CN111662324A - 一种制备l-草铵膦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备L‑草铵膦的方法。本发明以廉价易得的L‑高丝氨酸为起始原料,通过三步反应制备得到了高ee值的L‑草铵膦,无需手性催化,成本低廉,具有潜在的工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备L-草铵膦的方法。
背景技术
草铵膦是由赫斯特公司于80年代开发成功的一种广谱有机磷触杀型除草剂,草铵膦是一种谷氨酰胺合成抑制剂,其内吸作用不强,与早期的草甘膦杀根不同,草铵膦先杀叶,再通过植物蒸腾作用可以在植物木质部进行传导,其速效性间于百草枯和草甘膦之间,是一种非选择性触杀除草剂。草铵膦包括L-草铵膦和外消旋DL-型草铵膦,其中,L-草铵膦的除草活性为外消旋DL-型草铵膦的两倍。目前市场上销售的草铵膦制剂一般都是外消旋DL-型草铵膦,如果草铵膦产品能以L-构型的纯化学异构体形式予以使用,可使草铵膦的使用量降低50%左右,这对于提高原子经济性、降低使用成本、减轻环境压力都具有十分重要的意义。
L-草铵膦,又称精草铵膦,化学名称为4-[羟基(甲基)膦酰基]-L-高丙氨酸,结构式如下所示,分子式为C5H12NO4P,分子量181.1;精草铵膦易溶于水,不易溶于有机溶剂,且对光稳定;熔点为214-216℃,CAS号35597-44-5。精草铵膦是一种广谱灭生性除草剂,具有高效、低毒、易降解、使用安全方便等优点,一年生、多年生的双子叶和禾本科杂草具有较好的除草效果。
现有L-草铵膦的制备工艺主要包括化学法和生物法。化学法合成L-草铵膦主要包括手性辅助剂诱导法、外消旋体拆分法和不对称合成法等,但这些方法面临合成路线复杂、收率低或/和手性拆分试剂昂贵的问题,难以实现其高效工业化生产,或难以实现较大的工业化应用价值。生物法合成L-草铵膦主要包括蛋白酶法、氨基酸脱氢酶法和转氨酶法等,这些方法往往具有产物光学纯度低、分离难度大或/和底物耐受差等缺陷,其工业化应用价值相对较低。因此,开发一条步骤相对简单、原料易得、成本可控并兼顾高ee值的具有潜在的工业化应用价值的L-草铵膦合成工艺具有十分重要的意义。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种制备L-草铵膦(I)或其盐的方法,
前述方法包括以下步骤:
(1)使式(II)所示化合物或其盐,
与光气、双光气、三光气或式(III)所示化合物
反应,转化为式(IV)所示化合物或其盐
(b)使所得的式(IV)所示化合物或其盐与式(V)化合物
经Arbuzov重排反应,转化为式(VI)化合物或其盐
以及,
(c)不论中间体是否分离,使所得的式(VI)化合物或其盐经水解反应得到式(I)所示化合物或其盐;
其中
Hal为氯或溴;
R1、R2和R3各自独立地为C1-C6烷基;R4为R2或R3。
C1-C6烷基为含有1至6个碳原子的烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
进一步地,前述方法还包括:
(d)使式(VII)所示化合物或其盐或它们的混合物
与卤化剂反应,转化为式(II)所示化合物或其盐。
在一个具体的实施方式中,前述R2为乙基,R3为乙基,R4为乙基。
在一个具体的实施方式中,R1为乙基。
作为一种优选的实施方式,式(II)所示化合物与三光气反应。式(II)所示化合物与三光气的摩尔比可以是1∶0.5~2。
步骤(a)中,前述反应可以在溶剂中进行,所述溶剂选自酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂或芳香类溶剂。在具体的实施方式中,溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷,1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的任一种或多种。较为优选的溶剂为四氢呋喃。
步骤(a)中,前述反应的温度为15~150℃,优选40~110℃,更优选60℃。
进一步地,步骤(b)中,反应的温度为100~200℃。反应也可以额外加入路易斯酸,在20~100℃下进行。
进一步地,步骤(b)中,反应在无溶剂条件下或在醚类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烷烃类溶剂或芳香类溶剂中进行。
进一步地,步骤(c)中,所述水解反应在无机酸的存在下进行。
进一步地,步骤(c)中,所述无机酸为盐酸。
进一步地,步骤(c)中所述反应的温度为0~150℃。
进一步地,步骤(d)中,所述卤化剂为氢卤酸。在具体的实施方式中,氢卤酸为HCl或HBr。
本发明还进一步提供了式(IV)所示化合物,或该化合物的立体异构体或其盐
Hal为氯或溴。
本发明还进一步提供了前述式(IV)所示化合物,或该化合物的立体异构体或其盐在制备L-草铵膦中的应用。
与现有的L-草铵膦合成路线相比,本发明以廉价易得的L-高丝氨酸为起始原料,通过三步反应制备得到了高ee值的L-草铵膦,无需手性催化,成本低廉,具有潜在的工业化应用价值。本发明的主要优点如下:
1、保护基同时保护氨基和羧基,价格低廉,来源广泛。
2、整个合成步骤短,原子经济性高,环境因子低,可操作性强。
