CN103319526B - 含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 - Google Patents
含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103319526B CN103319526B CN201310247668.1A CN201310247668A CN103319526B CN 103319526 B CN103319526 B CN 103319526B CN 201310247668 A CN201310247668 A CN 201310247668A CN 103319526 B CN103319526 B CN 103319526B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- phosphinate
- chirality
- phenol
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 substituent phenol derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 41
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 31
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 20
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 claims description 20
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 18
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 5
- GJYCVCVHRSWLNY-UHFFFAOYSA-N 2-butylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1O GJYCVCVHRSWLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 16
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHNPEDXKGUCVBE-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=CC=CC(P(O)(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 Chemical group CCCCC1=CC=CC(P(O)(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 JHNPEDXKGUCVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058344 antitrematodals organophosphorous compound Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004782 1-naphthols Chemical class 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical class OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- LEGSDIBWTVJPPR-UHFFFAOYSA-N oxo-phenoxy-phenylphosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 LEGSDIBWTVJPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明提供了一种高立体选择性合成具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法，其采用有机小分子作为催化剂，以含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与酚作为反应底物，反应体系加入了有机溶剂。该方法的优点：催化剂廉价易得；反应条件温和，安全可靠；所得目标产物的立体选择性接近100%，产率高达90%以上。该方法解决了传统合成含磷手性中心的有机膦化合物的立体对映选择性差、反应步骤繁琐、产率低等不足，具有良好的工业应用前景。本发明同时还提供了这种具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物<!--1-->。
Description
【技术领域】
本发明涉及含磷手性中心的有机膦化合物的不对称催化合成领域，具体地说涉及一种具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法。
【背景技术】
具有磷手性中心的有机(次)膦酸酯类化合物是一类重要的有机化合物，该类化合物具有良好的光学活性以及生物活性，使得其在生物、医药、光学活性材料以及不对称催化合成等方面有着广泛的应用。但是，在自然界很难找到天然的具有光学活性的手性有机磷化合物，目前为人们所知的具有磷手性中心的有机磷化合物大多是是通过化学方法合成的。
近年来，随着手性有机(次)膦酸酯(尤其是作为手性配体)应用领域的不断拓展，市场需求也随之不断增加，对该类化合物合成技术的开发也愈来愈受到重视。目前文献已报道的具有磷手性中心的有机(次)膦酸酯的合成方法主要包括采用手性诱导法、手性拆分法等方法。但是，这些方法一般都采用较为昂贵的手性催化剂，而且实验步骤繁琐、反应条件苛刻、产率较低；有些即使采用手性拆分法，拆分剂的活性和选择性也普遍偏低，而且手性拆分试剂难以回收利用。
迄今为止，具有磷手性中心的有机(次)膦酸酯的合成存在着原料质量、生产的安全性以及产品的稳定性等几个方面的难题，合成技术难度大，目前只有美、日等国的几家公司在生产，而我国目前的情况主要是依靠于进口。
针对现有含磷手性中心的有机(次)膦酸酯合成工艺的不足，业界正着力于研制由廉价易得的含P-H键的手性有机次膦酸酯类化合物作为原料的高效、高立体选择性合成对应的具有磷手性中心的有机(次)膦酸酯类化合物的方法。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物，以及由廉价易得的含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物分步制备具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法，以克服现有技术中的上述缺陷。
本发明的一个目的是提供一种具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物，具有以下结构式：
其中，R是选自甲基、甲氧基、正丁基、叔丁基、硝基或三氟甲基；
R1是(-)-薄荷醇基；
R2是苯基、2-苯基-2-异丙基或2,4,6-三甲基苯基。
本发明的另一目的是提供一种具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的制备方法，包含下述步骤：取反应量的含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物、苯酚、碱和有机溶剂在N2下置于反应器中进行混合；在搅拌下于25~100oC下反应0.5-10小时后，即得对应的具有磷手性中心的(Rp)-手性膦酸酯。再将该制备好的(Rp-)手性膦酸酯在氮气环境下加入有机溶剂中，于零下78oC~0oC加入有机锂试剂，再在搅拌下从零下78oC~0oC缓慢升温至室温并持续反应6-12小时，即得对应的具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物。
上述合成具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，在制取(Rp)-手性膦酸酯步骤中所述的碱是选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或磷酸钾；所述的有机锂试剂是选自正丁基锂或二异丙基氨基锂。
上述合成具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，所述含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物是指(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、(Rp)-苄基次膦酸-(-)-薄荷醇酯或(Rp)-2,4,6-三甲基苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯。
