KR102647733B1 - 글루포시네이트 또는 이의 유사체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루포시네이트 또는 이의 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 글루포시네이트 또는 이의 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
글루포시네이트는 중요한 제초제이다.
본 발명은 글루포시네이트 또는 이의 유사체를 제조하는 방법, 특히 화학식 I 또는 이의 유사체의 글루포시네이트 또는 이의 유사체를 연속적으로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 연속 제조 방법은 중간체를 분리하지 않고 생산을 단순화하고 생산 효율을 향상시키며 생산 비용을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 방법은 연속적으로 수행되며, 특히 저비용으로 L-글루포시네이트를 제조하는 데 적합하다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I 의 글루포시네이트(glufosinate) 또는 이의 유사체를 제조하는 방법으로서,
<화학식 I>
상기 방법은,
a) 화학식 II의 화합물과 화학식 V의 화합물을 제1 반응기 세트에 공급하고, 반응 후, 제 1 반응기 세트의 생성물 스트림(product stream)을 얻는 단계
<화학식 II>
<화학식 V>
;
b) 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 제2 반응기 세트에 공급하고, 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 반응하여, 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 얻는 단계; 및
c) 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 산성 가수 분해 또는 염기성 가수 분해에 적용하여 화학식 I의 글루포시네이트 또는 이의 유사체를 얻는 단계를 포함하며,
상기 식에서, X는 -OR2 또는 -NR2R'을 나타내고;
R1, R2 및 R7는 치환되거나 비치환된 하이드로카르빌 그룹(hydrocarbyl group), 예컨대 치환되거나 비치환된 알킬 그룹(alkyl group), 치환되거나 비치환된 아릴 그룹(aryl group), 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹(cycloalkyl group), 치환되거나 비치환된 알카릴 그룹(alkaryl group), 및 치환되거나 비치환된 아랄킬 그룹(aralkyl group)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
예를 들어, R1, R2 및 R7는 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴 그룹, 치환되거나 비치환된 C3-C10 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 C7-C12 알카릴 그룹, 및 치환되거나 비치환된 C7-C12 아랄킬 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
예를 들어, R1, R2 및 R7는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 페닐(phenyl), 페닐메틸(phenylmethyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 메틸페닐(methylphenyl), 에틸페닐(ethylphenyl), 및 프로필페닐(propylphenyl)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
예를 들어, R1은 메틸 및 에틸로부터 선택되고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택되며;
R'은 수소이거나 R2와 동일한 정의를 가지며;
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 염소이며;
PG는 수소 또는 아미노 보호기이며, PG가 아미노 보호기인 경우 아미노 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 글루포시네이트 또는 이의 유사체의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
상기 방법은,
a0) 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 A0 반응기 세트에 공급하고, 반응 후에 A0 반응기 세트의 생성물 스트림을 수득하는 단계
<화학식 III>
<화학식 IV>
;
a) 상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림 및 화학식 (V)의 화합물을 제1 반응기 세트로 공급하고, 반응 후, 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 수득하는 단계;
<화학식 V>
b) 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 제2 반응기 세트에 공급하고, 제2 반응기 세트에서 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 반응시키고, 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 얻는 단계;
c) 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 산성 가수분해 또는 염기성 가수분해에 적용하여 화학식 I의 글루포시네이트 또는 그의 유사체를 얻는 단계를 포함하며,
상기 식에서 R1은 R5 및 R6 이고; X는 -OR2 또는 -NR2R'을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6는 치환되거나 비치환된 하이드로카르빌 그룹(hydrocarbyl group), 예컨대 치환되거나 비치환된 알킬 그룹(alkyl group), 치환되거나 비치환된 아릴 그룹(aryl group), 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹(cycloalkyl group), 치환되거나 비치환된 알카릴 그룹(alkaryl group), 및 치환되거나 비치환된 아랄킬 그룹(aralkyl group)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
예를 들어, R2, R3, R4, R5 및 R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴 그룹, 치환되거나 비치환된 C3-C10 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 C7-C12 알카릴 그룹, 및 치환되거나 비치환된 C7-C12 아랄킬 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
예를 들어, R2, R3, R4, R5 및 R6는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 페닐(phenyl), 페닐메틸(phenylmethyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 메틸페닐(methylphenyl), 에틸페닐(ethylphenyl), 및 프로필페닐(propylphenyl)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
예를 들어, R1은 메틸 및 에틸로부터 선택되고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택되며;
R'은 수소이거나 R2와 동일한 정의를 가지며;
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 염소이며;
PG는 수소 또는 아미노 보호기이며, PG가 아미노 보호기인 경우 아미노 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 본 명세서의 정의가 우선한다.
