对应的基团。

在另一优选例中，所述的化合物为实施例中所制备化合物(化合物3aa-3an,3a-3z,3za-3zc,6aa,6ab,6b,7aa,7ab,和7b)。

在另一优选例中，所述的化合物选自下组：

本发明的第三方面，提供一种手性双烯配体，具有如下结构式：

或者

其中，R²和R³各自独立地为取代或未取代的苯基、萘基或其他芳基，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基；

并且R²和R³是不同的。

在另一优选例中，所述的R²为未取代的苯基，而R³为取代的苯基。

在另一优选例中，所述的R³为被一个或多个卤素或C_1-6卤代烷基所取代的苯基。

在另一优选例中，所述的手性双烯配体选自下组：

本发明的第四方面，提供第三方面所述的手性双烯配体的制备方法。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，利用铑(I)/手性双烯配合物作为催化剂，通过一价铑金属卡宾对胺-硼络合物或氮杂卡宾-硼烷的硼-氢键的不对称插入反应，可以高效制备具有高光学纯度的含α-羰基有机硼烷类化合物。此外，通过选择不同构型的手性配体，本发明方法可以得到构型相反的含α-羰基手性硼烷。在此基础上完成了本发明。

术语

如本文所用，术语“烷基”指出C1-C10的直链或支链烷基，在本发明中，烷基还包括烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：卤素、取代或未取代的苯基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基。应理解，该术语还包括C3-10取代或未取代的环烷基。

如本文所用，术语“烷氧基”指出C1-C10的直链或支链的烷氧基，在本发明中，烷氧基还包括烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：卤素、取代或未取代的苯基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基。

如本文所用，术语“芳基”或“Ar”指出C₆-C₃₀芳基，代表性的例子为苯基、萘基、蒽基、菲基。在本发明中，芳基还包括芳基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：卤素、苯基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基。

如本文所用，术语“一个或多个”通常指1-6个，较佳地1-5个，更佳地1-3个。

如本文所用，术语“Ph”表示苯基。

如本文所用，术语“rt”表示室温，例如10－50℃。

制备方法

本发明的合成方法可以由下述典型反应式表示:

反应底物1为ɑ-重氮酯或酮，其中，Ar为未取代或取代的C₆-C₃₀芳基(如取代或未取代的苯基、萘基或其他芳基)，其中所述的取代指具有一个或多个(如1-5个)取代基，其中所述的取代基选自下组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、苄氧基、或其组合；所述卤素为F、Cl、Br、或I；

反应底物2中X为C_1-24的三级烷基叔胺或氮杂卡宾；

[Rh(I)]指一价铑金属催化剂，代表性的例子包括(但并不限于)：[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂、[Rh(C₂H₄)₂OH]₂、[Rh(coe)₂Cl]₂、[Rh(coe)₂OH]₂、[Rh(C₂H₄)₂OMe]₂；[Rh(coe)₂OMe]₂、或其组合。

本发明中，代表性的手性双烯配体具有如下结构式：

在本发明中，R²和R³可以相同或不同。

在本发明中，手性双烯配体的典型化合物的结构式包括(但并不限于)：

在本发明中，所述的溶剂为常规有机溶剂，可以是C1～4的卤代烷烃如二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、氯仿、或其组合。

在本发明上述反应方法中，反应温度没有特别限制，通常为-80℃至回流温度，较佳地为0－50℃，更佳地为0－30℃。

在本发明上述反应方法中，反应时间没有特别限制，通常为0.1－48小时，较佳地为0.5－24小时。

在本发明的一个优选例中，代表性的合成方法可描述如下:

在有机溶剂存在下，将一价铑催化剂和手性双烯配体于室温下配位反应10-30分钟，加入反应底物1和2并继续反应1-10小时不等，可以获得本发明所述高光学纯度含ɑ-羰基有机硼烷类化合物。在该反应中，反应底物1和2的摩尔比为(1-3)：1，优选1.5：1；铑金属催化剂用量为0.5～30mol％，优选3mol％；手性双烯配体用量为0.8～30mol％，优选3.3mol％；反应温度为15-50℃，优选室温(25℃)；反应溶剂优选二氯甲烷。

高光学纯度的含ɑ-羰基有机硼烷类化合物

通过本发明的方法，可高效制备高光学纯度的含ɑ-羰基有机硼烷类化合物。

在本发明中，一些代表性的含α-羰基有机硼烷类化合物列于表1和表2。

以一价铑催化剂[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂，手性双烯配体(R,R)-4e为例，用α-重氮酯和α-重氮酮底物1分别对胺-硼络合物5进行不对称硼-氢插入反应，可高效制得所需的反应产物，收率(yield)良好，对映选择性(ee)优秀，最高可以达到99％。

