CN114907227B - 一种别秋水仙碱b及其合成方法和在制备抗急性肺损伤药物中的应用 - Google Patents

一种别秋水仙碱b及其合成方法和在制备抗急性肺损伤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，本发明提供了一种别秋水仙碱B及其合成方法，包含制备化合物D1、化合物E1、化合物F1、化合物G1、化合物H1、化合物I1，将化合物I1、乙酰氯和甲醇混合后进行反应，除去甲醇的反应产物、二氯甲烷、三乙胺和乙酰氯进行第二反应，第二反应产物、碳酸钾、水和第二部分甲醇混合后进行第三反应，得到别秋水仙碱B。本发明的合成方法使用普通的Aldol缩合反应完成碳骨架的构筑，且手性胺的合成廉价、高效；本发明能够得到高收率的别秋水仙碱B，成本较低，对于别秋水仙碱B的高效便捷全合成方法具有重要意义，适用于大规模合成别秋水仙碱B；本发明的别秋水仙碱B用于抗急性肺损伤中具有较好的活性。

Description

一种别秋水仙碱B及其合成方法和在制备抗急性肺损伤药物 中的应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,尤其涉及一种别秋水仙碱B及其合成方法和在制备抗急性肺损伤药物中的应用。
背景技术
秋水仙碱结合位点抑制剂作为微管蛋白靶向药物之一，通过抑制微管蛋白的聚集和抑制微管形成发挥其生物学作用，别秋水仙碱是秋水仙碱的类似物，常常作为秋水仙碱的结构改进物进行新药筛选。秋水仙碱及别秋水仙碱等分子具有良好的生物活性，诸如治疗痛风、抗肿瘤、抗炎、抗病毒等等(Pharm.Res.,2012,29,2943)。然而目前药物筛选所用的别秋水仙碱往往是基于较高附加值的秋水仙碱的降解合成而来，经济性极差，且难以大规模制备合成，因而无法保证深入的活性评价。
别秋水仙碱B是化学合成的化合物，目前未见于自然界，且针对该化合物的化学合成方法极其缺乏。目前对别秋水仙碱B的合成仅有一例报道，合成方法如下所示。杨玉荣等人(CN110963937A)从简单原料Q出发，乙烯基溴化镁对醛基加成，在手性配体L*和铱的催化下进行不对称烯丙基氨基化得到化合物S，随后经Suzuki偶联得到化合物U，最后经氧化关环，得到别秋水仙碱B。但是该方法的手性胺合成部分需要使用昂贵的手性配体和贵金属铱作为催化剂，构筑碳骨架时则需要钯催化的Suzuki偶联反应，该反应收率较低，且不稳定，收率在56～65％之间。因此导致在生产中难以稳定进行，且成本较高。
因此，研究一种保证稳定的高收率，成本较低，高效便捷，适用于大规模别秋水仙碱B的合成方法，具有重要的意义和价值。
发明内容
本发明的目的在于为了克服现有技术的不足而提供一种别秋水仙碱B 及其合成方法和在制备抗急性肺损伤药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种别秋水仙碱B的合成方法，别秋水仙碱B的合成路线如下所示：
所述别秋水仙碱B的合成方法包含如下步骤：
1)将化合物V、化合物C1、甲醇钠溶液和甲醇混合后进行反应，得到化合物D1；
2)在氢气气氛下，将化合物D1、钯碳和乙酸乙酯进行反应，得到化合物E1；
3)将化合物E1、碳酸钾、溴化苄和N,N-二甲基甲酰胺混合后进行反应，得到化合物F1；
4)氮气气氛下，将化合物F1、化合物Z、无水四氢呋喃和四乙醇钛进行反应，反应产物和三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液混合后进行第二反应，得到化合物G1；
所述化合物Z为R构型叔丁基亚磺酰胺；
5)在氢气气氛下，将化合物G1、兰尼镍和甲醇混合后进行反应，得到化合物H1；
6)将化合物H1、醋酸碘苯和无水甲醇反应，反应产物和三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液进行第二反应，得到化合物I1；
7)将化合物I1、乙酰氯和甲醇混合后进行反应，除去甲醇的反应产物、二氯甲烷、三乙胺和第二部分乙酰氯进行第二反应，第二反应产物、碳酸钾、水和第二部分甲醇混合后进行第三反应，得到别秋水仙碱B。
作为优选，步骤1)所述化合物V和化合物C1的摩尔比为1～2：1～2；所述甲醇钠溶液和甲醇的体积比为55～70：280～320；所述化合物V和甲醇钠溶液的摩尔体积比为70～80mmol：55～70mL；
所述反应的时间为40～55h；所述甲醇钠溶液为甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠溶液的摩尔浓度为4～6mol/L。
作为优选，步骤2)所述化合物D1和钯碳的摩尔质量比为25～35mmol： 0.4～0.6g；所述化合物D1和乙酸乙酯的摩尔体积比为25～35mmol：80～
120mL；所述反应的时间为2～4h。
作为优选，步骤3)所述化合物E1、碳酸钾和溴化苄的摩尔比为20～30： 70～80：25～30；所述碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为70～80mmol： 55～65mL；所述反应的温度为55～65℃，反应的时间为0.5～1.5h。
作为优选，步骤4)所述化合物F1、化合物Z和四乙醇钛的摩尔比为 10～15：10～20：20～30，所述化合物F1和无水四氢呋喃的摩尔体积比为 10～15mmol：45～55mL；
反应产物和三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液混合的温度为-75～-80℃，三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液和无水四氢呋喃的体积比为30～42： 45～55；三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为0.8～1.2mol/L；
