CN107176920B - 一种依泽麦布的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了依泽麦布的制备工艺，以4‑氟溴苯和环戊酮为原料经过缩合反应得到2‑（4氟苯基）环戊酮（化合物C1），再通过不对催化的baeyer‑villiger氧化反应得到(S)‑6‑（4‑氟苯基）四氢‑2‑氢‑吡喃‑2‑酮（化合物C2），再和4‑苄氧基苯亚甲基‑4‑氟苯胺反应得到化合物C3，化合物C3再经过钯碳氢化脱苄基反应后得到依泽麦布,本工艺路线采用不对称催化反应法得到具有高度手性的重要中间体化合物C2，所涉及的反应步骤简洁，使用的溶剂安全环保，手性选择高，操作简便，总收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种依泽麦布的制备工艺，属药物合成技术领域。
背景技术
依泽麦布(Ezetimibe)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下式所示：
依泽麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，商品名为益适纯(EZETROL)，由先灵葆雅(Schering-Plough)公司和美国默沙东公司(在美国和加拿大被称为默克)共同研制开发的首个也是唯一一个选择性胆固醇吸收抑制剂的降脂药物，该药于2002年11月在德国首次上市，随后在美国上市，也是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物，2006年我国批准上市，已进入我国多个省份的医保目录；目前世界上已在90多个国家上市。
目前报道的合成方法中都存在反应步骤过多的不利条件，在中国医药工业杂志(2004，35，251～253)中报道的依泽麦布的合成路线图解中总结了四种合成方法，反应步骤基本都在6步以上，如在期刊Org.Pro.Res.&Dev.2009,13,907～910中报道的合成路线一共涉及9步反应，合成路线如下式所示：
其中平行步骤中还涉及一步格氏试剂的制备反应，反应步骤冗长，总收率滴。在期刊Synth.Commun.2016,46,1687～1693中报道的合成路线涉及6步反应，反应路线如下：
该路线为近年来报道的合成步骤最短的合成研究。而本发明所公开的合成研究中仅涉及4步反应，比Synth.Commun.2016,46,1687～1693中的合成路线更为简洁，根据Scifinder的检索，本合成路线为本发明首次研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成步骤少的依泽麦布的制备工艺。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
以4-氟溴苯和环戊酮为原料经过缩合反应得到2-(4氟苯基)环戊酮(化合物C1)，再通过不对称baeyer-villiger氧化反应得到(S)-6-(4-氟苯基)四氢-2-氢-吡喃-2-酮(化合物C2)，化合物C2再和4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺反应形成β内酰胺环得到化合物C3，化合物C3再经过钯碳氢化脱苄基反应后得到依泽麦布。合成路线如下所示：
包括如下步骤：
1)将4-氟溴苯和环戊酮溶解在溶剂中，在钯催化剂、磷配体、胺、醋酸盐作用下加热反应，反应液经后处理得到化合物C1；
2)将步骤1)合成得到的化合物C1在过氧化物、催化剂、配体、三异丙氧基铝条件下，发生Baeyer-Villiger重排反应，分离得到化合物C2；
3)将步骤2)合成得到的化合物C2和4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺溶解于溶剂中，在强碱催化下反应成β内酰胺环，分离后得到化合物C3；
4)将步骤3)中合成得到的化合物C3溶解于溶剂中，在钯碳、氢气作用下脱苄基，分离后得到依泽麦布。
步骤1)中所述溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃，所述胺为三乙胺、二异丙基乙胺、叔辛胺中的一种，醋酸盐为醋酸钠或醋酸钾，磷配体为三苯基膦或三(邻甲基苯基)膦，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯。
步骤1)中所述环戊酮、4-氟溴苯、吡咯烷、钯催化剂、磷配体、胺、醋酸盐的摩尔比例为1：(1.3～1.6)：(0.1～0.3)：(0.02～0.15)；(0.02～0.30)；(0.25～0.35)；(1.0～1.5)，反应温度为80～110℃。
步骤1)中反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离得到产品C1。
