CN107098815B - 一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法 - Google Patents

一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃的拆分方法，利用叔丁氧羰基保护的L‑脯氨酸和外消旋的4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃生成构型为(Rp,S)和(Sp,S)中间体的混合物，利用(Rp,S)和(Sp,S)中间体的物理性质差异(极性差异)，使用柱层析将其分离后，经重结晶提纯，然后通过酸解得到高光学纯的Sp‑4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃和Rp‑4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃。本发明所使用的拆分试剂廉价、无毒，拆分操作步骤简单，而且能够获得比较好的收率和高的光学纯度，适合光学纯4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃的大量制备。

Description

一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法
技术领域
本发明涉及一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，属于有机化合物的制备领域。
背景技术
面手性类的配体在不对称催化领域有着广泛的应用，而[2.2]对环蕃类的面手性配体因其独特的骨架结构，具有更容易构建手性环境以达到更好的立体控制的性能，使得此类配体受到科研工作者们的青睐，在不对称催化这一领域有着举足轻重的地位。其中，4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃是典型代表，由于[2.2]对环蕃特殊的骨架结构使得4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃具有面手性，其Rp，Sp异构体的结构为：
至今，已有很多文献报道4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的面手性配体及其衍生物在催化领域的应用。如，利用光学纯的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃衍生的氟代三氮唑卡宾铜催化α,β-不饱和酮的不对称硼加成反应，能够获得收率为99％和对映选择性为99％的硼化产物(Tetrahedron:Asymmetry，2017，28，54–61)；又如利用一种由光学纯的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃衍生的三氮唑卡宾催化无金属的芳香醛的硅烷化反应，取得了不错的结果(Org.Biomol.Chem.,2017,15,3202–3206)；再如，利用光学纯的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃衍生的三氮唑卡宾与金属铜源形成卡宾金属配合物后催化N-对甲苯磺酰苯甲醛亚胺的不对称硅加成反应，取得了99％的收率和98％的ee值(Org.Chem.Front.,2016,3,1725–1737)。由此看来，对4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃异构体的有效拆分，是光学纯的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃应用于催化领域的重要前提。
目前，现有技术中已有对手性有机物进行拆分的报道。如，中国专利文献CN103664896 A公开了一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，该发明采用Boc-L-脯氨酸(N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸)与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，将1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋体拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并进行构型转换，制得S型醇1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，总收率为76％；但该发明采用Boc-L-脯氨酸(N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸)与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，所用原料较多，成本较高，且收率不高；又如，中国专利文献CN102775314 A公开了一种反式-(1R，2S)-2-(3，4－二氟苯基)环丙胺的制备方法，该发明中采用N-保护脯氨酸，在缩合剂和催化剂的作用下将消旋的氯代苯乙醇进行拆分，得到手性氯代醇；然后经过一系列反应得到目标化合物；该发明所使用的拆分方法得到的手性氯代醇的收率为40％，收率较低，且所用原料多，成本较高。
并且，目前现有技术中未有关于拆分外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃方法的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供一种外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法。所使用的拆分试剂廉价、无毒，拆分操作步骤简单，而且能够获得比较好的收率和高的光学纯度，适合光学纯4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的大量制备。
术语说明：
叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸的分子结构式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基，是一个用于氨基保护的保护基，分子结构式如下：
本发明的技术方案如下：
一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：
(1)将叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸、二环己基碳二亚胺(DCC)溶于有机溶剂A中，室温搅拌10-30分钟，得混合液B；将外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃溶于有机溶剂C中，得混合液D；室温搅拌下，向混合液B中滴加混合液D，滴加完毕后室温反应10-13小时；经减压过滤，得到的滤液经旋蒸，得构型为(Rp,S)和(Sp,S)中间体的混合物；
(2)室温下，利用柱层析分离的方法将步骤(1)得到的混合物进行分离，分别得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体粗品；室温下，分别经重结晶提纯，得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体；
