CN109988087B - 一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多组分反应制备2‑苯亚砜基苯酚类化合物的方法，制备方法为：式（Ⅰ）所示的卤代苯类化合物、式（Ⅱ）所示的二氧化硫和式（Ⅲ）所示的苯甲酸类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在醋酸铜作为催化剂、碱金属碳酸盐作为碱的作用下充分反应，制得反应物，反应物通过后处理制得2‑苯亚砜基苯酚类化合物；
反应式中R1选自下列之一：氢、甲基、卤素；R2选自下列之一：氢、甲基；X1为溴、氯。本发明原料简便易得，制备条件温和；成本低，对设备的要求较低；后处理方便；催化体系适应性广，适用于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法。
背景技术
2-苯亚砜基苯酚类化合物是一类重要的医药合成中间体，在合成工业和医药工业领域具有广泛而且重要的应用。其在含硫芳香化合物，天然产物的合成中应用广泛，而本身也是很多具有药物活性的有机化合物中的分子骨架。2-苯亚砜基苯酚已知的制备方法主要是通过过渡金属催化，如Pd、Pt等催化苯硫酚和卤代苯，经过多步的偶联、氧化、水解得到，存在反应步骤多、反应效率低和反应应用范围不广泛等缺点。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚化合物的方法。该方法通过采用价格低廉的醋酸铜作为催化剂，经过多组分反应一锅法实现2-苯亚砜基苯酚类化合物的高效的制备，具有成本低廉、原料简单易得，适用范围广泛、产率优良，在相关的药物中间体合成工业领域具有重要的应用前景。
本发明通过以下技术方案加以实现：
所述的一种多组分反应制备式（Ⅳ）所示的2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式（Ⅰ）所示的卤代苯类化合物、式（Ⅱ）所示的二氧化硫和式（Ⅲ）所示的苯甲酸类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在醋酸铜作为催化剂、碱金属碳酸盐作为碱的作用下充分反应，制得反应物，所述反应物通过后处理制得2-苯亚砜基苯酚类化合物；所述催化剂为20 mol%当量的醋酸铜，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾；
反应式中R1选自下列之一：氢、甲基、卤素； R2选自下列之一：氢、甲基；X1为溴、氯。
所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述卤代苯类化合物、苯甲酸类化合物和二甲基亚砜溶剂的比例为3mmol/3mmol/10mL。
所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述卤代苯类化合物、苯甲酸类化合物和与碳酸钾的比例为3mmol/3mmol/6mmol。
所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述卤代苯类化合物、苯甲酸类化合物与醋酸铜的比例为3mmol/3mmol/0.6mmL。
所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述卤代苯类化合物、苯甲酸类化合物与二氧化硫的当量比为1:1:1-1:1:1.5。
所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为100℃，反应时间为24小时。
所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；
2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物2-苯亚砜基苯酚类化合物。
所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。
所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于步骤3）中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-5:1。
本发明原料简便易得，制备条件温和；反应在常压、较温和的温度下进行，节约成本，对设备的要求较低；所用溶剂二甲基亚砜和水互溶，后处理方便；催化体系适应性广，所得产物在医药合成领域有广泛的应用，适用于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明中产物4a的1H-NMR谱；
图2为本发明中产物4a的13C-NMR谱；
图3为本发明中产物4b的1H-NMR谱；
图4为本发明中产物4b的13C-NMR谱；
图5为本发明中产物4c的1H-NMR谱；
图6为本发明中产物4c的13C-NMR谱；
图7为本发明中产物4d的1H-NMR谱；
图8为本发明中产物4d的13C-NMR谱；
图9为本发明中产物4e的1H-NMR谱；
图10为本发明中产物4e的13C-NMR谱；
图11为本发明中产物4f的1H-NMR谱；
图12为本发明中产物4f的13C-NMR谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
本发明合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入3mmol 卤代苯类化合物1、3mmol苯甲酸类化合物3和充入3.6mmol的二氧化硫2，然后依次加入10mL 二甲基亚砜、0.6mmol醋酸铜和6mmol的碳酸钾，反应在100oC下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得2-苯亚砜基苯酚类化合物4纯品，产率85-93%。具体实施例和表征数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
实施例1：4a产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入471mg (3mmol)溴代苯1a、366 mg (3mmol)苯甲酸3a和充入3.6mmol的二氧化硫2，然后依次加入10mL 二甲基亚砜、0.6mmol醋酸铜和6mmol的碳酸钾，反应在100oC下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4a (556 mg，产
率85%)。4a1H-NMR图谱见图1，4a13C-NMR图谱见图2。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO):δ 9.96 (s, 1 H), 7.33-7.30 (m, 2 H), 7.23-7.21 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.20-7.17 (m, 3 H), 7.13-7.11 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94-6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.81-6.78 (t, J = 7.1 Hz, 1 H)；
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ 157.90, 136.80, 134.60, 130.79, 130.39,130.22 127.47, 121.07, 120.27, 116.97。
实施例2：4b产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入513mg (3mmol)对甲基溴代苯1b、366 mg(3mmol)苯甲酸3a和充入3.6mmol的二氧化硫2，然后依次加入10mL 二甲基亚砜、0.6mmol醋酸铜和6mmol的碳酸钾，反应在100oC下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4b (640 mg，产率92%)。4b1H-NMR图谱见图3，4b13C-NMR图谱见图4。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 9.79 (s, 1 H), 7.28-7.25 (d, J = 7.3 Hz,2 H), 7.16-7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.09-7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.77(s, 1 H), 6.66-6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H)；
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ 158.53, 141.43, 138.12, 136.04, 130.19,128.78, 126.76, 122.03, 117.75, 115.71, 22.09。
