CN110981777A - 一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，制备方法为：甲基苄基胺、硒酸钠和苯胺类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在醋酸锌作为催化剂、碱金属碳酸盐碳酸铯作为碱的作用下充分反应，制得反应物，反应物通过后处理制得二氨基硒砜类化合物；
Figure DDA0002325052810000011
反应式中R1选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、苯基等。本发明原料简便易得，制备条件温和；催化剂为醋酸锌，价格便宜、无毒、后续处理简单；反应在常压、较温和的温度下进行，节约成本，对设备的要求较低；所用溶剂二甲基亚砜和水互溶，后处理方便；催化体系适应性广，所得产物在医药合成领域有广泛的应用，适用于大规模工业化生产。

Description

一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法。
背景技术
二氨基硒砜类化合物是一类重要的医药合成中间体，在工业合成领域具有广泛而且重要的应用。二氨基硒砜类化合物有很多良好的生物活性，比如增强机体免疫力、降低癌症发病率、抑制艾滋病病毒的活性等。然而，由于二氨基硒砜类化合物既具有氧化性，又具有一定的还原性，其合成方法引起有机合成化学家的广泛关注。已知的二氨基硒砜类化合物的制备方法主要是通过过渡金属催化，如Pd、Pt等，经过多步的偶联、氧化、水解得到，存在反应步骤多、反应效率低和反应应用范围不广泛等缺点。因此发展高效的二氨基硒砜类化合物合成方法是有机合成工业亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法。该方法通过采用价格低廉、无毒、后处理方便的醋酸锌作为催化剂，经过充分反应一锅法实现二氨基硒砜类化合物的高效的制备，具有成本低廉、原料简单易得，适用范围广泛、产率优良，在相关的药物中间体合成工业领域具有重要的应用前景。
本发明通过以下技术方案加以实现：
所述的一种醋酸锌催化制备式(Ⅳ)所示的二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的甲基苄基胺、式(Ⅱ) 所示的硒酸钠和式(Ⅲ)所示的苯胺类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在醋酸锌作为催化剂、金属碳酸盐作为碱的作用下充分反应，制得反应物，所述反应物通过后处理制得二氨基硒砜类化合物；所述催化剂为20mol％当量的醋酸锌，所述碱金属碳酸盐为碳酸铯；
Figure BDA0002325052790000021
反应式中R1选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、苯基等。
所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述甲基苄基胺、苯胺类化合物和二甲基亚砜溶剂的比例为 3mmol/3mmol/10mL。
所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述甲基苄基胺、苯胺类化合物和与碳酸铯的比例为3mmol/3mmol/6mmol。
所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述甲基苄基胺、苯胺类化合物与醋酸锌的比例为 3mmol/3mmol/0.6mmL。
所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述甲基苄基胺、苯胺类化合物与硒酸钠的当量比为 1:1:1-1:1:1.5。
所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为120℃，反应时间为24小时。
所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1)萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；
2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3)将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物二氨基硒砜类化合物。
所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为1小时。
所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于步骤3)中正己烷和乙酸乙酯的比例为2:1-3:1。
本发明原料简便易得，制备条件温和；催化剂为醋酸锌，价格便宜、无毒、后续处理简单；反应在常压、较温和的温度下进行，节约成本，对设备的要求较低；所用溶剂二甲基亚砜和水互溶，后处理方便；催化体系适应性广，所得产物在医药合成领域有广泛的应用，适用于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明中产物4a的1H-NMR谱；
图2为本发明中产物4a的13C-NMR谱；
图3为本发明中产物4b的1H-NMR谱；
图4为本发明中产物4b的13C-NMR谱；
图5为本发明中产物4c的1H-NMR谱；
图6为本发明中产物4c的13C-NMR谱；
图7为本发明中产物4d的1H-NMR谱；
图8为本发明中产物4d的13C-NMR谱；
图9为本发明中产物4e的1H-NMR谱；
图10为本发明中产物4e的13C-NMR谱；
图11为本发明中产物4f的1H-NMR谱；
图12为本发明中产物4f的13C-NMR谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