所述反应的时间为45～55h；所述第二反应的温度为20～35℃，时间为 2～4h。
作为优选，步骤5)所述化合物G1和兰尼镍的摩尔质量比为6～8mmol： 0.3～0.5g；所述化合物G1和甲醇的摩尔体积比为6～8mmol：75～85mL；所述反应的时间为10～15h。
作为优选，步骤6)所述化合物H1和醋酸碘苯的摩尔比为2.5～4：6～7；所述化合物H1和无水甲醇的摩尔体积比为2.5～4mmol：8～12mL；所述三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液和无水甲醇的体积比为230～280：8～12；三氟化硼乙醚和化合物H1的摩尔比为9～12：2.5～4；
所述反应的时间为3～8min；所述第二反应的时间为2～4h。
作为优选，步骤7)所述化合物I1和乙酰氯的摩尔比为2.5～4:5.5～7；所述化合物I1和甲醇的摩尔体积比为2.5～4mmol：25～35mL；
所述化合物I1、三乙胺、第二部分乙酰氯和碳酸钾的摩尔比为2.5～4： 15～16：6～7：11.5～13；所述二氯甲烷、水、第二部分甲醇和甲醇的体积比为45～55：10～20：10～20：25～35；
所述反应的时间为1～3h；所述第二反应的时间为1～3h；所述第三反应的温度为50～70℃，时间为10～15h。
本发明还提供了所述的合成方法合成的别秋水仙碱B。
本发明还提供了所述的别秋水仙碱B在制备抗急性肺损伤药物中的应用。
本发明的有益效果包括：
1)本发明的合成方法使用普通的Aldol缩合反应完成碳骨架的构筑，且手性胺的合成廉价、高效，极具优势；本发明的合成方法能够得到高收率的别秋水仙碱B，成本较低，对于别秋水仙碱B的高效便捷全合成方法具有重要意义，适用于大规模合成别秋水仙碱B。
2)本发明的别秋水仙碱B用于抗急性肺损伤中具有较好的活性。
附图说明
图1为实施例1的别秋水仙碱B溶液(浓度分别为100μM、300μM、 500μM)和对照组对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制效果。
具体实施方式
本发明提供了一种别秋水仙碱B的合成方法，别秋水仙碱B的合成路线如下所示：
所述别秋水仙碱B的合成方法包含如下步骤：
1)将化合物V、化合物C1、甲醇钠溶液和甲醇混合后进行反应，得到化合物D1；
2)在氢气气氛下，将化合物D1、钯碳和乙酸乙酯进行反应，得到化合物E1；
3)将化合物E1、碳酸钾、溴化苄和N,N-二甲基甲酰胺混合后进行反应，得到化合物F1；
4)氮气气氛下，将化合物F1、化合物Z、无水四氢呋喃和四乙醇钛进行反应，反应产物和三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液混合后进行第二反应，得到化合物G1；
所述化合物Z为R构型叔丁基亚磺酰胺；
5)在氢气气氛下，将化合物G1、兰尼镍和甲醇混合后进行反应，得到化合物H1；
6)将化合物H1、醋酸碘苯和无水甲醇反应，反应产物和三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液进行第二反应，得到化合物I1；
7)将化合物I1、乙酰氯和甲醇混合后进行反应，除去甲醇的反应产物、二氯甲烷、三乙胺和第二部分乙酰氯进行第二反应，第二反应产物、碳酸钾、水和第二部分甲醇混合后进行第三反应，得到别秋水仙碱B。
本发明步骤1)所述化合物V和化合物C1的摩尔比优选为1～2：1～2，进一步优选为1：1；所述甲醇钠溶液和甲醇的体积比优选为55～70：280～320，进一步优选为60～65：290～310，更优选为61.2～63：300；所述化合物V和甲醇钠溶液的摩尔体积比优选为70～80mmol：55～70mL，进一步优选为 75～78mmol：60～65mL，更优选为76.5～77mmol：61.2～63mL。
本发明步骤1)所述反应的时间优选为40～55h，进一步优选为45～50h，更优选为47～48h；所述甲醇钠溶液优选为甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠溶液的摩尔浓度优选为4～6mol/L，进一步优选为5mol/L。
本发明步骤1)中，反应完成后得到的反应产物优选顺次进行如下步骤：浓缩除去甲醇溶剂、加水稀释、稀盐酸中和、乙酸乙酯萃取，萃取得到的有机物进行干燥、浓缩、层析，得到化合物D1；稀盐酸的浓度优选为2～6N，进一步优选为3～5N，更优选为4N；乙酸乙酯萃取的次数优选为2～4次，进一步优选为3次；每次萃取所用的乙酸乙酯优选为130～170mL，进一步优选为140～160mL，更优选为150mL；干燥的试剂优选为无水硫酸钠，层析优选采用硅胶柱，层析过程中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2～4:1，进一步优选为3:1。
本发明步骤2)所述化合物D1和钯碳的摩尔质量比优选为25～35mmol： 0.4～0.6g，进一步优选为27～32mmol：0.45～0.55g，更优选为29～31mmol： 0.5g；所述化合物D1和乙酸乙酯的摩尔体积比优选为25～35mmol： 80～120mL，进一步优选为27～29mmol：90～110mL，更优选为29～31mmol： 100mL；所述反应的时间优选为2～4h，进一步优选为3h。
本发明步骤2)中，反应产物优选顺次过滤去除不溶物、浓缩、硅胶柱层析，得到化合物E1；层析过程中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2～4:1，进一步优选为3:1。
本发明步骤3)所述化合物E1、碳酸钾和溴化苄的摩尔比优选为20～30： 70～80：25～30，进一步优选为23～27：72～77：26～29，更优选为24.8～26： 74.5～75：27.3～28；所述碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比优选为 70～80mmol：55～65mL，进一步优选为72～77mmol：58～62mL，更优选为 74.5～75mmol：60mL；所述反应的温度优选为55～65℃，进一步优选为 57～62℃，更优选为60℃；反应的时间优选为0.5～1.5h，进一步优选为1h。