上述合成具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，酚指苯酚、邻甲基苯酚、间甲基苯酚、对叔丁基苯酚、对正丁基苯酚、对甲氧基苯酚、间甲氧基苯酚、对硝基苯酚、间硝基苯酚、对三氟甲基苯酚、1-萘酚或2-萘酚。
上述合成具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，有机溶剂指四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氯化碳或乙腈。
上述合成具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与酚的摩尔比为1：[1.0~1.1]，含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与碱的摩尔比为1：[1~5]，(Rp)-手性膦酸酯与碱的摩尔比为1：[1.0~1.5]。
本发明所提供由含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物高立体选择性合成具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法，反应过程温和易控制。在获得较高产率和100%立体选择性的同时，该方法简单易行，而且所用催化剂廉价、制备简单，具有良好的工业应用前景。
【附图简要说明】
图1所示是本发明实施例8所制得的Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-5-叔丁基-苯基-苯基次膦酸酯的晶体结构图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明：
一、测试与分析
本发明下述实施例中反应产物的结构分析采用Agilent公司生产的配置HP-5MS毛细管色谱柱(30m×0.45mm×0.8μm)的气相-质谱仪联用仪GC/MS(6890N/5973N)、Bruker公司生产的BrukerAvance-III500核磁共振分析仪以及Bruker公司生产的SMARTCCD1000单晶衍射分析仪。目标产物选择性和产率的分析则采用由Agilent公司生产的配置氢火焰检测器、AB-FFAP毛细管色谱柱(30m×0.25mm×0.25μm)的气相色谱仪AgilentGC7820A。
具有磷手性中心的含(Rp)-与(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物在31PNMR上的鉴别：分别取Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-1-萘基-苯基次膦酸酯与Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-1-萘基-苯基次膦酸酯溶解在CDCl3溶液中，然后再通过31PNMR分析产物。Rp产物在磷谱上的化学位移为35.8ppm，Sp产物在磷谱上的化学位移为42.3ppm。
二、实施例
实施例1
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.034g(11mmol)苯酚、50mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，产率为99%；取1.86g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为99%。
实施例2
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、0.9494g(10.1mmol)苯酚、40mL甲苯、10mL四氯化碳和6.52g(20mmol)碳酸铯在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，产率为91%；取1.86g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(6.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为99%。
实施例3
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.015g(10.8mmol)苯酚、40mL乙腈、10mL四氯化碳和4.24g(20mmol)磷酸钾在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，产率为82%；取1.86g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(7.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为99%。
实施例4
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、0.987g(10.5mmol)苯酚、40mL四氢呋喃、10mL四氯化碳、1.06g(10mmol)碳酸钠和1.38g(10mmol)碳酸钾在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，产率为78%；取1.86g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到正丁基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为82%。
实施例5
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、0.9682g(10.3mmol)苯酚、40mL乙醚、10mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，产率为78%；取1.86g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为92%。
实施例6
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.364g(11mmol)间甲氧基苯酚、40mL二氧六环、10mL四氯化碳和1.39mL(10mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-O-3-甲氧基-苯基-苯基次膦酸酯，产率为85%；取2.01g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.4mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-4-甲氧基-苯基-苯基次膦酸酯，产率为92%。
实施例7
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.529g(11mmol)间硝基苯酚、50mL四氯化碳和6.95mL(50mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-O-3-硝基-苯基-苯基次膦酸酯，产率为99%；取2.09g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苯基次膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.35mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-4-硝基-苯基-苯基次膦酸酯，产率为91%。
实施例8
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.19g(11mmol)2-甲基苯酚、50mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-甲基-O-苯基-苯基膦酸酯，产率为98%；取1.93g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-2-甲基-O-苯基-苯基膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-3-甲基-苯基-苯基次膦酸酯，产率为98%。
实施例9
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.65g(11mmol)4-叔丁基苯酚、50mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-4-叔丁基-O-苯基-苯基膦酸酯，产率为98%；取2.14g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-4-叔丁基-O-苯基-苯基膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-5-叔丁基-苯基-苯基次膦酸酯，产率为99%。
