CN105367464A - 一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种高效选择性合成式（Ⅲ）所示的2-羟基苯硫醚类化合物的方法，合成方法为：式（Ⅰ）所示的苯硫酚类化合物和式（Ⅱ）所示的卤代芳烃类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在催化剂、配体和碱金属碳酸盐的作用下充分反应，制得反应物，反应物通过后处理制得2-羟基苯硫醚类化合物；催化剂为碘化亚铜，配体为烯胺酮，碱金属碳酸盐为碳酸铯；式（Ⅰ）或式（Ⅲ）中R1选自下列之一：烷基、卤素；式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R2选自下列之一：甲氧基、卤素、三氟甲基。本发明原料简便易得，合成条件温和；化学选择性高可控；节约成本，对设备要求低；所用溶剂和水互溶，后处理方便；催化体系适应性广，适用于大规模工业化生产。

Description

一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法
技术领域
本发明属于生物合成技术领域，具体涉及一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法。
背景技术
2-羟基苯硫醚类化合物是一类重要的有机化合物，在有机化学领域具有广泛而且重要的应用。其在含硫芳香化合物，天然产物的合成中应用广泛，而本身也是很多具有药物活性的有机化合物中的分子骨架。2-羟基苯硫醚已知的合成方法主要是通过过渡金属催化，如Pd、Pt等催化苯硫酚和卤代苯，经过多步的偶联、氧化、水解得到，存在反应步骤多、反应效率低和反应应用范围不广泛等缺点。本方法通过采用价格低廉的碘化亚铜作为催化剂，实现2-羟基苯硫醚的高效选择性的合成，适用范围广泛、产率优良，在相关的有机合成工业领域具有重要的应用前景。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法。
本发明通过以下技术方案加以实现：
所述的一种高效选择性合成式（Ⅲ）所示的2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于合成方法为：式（Ⅰ）所示的苯硫酚类化合物和式（Ⅱ）所示的卤代芳烃类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在催化剂、配体和碱金属碳酸盐的作用下充分反应，制得反应物，所述反应物通过后处理制得2-羟基苯硫醚类化合物；所述催化剂为0.2摩尔当量的碘化亚铜，所述配体为0.2摩尔当量的烯胺酮，所述碱金属碳酸盐为碳酸铯；
式（Ⅰ）或式（Ⅲ）中R1选自下列之一：烷基、卤素；式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R2选自下列之一：甲氧基、卤素、三氟甲基。
所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物和二甲基亚砜溶剂的比例为3mmol/10mL。
所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物与碳酸铯的比例为3mmol/6mL。
所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物与烯胺酮的比例为3mmol/0.6mmL。
所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物与卤代芳烃类化合物的当量比为1:1-1.5。
所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为120℃，反应时间为8小时。
所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；
2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以石油醚：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物2-羟基苯硫醚类化合物。
所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。
所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于步骤3）中石油醚和乙酸乙酯的比例为3:1-5:1。
本发明原料简便易得，合成条件温和；化学选择性高可控；反应在常压、较温和的温度下进行，节约成本，对设备的要求较低；所用溶剂二甲基亚砜和水互溶，后处理方便；催化体系适应性广，所得产物在有机合成领域有广泛的应用，适用于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明中产物3a的核磁共振氢谱；
图2为本发明中产物3b的核磁共振氢谱；
图3为本发明中产物3c的核磁共振氢谱；
图4为本发明中产物3d的核磁共振氢谱；
图5为本发明中产物3e的核磁共振氢谱；
图6为本发明中产物3f的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
本发明合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入3mmol苯硫酚类化合物和3.6mmol的卤代苯，然后依次加入10mLDMSO、0.36mmolCuI和0.36mmol的烯胺酮配体，反应在120oC下搅拌8小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品，产率85-93%，反应式和数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
实施例1：3a产物的制备
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入3mmol，330mg苯硫酚和3.6mmol，630mg碘代苯，0.25equiv，140mg碘化亚铜，0.25equiv，140mg烯胺酮配体，2equiv，978mg碳酸铯，在二甲基亚砜10mL溶剂中120oC条件下反应8小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的2-羟基苯硫醚515mg，产率85%。核磁共振氢谱见图1。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ9.96(s,1H),7.33-7.30(m,2H),7.23-7.21(q,J=7.1Hz,1H),7.20-7.17(m,3H),7.13-7.11(q,J=7.5Hz,1H),6.94-6.93(d,J=7.4Hz,1H),6.81-6.78(t,J=7.1Hz,1H)；
13CNMR(125MHz,d6-DMSO):δ157.90,136.80,134.60,130.79,130.39,130.22127.47,121.07,120.27,116.97。
实施例2：3b产物的制备
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入3mmol，372mg4-甲基苯硫酚和3.6mmol，630mg碘代苯，0.25equiv，140mg碘化亚铜，0.25equiv，140mg烯胺酮配体，2equiv，978mg碳酸铯，在二甲基亚砜10mL溶剂中120oC条件下反应8小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的4-甲基-2-羟基苯硫醚577mg，产率89%。核磁共振氢谱见图2。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ9.79(s,1H),7.28-7.25(d,J=7.3Hz,2H),7.16-7.12(d,J=7.2Hz,2H),7.09-7.08(d,J=7.9Hz,2H),6.77(s,1H),6.66-6.64(d,J=7.8Hz,1H),2.25(s,3H)；
13CNMR(125MHz,d6-DMSO):δ158.53,141.43,138.12,136.04,130.19,128.78,126.76,122.03,117.75,115.71,22.09。
实施例3：3c产物的制备
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入3mmol，432mg4-氯苯硫酚和3.6mmol，630mg碘代苯，0.25equiv，140mgCuI，0.25equiv，140mg烯胺酮配体，2equiv，978mg碳酸铯，在二甲基亚砜10mL溶剂中120oC条件下反应8小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的4-氯-2-羟基苯硫醚651mg，产率92%。核磁共振氢谱见图3。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ10.52(s,1H),7.37-7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.26-7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),7.09-7.07(d,J=8.5Hz,1H),6.96-6.95(d,J=2.0Hz,1H),6.87-6.84(d,J=8.1Hz,1H)；
13CNMR(125MHz,d6-DMSO):δ158.44,135.86,135.24,134.35,130.74,130.52,127.90,120.96,120.29,116.59。
实施例4：3d产物的制备
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入3mmol，330mg苯硫酚和3.6mmol，842mg4-甲氧基碘代苯，0.25equiv，140mg碘化亚铜，0.25equiv，140mg烯胺酮配体，2equiv，978mg碳酸铯，在二甲基亚砜10mL溶剂中120oC条件下反应8小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，硅胶柱层析得所述的4’-甲氧基-2-羟基苯硫醚674mg，产率93%。核磁共振氢谱见图4。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ9.92(s,1H),7.34-7.32(d,J=8.3Hz,2H),7.05-7.02(m,1H),6.99-6.98(d,J=7.8Hz,2H),6.85-6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),3.77(s,3H)；
13CNMR(125MHz,d6-DMSO):δ160.43,155.63,135.76,130.99,130.34,128.53,124.54,120.88,116.37,116.26,56.43。
实施例5：3e产物的制备
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入3mmol，330mg苯硫酚和3.6mmol，979mg3-三氟甲基碘代苯，0.25equiv，140mg碘化亚铜，0.25equiv，140mg烯胺酮配体，2equiv，978mg碳酸铯，在二甲基亚砜10mL溶剂中120oC条件下反应8小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的3’-三氟甲基-2-羟基苯硫醚697mg，产率86%。核磁共振氢谱见图5。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ10.11(s,1H),7.53-7.50(d,J=7.8Hz,2H),7.38-7.30(m,4H),7.37-7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.24-7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.01-7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.89-6.86(m,1H)；
13CNMR(125MHz,d6-DMSO):δ158.94,140.02,136.56,132.30,132.20,131.13,124.30,124.27,123.28,123.25,121.26,117.44,117.36。
实施例6：3f产物的制备
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入3mmol，564mg4-溴苯硫酚和3.6mmol，1015mg4-溴碘代苯，0.25equiv，140mg碘化亚铜，0.25equiv，140mg烯胺酮配体，2equiv，978mg碳酸铯，在二甲基亚砜10mL溶剂中120oC条件下反应8小时，反应完成冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得所述的2-羟基苯硫醚939mg，产率87%。核磁共振氢谱见图6。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ10.60(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.12-7.10(t,J=8.4Hz,4H),7.02-7.00(t,J=8.3Hz,1H)；
13CNMR(125MHz,d6-DMSO):δ158.98,136.37,135.97,133.30,131.97,124.00,123.45,120.65,119.65,119.51。