本发明步骤3)中，反应产物优选采用水和乙酸乙酯洗涤分液；再用乙酸乙酯萃取，萃取有机相顺次进行洗涤、干燥、浓缩、层析，得到化合物 F1；水和乙酸乙酯的体积独立的优选为90～110mL，进一步优选为100mL；萃取的次数优选为2～4次，进一步优选为3次；每次萃取所用的乙酸乙酯优选为70～90mL，进一步优选为80mL；所述洗涤的试剂优选为饱和食盐水，干燥的试剂优选为无水硫酸钠，层析优选采用硅胶柱，层析过程中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1～3:1，进一步优选为2:1。
本发明步骤4)所述化合物F1、化合物Z和四乙醇钛的摩尔比优选为 10～15：10～20：20～30，进一步优选为11～14：12～18：22～28，更优选为12.1～13： 14.5～15：24.2～25；所述化合物F1和无水四氢呋喃的摩尔体积比优选为 10～15mmol：45～55mL，进一步优选为11～14mmol：48～52mL，更优选为 12.1～13mmol：50mL；
反应产物和三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液混合的温度优选为-75～ -80℃，进一步优选为-77～-79℃，更优选为-78℃；三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液和无水四氢呋喃的体积比优选为30～42：45～55，进一步优选为 34～40：47～52，更优选为36.3～37：49～50；三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液的摩尔浓度优选为0.8～1.2mol/L，进一步优选为0.9～1.1mol/L，更优选为 1mol/L。
本发明步骤4)所述反应的时间优选为45～55h，进一步优选为48～52h，更优选为50h；所述第二反应的温度优选为20～35℃，进一步优选为25～30℃；第二反应的时间优选为2～4h，进一步优选为3h。
本发明步骤4)中，优选为反应加水淬灭、反应产物洗涤分液后的水相进行萃取，有机相顺次进行干燥、浓缩、层析，得到化合物G1；洗涤分液的试剂优选为乙酸乙酯，萃取的试剂优选为乙酸乙酯，萃取的次数优选为2～4 次，进一步优选为3次；每次萃取所用的乙酸乙酯优选为40～60mL，进一步优选为45～55mL，更优选为50mL；干燥的试剂优选为无水硫酸钠，层析优选采用硅胶柱，层析过程中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1～2:1～2，进一步优选为1:1。
本发明步骤5)所述化合物G1和兰尼镍的摩尔质量比优选为6～8mmol： 0.3～0.5g，进一步优选为6.5～7.5mmol：0.35～0.45g，更优选为7mmol：0.4g；所述化合物G1和甲醇的摩尔体积比优选为6～8mmol：75～85mL，进一步优选为6.5～7.5mmol：78～82mL，更优选为7mmol：80mL；所述反应的时间优选为10～15h，进一步优选为11～14h，更优选为12～13h。
本发明步骤5)中，反应产物顺次进行过滤、浓缩、层析、得到化合物 H1，层析优选采用硅胶柱，层析过程中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为 1～2:1～2，进一步优选为1:1。
本发明步骤6)所述化合物H1和醋酸碘苯的摩尔比优选为2.5～4：6～7，进一步优选为3～3.7：6.4～6.8，更优选为3.3～3.5：6.6～6.7；所述化合物H1 和无水甲醇的摩尔体积比优选为2.5～4mmol：8～12mL，进一步优选为 3～3.7mmol：9～11mL，更优选为3.3～3.5mmol：10mL；所述三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液和无水甲醇的体积比优选为230～280：8～12，进一步优选为 240～270：9～11，更优选为250～260：10；三氟化硼乙醚和化合物H1的摩尔比优选为9～12：2.5～4，进一步优选为9.5～11：3～3.7，更优选为9.9～10.5： 3.3～3.5。
本发明步骤6)所述反应的时间优选为3～8min，进一步优选为4～7min，更优选为5～6min；所述第二反应的时间优选为2～4h，进一步优选为3h。
本发明步骤6)中，优选为第二反应用100mL饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭，反应产物洗涤分液，水相顺次进行萃取、过滤、干燥、浓缩、层析，得到化合物I1；萃取的试剂优选为二氯甲烷，萃取的次数优选为2～4次，进一步优选为3次；每次萃取所用二氯甲烷的体积优选为70～90mL，进一步优选为80mL；干燥的试剂优选为无水硫酸钠；层析优选采用硅胶柱，层析过程中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1:1～3，进一步优选为1:2。
本发明步骤7)所述化合物I1和乙酰氯的摩尔比优选为2.5～4：5.5～7，进一步优选为2.7～3.6：5.8～6.7，更优选为3.1～3.3：6～6.2；所述化合物I1 和甲醇的摩尔体积比优选为2.5～4mmol：25～35mL，进一步优选为2.7～ 3.6mmol：27～32mL，更优选为3.1～3.3mmol：29～30mL；