表1.一价铑催化α-重氮叔丁酯对胺-硼络合物5的不对称硼-氢插入

编号	1	Ar	3	产率(％)	ee(％)
						1	1a	Ph	3a	92	99
2	1b	4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3b	86	99
						3	1c	4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3c	87	99
4	1d	4-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3d	96	98
						5	1e	2-萘基	3e	87	99
6	1f	3-CF<sub>3</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3f	84	97
						7	1g	3,5-Me<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3g	80	98
8	1h	3-BrC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3h	83	98
						9	1i	3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3i	82	98
10	1j	4-MeOC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3j	82	97
						11	1k	2-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3k	75	97
12	1l	2-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3l	80	96

表2.一价铑催化α-重氮酮对胺-硼络合物5的不对称硼-氢插入.

编号	1	Ar	R<sup>1</sup>	3	产率(％)	ee(％)
							1	1m	Ph	Ph	3m	76	97
2	1n	2-萘基	Ph	3n	67	96
							3	1o	3-BrC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	Ph	3o	69	96
4	1p	4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	Ph	3p	64	96
							5	1q	4-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	Ph	3q	65	95
6	1r	Ph	4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3r	73	96
							7	1s	Ph	4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3s	68	97
8	1t	Ph	4-MeOC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3t	85	97
							9	1u	Ph	2-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3u	48	95
10	1v	ph	3-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3v	71	96
							11	1w	3-BrC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	4-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>	3w	70	98
12	1x	Ph	Et	3x	73	94
							13	1y	Ph	Bu	3y	73	95
14	1z	Ph	i-Pr	3z	54	93

应用

本发明还提供了本发明的含α-羰基有机硼烷类化合物的应用，尤其在制备具有高光学纯度的药用中间体或活性化合物方面的应用。

在本发明中，一种代表性的用途如下所示：

在该应用中，对本发明的含α-羰基有机硼烷类化合物进行还原，从而形成含羟基的化合物6a或6b，随后这些化合物6a或6b被转化为有用的中间体7a或7b。

另一种代表性的用途如下所示：

在上述各式中，Ar，Ar¹，Ar²的定义同上，表示苯基、萘基或者其他芳基。

在另一优选例中，代表性的用途如下所示：

将α-重氮酮插入B-H键所得到的产物在低温下(-78℃)经DIBAL-H处理，得到相应的手性醇，产物绝对构型通过单晶衍射确定；手性醇产物经频那醇处理，形成相应的邻羟基频那醇硼烷。

本发明的主要优点包括：

(a)以一价铑作为催化剂，将简单易得且化学稳定性好的胺-硼络合物或氮杂卡宾-硼烷作为硼源；

(b)在手性双烯配体作用下，实现了卡宾介导的催化的不对称硼-氢键插入反应，用于制备各种含α-羰基官能团的手性硼烷。

(c)本发明方法底物适用性好。

(d)本发明方法反应温和，操作简便；

(e)本发明的反应产物的立体选择性高，具有工业应用前景。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例1

化合物3aa的合成：

将[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂(0.0015mmol,1.5mol％)，双烯配体(R,R)-4a投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入二氯甲烷(1mL)，于室温下搅拌反应30min；往体系中加入重氮底物和胺-硼络合物5，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3aa，为白色固体，98％产率，60％ee。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.19(m,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),3.62(s,3H),3.33-2.25(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.60-2.49(m,4H),2.10-1.76(m,5H).

实施例2

化合物3ab的合成：

将实施例1中所用胺-硼络合物原料换为其余实验操作同实施例1。得到产物3ab，为白色固体，90％产率，60％ee。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.25-7.19(m,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.13(s,1H),2.86-2.62(m,6H),1.17-0.96(m,9H).

实施例3

化合物3ac的合成：

将实施例1中所用胺-硼络合物原料换为其余实验操作同实施例1。得到产物3ac，为白色固体，83％产率，66％ee。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.35-7.16(m,3H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.12(s,1H),2.56(m,6H),1.48(m,6H),1.23-1.04(m,6H),0.88(t,J＝7.2Hz,9H).