3、整个合成工艺成本低,产生三废少,后处理简单。
具体实施方式
实施例1
(1)化合物2的合成
将L-高丝氨酸(1)50g溶于36%HCl溶液(120g)中,加入四丁基溴化铵0.5g,在80℃条件下密闭耐压反应器中反应9h,自然冷却至室温后,反应液用LC检测,原料反应完全,将反应液直接抽滤,干燥得到50g浅黄色固体化合物2,收率87%。
(2)化合物3的合成
在氮气气氛下,将50g化合物2(0.364mol)和150mL甲苯加入到500mL三口烧瓶中,升温至40℃,在此温度下滴加入55g(0.185mol)三光气的甲苯(50mL)溶液,待原料反应完全,减压蒸馏出溶剂后,用乙酸乙酯重结晶,得浅黄色固体化合物3,收率50%。
(3)化合物4的合成
在氮气氛围下,往三口瓶中分别加入甲基亚磷酸二乙酯16.3g(0.12mol),化合物316.4g(0.1mol)和三甲苯(100mL),搅拌升温至150℃,反应20h,减压蒸馏出溶剂和多余的甲基亚磷酸二乙酯得到化合物4。
(4)L-草铵膦的合成
在三口瓶中分别加入上步化合物4(按100%计算,1.0当量)和36%HCl(100mL)加热回流至原料反应完全,蒸干溶剂后,加入95%乙醇的水溶液回流直至产物完全溶解,冷却结晶,过滤,干燥得到L-草铵膦14.0g,收率88%,ee值95%。
实施例2
按照实施例1的方法,改变步骤(2)的反应条件,结果如下表1所示。其中,三光气用量为0.5当量,光气用量为1.5当量、双光气用量为0.75当量、氯甲酸乙酯用量为1.5当量。
表1
编号 | 试剂 | 溶剂 | 反应温度 | 化合物3收率 |
1 | 三光气 | 甲苯 | 60℃ | 61% |
2 | 三光气 | 甲苯 | 110℃ | 51% |
3 | 三光气 | 四氢呋喃 | 40℃ | 53% |
4 | 三光气 | 四氢呋喃 | 60℃ | 73% |
5 | 三光气 | 二氯甲烷 | 40℃ | 51% |
6 | 三光气 | 1,4-二氧六环 | 40℃ | 45% |
7 | 三光气 | 1,4-二氧六环 | 90℃ | 48% |
8 | 三光气 | 甲基叔丁基醚 | 60℃ | 59% |
9 | 三光气 | 1,2-二氯乙烷 | 40℃ | 41% |
10 | 三光气 | 乙酸乙酯 | 40℃ | 44% |
11 | 三光气 | 乙酸乙酯 | 60℃ | 62% |
12 | 光气 | 四氢呋喃 | 60℃ | 63% |
13 | 双光气 | 四氢呋喃 | 60℃ | 65% |
14 | 氯甲酸乙酯 | 四氢呋喃 | 60℃ | 57% |
可以看出,采用三光气,在60℃下四氢呋喃为溶剂收率较高。
实施例3
(1)化合物2’的合成
将L-高丝氨酸(1)50g溶于48%HBr的CH3COOH溶液(120g)中,在80℃条件下密闭耐压反应器中反应6h,自然冷却至室温后,反应液用LC和LC-MS检测,原料反应完全,将反应液直接抽滤,干燥得到72g棕黄色固体化合物2’,收率95%。
(2)化合物3’的合成
在氮气气氛下,将50g化合物2’和150mL四氢呋喃加入到500mL三口烧瓶中,升温至60℃,在此温度下滴加入122g三光气的THF(100mL)溶液,保温5h后,原料反应完全,减压蒸馏出溶剂后,用乙酸乙酯重结晶,得到36g浅黄色固体,收率73%。
(6)化合物4的合成
在氮气氛围下,往三口瓶中分别加入甲基亚磷酸二乙酯(16.3g,120mmol,1.2eq.),化合物3’(20.8g,100mmol,1.0eq.)和三甲苯(100mL),搅拌升温至120℃,反应10h,减压蒸馏出溶剂和多余的甲基亚磷酸二乙酯得到化合物4。
(7)L-草铵膦的合成
在三口瓶中分别加入上步化合物4(按100%计算,1.0eq.)和36%HCl(100mL)加热回流至原料反应完全,蒸干溶剂后,加入95%乙醇的水溶液回流直至产物完全溶解,冷却结晶,过滤,干燥得到L-草铵膦14.6g,收率81%,ee值93%。
Claims (10)
3.根据权利要求1或2的方法,其特征在于:所述R2为乙基,R3为乙基,R4为乙基。
4.根据权利要求1或2的方法,其特征在于:所述R1为乙基。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(a)中,式(II)所示化合物与三光气反应。
6.根据权利要求1-5任一项的方法,其特征在于:步骤(a)中,所述反应在溶剂中进行,所述溶剂选自酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂或芳香类溶剂。
7.根据权利要求6的方法,其特征在于:所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷,1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的任一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项的方法,其特征在于:步骤(a)中,所述反应的温度为15~150℃,优选40~110℃,更优选60℃。
10.权利要求9所述式(IV)所示化合物,或该化合物的立体异构体或其盐在制备L-草铵膦中的应用。
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