所述化合物I1、三乙胺、第二部分乙酰氯和碳酸钾的摩尔比优选为 2.5～4：15～16：6～7：11.5～13，进一步优选为2.7～3.6：15.2～15.8：6.2～6.8： 11.8～12.5，更优选为3.1～3.3：15.5～15.6：6.5～6.7：12～12.4；所述二氯甲烷、水、第二部分甲醇和甲醇的体积比优选为45～55：10～20：10～20：25～35，进一步优选为47～52：12～18：12～18：27～32，更优选为49～50：15～16：15～16： 29～30。
本发明步骤7)所述反应的时间优选为1～3h，进一步优选为2h；所述第二反应的时间优选为1～3h，进一步优选为2h；所述第三反应的温度优选为 50～70℃，进一步优选为55～65℃，更优选为60h；第三反应的时间优选为 10～15h，进一步优选为11～14h，更优选为12～13h。
本发明步骤7)中，第三反应产物顺次进行浓缩、稀盐酸中和、萃取、干燥、浓缩、层析，得到别秋水仙碱B；萃取的试剂优选为乙酸乙酯，萃取的次数优选为2～4次，进一步优选为3次；每次萃取所用乙酸乙酯的体积优选为40～60mL，进一步优选为50mL；干燥的试剂优选为无水硫酸钠；层析优选采用硅胶柱，层析过程中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1:1～3，进一步优选为1:2。
本发明还提供了所述的合成方法合成的别秋水仙碱B。
本发明还提供了所述的别秋水仙碱B在制备抗急性肺损伤药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将76.5mmol化合物V和76.5mmol化合物C1加入300mL甲醇中溶解，然后加入61.2mL甲醇钠的甲醇溶液(浓度为5mol/L)，25℃下反应48h，反应产物浓缩除去甲醇溶剂，再加水稀释，加稀盐酸(浓度为4N)中和，加入乙酸乙酯萃取三次(每次用150mL乙酸乙酯)，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1)，得到22.4g黄绿色固体化合物D1(收率85％)。
Rf＝0.5(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)；熔点128～130℃；1HNMR (400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H), 7.33(d,J＝15.6Hz,1H),6.88(dt,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.79(s,2H),5.67(s,1H),3.92(s,3H),3.86(s,6H),3.83(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ188.9, 153.6,150.7,145.7,144.4,140.4,132.0,130.7,122.2,121.3,114.9,110.2,105.8,61.2,56.4,56.3；HRMS(m/z):calcdforC19H20NaO6 +([M+Na]+)367.1152, found367.1158。
将29mmol化合物D1加入100mL乙酸乙酯中溶解，然后加入0.5g5wt％的钯碳，接入氢气球并置换氢气三次。在25℃下反应3h，过滤除去不溶物、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1)，得到8.6g白色固体化合物E1(收率86％)。
Rf＝0.5(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)；熔点104～106℃；1HNMR (400MHz,CDCl3)δ7.55(dq,J＝4.0,2.1Hz,2H),6.92–6.84(m,1H),6.46(s, 2H),5.66(s,1H),3.96(s,3H),3.85(s,6H),3.82(s,3H),3.23(dd,J＝8.5,6.9Hz,2H),2.99(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ198.2, 153.3,150.8,145.6,137.4,136.4,130.9,121.7,114.4,110.1,105.5,61.0,56.2,40.4,31.0；HRMS(m/z):calcdforC19H22NaO6 +([M+Na]+)369.1309,found 369.1319。
将24.8mmol化合物E1加入60mLN,N-二甲基甲酰胺中溶解，加入74.5 mmol碳酸钾、27.3mmol溴化苄，在60℃下反应1h。反应产物加100mL 水和100mL乙酸乙酯洗涤分液，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用乙酸乙酯 80mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1)，得到9.7g白色固体化合物 F1(收率90％)。
Rf＝0.7(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)；熔点108～110℃；1HNMR (400MHz,CDCl3)δ7.59(dq,J＝4.3,2.1Hz,2H),7.52–7.43(m,2H), 7.40–7.34(m,2H),7.34–7.28(m,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.45(s,2H),5.18(s,2H),3.94(s,3H),3.84(s,6H),3.82(s,3H),3.24–3.16(m,2H), 3.01–2.94(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ197.9,154.1,153.4,148.3, 137.4,136.7,136.5,130.1,128.8,128.2,127.7,123.2,112.9,110.6,105.5,71.1,61.0,56.3,40.2,31.0；HRMS(m/z):calcdforC26H28NaO6 +([M+Na]+)459.1778,found459.1787。
