CN110283078A - 一种多取代的1，4二烯烃类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1，4二烯烃类化合物及其制备方法。本发明通过将烯丙醇原料、羰基/酯基稳定的磷叶立德、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、[1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物依次加入到反应溶剂中，在氩气氛围、98～102℃温度以及搅拌状态下进行催化反应46～50h；往反应体系中加入醛，在室温下继续反应11～13h，萃取除去反应液中的反应溶剂并纯化，得到多取代的1，4二烯烃类化合物。本发明方法底物适用范围广、反应副产物只有水，绿色环保，并且操作简单、无毒无害，原料易得且产率高，具有很好的经济性；此外，本发明所得多取代的1，4二烯烃类化合物是很好的化学合成试剂，在合成化学和药物合成中发挥着重要的作用。

Description

一种多取代的1，4二烯烃类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种多取代的1，4二烯烃类化合物及其制备方法。
背景技术
1,4-二烯烃类化合物在有机合成中有着重要的作用，由于其独特的化学、生物、药学活性，是天然产物和药物分子中的重要结构，广泛用于化学合成和制药科学。其具有独特的抗白血病，抗生素和抗癌特性。例如vicenilactam、ripostatin、jerangolid和许多脂肪酸分子中都含有此结构。
传统的合成1,4-二烯烃化合物的方法主要是通过烯丙基化合物和烯烃或者炔烃类化合物在过渡金属催化条件下通过交叉偶联得到1,4-二烯烃化合物，但这些方法大多是用来合成内部的1,4-二烯烃化合物，对于末端1,4-二烯烃化合物的合成却无能为力；再者，使用此类方法，得到的偶联产物对底物基团耐受性较差，无法做到二烯烃骨架的高度官能化，且通常情况下，所使用的烯丙基化合物都为由烯丙醇经过转化得到的含较易离去基团的烯丙基化合物，大大延缓了合成效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多取代的1，4二烯烃类化合物及其制备方法，通过一种由烯丙醇直接活化作为烯丙基化试剂，与羰基/酯基稳定的磷叶立德反应，再进一步与高度官能化的醛反应，从而得到四取代甚至是五取代的高度官能化的1,4-二烯烃骨架化合物，旨在解决上述背景技术中现有技术所存在的不足之处。
本发明是这样实现的，一种多取代的1，4二烯烃类化合物，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
上式中，Et为乙基、苄基以及叔丁基中的任意一种；
或，OEt为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对苯基苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间氟苯基、2-噻吩基、叔丁基以及环丙基中的任意一种。
本发明进一步公开了上述1，4二烯烃类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将烯丙醇原料、羰基/酯基稳定的磷叶立德、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物依次加入到反应溶剂中，在氩气氛围、98～102℃温度以及搅拌状态下进行催化反应46～50h；
(2)往反应体系中加入醛，在室温下继续反应11～13h，萃取除去反应液中的反应溶剂并纯化，得到多取代的1，4二烯烃类化合物；
其中，所述烯丙醇原料、羰基/酯基稳定的磷叶立德、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醛、反应溶剂的摩尔体积比为(0.3～0.4)mmol：(0.2～0.4)mmol：(0.01～0.02)mmol：(0.006～0.012)mmol：(0.3～0.4)mmol：(1～3)mL。
优选地，在步骤(1)中，所述烯丙醇原料为(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(对甲苯基)丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇、(E)-辛-2-烯-1-醇、1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇、1-苯基丙-2-烯-1-醇、1-(萘-2-基)丙-2-烯-1-醇、1-(蒽-9-基)丙-2-烯-1-醇、(E)-7-二甲基-1,4,6-三烯-3-醇、1-环己基-2-烯-1-醇、2-甲基丙-2-烯-1-醇以及2-苯基丁-3-烯-2-醇中的任意一种。
优选地，所述烯丙醇原料为1-苯基丙-2-烯-1-醇，该1-苯基丙-2-烯-1-醇的合成方法包括以下步骤：
A、在-10℃条件下，将苯甲醛溶解于THF中，缓慢滴加乙烯基溴化镁格式试剂，在-10℃搅拌15分钟，随后在室温下继续搅拌4～8小时得到反应混合物；其中，所述苯甲醛和乙烯基溴化镁的摩尔比为1:(1～2)；
B、用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，将反应混合物萃取，干燥，减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到无色液体1-苯基丙-2-烯-1-醇。
优选地，在步骤(1)中，所述磷叶立德为2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸乙酯、2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸苄酯、2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸叔丁酯、1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮、1-(对-甲苯基)-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮、1-(邻甲苯基)-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮、1-(3-氟苯基)-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮、1-环丙基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮以及3,3-二甲基-1-(三苯基-λ5-磷酰基)丁-2-酮中的任意一种。