步骤2)中所述各物质的用量关系为化合物C1：过氧化物：催化剂：配体、三异丙氧基铝的摩尔比为1:(1.0～1.2)：(0.02～0.05)：(0.05～0.10)：(1.0～1.2)。
步骤2)中的反应温度为-20～10℃，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种，过氧化物为过氧乙酸、间氯过氧苯乙酸、过氧苯乙酸、间氯过氧苯甲酸中的一种，催化剂为三氟甲基磺酸钪，配体为L-2-哌啶酸或(2S，3aS，6aS)-2-氮杂双环(3,3,0)辛烷-3-甲酸中的一种。
步骤3)中所述各物质的用量关系为化合物C2:4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺:丁基锂：有机碱的摩尔比为1:(1.0～1.2)：(2.0～2.2)：(2.0～2.2)。
步骤3)中的反应温度为-60～-30℃，溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰三胺(HMPA)中的一种或任意两种。有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的一种。
步骤4)中所述化合物C-3、钯碳的质量比例为1:(5％～10％)，反应温度为20℃～45℃，氢气压力为常压，溶剂为甲醇。
有益效果：本工艺路线采用不对称催化反应法得到具有高度手性的中间体化合物C2，继而通过制备得到具有高度手性的依泽麦布，整个过程涉及四步反应，比目前文献报道的合成路线的反应步骤大大缩短，而且反应中使用溶剂种类少，具有安全环保的特点，在大大节省反应周期上节约了时间，使用物料种类少，也使反应成本低廉，最终产物依泽麦布分离总收率高达40％以上。
附图说明
图1：依泽麦布正相手性HPLC图，图中峰面积百分比报告结果见表1，排序：信号；乘积因子：1.0000；稀释因子：1.0000，内标使用乘积因子和稀释因子。
表1：
具体实施方式
实施例1化合物C1的制备
向反应瓶中加入Pd(OAc)2(170mg,0.75mmol,0.025eq),三(邻甲基苯基)膦(P(o-tol)3)(460mg,1.5mmol,0.05eq),NaOAc(2.46g,30mmol,1.0eq),环戊酮(2.53g,30mmol,1.0eq),对氟溴苯(6.83g,39mmol,1.3eq),吡咯烷(0.8ml,9mmol,0.3eq),叔辛胺(1.5ml,9mmol,0.3eq)和1,4-二氧六环(150ml)，反应液在氮气保护下于110℃下反应12小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离得到产品3864mg，收率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),3.39(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),2.61-2.44(m,2H),2.31(ddd,J＝18.7,10.7,8.7Hz,1H),2.24–2.07(m,2H),2.03–1.91(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：217.01,142.42,129.27,128.63,125.58,124.29,55.19,38.41,31.55,20.91。
实施例2化合物C1的制备
向反应瓶中加入PdCl2(135mg,0.75mmol,0.025eq),PPh3(395mg,1.5mmol,0.05equiv),醋酸钾(2.95mg,30mmol,1.0eq),环戊酮(2.53g,30mmol,1.0eq),对氟溴苯(6.83g,39mmol,1.3eq),吡咯烷(0.8ml,9mmol,0.3eq),叔辛胺(1.5mL,9mmol,0.3eq)和四氢呋喃(150mL).反应液在氮气保护下于110℃下反应12小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离得到产品4.64g，收率87％。
实施例3化合物C1的制备
向反应瓶中加入PdCl2(135mg,0.75mmol,0.025eq),PPh3(395mg,1.5mmol,0.05eq),醋酸钾(2.95g,30mmol,1.0eq),环戊酮(2.53mg,30mmol,1.0eq),对氟溴苯(6.83g,39mmol,1.3eq),吡咯烷(0.770ml,9mmol,0.3eq),二异丙基乙胺(1.5mL,9mmol,0.3eq)和1,4-二氧六环(150mL)，反应液在氮气保护下于110℃下反应12小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离得到产品4.05g，收率76％。