通过X-ray单晶衍射分析技术对Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-5-叔丁基-苯基-苯基次膦酸酯的晶体结构进行分析，如附图1所示，可以确定该化合物磷手性中心的绝对构型是Rp的。
附图1中，选择的键长[?]和键角[deg]：P1-O11.580(9),P1-O21.491(10),P1-C111.799(13),P1-C211.790(14),C1-O11.463(15),O1-P1-O2114.58(5),O1-P1-C11107.63(6),O1-P1-C21103.68(6),O2-P1-C11110.10(6),O2-P1-C21110.14(6),C11-P1-C21110.51(6),C1-O1-P1122.43(8)。
实施例10
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.364g(11mmol)4-甲氧基苯酚、50ml四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇-4-甲氧基-O-苯基-苯基膦酸酯，产率为98%；取2.01g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇-4-甲氧基-O-苯基-苯基膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-5-甲氧基苯基-苯基次膦酸酯，产率为96%。
实施例11
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.78g(11mmol)4-三氟甲基苯酚、50mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-4-三氟甲基-O-苯基-苯基膦酸酯，产率为97%；取2.20g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-4-三氟甲基-O-苯基-苯基膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-5-三氟甲基-苯基-苯基次膦酸酯，产率为97%。
实施例12
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.53g(11mmol)4-硝基苯酚、50mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-4-硝基-O-苯基-苯基膦酸酯，产率为99%；取2.09g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-4-硝基-O-苯基-苯基膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-5-硝基-苯基-苯基次膦酸酯，产率为89%。
实施例13
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.58g(11mmol)2-萘酚、50mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇-6-O-萘基-苯基膦酸酯，产率为95%；取2.11g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇-6-O-萘基-苯基膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-1-萘基-苯基次膦酸酯，产率为93%。
实施例14
取2.80g(10mmol)(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.78g(11mmol)4-三氟甲基苯酚、50mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-4-三氟甲基-O-苯基-2,4,6-三甲基-苯基膦酸酯，产率为96%；取2.41g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-4-三氟甲基-O-苯基-2,4,6-三甲基-苯基膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-4-三氟甲基-苯基-2,4,6-三甲基-苯基次膦酸酯，产率为98%。
实施例15
取2.94g(10mmol)(Rp)-苄基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.03g(11mmol)苯酚、50mL四氯化碳和2.78mL(20mmol)三乙胺在氮气环境下加入圆底烧瓶里，于室温下搅拌反应12h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苄基膦酸酯，产率为96%；取2.70g(7mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-苄基膦酸酯，在氮气环境下加入到30mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(7.7mmol)-四氢呋喃(20mL)的混合溶液中，搅拌反应1h，再缓慢加入7.7mmolCH3I，在搅拌下的情况下缓慢升温至室温(约5-11h左右)，即得对应的Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-2-异丙基-苯基膦酸酯，产率为92%；取2.07g(5mmol)Rp-(-)-薄荷醇基-O-苯基-2-异丙基-苯基膦酸酯，在氮气环境下加入到25mL四氢呋喃溶液中，并在-78oC下缓慢将该溶液滴加到二异丙基氨基锂(5.5mmol)-四氢呋喃(25mL)的混合溶液中去，然后在搅拌下的情况下从零下78oC升温至室温并持续反应6h，即得目标产物Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-2-异丙基-2-苯基次膦酸酯，产率为91%。
由上述实施例可以看出，本发明所采用的利用含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物合成相应的具有磷手性中心的(Rp)-手性磷酸酯以及(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法具有反应条件温和、催化剂廉价易得以及制备简单等优点。此外，该方法还具有底物适用性广、高产率以及高立体选择性(100%)等优点，提供了一种高效合成具有磷手性中心含的2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物方法。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物，具有以下结构式：
其中，R是选自甲基、甲氧基、正丁基、叔丁基、硝基或三氟甲基；
R1是(-)-薄荷醇基；
R2是苯基、2-异丙基-2-苯基或2,4,6-三甲基苯基。
2.权利要求1所述的具有磷手性中心的含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的制备方法，包含下述步骤：
取反应量的含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物、酚、碱和有机溶剂在N2保护下置于反应容器中进行混合，在搅拌下于25～100℃下反应0.5～10小时，即制得相应的具有磷手性中心的(Rp)-手性膦酸酯；
将该制备好的(Rp)-手性膦酸酯在氮气环境下加入有机溶剂中，于零下78℃加入有机锂试剂，再在搅拌下从零下78℃缓慢升温至室温并持续反应6-12小时，即得相应的具有磷手性中心含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的苯酚类衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物是选自(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、(Rp)-苄基次膦酸-(-)-薄荷醇酯或(Rp)-2,4,6-三甲基苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酚是选自邻甲基苯酚、间甲基苯酚、对叔丁基苯酚、对正丁基苯酚、对甲氧基苯酚、间甲氧基苯酚、对硝基苯酚、间硝基苯酚或对三氟甲基苯酚。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氯化碳或乙腈。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制取具有磷手性中心的含(Rp)-手性膦酸酯步骤中所述的碱是选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或磷酸钾。