CN101445516B - 手性磷酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
手性磷酰胺的合成方法，涉及一种手性磷酰胺，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的方法。提供一种原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、更适合大规模生产的手性磷酰胺的合成方法。在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、一级胺或二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性磷酰胺，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的方法，包括在六氯乙烷等卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性氢亚磷(膦)酸酯与胺类化合物在溶剂中反应。更具体地，所述方法使用六氯乙烷等作为卤代试剂，三乙胺作为催化剂和缚酸剂，使手性氢亚磷(膦)酸酯与游离氨、一级胺或二级胺在溶剂中反应生成磷手性中心单一构型的手性磷酰胺。
背景技术
磷酰胺在医药方面有多种重要用途，比如作为前药帮助药物进入细胞膜，然后脱下磷酰基释放出原药；直接作为原药，增强未磷酰化修饰的药物的活性等等。磷的立体构型不同，其表现的活性也不一样，这类化合物目前越来越引起人们的关注。
通常，磷手性中心单一构型的手性磷酰胺的形成是通过先合成两种对映体1∶1的消旋体，然后进行手性拆分而实现的。但这种方法操作不容易，不是每个产品都能拆分开来，而且面临着一半的产品不是我们所需要的构型而将被废弃，浪费严重。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、更适合大规模生产的手性磷酰胺的合成方法。
本发明的合成路线为：
其中R1和R2均为任意的有机侧链，如氨基酸侧链或环状仲胺等；R3，R4均为任意的不相同的有机侧链，如烷基、烷氧基等，分子式I为手性氢亚磷(膦)酸酯，分子式II为游离胺、一级胺或二级胺。
本发明包括以下步骤：在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的手性亚磷酸酯或亚膦酸酯与游离胺、一级胺或二级胺在溶剂中反应，生成相应的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺(分子式IV的磷手性中心单一构型的手性磷酰胺)。
所述卤代试剂为全卤代烷CCl4，C2Cl6等以及NBS、二异丙基氨基氯等，优选C2Cl6。
所述有机碱为任意的有机碱，适合的有机碱包括三乙胺、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺等。优选三乙胺；有机碱的用量优选1当量。
所述溶剂为任意的有机溶剂或水，适合的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等以及水和有机溶剂形成的混合溶剂，优选水-乙腈的混合溶剂。
强碱性的Et3N使用时，不会影响手性磷酰胺的立体构型，弱的有机碱更有利于手性保持，当有过量的原料有机胺时，有机碱可以不使用。
所述反应的温度最好为-40～40℃，优选0℃～室温。
与现有的方法相比，本发明具有以下突出优点：
1.原料价格低廉，容易获得(工业品)；
2.产物立体结构单一；
3.操作简单(一步完成)；
4.反应条件温和，不需要超低温和高温。
具体实施方式
以下将用实施例更详细地描述发明，而且其目的仅仅在于说明本发明，而不是对其进行限制。
实施例1
在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基苯基氢亚磷酸酯和30mg氨水于10mL乙腈中，保持温度0℃，最后滴加0.5mmol的C2Cl6溶于5ml的乙腈的溶液，继续搅拌过夜，反应结束后，减压除去溶剂得到粗产品。在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率75％。
实施例2
在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基异丙氧基氢亚磷酸酯和1mmol苯丙氨酸于5mL水，在加入5mL乙睛，保持温度8℃以内，然后向其中加入1当量的三乙胺，最后滴加20mmol的CCl4，继续搅拌过夜，反应结束后，减压除去乙睛等低沸点有机物，用二氯甲烷10mL除去未反应的薄荷基异丙氧基氢亚磷酸酯，冰浴下用1mol.L-1的稀盐酸调节pH值至3左右，二氯甲烷10mL萃取得到粗产品，在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率70％。
实施例3
在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基丁氧基氢亚磷酸酯和1mmol二乙胺于10mL二氯甲烷中，保持温度-40℃，然后向其中加入1当量的三乙胺，最后滴加1mmol的二异丙基氨基氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后反应3小时，反应结束后，减压除去低沸点有机物，在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率70％。
实施例4
在25mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基苯氧基氢亚磷酸酯和1mmol丙氨酸甲酯盐酸盐于10mL二氯甲烷中，保持温度0℃，然后向其中加入3当量的三乙胺，最后滴加20mmol的CCl4，滴加完毕后让其自然升温至室温，继续搅拌过夜，过滤除去不溶物，减压除去低沸点有机物，在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶2的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率90％。
本领域的技术人员将会理解，尽管本发明适合于形成任意的手性磷酰胺，但是含有其它的反应官能团的胺和手性氢亚磷(膦)酸酯常常需要保护。而且，本领域的技术人员也会理解，很多保护基可用于并且适合用于这种情况。
Claims (4)
1.手性磷酰胺的合成方法，其特征在于：在卤化试剂和有机碱的存在下，使磷手性中心单一构型的式I化合物与式II化合物在溶剂中反应，生成磷手性中心单一构型的式IV化合物；
其中R1和R2均为任意的有机侧链；R3，R4均为烷基或烷氧基；
所述卤代试剂为CCl4，C2Cl6，NBS或二异丙基氨基氯；
所述有机碱为三乙胺、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈以及水中的一种。
2.如权利要求1所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述卤代试剂为C2Cl6。
3.如权利要求1所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述反应的温度为-40～40℃。
4.如权利要求3所述的手性磷酰胺的合成方法，其特征在于所述反应的温度为0℃～室温。
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| Ji Gai-Jiao et al.Synthesis of N-(diisop ropyloxy2phosphoryl) amino acids and peptides.《Synthesis》.1988,第6卷第444-448. * |
| 吕海燕 等.环磷酰胺酯的合成研究.《清华大学学报(自然科学版)》.1997,第37卷(第12期),第44-46页. * |
| 蔡谊敏 等.磷酰化氨基酸酯的合成、波谱表征及生物活性.《有机化学》.2006,第26卷(第12期),第1677～1681页. * |
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