将12.1mmol化合物F1和14.5mmolR构型叔丁基亚磺酰胺加入50mL 无水四氢呋喃中，在氮气保护下，加入24.2mmol四乙醇钛，回流反应48h。反应完成后降温至-78℃，加入36.3mL三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液 (浓度为1.0mol/L)，随后自然恢复25℃反应3h，加水淬灭，加入乙酸乙酯洗涤分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次用乙酸乙酯50mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)，得到3.8g黄绿色固体化合物G1(收率73％)。
Rf＝0.4(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)；熔点40～42℃；–42.5(c 2.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.39(m,2H),7.39–7.31(m, 2H),7.30–7.25(m,1H),6.93–6.82(m,3H),6.32(s,2H),5.14(dd,J＝16.4,12.0Hz,2H),4.31(ddd,J＝8.3,5.9,2.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,6H),3.82(s, 3H),3.36(d,J＝2.8Hz,1H),2.52–2.34(m,2H),2.14–1.95(m,2H),1.10(s,9H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ153.4,149.5,148.4,137.2,137.0,136.4,134.1, 128.7,128.0,127.5,121.1,113.6,111.7,105.5,71.3,61.0,58.9,56.3,56.1,55.5,40.2,32.9,22.6；HRMS(m/z):calcdforC30H39NNaO6S([M+Na]+)564.2390,found564.2390。
将7.0mmol化合物G1加入80mL甲醇中溶解，再加入0.4g兰尼镍，接入氢气球，置换氢气三次，在25℃下反应12h，反应产物过滤、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)，得到2.6g白色固体化合物H1(收率83％)。
Rf＝0.3(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)；熔点140～142℃；–40.0(c1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(d,J＝8.2Hz, 1H),6.83–6.67(m,2H),6.46(s,2H),4.15(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,6H),3.72(s,3H),2.52(t,J＝7.5Hz,2H),2.32–2.16(m,1H),2.13–1.98 (m,1H),1.14(s,9H)；13CNMR(101MHz,CD3OD)δ154.4,148.6,147.7,139.1, 137.2,136.2,120.3,115.5,112.5,106.8,61.1,60.9,56.7,56.5,56.4,40.5,33.8, 23.1；HRMS(m/z):calcdforC23H33NNaO6S+([M+Na]+)474.1921,found474.1929。
将3.3mmol化合物H1加入10mL无水甲醇中溶解，然后加入6.6mmol 醋酸碘苯反应5min，得到的溶液加入到250mL三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液(含9.9mmol三氟化硼乙醚)中，在25℃下反应3h，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，反应产物用乙酸乙酯洗涤分液，水相用二氯甲烷萃取三次(每次用二氯甲烷80mL)，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)，得到1.4g浅棕色固体化合物I1(收率 92％)。
Rf＝0.3(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)；熔点102～104℃；–85.0(c1.0,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),6.98(s,1H),6.73(s, 1H),4.13–4.06(m,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.56(s,3H), 2.52–2.41(m,2H),2.29–2.17(m,1H),2.08–2.01(m,1H),1.27(s,9H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ153.9,151.8,147.3,146.8,142.3,136.9,134.3, 126.5,126.3,114.6,112.7,109.1,61.5,61.2,57.2,56.6,56.6,43.1,32.0,23.3, 22.7；HRMS(m/z):calcdforC23H31NNaO6S+([M+Na]+)472.1764,found 472.1781。