양, 농도 또는 기타 값 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위 또는 바람직한 값 또는 예시적인 값의 형태로 표현되는 경우, 임의의 상한 또는 하한 또는 바람직한 값 또는 예시적인 값을 결합하여 얻을 수 있는 모든 범위도 구체적으로 동등하게 공개되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 수치 범위는 달리 명시되지 않는 한, 해당 범위 내의 모든 정수 및 분수뿐만 아니라 범위의 끝점을 포함하도록 의도되었다.
상기 용어 "약(about)"이 범위의 값 또는 끝점을 설명하는 데 사용되는 경우, 특정 값 또는 관련된 끝점의 ±5%, 바람직하게는 ±3%, 더 바람직하게는 ±1%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에 언급된 수치 값은 달리 명시되지 않는 한, "약(about)"에 의해 수정되는 것으로 간주되어야 한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “반응기 세트(reactor set)"는 하나 이상의 반응기로 이루어지며, 반응기는 각각 동일하거나 다를 수 있고 직렬로 연결 또는 병렬로 연결될 수 있다. 하나의 반응기는 반응물이 반응할 수 있는 하나의 용기 유닛을 의미한다. 마이크로채널 반응기의 경우, 하나의 반응기는 하나의 마이크로 채널 반응 모듈을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "마이크로채널 반응기(microchannel reactor)"는 반응 채널의 등가 직경이 밀리미터 규모 이하인 연속 흐름 반응기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "튜브 반응기(tube reactor)"는 반응 채널이 필러로 채워지지 않고 상기에서 설명한 "마이크로채널 반응기(microchannel reactor)"와 동등한 직경을 갖는 연속 흐름 반응기를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "튜브 반응기(tube reactor)"는 직선형-튜브 반응기 및 코일형-튜브 반응기와 같은 다양한 구부러진 튜브 반응기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "튜브형 패킹 반응기(tubular packed reactor)"는 상기 반응 채널이 필러로 패킹되어 있고 상기에서 설명한 "마이크로채널 반응기(microchannel reactor)"와 동등한 직경을 갖는 연속 흐름 반응기를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "튜브형 패킹 반응기(tubular packed reactor)"는 직선형-튜브 패킹 반응기 및 코일형-튜브 패킹 반응기와 같은 다양한 구부러진 튜브 패킹 반응기를 포함한다.
연속 흐름 반응기의 경우, 여기서 사용되는 "체류 시간(residence time)"이란 반응기 내에서 반응에 참여하는 다양한 반응물이 혼합 및 반응하기 시작하여 반응 후 반응기를 떠날 때까지의 기간을 의미한다. 상기 체류 시간은 다음과 같은 방법으로 계산할 수 있다:
상기 체류 시간 Ts는 다음과 같이 계산된다:
상기 식에서 Ts - 체류 시간, 초(s);
V - 반응기의 총 부피, mL;
Q - 반응 물질의 총 부피 유량, mL/min;
Gi - 각 반응 물질의 질량 유량, g/min;
ρi - 각 반응 물질의 밀도, g/mL.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 "아미노 보호 그룹(amino protecting group)"은 아미노 그룹의 질소 원자에 연결하여 아미노 그룹이 반응에 참여하지 못하도록 보호하고 후속 반응에서 쉽게 제거될 수 있는 그룹을 의미한다.