(3)将步骤(2)得到的构型为(Rp,S)或(Sp,S)的中间体溶于酸的水溶液中，得混合液E；在加热回流条件下进行酸解反应；经旋蒸除去大部分的水，加入碱的水溶液调pH为7，室温搅拌10-30分钟；经有机溶剂F萃取、旋蒸除去有机溶剂F，并经过柱层析分离，得到Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃或Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。
根据本发明，所述叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸可市购获得；所述外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃可市购获得或按现有技术制备得到。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：1～1.1。
根据本发明优选的，步骤(1)混合液B中所述叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸的浓度为0.1～0.4g/mL。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯乙烷中的一种。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述有机溶剂C和有机溶剂A相同。
根据本发明优选的，步骤(1)混合液D中所述外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的浓度为0.1～0.2g/mL。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃和叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸的摩尔比为1:1.2～1.5。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述滴加速率为0.20～0.25mL/min。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述旋蒸条件为：旋蒸压力为-0.083～-0.093MPa，旋蒸温度为35～50℃。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述柱层析分离方法中，固定相为硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为10～15:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述重结晶提纯的方法包括步骤如下：将中间体粗品溶于无水乙醇中，100～110℃加热回流10～20分钟，自然冷却到室温，在室温下静置，析出，得提纯后的构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体。
优选的，所述中间体粗品的质量与无水乙醇的体积比为0.3～0.7g/mL。
根据本发明优选的，步骤(3)混合液E中所述构型为(Rp,S)或(Sp,S)的中间体的浓度为0.02～0.03g/mL。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述酸的水溶液的摩尔浓度为5～6mol/L。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述酸为盐酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述酸解反应时间为3～4h，酸解反应的温度为100-110℃。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述旋蒸除去大部分的水的步骤中的旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.083～-0.093MPa,旋蒸温度为35～55℃。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述旋蒸除去有机溶剂F的步骤中的旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.083～-0.093MPa,旋蒸温度为35～55℃。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述碱的水溶液的质量浓度为40～50％。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述碱为NaOH或KOH。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述有机溶剂F为二氯甲烷或乙酸乙酯。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述柱层析分离的条件为：固定相为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷。
本发明的技术特点及有益效果：
本发明的合成路线如下：
叔丁氧羰基(Boc)保护的L-脯氨酸和外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃1溶于有机溶剂中，在二环己基碳二亚胺(DCC)存在的情况下，催化叔丁氧羰基(Boc)保护的L-脯氨酸中的羧基和外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃中的氨基反应形成酰胺键，制得酰胺的非对映异构体(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b的混合物；利用上述非对映异构体物理性质的差异(极性差异)，经过快速柱层析分离，先得到(Rp,S)-2a的粗产品，后得到(Sp,S)-2b的粗产品，然后分别经过重结晶进行提纯，得到(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b；然后分别经过酸解，断裂酰胺键成盐，之后经过碱液调pH，得到光学纯的Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃和Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。
有益效果如下：
(1)本发明所使用的拆分试剂叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸，廉价、无毒，且拆分操作步骤简单，原料种类少，成本较低，适合光学纯4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的大量制备。