本发明合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入3mmol 甲基苄基胺、3mmol苯胺类化合物和充入3.6mmol的硒酸钠，然后依次加入10mL二甲基亚砜、0.6mmol醋酸铜锌和6mmol的碳酸铯，反应在120℃下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl 水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得二氨基硒砜类化合物纯品，产率85-93％。具体实施例和表征数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
Figure BDA0002325052790000051
实施例1：4a产物的制备
Figure BDA0002325052790000052
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入364mg(3mmol)甲基苄基胺1、279mg(3mmol)苯胺3a和850mg(4.5mmol)的硒酸钠，然后依次加入10mL二甲基亚砜、110mg(0.6mmol)醋酸锌和1955mg (6mmol)的碳酸铯，反应在120℃下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4a(824mg，产率85％)。4a1H-NMR图谱见图1，4a13C-NMR图谱见图2。
白色固体；熔点：76-78℃；
IR(neat)3270,2361,1967,1601,1412,1342,1222,1152,825cm-1；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(m,5H),7.22-7.12(m,5H), 7.05(s,1H),4.31(s,2H),2.71(s,3H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ137.1,135.6,129.3,128.6,128.2,127.8, 124.6,120.3,54.5,34.5.
实施例2：4b产物的制备
Figure BDA0002325052790000061
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入364mg(3mmol)甲基苄基胺1、322mg(3mmol)对甲基苯胺3b和850mg(4.5mmol)的硒酸钠，然后依次加入10mL二甲基亚砜、110mg(0.6mmol)醋酸锌和1955mg (6mmol)的碳酸铯，反应在120℃下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4b(931mg，产率92％)。4b1H-NMR图谱见图3，4b13C-NMR 图谱见图4。
白色固体；熔点：100-102℃；
IR(neat)3393,2360,1967,1634,1512,1454,1226,1152,984,726cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,3H),7.22-7.18(m,2H), 7.15-7.07(m,4H),6.45(s,1H),4.29(s,2H),2.70(s,3H),2.34(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ135.8,134.5,134.4,129.8,128.5,128.2, 127.7,121.0,54.5,34.5,20.7.
实施例3：4c产物的制备
Figure BDA0002325052790000071
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入364mg(3mmol)甲基苄基胺1、364mg(3mmol)3,5-二甲基苯胺3c和850mg(4.5mmol)的硒酸钠，然后依次加入10mL二甲基亚砜、110mg(0.6mmol)醋酸锌和 1955mg(6mmol)的碳酸铯，反应在120℃下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4c(949mg，产率90％)。4c1H-NMR图谱见图5，4c13C-NMR 图谱见图6。
白色固体；熔点：66-68℃；
IR(neat)3270,2921,2361,1603,1398,11150,1044,987,728,583cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.27-7.18(m,5H),6.84(s, 2H),6.76(s,1H),4.32(s,2H),2.69(s,3H),2.27(s,6H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ138.9,136.9,135.8,128.5,128.2,127.7, 126.1,117.8,54.4,34.5,21.2.
实施例4：4d产物的制备
Figure BDA0002325052790000081
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入364mg(3mmol)甲基苄基胺1、370mg(3mmol)对甲氧基苯胺3d和850mg(4.5mmol)的硒酸钠，然后依次加入10mL二甲基亚砜、110mg(0.6mmol)醋酸锌和 1955mg(6mmol)的碳酸铯，反应在120℃下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4d(985mg，产率93％)。4d1H-NMR图谱见图7，4d13C-NMR 图谱见图8。
白色固体；熔点：54-56℃；
IR(neat)3511,2959,2360,1967,1510,1455,1395,1152,937,729cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.23(m,3H),7.21-7.18(m,2H), 7.17-7.15(m,2H),6.92(s,1H),6.88-6.83(m,2H),4.25(s,2H),3.79(s, 3H),2.68(s,3H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ157.3,135.8,129.7,128.5,128.1,127.7, 124.1,114.4,55.4,54.5,34.6.