적합한 아미노 보호 그룹은 다음과 같은 보호 그룹을 포함하되 이에 제한되지 않는다: 화학식 -C(O)O-R의 그룹, 여기서 R은 예를 들어 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 테르-부틸(tert-butyl), 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), CH2=CH-CH2- 등이다; 화학식 -C(O)-R'의 그룹, 여기서, R'은 예를 들어 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 등이다; 화학식 -SO2-R''의 그룹, 여기서 R''은 예를 들어 톨릴(tolyl), 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-yl-), 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠(2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzene) 등이다; 화학식 -CR'''H-C(O)O-R의 그룹, 여기서, R'''은 예를 들어 -CH2CH2Cl, -CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 “화학식 I의 글루포시네이트 또는 이의 유사체(glufosinate of formula (I) or analogues thereof)”는 화학식 I로 표시되는 구조의 모든 키랄 형태 및 화학식 I로 표시되는 구조의 모든 염 형태를 포함한다.
본 출원에서, 연속 공급의 경우, 화학식 II의 화합물 대 화학식 V의 화합물의 몰비 및 화학식 III의 화합물 대 화학식 IV의 화합물의 몰비와 같은 화합물 사이의 몰비는 첨가 물질의 몰 유량 비율, 즉 단위 시간당 두 물질의 몰 유량의 비율을 계산함으로써 달성된다. 몰 유량 비율은 당업자가 각 물질의 농도(몰 단위)에 유량을 곱한 다음 두 결과 값의 비율을 결정하여 계산할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물이 용액에 1mmol/mL의 농도로 존재하고 1mL/min의 유속으로 공급되고, 화학식 V의 화합물이 용액에 2mmol/mL의 농도로 존재하고 2mL/min의 유속으로 공급되는 경우, 화학식 II의 화합물 대 화학식 V의 화합물의 몰 비율은 1:4가 된다.
본 출원에서, 상기 몰 비율이 염기와 관련된 경우 염기의 몰은 염기 등가물의 몰로 간주된다. 예를 들어, 상기 염기가 Ba(OH)2이고 농도 1mmol/mL의 용액에 존재하며 유속 1mL/min으로 공급되고, 화학식 II의 화합물이 농도 1mmol/mL의 용액에 존재하며 유속 1mL/min으로 공급되는 경우, 상기 염기와 화학식 II 화합물의 몰 비율은 2:1이다.
제1 양태의 방법
제1 양태의 방법의 a) 단계
제1 양태의 방법의 a) 단계에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 V의 화합물이 제1 반응기 세트에 공급되고, 반응 후, 제1 반응기 세트의 생성물 스트림이 얻어지며, 여기서 상기 공급은 바람직하게는 연속 공급이다.
<화학식 II>
<화학식 V>
a) 단계에서, 화학식 V의 화합물 대 화학실 II의 화합물의 몰비는 1:(0.8-10), 예를 들어, 1:(1-3), 예컨대 1:0.9, 1:1.0, 1:1.2, 1:1.5, 1:1.7, 1:2.0, 1:2.2, 1:2.5, 1:2.7, 1:3.0, 1:3.2, 1:3.5, 1:3.7, 1:4.0, 1:4.2, 1:4.5, 1:4.7, 1:5.0, 1:5.2, 1:5.5, 1:5.7, 1:6.0, 1:6.2, 1:6.5, 1:6.7, 1:7.0, 1:7.2, 1:7.5, 1:7.7, 1:8.0, 1:8.2, 1:8.5, 1:8.7, 1:9.0, 1:9.2, 1:9.5, 1:9.7일 수 있다.