(2)采用本发明的拆分方法拆分4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，能够获得比较高的收率和高的光学纯度；Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃总收率可达到85％，ee值大于99％；Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃总收率可达到88％，ee值大于99％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本实施例中，叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸上海达瑞精细化学品有限公司有售。
本实施例中，外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃按如下制备方法得到：
制备路线如下：
具体制备步骤如下：
(1)1.35L二甲基亚砜和720g质量分数为50％的氢氧化钠溶液加入到3L的三口烧瓶中，90℃搅拌30min，滴加488g季铵盐(市售)，滴加速率为3.0mL/min，滴加完毕后，90℃下反应36h；反应结束后，降至室温，过滤得到粗产品，粗产品水洗至中性，65℃真空干燥，经甲苯重结晶，得到[2.2]对环蕃的微黄色结晶状产物，收率61％，熔点:281-283℃；
(2)在锥形瓶中，将15mL溴素溶解在80mL二氯甲烷中；将2g三溴化铁、30g[2.2]对环蕃和100mL二氯甲烷加入500mL三口瓶中，在-20℃的冰盐浴中滴加溴素的二氯甲烷溶液，滴加速率为0.2mL/min，-20℃下反应2h；加入100mL亚硫酸氢钠水溶液(0.03g/mL)，室温反应1.5h；经减压过滤，60℃烘干，得粗产品，经三氯甲烷重结晶得到4,16-二溴[2.2]对环蕃,收率是45％，熔点:245-247℃；
(3)将100g 4,16-二溴[2.2]对环蕃和500mL正十二烷加入到1000mL三口瓶，217℃加热回流，反应12h，反应完毕，冷却至室温；经减压抽滤，得滤液，滤液经水蒸气蒸馏得到的黄色固体即4,12-二溴[2.2]对环蕃粗产物，粗产品用乙醇100℃重结晶，得到4,12-二溴[2.2]对环蕃，产率92％，熔点:196-197℃。
(4)将24g 4,12-二溴[2.2]对环蕃、7g叔丁醇钠、560mg PdCl2(dppf)、11mL二苯甲酮亚胺，和45mL无水甲苯加入到100mL单口瓶中，100℃加热反应2h，反应结束后，自然冷却至室温；向体系中加入10mL的冰醋酸，室温搅拌30分钟；经二氯甲烷萃取，旋蒸除去溶剂后，加入50mL四氢呋喃和8mL质量浓度为38％的浓盐酸，室温搅拌4h，旋蒸除去溶剂；加入100mL乙醚，过滤得4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃盐酸盐；用50mL乙醇溶解上述盐酸盐，滴加质量浓度为50％的饱和NaOH水溶液调pH为8，室温搅拌20分钟，经过滤，柱层析分离,得外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，产率85％，熔点:210-212℃。
实施例1
一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：
(1)将0.93g叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸、0.89g二环己基碳二亚胺(DCC)溶于4.5mL二氯甲烷中，室温搅拌20分钟，得混合液B；将1.0g外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃溶于10mL二氯甲烷中，得混合液D；室温搅拌下，向混合液B中滴加混合液D，滴加速率为0.20mL/min，滴加完毕后室温反应12小时；反应结束后，经减压过滤除去固体，得到的滤液经旋蒸除去二氯甲烷，得构型为(Rp,S)和(Sp,S)中间体的油状液体混合物；所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.083MPa，旋蒸温度为40℃。
(2)室温下，利用柱层析分离方法将步骤(1)得到的混合物进行分离，分别得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体粗品；所述柱层析分离条件为：固定相为硅胶(柱层析用)(青岛海浪硅胶干燥剂有限公司)，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为15:1；将上述得到的中间体粗品分别溶解在8.5mL乙醇中，100℃加热回流条件下，加热回流10分钟，自然冷却到室温，在室温下静置，经析出，得到重结晶后的纯品(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b；
(3)将0.78g步骤(2)得到的纯品(Rp,S)-2a加入34mL浓度为6mol/L的盐酸水溶液中，得混合液E；在110℃加热回流条件下，进行酸解反应3h；反应完毕后体系冷却至室温，经旋蒸除去大部分的水，所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.083MPa，旋蒸温度为40℃；加入质量浓度为50％的饱和NaOH水溶液调pH为8，室温搅拌15分钟；经二氯甲烷萃取、合并有机相、旋蒸除去二氯甲烷(旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.083MPa,旋蒸温度为45℃)、柱层析分离，得到Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。所述柱层析分离的条件为：固定相为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷；
Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的制备方法与Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的制备方法相同。
本实施例步骤(2)得到的纯品(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b的收率均为95％(收率＝一种光学纯中间体的摩尔量×2/外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的摩尔量)，中间体的核磁分析均为：
1H NMR(300MHz,CDCl3,RT)δ8.62-8.45(s,1H),7.44-7.26(m,1H),6.88-6.82(s,1H),6.52-6.60(d,2H),6.50-6.44(m,2H),6.52-6.48(m,1H),3.72-2.52(m,8H),2.22-1.82(m,3H),1.52-1.50(m,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3,RT)δ144.7,143.8,142.6,141.6,141.2,140.8,139.2,138.8,135.2,134.6,133.1,132.4,132.0,129.2,126.6,123.4,81.4,79.6,78.4,77.6,48.8,36.4,35.4,33.2,28.8,24.2.H RMS(ESI)calcd for C26H31BrN2O3(M+H)+:498.1518,Found:499.1481.