优选地，所述磷叶立德为1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮，该1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮的合成方法包括以下步骤：
A’、在回流条件下，将2-溴苯乙酮和三苯基膦溶解于THF中，随后在回流温度下继续搅拌6～12小时得到反应混合物；其中，所述2-溴苯乙酮和三苯基膦的摩尔比为1:(1～1.5)；
B’、将上述反应混合物进行过滤，用乙酸乙酯(EA)洗涤滤饼，将滤饼用二氯甲烷(DCM)溶解以后加入饱和的氢氧化钠溶液，室温搅拌30～60min，用饱和的氯化钠分液，将反应混合物萃取，干燥，减压蒸馏去除溶剂，得到淡黄色固体1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮。
优选地，在步骤(1)中，所述反应溶剂为水、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜以及N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
优选地，在步骤(2)中，所述醛为苯甲醛、正丁醛、3-苯基丙醛、3-(三甲基甲硅烷基)丙炔醛、4-(甲磺酰基)苯甲醛、二茂铁基甲醛、吲哚-5-甲醛以及香茅醛中的任意一种。
优选地，在步骤(2)中，所述纯化采用的是薄层层析法和柱色谱层析法，展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝9：1。
本发明克服现有技术的不足，提供一种多取代的1，4二烯烃类化合物及其制备方法，通过将烯丙醇原料、羰基/酯基稳定的磷叶立德、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物依次加入到反应溶剂中，在氩气氛围、100℃左右温度以及搅拌状态下进行催化反应约48h后，再在反应体系中加入醛，室温下继续反应约12h，萃取除去反应液中的反应溶剂并纯化，得到多取代的1，4二烯烃类化合物，具体的反应过程如下所示：
从原理上来讲，本发明方法由双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡通过直接催化活化羟基，进而通过与催化剂钯形成烯丙基钯络合物的方法(tsuji-trost reaction)与磷叶立德反应生成新的磷叶立德，再进一步通过一锅法与醛发生烯化反应(wittigreaction)，得到多取代的1,4-二烯烃化合物。在本发明方法中，所用催化剂用量仅为3％(钯)和5％(钡)就能实现由烯丙醇到多取代的1,4-二烯烃化合物的直接合成。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明方法底物适用范围广，如烯丙醇可以是芳基、杂芳基、烷基、烯基等各类取代烯丙醇，也可以是α-取代、β-取代、γ-取代，甚至是α,α'-二取代、α,β-二取代等；此外，磷叶立德也可以是各类磷叶立德，醛底物的兼容性良好；
(2)本发明方法反应副产物只有水，绿色环保，并且操作简单、无毒无害，此外，本发明方法原料易得且产率高，具有很好的经济性；
(3)本发明所得多取代的1，4二烯烃类化合物是很好的化学合成试剂，在合成化学和药物合成中发挥着重要的作用。
附图说明
图1是本发明实施例中(E)-2-亚甲基-5-苯基戊-4-烯酸乙酯的核磁共振氢谱图；
图2是本发明实施例中(E)-2-亚甲基-1,5-二苯基戊-4-烯-1-酮的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例11-苯基丙-2-烯-1-醇的合成
(1)在-10℃条件下，将苯甲醛溶解于THF中，缓慢滴加乙烯基溴化镁格式试剂，在-10℃搅拌15分钟，随后在室温下继续搅拌4～8小时得到反应混合物；其中，所述苯甲醛和乙烯基溴化镁的摩尔比为1:(1～2)；
(2)用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，将反应混合物萃取，干燥，减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到无色液体1-苯基丙-2-烯-1-醇。
实施例21-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮的合成
(1)在回流条件下，将2-溴苯乙酮和三苯基膦溶解于THF中，随后在回流温度下继续搅拌6～12小时得到反应混合物；其中，所述2-溴苯乙酮和三苯基膦的摩尔比为1:(1～1.5)；
(2)将上述反应混合物进行过滤，用乙酸乙酯(EA)洗涤滤饼，将滤饼用二氯甲烷(DCM)溶解以后加入饱和的氢氧化钠溶液，室温搅拌30～60min，用饱和的氯化钠分液，将反应混合物萃取，干燥，减压蒸馏去除溶剂，得到淡黄色固体1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮。
实施例3
(1)在10mL史莱克管中，在氩气环境下，加入1-苯基丙-2-烯-1-醇(0.36mmol)，2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸乙酯(0.3mmol)，双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡(5mol％)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3mol％)于二甲基亚砜(2mL)，100℃下搅拌反应，反应方程式为：
