CN114163471A - 一种长链高丝氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种长链高丝氨酸衍生物的制备方法 Download PDF

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史鲁秋
王俊芝
李平
苏桂珍
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Abstract

本发明公开了一种长链高丝氨酸衍生物的制备方法，包括以长链高丝氨酸为起始物，依次经过卤酰化、与甲基磷酸活性酯反应、酸解以及中和等步骤得到终产物长链高丝氨酸衍生物。本发明的方法特别适用于L‑草铵膦的制备，并且与现有技术相比，本发明的制备方法具有成本低，所得到的产品纯度高的优点。

Description

一种长链高丝氨酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其中间体制备技术领域，具体而言，涉及一种长链高丝氨酸衍生物的制备方法。
背景技术
草铵膦(glufosinate ammonium，phosphinothricin)是由原德国艾格福公司(后归属拜耳公司)在20世纪80年代开发成功的一种广谱触杀型灭生性除草剂。结构式如下：
Figure BDA0002677828230000011
目前国内外草铵膦的合成方法可归纳为二种：其一为生物发酵法，其二为化学合成法。目前生物发酵法距离可工业化生产还有一大段距离，国内大部分企业采用的是化学合成法。
董文凯等在《化学法合成精草铵膦的研究进展》一文综述了化学法制备草铵膦的几种方法，即手性辅助试剂法、天然氨基酸手性源法及不对称催化法。这些方法缺点十分明显，手性辅助试剂法及不对称催化法需要用到相关催化剂，无疑增加了成本，尤其不对称催化法用到的金属催化剂具有一定环境危害性，增加环保压力，而天然氨基酸手性源法大部分采用的路线都较长，而且工艺繁琐。
为克服上述技术缺点，本发明提供了一种L-草铵膦的合成方法，并在此过程研究发现本技术可广泛运用于此类化合物的合成，区别仅在于结构中碳链的长短对收率略有影响，这其中还适用于此类化合物(如下所示，其中n≥1)的手性胺结构。
Figure BDA0002677828230000021
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种长链高丝氨酸衍生物的制备方法。根据该方法得到的长链高丝氨酸衍生物例如草铵膦成本低，生产周期短。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提供了一种方法，用于通式I的长链高丝氨酸衍生物的制备
Figure BDA0002677828230000022
其中n≥1，
该方法包括
(a)通过通式II的长链高丝氨酸与卤化试剂在溶剂中经卤酰化反应得到通式III的化合物
Figure BDA0002677828230000023
其中X表示氯、溴或碘；n表示碳的数量，且n≥1；
(b)通过通式III的化合物与甲基磷酸活性酯反应得到通式IV的化合物
Figure BDA0002677828230000031
其中R表示甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、异丙基或叔丁基；
(c)通过通式IV的化合物依次经解、中和后，得到通式I的长链高丝氨酸衍生物
Figure BDA0002677828230000032
前述的方法，其中，步骤(a)中所述卤化试剂选自二卤亚砜、三卤氧磷、三卤化磷、五卤化磷、光气、三光气、草酰卤、卤单质中的一种或几种的混合。
前述的方法，其中，所述卤包括氯、溴或碘。
前述的方法，其中，步骤(a)中所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合。
前述的方法，其中，步骤(a)中所述卤酰化反应条件为：温度40～100℃，时间8～24h。
前述的方法，其中，步骤(b)中所述甲基磷酸活性酯选自甲基磷酸二甲酯、甲基磷酸二乙酯、甲基磷酸二丙酯、甲基磷酸二丁酯、甲基磷酸二苯酯、甲基磷酸二异丙酯、甲基磷酸二叔丁酯中的一种或几种的混合。
前述的方法，其中，步骤(b)中所述反应条件为：温度100～150℃，时间8～24h。
前述的方法，其中，步骤(c)中所述酸解过程中使用的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或几种的混合。
前述的方法，其中，步骤(c)中所述酸解过程的反应条件为：温度30～100℃，时间2～24h。
前述的方法，其中，步骤(c)中所述中和过程为使用氨水调节体系pH在7～8之间。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点：
(1)本发明以长链高丝氨酸为起始物在卤化试剂和溶剂的作用下经过卤酰化反应，长链高丝氨酸的羟基被取代为卤素，从而得到其卤化产物，然后再引入磷酯基团，最后经过酸解、中和等，得到具有相似结构的终产物。