由核磁分析可知，本实施例步骤(2)得到中间体为酰胺中间体2。
本实施例步骤(3)得到的Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，总收率为85％，(总收率＝Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的摩尔量×2/外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的摩尔量)，熔点为:210-212℃，比旋光度为：[α]D 20＝-65.5(C 0.1,二氯甲烷)，ee值大于99％，核磁分析为：
1H NMR(400MHz,CDCl3,RT)δ6.57-6.54(d,1H),6.42-6.32(m,2H),6.13-6.10(dd,2H),6.08-6.07(d,1H),3.50(m,2H),3.39-2.62(m,8H).13C NMR(100MHz,CDCl3,RT)δ144.3,140.7,140.6,137.8,134.8,133.9,131.4,130.4,125.4,123.8,122.2,117.1,35.0,32.4,31.8,31.6；Anal.calcd for C16H16BrN:C,63.59；H,5.34；N,4.64；Found:C,63.08；H,5.27；N,4.51。
由核磁分析可知，所制备得到的产物为4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。
本实施例步骤(3)得到的Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，收率为88％，比旋光度为[α]D 20＝+65.8(C 0.1,二氯甲烷)，ee值大于99％，熔点:211-212℃，核磁分析同Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。
实施例2
一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：
(1)将2.78g叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸、2.80g二环己基碳二亚胺(DCC)溶于14mL二氯乙烷中，室温搅拌15分钟，得混合液B；将3.00g外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃溶于15mL二氯乙烷中，得混合液D；室温搅拌下，向混合液B中滴加混合液D，滴加速率为0.25mL/min，滴加完毕后室温反应10小时；反应结束后，经减压过滤除去固体，得到的滤液经旋蒸除去二氯乙烷，得构型为(Rp,S)和(Sp,S)中间体的油状液体混合物；所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.083MPa,旋蒸温度为40℃。
(2)室温下，利用柱层析分离方法将步骤(1)得到的混合物进行分离，分别得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体粗品；所述柱层析分离条件为：固定相为硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为15:1；将上述得到的中间体粗品分别溶解在24mL乙醇中，100℃加热回流条件下，加热回流15分钟，自然冷却到室温，在室温下静置，经析出，得到重结晶后的纯品(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b；
(3)将2.3g步骤(2)得到的纯品(Rp,S)-2a加入102mL浓度为6mol/L的盐酸水溶液中，得混合液E；在110℃加热回流条件下，进行酸解反应3h；反应完毕后体系冷却至室温，经旋蒸除去大部分的水，所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.09MPa,旋蒸温度为45℃；加入质量浓度为50％的饱和NaOH水溶液调pH为8，室温搅拌20分钟；经二氯甲烷萃取、合并有机相、旋蒸除去二氯甲烷(旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.09MPa,旋蒸温度为45℃)、柱层析分离，得到Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。所述柱层析分离的条件为：固定相为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷，得Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃；
Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的制备方法与Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的制备方法相同。
本实施例步骤(2)得到的纯品(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b的收率均为94％。
本实施例步骤(3)得到的Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，总收率为84％，熔点为:210-212℃，比旋光度为：[α]D 20＝-65.3(C 0.1,二氯甲烷)，ee值大于99％。
本实施例步骤(3)得到的Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，收率为88％，比旋光度为[α]D 20＝+65.9(C 0.1,二氯甲烷)，ee值大于99％，熔点:211-212℃。
实施例3
一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：
(1)将3.05g叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸、3.08g二环己基碳二亚胺(DCC)溶于10mL乙酸乙酯中，室温搅拌20分钟，得混合液B；将3.30g外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃溶于20mL乙酸乙酯中，得混合液D；室温搅拌下，向混合液B中滴加混合液D，滴加速率为0.20mL/min，滴加完毕后室温反应13小时；反应结束后，经减压过滤除去固体，得到的滤液经旋蒸除去乙酸乙酯，得构型为(Rp,S)和(Sp,S)中间体的油状液体混合物；所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.090MPa,旋蒸温度为45℃。