实施例4化合物C1的制备
向反应瓶中加入Pd(OAc)2(175mg,0.75mmol,0.025eq),P(o-tol)3(463mg,1.5mmol,0.05eq),KOAc(2.94g,30mmol,1.0eq),环戊酮(2.53g,30mmol,1.0eq),对氟溴苯(6.83g,39mmol,1.3eq),吡咯烷(0.8ml,9mmol,0.3eq),三乙胺(1.3ml,9mmol,0.3eq)和1,4-二氧六环(150mL).反应液在氮气保护下于100℃下反应13小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离得到产品4.18g，收率78％。
实施例5化合物C2的制备
向反应瓶中加入化合物C1(2.0g,11mmol,1eq)、三氟甲基磺酸钪(110mg,0.22mmol,0.02eq)、L-2-哌啶酸(90mg,0.55mmol,0.05eq)、三异丙氧基铝(2.3g,11mmol,1eq)和乙酸异丙酯40ml，反应液冷却至-15℃，加入间氯过氧苯甲酸(2.1g,12mmol,1eq)的乙酸异丙酯(10ml)的溶液，反应液继续保持在-15℃下反应12小时，反应结束后，加入20ml饱和碳酸钾溶液洗涤有机相，分离有机相，旋蒸浓缩至油状物，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到产品1.3g，收率60％。
H1-NMR(CDCl3)δ:7.36～7.30(m,2H),7.10～7.04(m,2H),5.36～5.31(dd,1H),2.72～2.55(m,2H),2.19～2.13(m,1H),2.05～1.96(m,2H),1.88～1.85(m,1H).
C13-NMR(CDCl3)δ:18.5,29.3,30.4,80.9,115.3,115.6,127.5,127.6,135.5,160.8,164.1,171.1.
实施例6化合物C2的制备
向反应瓶中加入化合物C1(2.0g,11mmol,1eq)、三氟甲基磺酸钪(110mg,0.22mmol,0.02eq)、(2S，3aS，6aS)-2-氮杂双环(3,3,0)辛烷-3-甲酸(106mg,0.55mmol,0.05eq)、三异丙氧基铝(2.3g,11mmol,1eq)和乙酸丁酯40ml，反应液冷却至-20℃，加入过氧乙酸(1.06g,14mmol,1.2eq)的乙酸丁酯(30ml)的溶液，反应液继续保持在-20℃下反应12小时，反应结束后，加入20ml饱和碳酸钾溶液洗涤有机相，分离有机相，旋蒸浓缩至油状物，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到产品1.82g，收率84％。
实施例7化合物C2的制备
向反应瓶中加入化合物C1(2.0g,11mmol,1eq)、三氟甲基磺酸钪(110mg,0.22mmol,0.02eq)、(2S，3aS，6aS)-2-氮杂双环(3,3,0)辛烷-3-甲酸(106mg,0.55mmol,0.05eq)、三异丙氧基铝(2.3g,11mmol,1eq)和乙酸乙酯30ml，反应液冷却至-20℃，加入间氯过氧苯甲酸(2.42g,14mmol,1.2eq)的乙酸乙酯(20ml)的溶液，反应液继续保持在-20℃下反应12小时，反应结束后，加入20ml饱和碳酸钾溶液洗涤有机相，分离有机相，旋蒸浓缩至油状物，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到产品1.75g，收率81％。
实施例8化合物C3的制备
向反应瓶中加入二异丙基乙胺(5.72g，56.6mmol，2eq)、14ml四氢呋喃、正丁基锂溶液(56.6mmol，2eq)、反应液温度控制在-50℃，搅拌30分钟，向反应瓶中加入化合物C2(5.5g，28.3mmol，1eq)和40ml四氢呋喃，继续控温在-50℃反应25分钟，DMPU(6ml)、4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(8.63g，28.3mmol，1eq)、四氢呋喃(70ml)在30分钟内滴加，滴加过程温度控制的-50℃，反应液继续在-50℃下保持反应2小时，加入6ml醋酸淬灭反应，淬灭反应后将反应液用200ml乙酸乙酯稀释，再加入250ml的浓度为2％的稀盐酸，分离水相，有机相再用饱和食盐水100ml洗涤，分相得到有机相，旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到9.5g产品，收率67％。
H1-NMR(CDCl3)δ:7.40～7.21(m,11H),7.02～6.87(m,6H),5.04(s,2H),4.69(m,1H),4.55(d,1H),3.11～3.04(m,1H),2.36(brs,1H),2.02～1.77(m,4H).