연속적으로 공급하는 경우, 제1 반응기 세트에서 둘의 반응이 완료된 후 제1 반응기 세트에서 연속적으로 흘러나오는 한, 화학식 II의 화합물과 화학식 V의 화합물은 동시에 제1 반응기 세트에 공급되거나, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 V의 화합물은 각각 다른 시점 및/또는 다른 공급 사이트에서 부분적으로 제1 반응기 세트에 공급될 수 있다.
a) 단계의 반응은 넓은 온도 범위 예를 들어, -50℃ 내지 200℃의 범위, 예를 들어, -20℃ 내지 20℃, 예컨대 -45℃, -40℃, -35℃, -30℃, -25℃, -20℃, -15℃, -10℃, -5℃, 0℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 150℃, 155℃, 160℃, 165℃, 170℃, 175℃, 180℃, 185℃, 190℃, 195℃에서 수행될 수 있다.
화학식 II 및 V의 화합물은 선택적으로 제1 반응기 세트에 들어가기 전에 예냉 또는 예열될 수 있으며, 이에 따라 화학식 II 및 V의 화합물 스트림을 a) 단계의 반응 온도에 가깝거나 동일한 온도로 냉각 또는 가열할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 냉각 또는 가열 장치가 예냉 또는 예열 장치로 사용될 수 있다.
a) 단계의 반응 시간은 넓은 범위, 예를 들어 1초 내지 5시간의 범위, 예컨대, 1초, 2초, 5초, 7초, 8초, 9초, 10초, 13초, 15초, 18초, 20초, 23초, 25초, 28초, 30초, 33초, 35초, 38초, 40초, 43초, 45초, 48초, 50초, 53초, 55초, 58초, 1분, 1.3분, 1.5분, 1.8분, 2.0분, 2.3분, 2.5분, 2.8분, 3.0분, 3.3분, 3.5분, 3.8분, 4분, 4.5분, 5분, 5.5분, 6.0분, 6.5분, 7.0분, 7.5분, 8.0분, 8.5분, 9.0분, 9.5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 1.0시간, 1.5시간, 2.0시간, 2.5시간, 3.0시간, 3.5시간, 4.0시간, 4.5시간에서 조정될 수 있다.
상기 반응 시간은 마이크로채널 반응기, 튜브 반응기 또는 튜브형 패킹 반응기와 같은 연속 흐름 반응기의 경우 체류 시간일 수 있다.
특히, a) 단계에서 제1 반응기 세트가 마이크로채널 반응기로 이루어지는 경우, 상기 반응 시간은 1~300초 범위, 예를 들어 1-30초 범위, 예컨대, 1초, 2초, 5초, 7초, 8초, 9초, 10초, 13초, 15초, 18초, 20초, 23초, 25초, 28초, 30초, 33초, 35초, 38초, 40초, 43초, 45초, 48초, 50초, 53초, 55초, 58초, 60초, 65초, 70초, 75초, 80초, 85초, 90초, 95초, 100초, 110초, 120초, 150초, 170초, 190초, 200초, 210초, 220초, 250초, 270초, 290초, 295초에서 조정될 수 있다.
a) 단계는 용매 없이 수행될 수 있으며, 예를 들어, 상기 반응물들이 각각 불활성 용매에 용해되는 것과 같이 불활성 용매에서 수행될 수도 있다. 상기 불활성 용매는, a) 단계의 진행에 악영향을 미치지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 a) 단계에서 사용될 수 있는 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 탄화수소 용매, 할로탄화수소 용매, 설폰 또는 설폭사이드 용매, 에테르 용매 또는 에스테르 용매 중 하나 이상에서 선택될 수 있으며; 바람직하게는 상기 불활성 용매는 클로로벤젠(chlorobenzene), 트리메틸벤젠(trimethylbenzene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 석유 에테르(petroleum ether), n-헵탄(n-heptane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸테트라하이드로푸란(methyltetrahydrofuran), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 및 부틸 아세테이트(butyl acetate) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
염기는 생성된 산성 물질을 중화하기 위해 a) 단계의 반응 초기, 중간 및/또는 후에 첨가될 수 있다. 염기를 첨가하는 시기는 생성된 산성 물질을 중화시킬 수 있고 공정의 진행에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 염기는 다양한 반응물을 갖는 제1 반응기 세트에 동시에 첨가될 수도 있고, 반응 중에 제1 반응기 세트에 첨가될 수도 있으며, 또는 반응기의 제1 그룹 또는 a) 단계의 반응이 완료된 후 다른 용기 또는 반응기에서 중화를 위해 사용될 수 있다. 염기는 연속적 또는 간헐적 방식(예를 들어, 암모니아 가스가 연속적으로 첨가되는 경우)으로 첨가될 수 있다.