实施例4

化合物3ad的合成：

只需要将实施例1中所用胺-硼络合物原料换为其余实验操作参考实施例1。得到产物3ad，为白色固体，52％产率，66％ee。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.27-7.22(m,2H),7.13(t,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(s,2H),3.61(s,3H),3.45(s,6H),3.28(s,1H).

实施例5

化合物3ae的合成：

将实施例1中所用胺-硼络合物原料换为其余实验操作同实施例1。得到产物3ae，为白色固体，40％产率，64％ee。

实施例6

化合物3af的合成：

将实施例1中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例1，得到产物3af，为白色固体，收率：92％产率，81％ee。

实施例7

化合物3ag的合成：

将实施例1中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例1，得到产物3ag，为白色固体；94％产率，93％ee。

2.65-2.47(m,4H),2.12-1.70(m,6H),1.20(dd,J＝6.2,2.3Hz,6H).

实施例8

化合物3ah的合成：

将实施例1中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例1，得到产物3ah，为白色固体；92％产率，95％ee。

(m,5H).

实施例9

化合物3ai的合成：

将[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂(0.0015mmol,1.5mol％)，双烯配体(R,R)-4a投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入二氯甲烷(1mL)，于室温下反应30min；往体系中加入和继续反应，TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3ai，为白色固体，83％产率，93％ee。

实施例10

化合物3aj的合成：

将实施例9中所用胺-硼络合物换为其余实验操作同实施例9，为白色固体，80％产率，95％ee。

实施例11

化合物3ak的合成：

将实施例1中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例1，得到产物3ak，为白色固体；68％产率，91％ee。

4H).

实施例12

化合物3al的合成：

将实施例1中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例1，得到产物3al，为白色固体；78％产率，94％ee。

2.50-2.26(s,2H),2.05-1.82(m,4H).

实施例13

化合物3am的合成：

将实施例1中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例1，得到产物3am，为白色固体；95％产率，95％ee。

2.10-1.75(m,5H).

实施例14

化合物3an的合成：

将实施例1中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例1，得到产物3an，为白色固体；90％产率，89％ee。

实施例15

化合物(R)-3a的合成：

实验一：将[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂(0.0015mmol,1.5mol％)，双烯配体(R,R)-4a投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入二氯甲烷(1mL)，于室温下反应30min；往体系中加入1a和5继续反应，TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物(R)-3a，为白色固体，70％产率，97％ee。

实验二：将实验一中所用配体(R,R)-4a换成(R,R)-4b，其余实验操作同实验一，得到产物(R)-3a，为白色固体，44％产率，93％ee。

实验三：将实验一中所用配体(R,R)-4a换成(R,R)-4c，其余实验操作同实验一，得到产物(R)-3a，为白色固体，78％产率，94％ee。

实验四：将实验一中所用配体(R,R)-4a换成(R,R)-4d，其余实验操作同同实验一，得到产物(R)-3a，为白色固体，93％产率，98％ee。

实验五：将实验一中所用配体(R,R)-4a换成(R,R)-4e，其余实验操作同实验一，得到产物(R)-3a，为白色固体，92％产率，99％ee。

实验六：将实验一中所用配体(R,R)-4a换成(R,R)-4h，其余实验操作同实验一，得到产物(R)-3a，为白色固体，73％产率，97％ee。

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ178.0,144.8,129.3,127.7,124.6,78.6,61.7,61.7,47.9,28.4,22.5,22.3.ESI-MS(m/z,％)312[M+Na]⁺.

实施例16

化合物(S)-3a的合成：

将实施例15中所用配体(R,R)-4a换成(S,S)-4a，其余实验操作同实验一，得到产物(S)-3a，为白色固体，67％产率，96％ee。

实施例17

将[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂(0.0015mmol,1.5mol％)，双烯配体(R,R)-4e投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入二氯甲烷(1mL)，于室温下反应30min；往体系中加入1b和5继续反应，于室温下反应，TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3b，为白色固体，86％产率,99％ee.

178.0,160.7(d,J_C-F＝240.0Hz),140.4,130.5(d,J_C-F＝7.4Hz),114.3(d,J_C-F＝21.3Hz),78.8,61.8,61.7,48.0,28.4,22.5,22.4.ESI-MS(m/z,％)330[M+Na]⁺.

实施例18

将实施例17中所用重氮底物换为1c，其余实验操作同实施例17，得到产物3c，为白色固体；87％产率，99％ee。

δ177.6,143.4,130.6,130.2,127.8,78.9,61.8,61.7,48.0,28.4,22.5,22.4.ESI-MS(m/z,％)346[M+Na]⁺.

