CN101570546A - 手性α-羟基膦酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
手性α－羟基膦酸酯的合成方法，涉及一种有机反应中间体，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性α－羟基膦酸酯的方法。提供一种所需原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、反应条件温和、适合大规模生产的手性α－羟基膦酸酯及其合成方法。将1当量的手性氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯溶于有机溶剂中，再加入1当量的醛，然后在搅拌下加入1当量的有机碱，反应后，通过过柱与重结晶得到手性α－羟基磷酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机反应中间体，尤其是涉及一种合成磷手性中心单一构型的手性α-羟基膦酸酯的方法。
背景技术
α-羟基膦酸酯是一类重要的有机反应中间体，不仅本身具有一定的生物活性，而且还是合成各种亚膦酸酯衍生物的重要中间体，许多由α-羟基膦酸酯合成的亚膦酸酯衍生物也显示了令人注目的农药活性及药物活性。磷基的绝对构型不同，其表现的活性也不一样，这类化合物目前越来越引起人们的关注[1]。
通常，磷手性中心单一构型的手性α-羟基膦酸酯的形成是通过先合成两种对映体1∶1的消旋体，然后进行手性拆分而实现的。Marian
等(1、Piotr
Marian
Lipase-mediated kinetic resolution of racemic and desymmetrization of prochiralorganophosphorus P-boranes.Journal of Molecular Catalysis B.Enzymatic.2006，39，45-49；2、
Albrycht，Kaoru Nakamurad.Supercritical carbon dioxide as a reaction medium forenzymatic kinetic resolution of P-chiralhydroxymethanephosphinates.Tetrahedron Asymmetry.2005，16，2015-2018)利用酶进行了手性拆分，但这种方法操作不容易，不是每个产品都能拆分开来，而且面临着一半的产品不是我们所需要的构型而将被废弃，浪费严重。
因此，需要一种价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单的方法，这样会更适合大规模生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种所需原料价廉易得、产率高、不易发生消旋、操作简单、反应条件温和、适合大规模生产的手性α-羟基膦酸酯及其合成方法。
本发明所述手性α-羟基膦酸酯的结构式为：
其中，R1为任意的有机侧链，如烷基或芳香基侧链等，R2，R3为任意不同的有机侧链，如烷基、烷氧基等；其物理化学特性为：大多为白色固体，熔沸点较高，在常温下、空气中化学性质稳定。
本发明所述手性α-羟基膦酸酯的合成路线为：
其中，分子式I为手性氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯，R2，R3为任意不同的有机侧链，如烷基、烷氧基等；分子式II为醛，R1为任意的有机侧链，如烷基或芳香基侧链等。所述有机碱可选用1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)、四氢吡咯、四甲基乙二胺等，有机碱1当量加入使用即可有效完成反应，有机溶剂可选用四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等，优选四氢呋喃。
其具体步骤为：
将1当量的手性氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯溶于有机溶剂中，再加入1当量的醛，然后在搅拌下加入1当量的有机碱，反应后，通过过柱与重结晶得到手性α-羟基磷酸酯。
所述有机碱为任意的有机碱，所述有机碱可选用1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)、四氢吡咯、四甲基乙二胺等中的一种，有机碱1当量加入使用即可有效完成反应。
所述有机溶剂可选用四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的一种，优选四氢呋喃。
所述醛为任意的醛，所述醛可选用丁醛、甲醛、桂醛、对硝基苯甲醛等中的一种。
所述反应的温度可为-40～40℃，优选0℃～室温条件下进行反应。
本发明具有以下突出优点：
1)所需原料价廉易得，产物立体结构单一。
2)产率高，不易发生消旋，操作简单，一步完成，反应条件温和，适合大规模生产。
具体实施方式
以下将用实施例更详细地描述本发明，其目的仅仅在于说明本发明，而不是对其进行限制。
实施例1
在5mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol薄荷氧基苯基氢亚磷酸酯(Rp)和0.5mmol苯甲醛于3mL四氢呋喃中，保持温度0℃，然后向其中滴加入1mmol的四氢吡咯，在0℃下后继续搅拌反应2h，减压除去溶剂得到粗产品。在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝(5∶1)～(1∶2)的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率90％。
实施例2
在5mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基异丙氧基氢亚磷酸酯和0.5mmol正丁醛于3mL乙睛中，室温条件下，然后向其中缓慢滴加入1当量的四甲基乙二胺，继续搅拌反应1h，减压除去溶剂得到粗产品。在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝(5∶1)～(1∶2)的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率92％。
实施例3
在5mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基丁氧基氢亚磷酸酯和1mmol对硝基苯甲醛于3mL二氯甲烷中，室温条件下，然后向其中滴加入1当量的DBU，然后在回流下后继续反应0.5h，减压除去溶剂得到粗产品。在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝(5∶1)～(1∶2)的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率87％。
实施例4
在5mL的圆底烧瓶中，将0.5mmol(Rp)薄荷氧基甲氧基氢亚磷酸酯和1mmol对硝基苯甲醛于3mL四氢呋喃中，保持温度-40℃，然后向其中滴加入1当量的DBU，在-40℃下后继续搅拌反应3h，减压除去溶剂得到粗产品。在极性为石油醚∶乙酸乙酯＝(5∶1)～(1∶2)的洗脱剂条件下进行柱层析分离纯化，即得产物，产率75％。
本领域的技术人员将会理解，尽管本发明适合于形成任意的手性α-羟基磷酸酯，但是含有其它的反应官能团的醛和手性氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯常常需要保护。而且，本领域的技术人员也会理解，很多保护基可用于并且适合用于这种情况。
Claims (9)
1.手性α-羟基膦酸酯，其特征在于其结构式为：
其中，R1为任意的有机侧链，如烷基或芳香基侧链，R2，R3为任意不同的有机侧链，如烷基、烷氧基；其物理化学特性为：大多为白色固体，熔沸点较高，在常温下、空气中化学性质稳定。
2.如权利要求1所述的手性α-羟基膦酸酯的合成方法，其特征在于其合成路线为：
其中，分子式I为手性氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯，R2，R3为任意不同的有机侧链；分子式II为醛，R1为任意的有机侧链。
3.如权利要求2所述的手性α-羟基膦酸酯的合成方法，其特征在于所述有机碱选自1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、四氢吡咯或四甲基乙二胺；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈。
4.如权利要求2所述的手性α-羟基膦酸酯的合成方法，其特征在于其具体步骤为：
将1当量的手性氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯溶于有机溶剂中，再加入1当量的醛，然后在搅拌下加入1当量的有机碱，反应后，通过过柱与重结晶得到手性α-羟基磷酸酯。
5.如权利要求4所述的手性α-羟基膦酸酯的合成方法，其特征在于所述有机碱为任意的有机碱，所述有机碱选自1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、四氢吡咯或四甲基乙二胺。
6.如权利要求4所述的手性α-羟基膦酸酯的合成方法，其特征在于所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈。
7.如权利要求4所述的手性α-羟基膦酸酯的合成方法，其特征在于所述醛为任意的醛，所述醛选自丁醛、甲醛、桂醛或对硝基苯甲醛。
8.如权利要求4所述的手性α-羟基膦酸酯的合成方法，其特征在于所述反应的温度为-40～40℃。
9.如权利要求4所述的手性α-羟基膦酸酯的合成方法，其特征在于所述反应的温度为0℃～室温。
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2009
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