(2)待反应进行48h后，在反应混合物中加入甲醛水溶液(37％，0.5mL)，室温继续反应12h。待反应结束，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和的食盐水进行分液萃取，干燥以后减压蒸馏除去乙酸乙酯，通过薄层层析用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝9:1)纯化残余物，得到黄色液体(E)-2-亚甲基-5-苯基戊-4-烯酸乙酯，收率为90％。其中，(E)-2-亚甲基-5-苯基戊-4-烯酸乙酯的核磁共振氢谱图如图1所示。
实施例4
(1)在10mL史莱克管中，在氩气环境下，加入(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇(0.36mmol)，1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮(0.3mmol)，双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡(5mol％)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3mol％)于二甲基亚砜(2mL)，100℃下搅拌反应，反应方程式为：
(2)待反应进行48h后，在反应混合物中加入甲醛水溶液(37％，0.5mL)，室温继续反应12h。待反应结束，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和的食盐水进行分液萃取，干燥以后减压蒸馏除去乙酸乙酯，通过薄层层析用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝9:1)纯化残余物，得到黄色液体(E)-2-亚甲基-1,5-二苯基戊-4-烯-1-酮，反应产率为87％。其中，(E)-2-亚甲基-1,5-二苯基戊-4-烯-1-酮的核磁共振氢谱图如图2所示。
实施例5
(1)在10mL史莱克管中，在氩气环境下，加入(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇(0.36mmol)，2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸乙酯(0.3mmol)，双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡(5mol％)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3mol％)于二甲基亚砜(2mL)，100℃下搅拌反应，反应方程式为：
(2)待反应进行48h后，在反应混合物中加入3-苯基丙炔醛(0.36mmol)，室温继续反应12h。待反应结束，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和的食盐水进行分液萃取，干燥以后减压蒸馏除去乙酸乙酯，通过薄层层析用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝9:1)纯化残余物，得到黄色液体(E)-2-肉桂基-5-苯基戊-2-烯-4-炔酸乙酯，反应产率为87％。
实施例6
该实施例与上述实施例1相同，不同之处在于，在10ml反应管中加入1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇，得到(E)-2-亚甲基-5-(吡啶-3-基)戊-4-烯酸乙酯,收率69％。
实施例7
该实施例与上述实施例2相同，不同之处在于，在10ml反应管中加入1-(3-氟苯基)-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮，得到(E)-1-(3-氟苯基)-2-亚甲基-5-苯基戊-4-烯-1-酮,收率91％。
实施例8
该实施例与上述实施例3相同，不同之处在于，在10ml反应管中加入苯甲醛，得到(E)-2-((E)-亚苄基)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯，收率96％。
实施例9
该实施例与上述实施例3相同，不同之处在于，在200mL史莱克管中，在氩气环境下，加入(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇(6mmol)，2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸乙酯(5mmol)，双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡(5mol％)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3mol％)于二甲基亚砜(30mL)，100℃下搅拌反应，待反应进行48h后，在反应混合物中加入3-(三甲基甲硅烷基)丙炔醛(6mmol)，室温继续反应12h。待反应结束，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和的食盐水进行分液萃取，干燥以后减压蒸馏除去乙酸乙酯，通过柱层析用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝100:1)纯化残余物，得到克级反应产物(E)-2-肉桂基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-2-烯-4-炔酸乙酯1.22g，收率78％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种多取代的1，4二烯烃类化合物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：
上式中，Et为乙基、苄基以及叔丁基中的任意一种；
或，OEt为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对苯基苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间氟苯基、2-噻吩基、叔丁基以及环丙基中的任意一种。