实施例19

将实施例17中所用重氮底物换为1d，其余实验操作同实施例17，得到产物3d，为白色固体；96％产率，98％ee。

178.2,141.6,133.8,129.2,128.5,78.5,61.7,47.9,28.4,22.5,22.4,21.1.ESI-MS(m/z,％)326[M+Na]⁺.

实施例20

将实施例17中所用重氮底物换为1e，其余实验操作同实施例17，得到产物3e，为白色固体；87％产率，99％ee。

142.7,133.7,131.8,129.4,127.6,127.0,126.5,125.3,124.5,78.8,61.80,61.77,48.0,28.5,22.6,22.4.ESI-MS(m/z,％)362[M+Na]⁺.

实施例21

将实施例17中所用重氮底物换为1f，其余实验操作同实施例17，得到产物3f，为白色固体；84％产率，97％ee。

132.7,129.7(d,J_C-F＝32.3Hz),127.9,126.0(d,J_C-F＝3.8Hz),123.4,121.4,79.1,61.9,61.7,48.0,28.3,22.45,22.43.ESI-MS(m/z,％)380[M+Na]⁺.

实施例22

将实施例17中所用重氮底物换为1g，其余实验操作同实施例17，得到产物3g，为白色固体；80％产率,98％ee。

340[M+Na]⁺.

实施例23

将实施例17中所用重氮底物换为1h，其余实验操作同实施例17，得到产物3h，为白色固体；83％产率，98％ee。

1H),2.62-2.55(m,1H),2.54(s,3H),2.04-1.87(m,5H),1.42(s,9H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ177.4,147.4,132.2,129.2,128.0,127.6,121.8,79.0,61.8,61.7,48.0,28.4,22.5,22.4.ESI-MS(m/z,％)390[M+Na]⁺.

实施例24

将实施例17中所用重氮底物换为1i，其余实验操作同实施例17，得到产物3i，为白色固体；82％产率,98％ee。

2.66-2.59(m,1H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),2.16-1.86(m,5H),1.41(s,9H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ178.1,144.7,137.0,130.1,127.6,126.4,125.4,78.5,61.72,61.70,48.0,28.4,22.5,22.4,21.7.ESI-MS(m/z,％)304[M+H]⁺.

实施例25

将实施例17中所用重氮底物换为1j，其余实验操作同实施例17，得到产物3j，为白色固体；82％产率,97％ee。

CDCl₃)δ178.3,157.0,136.9,130.1,113.2,78.5,61.73,61.69,55.3,47.9,28.4,22.5,22.3.ESI-MS(m/z,％)342[M+Na]⁺.

实施例26

将实施例17中所用重氮底物换为1k，其余实验操作同实施例17，得到产物3k，为白色固体；75％产率，97％ee。

¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),3.32-3.22(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.89-2.73(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),2.18-1.79(m,5H),1.41(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ178.2,142.4,134.6,130.1,129.4,125.5,124.4,78.4,61.8,61.5,48.0,28.3,22.5,22.4,20.6.ESI-MS(m/z,％)326[M+Na]⁺.

实施例27

将实施例17中所用重氮底物换为1l，其余实验操作同实施例17，得到产物3l，为白色固体；80％产率，96％ee。

δ177.3,159.6(d,J_C-F＝239.4Hz),132.2(d,J_C-F＝4.3Hz),131.7(d,J_C-F＝14.2Hz),125.6(d,J_C-F＝8.2Hz),123.7(d,J＝3.1Hz),114.1(d,J_C-F＝23.9Hz),78.8,61.7,61.5,48.0,28.4,22.6,22.5.ESI-MS(m/z,％)330[M+Na]⁺.

实施例28

将实施例17中所用重氮底物换为1m，其余实验操作同实施例17，得到产物3m，为淡黄色固体；76％产率，97％ee。

5H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ203.1,144.0,139.5,131.4,129.8,128.3,128.2,127.9,124.9,62.3,61.5,52.2,47.7,22.5,21.8.ESI-MS(m/z,％)294[M+H]⁺.

实施例29

将实施例17中所用重氮底物换为1n，其余实验操作同实施例17，得到产物3n，为淡黄色固体；67％产率，96％ee。

(s,3H),2.40-2.34(m,1H),1.88-1.65(m,5H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ203.2,142.0,139.5,133.7,131.9,131.5,129.6,128.4,128.2,127.6,127.1,127.0,125.4,124.6,62.4,61.7,52.4,47.7,22.5,21.8.ESI-MS(m/z,％)344[M+H]⁺.