(2)本发明的方法特别适用于L-草铵膦的制备，在保证相同产品质量的情况下，本发明的生产成本远远低于现有技术的方法。
(3)本发明的制备方法所使用的试剂均易获得且廉价，且反应时间均不长，能够明显减少生产工期，降低能耗。
(4)本发明的后处理过程简单。
(5)本发明的制备方法中溶剂大部分为水或底物本身，节能环保。
(6)本发明的制备方法使用范围广，类似化合物都可使用此方法合成，具有较大的工业化及商业化价值。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例及附图详细说明如后。
附图说明
图1是根据本发明的实施例1的方法制得的化合物IV(L-草铵膦)的液相色谱分析图；
图2是根据本发明的实施例2的方法制得的化合物IV的液相色谱分析图；
图3是根据本发明的实施例3的方法制得的化合物IV的液相色谱分析图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
如上所述，本发明提供了一种方法，用于通式I的长链高丝氨酸衍生物的制备
Figure BDA0002677828230000051
其中n≥1，
该方法包括
(a)通过通式II的长链高丝氨酸与卤化试剂在溶剂中经卤酰化反应得到通式III的化合物
Figure BDA0002677828230000052
其中X表示氯、溴或碘；n表示碳的数量，且n≥1；
(b)通过通式III的化合物与甲基磷酸活性酯反应得到通式IV的化合物
Figure BDA0002677828230000053
其中R表示甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、异丙基或叔丁基；
(c)通过通式IV的化合物依次经解、中和后，得到通式I的长链高丝氨酸衍生物
Figure BDA0002677828230000061
与现有技术方法相比，本发明提供了一种以长链高丝氨酸为起始物，经过卤酰化等反应制得长链高丝氨酸衍生物的快速高效方法，本发明的方法特别适用于L-草铵膦的制备。
此处所使用的起始物长链高丝氨酸其具有如下结构式：
Figure BDA0002677828230000062
除非另有规定，通式II中n表示碳的数量，且n≥1。
在本发明的一个实施例中，卤化试剂选自二卤亚砜、三卤氧磷、三卤化磷、五卤化磷、光气、三光气、草酰卤、卤单质中的一种或几种的混合。优选地，卤包括氯、溴或碘。
在本发明的另一个实施例中，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合。
在本发明的另一个实施例中，卤酰化反应条件为：温度40～100℃，时间8～24h。
在本发明的另一个实施例中，步骤(a)的卤酰化反应中，1mol通式II的化合物需要至少2mol的卤化试剂以及至少2ml的溶剂。
在本发明的另一个实施例中，步骤(a)的R可以为烷基类，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基。
在本发明的另一个实施例中，步骤(a)的R还可以为芳香环类，包括但不限于苯基、对甲基苯基、邻甲苯基、1-萘基、2-萘基。
在本发明的另一个实施例中，甲基磷酸活性酯选自甲基磷酸二甲酯、甲基磷酸二乙酯、甲基磷酸二丙酯、甲基磷酸二丁酯、甲基磷酸二苯酯、甲基磷酸二异丙酯、甲基磷酸二叔丁酯中的一种或几种的混合。
在本发明的另一个实施例中，通式III的化合物与甲基磷酸活性酯反应的条件为：温度100～150℃，时间8～24h。
在本发明的另一个实施例中，甲基磷酸活性酯在步骤(b)的反应过程中作为反应底物，同时充当溶剂角色；1g通式III的化合物至少需要3ml的甲基磷酸酯才能搅拌起来进行反应。
在本发明的另一个实施例中，酸解过程中使用的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或几种的混合。
在本发明的另一个实施例中，酸解过程的反应条件为：温度30～100℃，时间2～24h。
在本发明的另一个实施例中，酸解过程中使用的酸用作催化剂及溶剂，1g通式IV的化合物所用酸量至少为3ml。
在本发明的另一个实施例中，中和过程为使用氨水调节体系pH在7～8之间。
在本发明的实施例中所使用的试剂包括：高丝氨酸，甲基膦酸二乙酯，2-氨基-5-羟基戊酸，甲基膦酸二甲酯，2-氨基-6-羟基己酸和甲基膦酸二苯酯，均购自于阿拉丁试剂有限公司，国标；氯化亚砜，三氯氧磷，三溴化磷，二氯甲烷，浓盐酸，氨水，硫酸，碳酸氢钠和乙酸乙酯，均购自于国药集团，国标。
在本发明的实施例中采用高效液相色谱法进行产物纯度的测定，方法及条件如下：
色谱柱：Chrompock C18(250mm×4.6mm，5um)；
流动相：甲醇：0.1三氟乙酸(TFA)水溶液＝10：90；
流速：0.8ml/min；
进样量：20uL；
检测波长：UV 220nm；
柱温:40℃。
实施例1