将3.1mmol化合物I1加入30mL甲醇中溶解，然后加入6.2mmol乙酰氯，在25℃下反应2h，浓缩除去溶剂。再加入50mL二氯甲烷中溶解，缓慢加入15.5mmol三乙胺、6.5mmol乙酰氯，在25℃下反应2h。然后加入 12.4mmol碳酸钾、15mL水和15mL甲醇，在60℃下反应12h。反应产物浓缩，加稀盐酸(浓度为4N)中和，加入乙酸乙酯萃取三次(每次用乙酸乙酯50mL)，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)，得到1.0g接近白色的固体别秋水仙碱B(收率88％)。
Rf＝0.25(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)；熔点124～126℃；–45.0(c0.75,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),6.83(s,1H), 6.74(s,1H),4.66–4.56(m,1H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.55(s,3H),2.57–2.46(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.02(s,3H),1.97–1.87(m,1H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ172.4,153.8,152.0,147.3,147.0,142.3,136.8, 134.0,126.7,126.6,114.8,111.2,109.1,61.6,61.3,56.7,56.6,50.0,40.3,31.6, 22.6；HRMS(m/z):calcdforC21H25NNaO6 +([M+Na]+)410.1574,found410.1595。
实施例2
将73mmol化合物V和73mmol化合物C1加入300mL甲醇中溶解，然后加入58mL甲醇钠的甲醇溶液(浓度为4.5mol/L)，30℃下反应52h，反应产物浓缩除去甲醇溶剂，再加水稀释，加稀盐酸(浓度为3N)中和，加入乙酸乙酯萃取两次(每次用140mL乙酸乙酯)，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为2.5:1)，得到黄绿色固体化合物D1。
将27mmol化合物D1加入90mL乙酸乙酯中溶解，然后加入0.45g5wt％的钯碳，接入氢气球并置换氢气三次。在30℃下反应3.5h，过滤除去不溶物、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为2.5:1)，得到白色固体化合物E1。
将23mmol化合物E1加入57mLN,N-二甲基甲酰胺中溶解，加入 72mmol碳酸钾、26mmol溴化苄，在57℃下反应1.5h。反应产物加95mL 水和95mL乙酸乙酯洗涤分液，再用乙酸乙酯萃取两次(每次用乙酸乙酯75 mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1)，得到白色固体化合物F1。
将11.5mmol化合物F1和13.5mmolR构型叔丁基亚磺酰胺加入47mL 无水四氢呋喃中，在氮气保护下，加入23mmol四乙醇钛，回流反应47h。反应完成后降温至-76℃，加入34mL三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(浓度为0.9mol/L)，随后自然恢复30℃反应3.5h，加水淬灭，加入乙酸乙酯洗涤分液，水相用乙酸乙酯萃取两次(每次用乙酸乙酯47mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)，得到黄绿色固体化合物G1。
将6.5mmol化合物G1加入78mL甲醇中溶解，再加入0.35g兰尼镍，接入氢气球，置换氢气三次，在30℃下反应14h，反应产物过滤、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)，得到白色固体化合物H1。
将2.7mmol化合物H1加入9mL无水甲醇中溶解，然后加入6.4mmol 醋酸碘苯，反应4min，得到的溶液加入到240mL三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液(含9.6mmol三氟化硼乙醚)中，在30℃下反应2.5h，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，反应产物用乙酸乙酯洗涤分液，水相用二氯甲烷萃取两次(每次用二氯甲烷75mL)，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)，得到浅棕色固体化合物I1。
将2.8mmol化合物I1加入27mL甲醇中溶解，然后加入5.8mmol乙酰氯，在30℃下反应1.5h，浓缩除去溶剂。再加入47mL二氯甲烷中溶解，缓慢加入15mmol三乙胺、6.3mmol乙酰氯，在30℃下反应2h。然后加入 12mmol碳酸钾、13mL水和13mL甲醇，在58℃下反应13h。反应产物浓缩，加稀盐酸(浓度为3N)中和，加入乙酸乙酯萃取两次(每次用乙酸乙酯46mL)，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)，得到接近白色的固体别秋水仙碱B。
实施例3
将78mmol化合物V和78mmol化合物C1加入310mL甲醇中溶解，然后加入64mL甲醇钠的甲醇溶液(浓度为5.5mol/L)，25℃下反应45h，反应产物浓缩除去甲醇溶剂，再加水稀释，加稀盐酸(浓度为5N)中和，加入乙酸乙酯萃取三次(每次用160mL乙酸乙酯)，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1)，得到黄绿色固体化合物D1。