实施例3：4c产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入573mg (3mmol)对氯溴代苯1c、366mg(3mmol)苯甲酸3a和充入3.6mmol的二氧化硫2，然后依次加入10mL 二甲基亚砜、0.6mmol醋酸铜和6mmol的碳酸钾，反应在100oC下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4c (683 mg，产
率90%)。4c1H-NMR图谱见图5，4c13C-NMR图谱见图6。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.52 (s, 1 H), 7.37-7.32 (d, J = 8.5 Hz,2 H), 7.26-7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23-7.21 (m, 2 H), 7.09-7.07 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 6.96-6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.87-6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)；
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ 158.44, 135.86, 135.24, 134.35, 130.74,130.52, 127.90, 120.96, 120.29, 116.59。
实施例4：4d产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入339mg (3mmol)对氯溴代苯1d、366mg(3mmol)苯甲酸3a和充入3.6mmol的二氧化硫2，然后依次加入10mL 二甲基亚砜、0.6mmol醋酸铜和6mmol的碳酸钾，反应在100oC下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4d (608mg，产
率93%)。4d1H-NMR图谱见图7，4d13C-NMR图谱见图8。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 9.92 (s, 1 H), 7.34-7.32 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 1 H), 6.99-6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.85-6.84 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 6.74-6.68 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H)；
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ 160.43, 155.63, 135.76, 130.99, 130.34,128.53, 124.54, 120.88, 116.37, 116.26, 56.43。
实施例5：4e产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入513mg (3mmol)对甲基氯代苯1e、366mg(3mmol)苯甲酸3a和充入3.6mmol的二氧化硫2，然后依次加入10mL 二甲基亚砜、0.6mmol醋酸铜和6mmol的碳酸钾，反应在100oC下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4e (605 mg，产
率87%)。4e1H-NMR图谱见图9，4e13C-NMR图谱见图10。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.11 (s, 1H), 7.53-7.50 (d, J = 7.8 Hz,2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.37-7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H),7.24-7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01-7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m,1H)；
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ 158.94, 140.02, 136.56, 132.30, 132.20,131.13, 124.30, 124.27, 123.28, 123.25, 121.26, 117.44, 117.36。
实施例6：4f产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入441mg (3mmol)对氯氯代苯1f、366mg(3mmol)苯甲酸3a和充入3.6mmol的二氧化硫2，然后依次加入10mL 二甲基亚砜、0.6mmol醋酸铜和6mmol的碳酸钾，反应在100oC下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4f (645mg，产
率89%)。4f1H-NMR图谱见图11，4f13C-NMR图谱见图12。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.60 (s, 1 H), 7.51-7.49 (m, 2 H), 7.12-7.10 (t, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.02-7.00 (t, J = 8.3 Hz, 1 H)；
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ 158.98, 136.37, 135.97, 133.30, 131.97,124.00, 123.45, 120.65, 119.65, 119.51。
Claims (9)
1.一种多组分反应制备式（Ⅳ）所示的2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式（Ⅰ）所示的卤代苯类化合物、式（Ⅱ）所示的二氧化硫和式（Ⅲ）所示的苯甲酸类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在醋酸铜作为催化剂、碱金属碳酸盐作为碱的作用下充分反应，得到反应产物，所述反应产物通过后处理得到2-苯亚砜基苯酚类化合物；所述催化剂为20 mol%当量的醋酸铜，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾；
反应式中R1选自下列之一：氢、甲基、卤素； R2选自下列之一：氢、甲基；X1 为溴、氯。
2.根据权利要求1所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述卤代苯类化合物、苯甲酸类化合物和二甲基亚砜溶剂的比例为3mmol/3mmol/10mL。
3.根据权利要求1所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述卤代苯类化合物、苯甲酸类化合物与碳酸钾的比例为3mmol/3mmol/6mmol。
4.根据权利要求1所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述卤代苯类化合物、苯甲酸类化合物与醋酸铜的比例为3mmol/3mmol/0.6mmL。
5.根据权利要求1所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述卤代苯类化合物、苯甲酸类化合物与二氧化硫的当量比为1:1:1-1:1:1.5。
6.根据权利要求1所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为100℃，反应时间为24小时。
7.根据权利要求1所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1）萃取：反应产物常温冷却至室温后，往反应产物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；
2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物2-苯亚砜基苯酚类化合物。
8.根据权利要求7所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。
9.根据权利要求7所述的一种多组分反应制备2-苯亚砜基苯酚类化合物的方法，其特征在于步骤3）中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-5:1。
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