(2)室温下，利用柱层析分离方法将步骤(1)得到的固体产物进行分离，分别得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体粗品；所述柱层析分离条件为：固定相为硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为10:1；将上述得到的中间体粗品分别溶解在28mL乙醇中，100℃加热回流条件下，加热回流20分钟，自然冷却到室温，在室温下静置，经析出，得到重结晶后的纯品(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b；
(3)将2.6g步骤(2)得到的纯品(Rp,S)-2a加入110mL浓度为6mol/L的盐酸水溶液中，得混合液E；在105℃加热回流条件下，进行酸解反应3.5h；反应完毕后体系冷却至室温，经旋蒸除去大部分的水，所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.085MPa,旋蒸温度为45℃；加入质量浓度为50％的饱和NaOH水溶液调pH为8，室温搅拌20分钟；经二氯甲烷萃取、合并有机相、旋蒸除去二氯甲烷(旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.090MPa,旋蒸温度为50℃)、柱层析分离，得到Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。所述柱层析分离的条件为：固定相为为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷；
Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的制备方法与Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的制备方法相同。
本实施例步骤(2)得到的纯品(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b的收率均为96％。
本实施例步骤(3)得到的Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，总收率为85％，熔点为:210-212℃，比旋光度为：[α]D 20＝-65.6(C 0.1,二氯甲烷)，ee值大于99％。
本实施例步骤(3)得到的Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，收率为88％，比旋光度为[α]D 20＝+65.8(C 0.1,二氯甲烷)，ee值大于99％，熔点:211-212℃。
实施例4
一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：
(1)将2.76g叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸、2.79g二环己基碳二亚胺(DCC)溶于28mL四氢呋喃中，室温搅拌20分钟，得混合液B；将2.90g外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃溶于15mL四氢呋喃中，得混合液D；室温搅拌下，向混合液B中滴加混合液D，滴加速率为0.20mL/min，滴加完毕后室温反应12小时；反应结束后，经减压过滤除去固体，得到的滤液经旋蒸除去四氢呋喃，得构型为(Rp,S)和(Sp,S)中间体的油状液体混合物；所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.090MPa,旋蒸温度为45℃。
(2)室温下，利用柱层析分离方法将步骤(1)得到的混合物进行分离，分别得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体粗品；所述柱层析分离条件为：固定相为硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为10:1；将上述得到的中间体粗品分别溶解在24mL乙醇中，100℃加热回流条件下，加热回流15分钟，自然冷却到室温，在室温下静置，经析出，得到重结晶后的纯品(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b；
(3)将2.3g步骤(2)得到的纯品(Rp,S)-2a加入104mL浓度为6mol/L的盐酸水溶液中，得混合液E；在105℃加热回流条件下，进行酸解反应3.5h；反应完毕后体系冷却至室温，经旋蒸除去大部分的水，所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.09MPa,旋蒸温度为45℃；加入质量浓度为50％的饱和NaOH水溶液调pH为8，室温搅拌20分钟；经二氯甲烷萃取、合并有机相、旋蒸除去二氯甲烷(旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.09MPa,旋蒸温度为45℃)、柱层析分离，得到Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。所述柱层析分离的条件为：固定相为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷；
Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的制备方法与Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃制备方法相同。
本实施例步骤(2)得到的纯品(Rp,S)-2a和(Sp,S)-2b的收率均为95％。
本实施例步骤(3)得到的Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，总收率为85％，熔点为:210-212℃，比旋光度为：[α]D 20＝-65.5(C 0.1,二氯甲烷)，ee值大于99％。
本实施例步骤(3)得到的Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃，收率为88％，比旋光度为[α]D 20＝+65.7(C 0.1,二氯甲烷)，ee值大于99％，熔点:211-212℃。
对比例1
一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：
将10g外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃溶于100mL的甲苯中，加入10g左旋樟脑磺酸，110℃加热回流12小时；反应结束后热过滤，得到的产物为一对对映异构体中间体的混合物；利用柱层析分离(固定相为硅胶，洗脱剂为三氯甲烷和乙醇的混合溶剂，三氯甲烷和乙醇的体积比为30:1)，分别得到Rp和Sp的磺酰亚胺中间体的粗产品；将上述得到的中间体粗品分别溶解在20mL二氯甲烷中，逐滴滴加苯，当体系中有固体析出时，停止加入苯，慢慢搅拌下让其自然析出，即得纯的Rp和Sp的磺酰亚胺中间体的产物；