将31mmol化合物D1加入110mL乙酸乙酯中溶解，然后加入0.55g 5wt％的钯碳，接入氢气球并置换氢气三次。在25℃下反应3.5h，过滤除去不溶物、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1)，得到白色固体化合物E1。
将26mmol化合物E1加入63mLN,N-二甲基甲酰胺中溶解，加入76 mmol碳酸钾、28.5mmol溴化苄，在62℃下反应1h。反应产物加105mL 水和105mL乙酸乙酯洗涤分液，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用乙酸乙酯 85mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1)，得到白色固体化合物F1。
将13.5mmol化合物F1和16.5mmolR构型叔丁基亚磺酰胺加入52mL 无水四氢呋喃中，在氮气保护下，加入26.5mmol四乙醇钛，回流反应52h。反应完成后降温至-79℃，加入38mL三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(浓度为1.1mol/L)，随后自然恢复25℃反应3h，加水淬灭，加入乙酸乙酯洗涤分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次用乙酸乙酯55mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)，得到黄绿色固体化合物G1。
将7.4mmol化合物G1加入82mL甲醇中溶解，再加入0.45g兰尼镍，接入氢气球，置换氢气三次，在25℃下反应13h，反应产物过滤、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1)，得到白色固体化合物H1。
将3.6mmol化合物H1加入11mL无水甲醇中溶解，然后加入6.8mmol 醋酸碘苯，反应6min，得到的溶液加入到260mL三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液(含10.5mmol三氟化硼乙醚)中，在25℃下反应3.5h，加入100mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭，反应产物用乙酸乙酯洗涤分液，水相用二氯甲烷萃取三次(每次用二氯甲烷85mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析 (石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)，得到浅棕色固体化合物I1。
将3.5mmol化合物I1加入33mL甲醇中溶解，然后加入6.6mmol乙酰氯，在25℃下反应2.5h，浓缩除去溶剂。再加入53mL二氯甲烷中溶解，缓慢加入15.8mmol三乙胺、6.8mmol乙酰氯，在25℃下反应2h。然后加入12.8mmol碳酸钾、17mL水和17mL甲醇，在63℃下反应11h。反应产物浓缩，加稀盐酸(浓度为2N)中和，加入乙酸乙酯萃取三次(每次用乙酸乙酯55mL)，无水硫酸钠干燥、浓缩、经硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2)，得到接近白色的固体别秋水仙碱B。
别秋水仙碱B对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用
检测采用Abcam试剂盒(ab118971)进行，所述的缓冲液和底物均为 Abcam试剂盒(ab118971)中的缓冲液和底物。在96孔黑板中，设置对照组和样品组，检测体系的容积为100μL。对照组中加入50μLNE蛋白酶和 25μL缓冲液，样品组中加入50μLNE蛋白酶和25μL实施例1的别秋水仙碱B溶液(别秋水仙碱B用DMSO溶解，用缓冲液稀释，别秋水仙碱B的终浓度分别为100μM、300μM、500μM)，37℃下孵育5min。然后每孔中加入25μL底物，混匀后立即于Ex/Em＝400/505nm处检测各孔的荧光值，每隔20秒检测一次，观测0～40min内的动力学过程。在动力学过程的线性范围内，选取两个不同时间点(T1和T2)，获得时间点对应的荧光值(RFUT1和RFUT2)，计算其斜率，斜率可看作是各孔的酶活力。斜率＝(RFUT2-RFUT1) /(T2-T1)。最后以对照孔的酶活力为100％，计算实施例1的不同浓度的别秋水仙碱B溶液在0～40min内相对于对照孔的平均相对酶活力。比如，在反应最开始时(0秒)时，对照组和500μM别秋水仙碱荧光值分别为8887906 和3579601，反应628秒时，其荧光值分别为49777556和25180144，对照组斜率＝(49777556-8887906)/(628-0)＝65110.91，500μM别秋水仙碱斜率＝(25180144-3579601)/(628-0)＝34395.77，500μM别秋水仙碱相对于对照组的酶活力＝34395.77/65110.91×100％＝52.83％。
由图1可知，实施例1的别秋水仙碱B溶液的浓度为100μM时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为10％，别秋水仙碱B溶液的浓度为300μM 时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为22％，别秋水仙碱B溶液的浓度为 500μM时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为52.02％。