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机锂试剂是正丁基锂或二异丙基氨基锂。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与酚的摩尔比为1：[1.0～1.1]。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与碱的摩尔比为1：[1～5]。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含P-H键的(Rp)-手性膦酸酯类化合物与有机锂试剂的摩尔比为1：[1.0～1.5]。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310247668.1A CN103319526B (zh) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | 含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310247668.1A CN103319526B (zh) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | 含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103319526A CN103319526A (zh) | 2013-09-25 |
| CN103319526B true CN103319526B (zh) | 2016-03-23 |
Family
ID=49188613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310247668.1A Expired - Fee Related CN103319526B (zh) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | 含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103319526B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980306B (zh) * | 2014-04-28 | 2017-02-15 | 湖南大学 | 一种以含p(o)‑oh类化合物制备次膦酸/亚膦酸/磷酸酯类化合物的方法 |
| CN108164561B (zh) * | 2018-02-02 | 2020-04-10 | 聊城大学 | 一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法 |
| CN109096331B (zh) * | 2018-08-08 | 2021-10-01 | 湖南理工学院 | 一种制备邻二芳基磷酰基取代酚类衍生物的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101445516A (zh) * | 2008-12-31 | 2009-06-03 | 厦门大学 | 手性磷酰胺的合成方法 |
-
2013
- 2013-06-20 CN CN201310247668.1A patent/CN103319526B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101445516A (zh) * | 2008-12-31 | 2009-06-03 | 厦门大学 | 手性磷酰胺的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Completely stereoselective P-C bond formation via base-induced [1,3]- and [1,2]-intramolecular rearrangements of aryl phosphinates, phosphinoamidates and related compounds;Tin-Lok Au-Yeung et al.;《Tetrahedron Letters》;20010115;第42卷;第458页左列第1段及表1，第459页右列第2段 * |
| Stereospecific Coupling of H-Phosphinates and Secondary Phosphine Oxides with Amines and Alcohols: A General Method for the Preparation of Optically Active Organophosphorus Acid Derivatives;Li-Biao Han et al.;《J. Org. Chem.》;20100505;第75卷;第3890页左列倒数第1段至右列第1段，第3892页左列第2段至右列第1段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103319526A (zh) | 2013-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103980306B (zh) | 一种以含p(o)‑oh类化合物制备次膦酸/亚膦酸/磷酸酯类化合物的方法 | |
| CN103495437A (zh) | 一种负载型离子液体催化剂及其制备和应用 | |
| CN103319526B (zh) | 含(Rp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 | |
| Caldentey et al. | Phosphinite thioethers derived from chiral epoxides. modular P, S-ligands for Pd-catalyzed asymmetric allylic substitutions | |
| CN109456362B (zh) | 一种以p(o)-h化合物高效制备含二芳基甲基取代有机膦酸酯的新方法 | |
| CN102728407A (zh) | 一种(S,S)-salen Co(Ⅱ)催化剂的合成方法及其在拆分末端环氧化合物的应用 | |
| CN110283078A (zh) | 一种多取代的1，4二烯烃类化合物及其制备方法 | |
| Vetter et al. | Wittig Olefination Using Phosphonium Ion-Pair Reagents Incorporating an Endogenous Base | |
| CN103613618B (zh) | 一种[2.2]对环蕃衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN112010898B (zh) | 一种制备二芳基甲基取代膦酸酯的新方法 | |
| CN106749396B (zh) | 一种以含p(o)-oh类化合物与醇高效酯化制备有机膦酸酯类化合物的方法 | |
| CN105688987A (zh) | 一种新型的手性磷酸催化剂及其合成方法与应用 | |
| CN103304598B (zh) | 含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 | |
| CN101565436A (zh) | 3,3’-位联芳基联萘轴手性亚磷酰胺配体及其制备方法 | |
| CN109503656B (zh) | 一种手性诱导高效制备含r-/s-二芳基甲基取代手性有机膦酸酯的新方法 | |
| CN110590835B (zh) | 一种烯烃高效双官能团化制备2-碘-1-磷酰基取代烷烃化合物的方法 | |
| CN103288876B (zh) | 一种手性磷酰胺化合物及其制备方法 | |
| CN105669743B (zh) | 一种以p(o)-oh类化合物与芳硼酸制备次膦酸/亚膦酸/磷酸酯的方法 | |
| CN101967075A (zh) | 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法 | |
| CN101781205B (zh) | 一种合成取代丙烯酸苯酯的方法 | |
| CN107082788B (zh) | 一种以亚胺催化p(o)-oh类化合物与醇高效酯化的合成方法 | |
| CN102286008B (zh) | 氧杂蒽-9-羧酸镉配合物及其制备方法 | |
| CN108250241B (zh) | 一类n,n,n配位三价双环磷化物、合成方法及其催化应用 | |
| CN102757418A (zh) | 一种丙酮缩甘油的制备方法 | |
| CN101928251B (zh) | 氮桥联双酚功能化咪唑盐及其离子型铁(ⅲ)配合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160323 |