实施例30

将实施例17中所用重氮底物换为1o，其余实验操作同实施例17，得到产物3o，为淡黄色固体；69％产率，96％ee。

CDCl₃)δ202.2,146.6,139.1,132.5,131.6,129.3,128.5,128.20,128.17,127.9,121.9,62.2,61.6,51.8,47.6,22.4,21.7.ESI-MS(m/z,％)372[M+H]⁺.

实施例31

将实施例17中所用重氮底物换为1p，其余实验操作同实施例17，得到产物3p，为白色固体；64％产率,96％ee。

139.2,131.6,131.1,130.5,128.3,127.9,62.3,61.7,51.4,47.7,22.5,21.8.ESI-MS(m/z,％)328[M+H]⁺.

实施例32

将实施例17中所用重氮底物换为1q，其余实验操作同实施例17，得到产物3q，为白色固体；65％产率,95％ee。

140.7,139.6,134.2,131.3,129.7,128.6,128.3,128.1,62.3,61.6,51.8,47.7,22.5,21.9,21.1.ESI-MS(m/z,％)308[M+H]⁺.

实施例33

将实施例17中所用重氮底物换为1r，其余实验操作同实施例17，得到产物3r，为白色固体；73％产率,96％ee。

2H),2.47(s,3H),2.40-2.34(m,2H),2.08-1.55(m,6H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ201.5,164.8(d,J_C-F＝252.0HZ),143.7,135.6,130.8(d,J_C-F＝8.9Hz),129.8,127.9,125.0,115.0(d,J_C-F＝21.5Hz),62.3,61.5,52.2,47.6,22.4,21.8.ESI-MS(m/z,％)312[M+H]⁺.

实施例34

将实施例17中所用重氮底物换为1s，其余实验操作同实施例17，得到产物3s，为白色固体；68％产率,97％ee。

3.13-3.08(m,1H),2.86–2.72(m,2H),2.45(s,3H),2.45-2.32(m,1H),1.97-1.79(m,4H).¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ201.3,142.9,137.2,137.0,129.2,127.9,127.4,124.5,61.8,61.0,47.0,45.3,21.9,21.2.ESI-MS(m/z,％)328[M+H]⁺.

实施例35

将实施例17中所用重氮底物换为1t，其余实验操作同实施例17，得到产物3t，为淡黄色固体；85％产率，97％ee。

2.51(s,3H),2.47-2.36(m,1H),2.14-1.69(m,5H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ202.0,162.3,144.2,132.2,130.5,129.8,127.9,124.8,113.3,62.3,61.6,55.5,47.6,22.5,21.9.ESI-MS(m/z,％)324[M+H]⁺.

实施例36

将实施例17中所用重氮底物换为1u，其余实验操作同实施例17，得到产物3u，为淡黄色固体；48％产率，95％ee。

129.7,129.1,127.9,126.8,125.0,124.9,62.1,61.6,59.8,47.8,22.5,21.9,20.5.ESI-MS(m/z,％)308[M+H]⁺.

实施例37

将实施例17中所用重氮底物换为1v，其余实验操作同实施例17，得到产物3v，为淡黄色固体；71％产率，96％ee。

2.40-2.32(m,1H),2.04-1.63(m,5H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ201.4,162.7(d,J_C-F＝245.0Hz),143.4,141.8(d,J_C-F＝5.8Hz),129.7,129.6(d,J_C-F＝8.8Hz),127.8,125.0,123.8(d,J_C-F＝2.6Hz),118.1(d,J_C-F＝21.4Hz),115.0(d,J_C-F＝21.3Hz),62.3,61.5,52.5,47.5,22.4,21.7.ESI-MS(m/z,％)334[M+Na]⁺.

实施例38

将实施例17中所用重氮底物换为1w，其余实验操作同实施例17，得到产物3w，为淡黄色固体；70％产率，98％ee。

(126MHz,CDCl₃)δ202.0,146.8,142.1,136.5,132.5,129.3,129.0,128.5,128.4,127.9,121.9,62.3,61.7,51.6,47.7,22.4,21.9,21.6.ESI-MS(m/z,％)408[M+Na]⁺.

实施例39

将实施例17中所用重氮底物换为1x，其余实验操作同实施例17，得到产物3x，为无色油状物；73％产率，94％ee。

214.6,144.0,129.7,127.9,124.9,62.1,61.7,47.9,34.5,22.5,22.1,8.7.ESI-MS(m/z,％)268[M+Na]⁺.