采用实施例2、3的别秋水仙碱B在上述相同的条件下测试对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用，实施例2的别秋水仙碱B溶液的浓度为100μM 时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为12％，别秋水仙碱B溶液的浓度为 300μM时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为25％，别秋水仙碱B溶液的浓度为500μM时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为55.7％。实施例3 的别秋水仙碱B溶液的浓度为100μM时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为12.5％，别秋水仙碱B溶液的浓度为300μM时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为25.2％，别秋水仙碱B溶液的浓度为500μM时，对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制率为55.5％。
本发明的合成方法使用普通的Aldol缩合反应完成碳骨架的构筑，能够得到高收率的别秋水仙碱B，成本较低，本发明的别秋水仙碱B能够显著抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的活力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种别秋水仙碱B的合成方法，其特征在于，别秋水仙碱B的合成路线如下所示：
所述别秋水仙碱B的合成方法包含如下步骤：
1)将化合物V、化合物C1、甲醇钠溶液和甲醇混合后进行反应，得到化合物D1；
2)在氢气气氛下，将化合物D1、钯碳和乙酸乙酯进行反应，得到化合物E1；
3)将化合物E1、碳酸钾、溴化苄和N,N-二甲基甲酰胺混合后进行反应，得到化合物F1；
4)氮气气氛下，将化合物F1、化合物Z、无水四氢呋喃和四乙醇钛进行反应，反应产物和三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液混合后进行第二反应，得到化合物G1；
所述化合物Z为R构型叔丁基亚磺酰胺；
5)在氢气气氛下，将化合物G1、兰尼镍和甲醇混合后进行反应，得到化合物H1；
6)将化合物H1、醋酸碘苯和无水甲醇反应，反应产物和三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液进行第二反应，得到化合物I1；
7)将化合物I1、乙酰氯和甲醇混合后进行反应，除去甲醇的反应产物、二氯甲烷、三乙胺和第二部分乙酰氯进行第二反应，第二反应产物、碳酸钾、水和第二部分甲醇混合后进行第三反应，得到别秋水仙碱B；
步骤1)所述化合物V和甲醇钠溶液的摩尔体积比为76.5mmol：61.2mL；所述甲醇钠溶液为甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠溶液的摩尔浓度为5mol/L；
步骤4)所述反应产物和三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液混合的温度为-78℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)所述化合物V和化合物C1的摩尔比为1～2：1～2；所述甲醇钠溶液和甲醇的体积比为55～70：280～320。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)所述化合物D1和钯碳的摩尔质量比为25～35mmol：0.4～0.6g；所述化合物D1和乙酸乙酯的摩尔体积比为25～35mmol：80～120mL。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤3)所述碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为70～80mmol：55～65mL。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤4)所述化合物F1和无水四氢呋喃的摩尔体积比为10～15mmol：45～55mL；三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液和无水四氢呋喃的体积比为30～42：45～55；三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为0.8～1.2mol/L；所述第二反应的温度为20～35℃。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤5)所述化合物G1和兰尼镍的摩尔质量比为6～8mmol：0.3～0.5g；所述化合物G1和甲醇的摩尔体积比为6～8mmol：75～85mL。
7.根据权利要求4～6任意一项所述的合成方法，其特征在于，步骤6)所述化合物H1和无水甲醇的摩尔体积比为2.5～4mmol：8～12mL；所述三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液和无水甲醇的体积比为230～280：8～12。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤7)所述化合物I1和甲醇的摩尔体积比为2.5～4mmol：25～35mL；
所述二氯甲烷、水、第二部分甲醇和甲醇的体积比为45～55：10～20：10～20：25～35。
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