实施例9化合物C3的制备
向反应瓶中加入二异丙基乙胺(5.72g，56.6mmol，2eq)、30ml四氢呋喃、正丁基锂溶液(56.6mmol，2eq)、反应液温度控制在-50℃，搅拌30分钟，向反应瓶中加入化合物C2(5.5g，28.3mmol，1eq)和40ml四氢呋喃，继续控温在-50℃反应25分钟，10ml六甲基磷酰三胺(HMPA)、4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(10.36g，34.0mmol，1.2eq)、四氢呋喃(70ml)在30分钟内滴加，滴加过程温度控制的-50℃，反应液继续在-50℃下保持反应2小时，加入6ml醋酸淬灭反应，淬灭反应后将反应液用200ml乙酸乙酯稀释，再加入250ml的浓度为2％的稀盐酸，分离水相，有机相再用饱和食盐水100ml洗涤，分相得到有机相，旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到8.8g产品，收率62％。
实施例10化合物C3的制备
向反应瓶中加入二异丙基乙胺(3.15，31mmol，2.2eq)、20ml四氢呋喃、正丁基锂溶液(31mmol，2.2eq)、反应液温度控制在-50℃，搅拌30分钟，向反应瓶中加入化合物C2(2.7g，14mmol，1eq)和30ml四氢呋喃，继续控温在-50℃反应25分钟，10ml六甲基磷酰三胺(HMPA)、4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(5.2g，17.0mmol，1.2eq)、四氢呋喃(30ml)在30分钟内滴加，滴加过程温度控制的-50℃，反应液继续在-50℃下保持反应2小时，加入2ml醋酸淬灭反应，淬灭反应后将反应液用100ml乙酸乙酯稀释，再加入100ml的浓度为2％的稀盐酸，分离水相，有机相再用饱和食盐水100ml洗涤，分相得到有机相，旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到4.5g产品，收率64％。
实施例11依泽麦布的制备
向反应瓶中加入化合物C3(13.46g,27mmmol)、10％钯碳(0.8g)和甲醇50ml，准备氢气球，真空、氢气置换3次后，反应液在氢气气氛下于30℃搅拌反应12小时，反应结束后，过滤除去钯碳，旋蒸除去溶剂，加入异丙醇水溶液(异丙醇：水＝3:1体积比)50ml重结晶，分离得到9.6g依泽麦布，收率87％。
H1-NMR(DMSO)δ:9.51(s,1H),7.36～7.08(m,10H),6.76～6.74(d,2H),5.30～5.28(d,1H),4.78(s,1H),4.50～4.48(m,1H),3.06(s,1H),1.86～1.72(m,4H)。
实施例12依泽麦布的制备
向反应瓶中加入化合物C3(10.0g,20mmmol)、10％钯碳(0.5g)和甲醇50ml，准备氢气球，真空、氢气置换3次后，反应液在氢气气氛下于30℃搅拌反应10小时，反应结束后，过滤除去钯碳，旋蒸除去溶剂，加入异丙醇水溶液(异丙醇：水＝3:1)45ml重结晶，分离得到7.0g依泽麦布，收率85％。
制备得到的依泽麦布进行液相检测，液相检测方法参考欧洲药典(USP-39-Ezetimibe)。
EZ-030手性纯度方法：
色谱柱：大赛璐CHIRALCEL 4.6*150mm,5um；大赛璐CHIRALCEL 4.6*150mm,5um；两柱串联成300mm,最大保护柱设为80～90bar。
柱长期保存溶剂：乙腈：水＝40:60；
流动相：水、乙腈；水：乙腈＝55:45，等度运行95min(柱压约60bar)，248nm，0.35ml/min,5℃，10ul。依泽麦布正相手性HPLC图谱见图1。
Claims (9)
1.依泽麦布的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：
1）将4-氟溴苯、环戊酮、吡咯烷溶解在溶剂中，在钯催化剂、磷配体、胺、醋酸盐作用下加热反应，反应液经后处理得到化合物C1；
2）将步骤1）合成得到的化合物C1在过氧化物、催化剂、配体和三异丙氧基铝条件下，发生Baeyer-Villiger 重排反应，分离得到化合物C2；
3）将步骤2）合成得到的化合物C2和4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺溶解于溶剂中，在丁基锂、有机碱催化下反应成β内酰胺环，分离后得到化合物C3；
4）将步骤3）中合成得到的化合物C3溶解于溶剂中，在钯碳、氢气作用下脱苄基，分离后得到依泽麦布;