(1)向反应瓶中一次性依次加入100g化合物I(高丝氨酸，n＝1)，400ml二氯甲烷，通入氮气置换体系2次，冰水浴10℃以下滴加250g氯化亚砜，滴毕，油浴加热至50℃反应12h，反应完成浓缩至干，加入纯化水500ml，碳酸氢钠调节pH＝7，二氯甲烷250ml萃取水层，分出二氯甲烷层，浓缩至干得棕色油状物的化合物II，质量为101.2g，收率为88.1％。该过程的反应式为：
Figure BDA0002677828230000081
(2)向反应瓶中一次性依次加入100g化合物II，300ml甲基磷酸二乙酯，通入氮气置换体系2次，然后加热至130℃反应16h，反应完成后，高温减压蒸馏浓缩至干，回收多余的甲基膦酸二乙酯，得到油状化合物III。该过程的反应式为：
Figure BDA0002677828230000082
(3)向上述步骤(3)的化合物III中加入400ml浓盐酸，加热至70℃反应10h，反应完成后降至室温，然后向反应体系中加入100ml乙酸乙酯搅拌洗涤，分出水层，加入氨水调节体系pH＝8左右，过滤，滤饼用100ml纯化水淋洗2次除盐，鼓风50℃干燥得固体产品化合物IV(L-草铵膦)。称得其质量为98.6g；以化合物II计，收率为82.3％；纯度为99.6％。该过程的反应式为：
Figure BDA0002677828230000091
对得到的化合物IV(L-草铵膦)进行核磁分析，得到其核磁数据(HNMR，D2O，400MHz):δppm 3.75～3.77(1H，t，CH)，2.02～2.08(2H，m，CH2)，1.53～1.65(2H，m，CH2)，1.20～1.25(3H，d，CH3)。
实施例2
(1)向反应瓶中一次性依次加入100g化合物I(n＝2)，400ml氯仿，通入氮气置换体系2次，冰水浴10℃以下滴加200g三氯氧磷，滴毕，油浴加热至60℃反应10h，反应完成浓缩至干，加入纯化水500ml溶解，碳酸氢钠调节pH＝7，二氯甲烷250ml萃取水相，分出二氯甲烷层，浓缩至干得棕色油状物的化合物II，质量为92.3g，收率为81.4％。该过程的反应式为：
Figure BDA0002677828230000092
(2)向反应瓶中一次性依次加入90g化合物II，400ml甲基膦酸二甲酯，通入氮气置换体系2次，然后加热至130℃反应16h，反应完成候，高温减压蒸馏浓缩至干，回收多余的甲基膦酸二甲酯，得到油状化合物III。该过程的反应式为：
Figure BDA0002677828230000101
(3)向上述步骤(3)的化合物III中加入360ml浓盐酸，加热至60℃反应8h，反应完成后降至室温，然后向反应体系中加入90ml乙酸乙酯搅拌洗涤，分出水层，加入氨水调节体系pH＝8左右，过滤，滤饼用100ml纯化水淋洗2次除盐，鼓风50℃干燥得固体产品化合物IV。称得其质量为95.7g；以化合物II计，收率为82.3％；纯度为98.5％。该过程反应式为：
Figure BDA0002677828230000102
对得到的化合物IV进行核磁分析，得到其核磁数据(HNMR，D2O，400MHz):δppm3.41～3.42(1H，t，CH)，1.77～1.85(2H，m，CH2)，1.65～1.69(2H，m，CH2)，1.50～1.53(2H，m，CH2)，1.19～1.23(3H，d，CH3)。
实施例3
(1)向反应瓶中一次性依次加入100g化合物I(n＝3)，通入氮气置换体系2次，然后加入400ml甲苯，冰水浴10℃以下滴加200g溴化磷，滴毕，油浴加热至80℃反应12h，反应完成浓缩至干，加入纯化水500ml溶解，碳酸氢钠调节pH＝7，二氯甲烷250ml萃取水相，分出二氯甲烷层，浓缩至干得棕色油状物化合物II，质量为110.1g，收率为77.2％。该过程反应式为：
Figure BDA0002677828230000103
(2)向反应瓶中一次性依次加入105g化合物II，400ml甲基膦酸二苯酯，通入氮气置换体系2次，然后加热至110℃反应12h，反应完成候，高温减压蒸馏浓缩至干，回收多余的甲基膦酸二苯酯，得到油状化合物III。该过程反应式为：
Figure BDA0002677828230000111
(3)向上述步骤(3)的化合物III中加入400ml 20％稀硫酸，加热至80℃反应12h，反应完成后降至室温，然后向反应体系中加入100ml乙酸乙酯搅拌洗涤，分出水层，加入氨水调节体系pH＝8左右，过滤，滤饼用100ml纯化水淋洗2次除盐，鼓风50℃干燥得固体产品化合物IV。称得其质量为75.6g；以化合物II计，收率为72.1％；纯度为99.1％。该过程的反应式为：
Figure BDA0002677828230000112
对得到的化合物IV进行核磁分析，得到其核磁数据(HNMR，D2O，400MHz):δppm3.39～3.41(1H，t，CH)，1.76～1.82(2H，m，CH2)，1.60～1.65(2H，m，CH2)，1.49～1.52(2H，m，CH2)，1.25～1.30(2H，m，CH2)，1.18～1.21(3H，d，CH3)。
对比实施例1
现有技术中草铵膦的制备方法如下：