实施例5：4e产物的制备
Figure BDA0002325052790000091
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入364mg(3mmol)甲基苄基胺1、370mg(3mmol)邻甲氧基苯胺3e和850mg(4.5mmol)的硒酸钠，然后依次加入10mL二甲基亚砜、110mg(0.6mmol)醋酸锌和1955mg (6mmol)的碳酸铯，反应在120℃下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4e(922mg，产率87％)。4e1H-NMR图谱见图9，4e13C-NMR图谱见图10。
白的固体；熔点：72-74℃；
IR(neat)3545,3270,2361,1967,1606,1498,1400,1148,973,729cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.25(m,3H),7.24-7.23(m,1H), 7.22-7.20(m,2H),7.18(s,1H),6.82-6.76(m,2H),6.68(dt,J＝0.8Hz andJ＝8.4Hz,1H),4.32(s,2H),3.77(s,3H),2.71(s,3H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.4,138.4,135.6,130.1,128.6,128.2, 127.8,112.3,110.1,105.9,55.3,54.5,34.6.
实施例6：4f产物的制备
Figure BDA0002325052790000092
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入364mg(3mmol)甲基苄基胺1、430mg(3mmol)β-萘胺3f和850mg(4.5mmol)的硒酸钠，然后依次加入10mL二甲基亚砜、110mg(0.6mmol)醋酸锌和1955mg (6mmol)的碳酸铯，反应在120℃下搅拌24小时。冷却后向体系中加入10mL饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品4f(997mg，产率89％)。4f1H-NMR图谱见图11，4f13C-NMR图谱见图12。
白色固体；熔点：113-116℃；
IR(neat)3749,2361,1967,1422,1266,1156,897,742,518cm-1；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81-7.74(m,3H),7.62(d,J＝2.4Hz, 1H),7.51-7.40(m,2H),7.34(dd,J＝2.5Hz and J＝8.8Hz,1H),7.32(s, 1H),7.25-7.16(m,5H),4.35(s,2H),2.73(s,3H)；
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ135.6,134.6,133.7,130.7,129.4,128.6, 128.2,127.9,127.7,127.4,126.7,125.3,120.2,116.9,54.6,34.7。

Claims (9)

1.一种醋酸锌催化制备式(Ⅳ)所示的二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的甲基苄基胺、式(Ⅱ)所示的硒酸钠和式(Ⅲ)所示的苯胺类化合物在二甲基亚砜为溶剂的反应介质中，在醋酸锌作为催化剂、金属碳酸盐作为碱的作用下充分反应，制得反应物，所述反应物通过后处理制得二氨基硒砜类化合物；所述催化剂为20mol％当量的醋酸锌，所述碱金属碳酸盐为碳酸铯；
Figure FDA0002325052780000011
反应式中R1选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、苯基等。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述甲基苄基胺、苯胺类化合物和二甲基亚砜溶剂的比例为3mmol/3mmol/10mL。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述甲基苄基胺、苯胺类化合物和与碳酸铯的比例为3mmol/3mmol/6mmol。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述甲基苄基胺、苯胺类化合物与醋酸锌的比例为3mmol/3mmol/0.6mmL。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述甲基苄基胺、苯胺类化合物与硒酸钠的当量比为1:1:1-1:1:1.5。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为120℃，反应时间为24小时。
7.根据权利要求1所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1)萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；
2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3)将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物二氨基硒砜类化合物。
8.根据权利要求7所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为1小时。
9.根据权利要求7所述的一种醋酸锌催化制备二氨基硒砜类化合物的方法，其特征在于步骤3)中正己烷和乙酸乙酯的比例为2:1-3:1。
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