其中：步骤2）中的反应温度为-20~10 ℃，所述过氧化物为过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸中的一种，催化剂为三氟甲基磺酸钪，配体为L-2-哌啶酸或（2S， 3aS， 6aS）-2-氮杂双环（3,3,0）辛烷-3-甲酸中的一种。
2.根据权利要求1所述的依泽麦布的制备工艺，其特征在于：步骤1）中所述溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃，所述胺为三乙胺、二异丙基乙胺、叔辛胺中的一种，所述醋酸盐为醋酸钠或醋酸钾，磷配体为三苯基膦或三（邻甲基苯基）膦，钯催化剂为醋酸钯或者氯化钯。
3.根据权利要求1所述的依泽麦布的制备工艺，其特征在于：步骤1）中反应温度为80~110℃。
4.根据权利要求1所述的依泽麦布的制备工艺，其特征在于：步骤1）中所述环戊酮、4-氟溴苯、吡咯烷、钯催化剂、磷配体、胺、醋酸盐的摩尔比例为1：（1.3 ~1.6）：（0.1 ~0.3）：（0.02~0.15）：（0.02~0.30）：（0.25~0.35）：（1.0~1.5）。
5.根据权利要求1所述的依泽麦布的制备工艺，其特征在于：步骤2）中所述各物质的用量关系为：化合物C1：过氧化物：催化剂：配体：三异丙氧基铝的摩尔比为1：（1.0~1.2）：（0.02~0.05）：（0.05~0.10）：（1.0~1.2）。
6.根据权利要求1所述的依泽麦布的制备工艺，其特征在于：步骤3）中所述各物质的用量关系为化合物C2：4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺：丁基锂：有机碱的摩尔比为1：（1.0~1.2）：（2.0~2.2）：（2.0~2.2）。
7.根据权利要求1所述的依泽麦布的制备工艺，其特征在于：步骤3）中的反应温度为-60~-30 ℃，溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基丙烯基脲、六甲基磷酰三胺中的至少一种，有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的一种。
8.根据权利要求1所述的依泽麦布的制备工艺， 其特征在于：步骤4）中所述化合物C3：钯碳的质量比例为1：（5%~10%）。
9.根据权利要求1所述的依泽麦布的制备工艺， 其特征在于：步骤4）中脱苄基反应温度为20℃~45℃，氢气压力为常压。
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Application publication date: 20170919 Assignee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Assignor: JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Contract record no.: X2023320010006 Denomination of invention: A New Synthesis Process of Ezemec Granted publication date: 20190920 License type: Exclusive License Record date: 20230106 |
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Denomination of invention: A New Synthesis Process of Ezemec Effective date of registration: 20230109 Granted publication date: 20190920 Pledgee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023320010023 |
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Granted publication date: 20190920 Pledgee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023320010023 |
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