2.权利要求1所述的1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将烯丙醇原料、羰基/酯基稳定的磷叶立德、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物依次加入到反应溶剂中，在氩气氛围、98～102℃温度以及搅拌状态下进行催化反应46～50h；
(2)往反应体系中加入醛，在室温下继续反应11～13h，萃取除去反应液中的反应溶剂并纯化，得到多取代的1，4二烯烃类化合物；
其中，所述烯丙醇原料、羰基/酯基稳定的磷叶立德、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醛、反应溶剂的摩尔体积比为(0.3～0.4)mmol：(0.2～0.4)mmol：(0.01～0.02)mmol：(0.006～0.012)mmol：(0.3～0.4)mmol：(1～3)mL。
3.如权利要求2所述的1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述烯丙醇原料为(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(对甲苯基)丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇、(E)-辛-2-烯-1-醇、1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇、1-苯基丙-2-烯-1-醇、1-(萘-2-基)丙-2-烯-1-醇、1-(蒽-9-基)丙-2-烯-1-醇、(E)-7-二甲基-1,4,6-三烯-3-醇、1-环己基-2-烯-1-醇、2-甲基丙-2-烯-1-醇以及2-苯基丁-3-烯-2-醇中的任意一种。
4.如权利要求3所述的1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，所述烯丙醇原料为1-苯基丙-2-烯-1-醇，该1-苯基丙-2-烯-1-醇的合成方法包括以下步骤：
A、在-10℃条件下，将苯甲醛溶解于THF中，缓慢滴加乙烯基溴化镁格式试剂，在-10℃搅拌15分钟，随后在室温下继续搅拌4～8小时得到反应混合物；其中，所述苯甲醛和乙烯基溴化镁的摩尔比为1:(1～2)；
B、用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，将反应混合物萃取，干燥，减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，得到无色液体1-苯基丙-2-烯-1-醇。
5.如权利要求2所述的1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述磷叶立德为2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸乙酯、2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸苄酯、2-(三苯基-1,5-亚磷酰基)乙酸叔丁酯、1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮、1-(对-甲苯基)-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮、1-(邻甲苯基)-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮、1-(3-氟苯基)-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮、1-环丙基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮以及3,3-二甲基-1-(三苯基-λ5-磷酰基)丁-2-酮中的任意一种。
6.如权利要求5所述的1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，所述磷叶立德为1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮，该1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮的合成方法包括以下步骤：
A’、在回流条件下，将2-溴苯乙酮和三苯基膦溶解于THF中，随后在回流温度下继续搅拌6～12小时得到反应混合物；其中，所述2-溴苯乙酮和三苯基膦的摩尔比为1:(1～1.5)；
B’、将上述反应混合物进行过滤，用乙酸乙酯(EA)洗涤滤饼，将滤饼用二氯甲烷(DCM)溶解以后加入饱和的氢氧化钠溶液，室温搅拌30～60min，用饱和的氯化钠分液，将反应混合物萃取，干燥，减压蒸馏去除溶剂，得到淡黄色固体1-苯基-2-(三苯基-λ5-磷酰基)乙烷-1-酮。
7.如权利要求2所述的1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应溶剂为水、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜以及N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
8.如权利要求2所述的1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述醛为苯甲醛、正丁醛、3-苯基丙醛、3-(三甲基甲硅烷基)丙炔醛、4-(甲磺酰基)苯甲醛、二茂铁基甲醛、吲哚-5-甲醛以及香茅醛中的任意一种。
9.如权利要求2所述的1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述纯化采用的是薄层层析法和柱色谱层析法，展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝9：1。
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