a) 단계에서 사용되는 염기는 할로겐화수소(hydrogen halide)를 흡수하기 위한 유기 염기 또는 암모니아(암모니아 가스)일 수 있다. 상기 유기 염기는 바람직하게는 유기 아민, 예컨대, 트리메틸아민(trimethylamine), 디메틸에틸아민(dimethylethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 메틸디에틸아민(methyldiethylamine), 피리딘(pyridine) 또는 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자에 연결된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 피리딘 유도체, 피페리딘(piperidine) 또는 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자에 연결된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 피페리딘 유도체로부터 선택된다.
상기 염기 대 a) 단계에서 사용된 화학식 II의 화합물의 몰비는 생성된 할로겐화수소를 중화하기 위해, (0.8-10):1, 예를 들어, 1:1보다 클 수 있으며, 예를 들어 (1-2):1, 예컨대, 0.9:1, 1:1, 1.5:1, 2.0:1, 2.5:1, 3.0:1, 3.5:1, 4.0:1, 4.5:1, 5.0:1, 5.5:1, 6.0:1, 6.5:1, 7.0:1, 7.5:1, 8.0:1, 8.5:1, 9.0:1, 9.5:1일 수 있다.
a) 단계에서, 화학식 II 및 V의 화합물에서 Hal1 및 Hal2 그룹은 각각 독립적으로 할로겐, 예컨대, F, Cl, Br, I이다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물의 구체적인 실시예는 다음과 같을 수 있지만 이에 제한되지는 않는다:
CH3-P(Cl)-OCH2CH3,
CH3-P(Br)-OCH2CH3,
CH3-P(F)-OCH2CH3,
CH3CH2-P(Cl)-OCH2CH3,
CH3CH2-P(Br)-OCH2CH3,
CH3CH2-P(F)-OCH2CH3,
CH3-P(Cl)-OCH2CH2CH3,
CH3-P(Br)-OCH2CH2CH3,
CH3-P(F)-OCH2CH2CH3,
CH3-P(Cl)-OCH2CH2CH2CH3,
CH3-P(Br)-OCH2CH2CH2CH3,
CH3-P(F)-OCH2CH2CH2CH3,
CH3-P(Cl)-OCH(CH3)CH3,
CH3-P(Br)-OCH(CH3)CH3, 또는
CH3-P(F)-OCH(CH3)CH3.
예를 들어, 화학식 V의 화합물의 구체적인 실시예는 다음과 같을 수 있지만 이에 제한되지는 않는다:
a) 단계의 제1 반응기 세트는 하나 이상의 반응기로 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 하나의 반응기로 구성되거나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 반응기로 이루어질 수 있다. 생산이 연속적인 방식으로 수행될 수 있는 한, 본원에서 반응기의 유형은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 반응기는 마이크로채널 반응기, 교반-탱크 반응기, 튜브 반응기 및 튜브형 패킹 반응기 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 제1 반응기 세트는 하나 이상의 마이크로채널 반응기로 이루어진다.
제1 반응기 세트가 단 하나의 반응기로만 이루어진 경우, 이는 하나의 마이크로채널 반응 모듈(본원에서 하나의 마이크로채널 반응기라고도 함), 하나의 교반-탱크 반응기, 하나의 튜브 반응기 또는 하나의 튜브형 패킹 반응기일 수 있다.