在100℃加热回流的条件下，将上述得到的Rp磺酰亚胺中间体的产物溶解在乙醇中，加入50mL质量浓度为7.2％的稀盐酸酸解，100℃加热回流10h，反应结束后，冷却到室温后，经旋蒸除去大部分的水，所述旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.09MPa,旋蒸温度为45℃；滴加质量浓度为50％的饱和NaOH水溶液调节pH为8(此时体系一般呈现出淡紫色)，室温搅拌20分钟；经二氯甲烷萃取、合并有机相、旋蒸除去二氯甲烷(旋蒸条件为：旋蒸压力为：-0.09MPa,旋蒸温度为45℃)、柱层析分离，得到Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃；所述柱层析分离的条件为：固定相为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷；
Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的制备方法同Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃。
本对比例中，Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的收率为50％，ee值为80％；Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的收率为55％，ee值仅为60％。
而且，利用此种拆分方法得到磺酰亚胺中间体非常不稳定，很容易分解变质；不仅如此，得到的中间体粗产品的获得需要用到容易产生有毒气体光气的三氯甲烷，而且中间体的提纯也是利用二氯甲烷和苯的混合溶剂，毒性非常大，不符合绿色化学的理念。

Claims (10)

1.一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：
(1)将叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸、二环己基碳二亚胺(DCC)溶于有机溶剂A中，室温搅拌10-30分钟，得混合液B；将外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃溶于有机溶剂C中，得混合液D；室温搅拌下，向混合液B中滴加混合液D，滴加完毕后室温反应10-13小时；经减压过滤，得到的滤液经旋蒸，得构型为(Rp,S)和(Sp,S)中间体的混合物；
所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯乙烷中的一种；
所述有机溶剂C和有机溶剂A相同；
(2)室温下，利用柱层析分离的方法将步骤(1)得到的混合物进行分离，分别得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体粗品；室温下，分别经重结晶提纯，得到构型为(Rp,S)和(Sp,S)的中间体；
(3)将步骤(2)得到的构型为(Rp,S)或(Sp,S)的中间体溶于酸的水溶液中，得混合液E；在加热回流条件下进行酸解反应；经旋蒸除去大部分的水，加入碱的水溶液调pH为7，室温搅拌10-30分钟；经有机溶剂F萃取、旋蒸除去有机溶剂F，并经过柱层析分离，得到Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃或Rp-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃；所述有机溶剂F为二氯甲烷或乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(1)中所述叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：1～1.1。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(1)混合液B中所述叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸的浓度为0.1～0.4g/mL。
4.根根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(1)混合液D中所述外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的浓度为0.1～0.2g/mL。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(1)中所述外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃和叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸的质量比为1:1.2～1.5。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(2)中所述柱层析分离方法中，固定相为硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为10～15:1。
7.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(3)混合液E中所述构型为(Rp,S)或(Sp,S)的中间体的浓度为0.02～0.03g/mL。
8.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸的水溶液的摩尔浓度为5～6mol/L；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸解反应时间为3～4h，酸解反应的温度为100-110℃。
10.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱的水溶液的质量浓度为40～50％；所述碱为NaOH或KOH。
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Synthesis of new alkoxy／sultbnate-substituted carbene precursors derived from [2．2]paracyclophane and their application in the asymmetric arylation of aldehydes;Wenzeng Duan et al.;《Tetrahedron：Asymmetry》;20121231(第23期);1369-1375页 *

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