1)称取13.6g甲基亚膦酸二乙酯与19.7g溴乙醛缩二乙醇溶于乙醇500ml后，加入到三口瓶中，加入完毕后升温至90℃，整个滴加反应温度保持在90℃，继续反应24h，待反应完毕，减压蒸馏有机溶剂得到21.3g，2,2-(二乙基)甲基膦酸乙酯，收率为93％。
2)称取21g 2,2-(二乙基)甲基膦酸乙酯溶于400mL甲醇后，加入到三口瓶之中，温度降至0～5℃之后，缓慢加入100mL的1N盐酸溶液，加入完毕温度回升至室温，反应时间为12h，待反应完毕减压蒸馏有机溶剂得到14.2g，甲基膦酸乙酯乙醛，收率为87％。
3)称取14g甲基膦酸乙酯乙醛与14g的2-硝基乙酸乙酯溶于500mL乙醇后，温度降至5～10℃之后，缓慢加入哌啶0.45g，加入完毕温度回升至25～30℃，反应时间为24h，待反应完毕，加入100mL蒸馏水与100mL二氯甲烷进行萃取，收集有机相后，向有机相中加入MgSO4对其进行干燥，过滤，减压蒸馏有机溶剂得到21.8g，(E)乙基-4-(乙氧基甲基磷酰基)]-2-硝基丁酯，收率为90％
4)称取20g(E)乙基-4-(乙氧基甲基磷酰基)]-2-硝基丁酯溶于乙醇500ml后，加入到三口瓶中，在室温下缓慢滴加入硼氢化钠7.8g，加入完毕，继续反应24h，待反应完毕，加入100mL蒸馏水与100mL二氯甲烷进行萃取，收集有机相后，向有机相中加入MgSO4对其进行干燥，过滤，减压蒸馏有机溶剂得到15.1g，4-氨基-(乙氧基甲基磷酸)-丁酸乙酯，收率为85％。
5)称取15g4-氨基-(乙氧基甲基磷酸)-丁酸乙酯溶于水400ml后，加入到三口瓶中，在室温下，向其缓慢加入氢氧化钠3.2g，加入完毕继续反应24h，带反应完毕，直接加入10％稀盐酸调节至pH＝4，再其缓慢加入25％氨水调节至pH＝8～9继续搅拌2h，带反应完毕，减压蒸馏水溶剂，加入乙醇500ml继续搅拌1h，过滤，收集到的有机溶剂减压蒸馏，得到10.2g草铵膦，收率为80％。
由对比实施例1可知，与本发明的制备方法相比，现有的草铵膦的制备方法繁琐，需要分多次多步进行反应，且反应过程中使用的溶剂种类多，反应工艺周期长，制备成本较高，产生的环境污染物也较多。而本发明的制备方法工艺简单，整个制备工艺中实用的溶剂种类少且量小，相比而言，成本降低了很多，并且最后得到的产物收率高，纯度大。本发明的制备方法用途广泛，不仅可以用来制备草铵膦，还适用于具有类似结构的此类化合物的手性胺结构的制备和研究。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种方法，用于通式I的长链高丝氨酸衍生物的制备
Figure FDA0002677828220000011
其中n≥1，
该方法包括
(a)通过通式II的长链高丝氨酸与卤化试剂在溶剂中经卤酰化反应得到通式III的化合物
Figure FDA0002677828220000012
其中X表示氯、溴或碘；n表示碳的数量，且n≥1；
(b)通过通式III的化合物与甲基磷酸活性酯反应得到通式IV的化合物
Figure FDA0002677828220000013
其中R表示甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、异丙基或叔丁基；
(c)通过通式IV的化合物依次经酸解、中和后，得到通式I的长链高丝氨酸衍生物
Figure FDA0002677828220000021
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中所述卤化试剂选自二卤亚砜、三卤氧磷、三卤化磷、五卤化磷、光气、三光气、草酰卤、卤单质中的一种或几种的混合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述卤包括氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中所述卤酰化反应条件为：温度40～100℃，时间8～24h。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中所述甲基磷酸活性酯选自甲基磷酸二甲酯、甲基磷酸二乙酯、甲基磷酸二丙酯、甲基磷酸二丁酯、甲基磷酸二苯酯、甲基磷酸二异丙酯、甲基磷酸二叔丁酯中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中所述反应条件为：温度100～150℃，时间8～24h。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中所述酸解过程中使用的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或几种的混合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中所述酸解过程的反应条件为：温度30～100℃，时间2～24h。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中所述中和过程为使用氨水调节体系pH在7～8之间。
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