제1 반응기 세트가 하나 이상의 반응기로 이루어지는 경우, 병렬 또는 직렬로 연결된 한 가지 유형의 반응기, 예를 들어 병렬 또는 직렬로 연결된 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 마이크로 채널 반응 모듈(또는 마이크로 채널 반응기), 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 교반-탱크 반응기, 튜브 반응기 또는 병렬 또는 직렬로 연결된 튜브형 패킹 반응기에 의해 형성될 수 있으며; 병렬 또는 직렬로 연결된 서로 상이한 유형의 반응기, 예를 들어 병렬 또는 직렬로 연결된 마이크로채널 반응 모듈 및 튜브 반응기에 의해 형성 될 수도 있다. 공정 작동의 편의성 측면에서 병렬 또는 직렬로 연결된 한 가지 유형의 반응기, 예를 들어, 병렬 또는 직렬로 연결된 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 마이크로 채널 반응 모듈 또는 병렬 또는 직렬로 연결된 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 튜브 반응기를 선택할 수 있다. 다양한 반응기의 반응 조건은 본원에 설명된 반응 조건에 속하는 한 동일하거나 상이할 수 있다.
제1 반응기 세트가 하나 이상의 반응기로 직렬로 이루어진 경우, a) 단계의 반응 시간은 직렬로 연결된 모든 반응기를 통과하는 데 걸리는 시간으로 계산된다. 예를 들어, 두 개 이상의 연속 흐름 반응기를 직렬로 사용하는 경우, a) 단계의 반응 시간(즉, 체류 시간)은 직렬로 연결된 모든 연속 흐름 반응기를 통과하는 데 걸리는 시간으로 계산된다.
제1 반응기 세트가 하나 이상의 평행 반응기로 이루어진 경우, 각 평행선의 반응 시간(또는 체류 시간)을 각각 계산하고, 각 평행선의 반응 시간(또는 체류 시간)이 상기의 범위를 만족시킨다.
a) 단계에서, "제1 반응기 세트의 생성물 스트림(product stream of the first reactor set)"은 반응 생성물(들)(reaction product(s)), 미반응 반응물(들)(unreacted reactant(s)), 선택적 용매(들)(optional solvent(s)), 선택적 염기(들)(optional base(s)), 중화 반응에 의해 생성된 선택적 염(들) 등을 포함하여 제1 반응기 세트에서 흘러나오는 전체 스트림을 의미한다.
a) 단계에서 얻은 제1 반응기 세트의 생성물 스트림은 화학식 VI의 화합물을 포함하거나 포함하지 않을 수도 있다:
<화학식 VI>
화학식 VI의 화합물의 구체적인 실시예는, 예를 들어 다음과 같을 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: Hal2=Cl, X=에톡시(ethoxy), R1=메틸(methyl), 및 R7=에틸(ethyl); 또는 Hal2=Cl, X=프로폭시(propoxy), R1=메틸, 및 R7=에틸; 또는 Hal2=Cl, X=이소프로폭시(isopropoxy), R1=메틸, 및 R7=에틸; 또는 Hal2=Cl, X=이소프로폭시, R1=메틸, 및 R7=프로필(propyl).
제1 양태의 방법의 b) 단계
제1 양태의 방법의 b) 단계에서, 제1 반응기 세트의 생성물 스트림은 제2 반응기 세트로 공급되고, 50℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 반응하여 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 얻으며, 여기서 상기 공급은 바람직하게는 연속 공급이다.
b) 단계의 목적은 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 상대적으로 높은 온도에서 일정 기간 동안 유지하는 것이다. 발명자들은 제1 반응기 세트의 생성물 스트림에 있는 화합물이 이 단계에서 재배열되어 결과적으로 원하는 생성물을 생성한다고 추측한다.