实施例40

将实施例17中所用重氮底物换为1y，其余实验操作同实施例17，得到产物3y，为无色油状物；73％产率，95％ee。

2.07-1.70(m,6H),1.51-1.43(m,2H),1.30-1.22(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ214.1,143.9,129.7,127.9,124.9,62.1,61.7,47.8,41.4,26.7,22.6,22.4,22.1,14.1.ESI-MS(m/z,％)274[M+H]⁺.

实施例41

将实施例17中所用重氮底物换为1z，其余实验操作同实施例17，得到产物3z，为无色油状物；54％产率，93％ee。

MHz,CDCl₃)δ216.2,144.1,129.5,127.8,124.7,62.2,61.6,47.9,40.0,22.5,22.0,20.0,18.5.ESI-MS(m/z,％)282[M+Na]⁺.

实施例42

化合物3za的合成：

将实施例17中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例17，得到产物3za，为淡黄色固体；86％产率，83％ee。

1.99-1.75(m,5H).ESI-MS(m/z,％)254[M+Na]⁺.

实施例43

化合物3zb的合成：

将实施例17中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例17，得到产物3zb，为淡黄色固体；71％产率，86％ee。

(m,4H),2.03-1.79(m,5H).ESI-MS(m/z,％)344[M+Na]⁺.

实施例44

化合物3zc的合成：

将实施例17中所用重氮底物换为其余实验操作同实施例17，得到产物3zc，为淡黄色固体；55％产率，90％ee。

(m,5H).ESI-MS(m/z,％)384[M+Na]⁺.

实施例45

化合物6aa的合成：

将(R)-3m(146.5mg,0.5mmol)置于反应瓶中，经无水无氧处理后，加入反应溶剂，冷却至-78℃后往其中加入DIBAL-H(1M in toluene,1.5mL,3equiv)。保持在此温度下继续反应1h后淬灭反应体系，用乙酸乙酯萃取、干燥、旋干后经柱层析分离得到产物。得到产物6aa，为白色固体，90％产率,96％ee.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.37–6.87(m,10H),4.76(d,J＝7.5Hz,1H),3.53(s,1H),3.16(s,1H),2.77(s,2H),2.50-2.20(m,6H),1.85(s,5H).ESI-MS(m/z,％)318[M+Na]⁺.

实施例46:

化合物6b的合成：

将实施例45中所用原料(R)-3m换为(S)-3m，其余实验操作同实施例45。得到产物6b，为白色固体，88％产率,96％ee。

实施例47:

化合物6ab的合成：

将实施例45中所用原料(R)-3m换为(R)-3o，其余实验操作同实施例45。得到产物6ab，为白色固体，89％产率,95％ee。

实施例48:

化合物7aa的合成：

将(R)-6aa、频那醇混合后置于反应瓶中，经无水无氧处理后，往其中加入甲苯，升温至100度下反应2h，TLC监测反应完毕后旋干反应体系，用硅胶柱层析得产物。得到产物7aa，为无色油状物，68％产率,96％ee.

实施例49:

化合物7b的合成：

将实施例48中所用原料6aa换为6b，其余实验操作同实施例48。得到产物7b，为白色固体，68％产率,96％ee。

实施例50:

化合物7ab的合成：

将实施例48中所用原料6aa换为6ab，其余实验操作同实施例48。得到产物7ab，为白色固体，70％产率,95％ee。

实施例51

化合物9的合成：

将(R)-3m(145mg,0.5mmol)置于反应瓶中，经无水无氧处理后，加入反应溶剂，冷却至-78℃后往其中加入DIBAL-H(1M in toluene,1.5mL,3equiv)。升至室温反应，TLC监测原料完全消失后淬灭反应体系，用乙酸乙酯萃取、干燥、旋干得粗产物。将其溶解在THF中，于冰浴下往其中加入DIPEA(323mg,2.5mmol)、MOMCl(161mg,2mmol)，体系于室温下反应20h。旋干溶剂后柱层析得产物8。将8(99mg,0.375mmol),频那醇(442.5mg,3.75mmol)于经Ar处理后往其中加入甲苯，体系回流反应5h，随后旋干溶剂，经柱层析得到产物9为无色油状物，64％产率,98％ee。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种手性双烯配体，其特征在于，所述的手性双烯配体具有如下结构式：

或者

其中，R²和R³各自独立地为取代或未取代的苯基或萘基，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基；

并且R²和R³是不同的；

其中，所述的手性双烯配体选自下组：