Claims (9)

1.一种高效选择性合成式（Ⅲ）所示的2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于合成方法为：式（Ⅰ）所示的苯硫酚类化合物和式（Ⅱ）所示的卤代芳烃类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在催化剂、配体和碱金属碳酸盐的作用下充分反应，制得反应物，所述反应物通过后处理制得2-羟基苯硫醚类化合物；所述催化剂为0.2摩尔当量的碘化亚铜，所述配体为0.2摩尔当量的烯胺酮，所述碱金属碳酸盐为碳酸铯；
式（Ⅰ）或式（Ⅲ）中R1选自下列之一：烷基、卤素；式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R2选自下列之一：甲氧基、卤素、三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物和二甲基亚砜溶剂的比例为3mmol/10mL。
3.根据权利要求1所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物与碳酸铯的比例为3mmol/6mL。
4.根据权利要求1所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物与烯胺酮的比例为3mmol/0.6mmL。
5.根据权利要求1所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物与卤代芳烃类化合物的当量比为1:1-1.5。
6.根据权利要求1所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为120℃，反应时间为8小时。
7.根据权利要求1所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1）萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；
2）浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3）将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以石油醚：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物2-羟基苯硫醚类化合物。
8.根据权利要求7所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于步骤2）中干燥时间为1小时。
9.根据权利要求7所述的一种高效选择性合成2-羟基苯硫醚类化合物的方法，其特征在于步骤3）中石油醚和乙酸乙酯的比例为3:1-5:1。
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