제1 반응기 세트의 생성물 스트림은 b) 단계에 앞서 예냉 또는 예열될 수 있으며, 이에 따라 b) 단계의 반응 온도에 가깝거나 동일한 온도로 냉각 또는 가열될 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 냉각 또는 가열 장치가 예냉 또는 예열 장치로 사용될 수 있다.
b) 단계로 유입되는 제1 반응기 세트의 생성물 스트림은 제1 반응기 세트에서 흘러나오는 스트림과 동일한 것이 바람직하다. 그러나, 소량의 용매를 제거하거나 a) 및 b) 단계 사이에 추가 용매를 첨가하는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
b) 단계는 용매 없이 수행될 수 있으며, 불활성 용매에서 수행될 수도 있다. a) 단계에서 불활성 용매를 사용하지 않을 경우, b) 단계에서 불활성 용매를 추가할 수 있으며, 상기 a) 단계의 불활성 용매에 대한 설명은 b) 단계의 불활성 용매의 정의 및 선택에 적용할 수 있다. a) 단계에서 불활성 용매를 사용하는 경우, a) 단계의 불활성 용매는 b) 단계에서도 연속적으로 사용되며, 바람직하게는 b) 단계에서 추가적인 불활성 용매를 첨가하지 않는다.
상기에서 a) 단계의 제1 반응기 세트에 대한 설명은 b) 단계의 제2 반응기 세트의 정의 및 선택 범위에 적용할 수 있다. 그러나, a) 단계의 제1 반응기 세트와 b) 단계의 제2 반응기 세트는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 제2 반응기 세트는 하나 이상의 마이크로채널 반응기 또는 하나 이상의 교반-탱크 반응기로 구성될 수 있다.
b) 단계의 온도는 50-200℃의 범위, 예컨대 55℃, 65℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 150℃, 155℃, 160℃, 165℃, 170℃, 175℃, 180℃, 185℃, 190℃, 195℃일 수 있다.
생산 효과의 관점에서 상기 반응이 실질적으로 완료될 수 있는 한, b) 단계의 반응 시간은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, b) 단계의 반응 시간은 1시간 내지 30시간의 범위, 예컨대 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 25시간, 26시간, 27시간, 28시간, 29시간일 수 있다. 상기 반응 시간은 마이크로채널 반응기, 튜브 반응기 또는 튜브형 패킹 반응기와 같은 연속 흐름 반응기의 경우 체류 시간일 수 있다
상기 반응 온도와 시간은 사용하는 반응기의 유형에 따라 상기 범위 내에서 적절히 조정될 수 있다.
b) 단계에서, "제2 반응기 세트의 생성물 스트림(product stream of the second reactor set)"은 반응 생성물(들), 미반응 반응물(들), 선택적 용매(들), 선택적 염기(들), 중화 반응에 의해 생성된 선택적 염(들) 등을 포함하여 제2 반응기 세트에서 흘러나오는 전체 스트림을 의미한다.
b) 단계에서 얻은 제2 반응기 세트의 생성물 스트림은 화학식 VII의 화합물을 포함하거나 포함하지 않을 수도 있다:
<화학식 VII>
화학식 VII의 화합물의 구체적인 실시예는 예를 들어 다음과 같을 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: R1=메틸 및 X=에톡시, 또는 R1=메틸 및 X=프로폭시; 또는 R1=메틸 및 X=이소프로폭시.
제1 양태의 방법의 c) 단계
제1 양태의 방법의 c) 단계에서, 제2 반응기 세트의 생성물 스트림은 산성 가수 분해 또는 염기성 가수 분해를 거친다.
c) 단계로 유입되는 제2 반응기 세트의 생성물 스트림은 제2 반응기 세트에서 흘러나오는 스트림과 동일한 것이 바람직하다. 그러나, 소량의 용매를 제거하거나 b) 및 c) 단계 사이에 용매를 추가하는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
c) 단계의 반응기는 특별히 제한되지 않으며, c) 단계는 제2 반응기 세트에서 수행될 수 있고, 또한 새로운 추가 하나 이상의 반응기에서 수행될 수도 있다. 당업계에서 산성 가수분해 또는 염기성 가수분해에 사용되는 종래의 반응기가 본 발명에서 사용될 수 있다.
제2 반응기 세트의 생성물 스트림은 c) 단계에 앞서 예냉 또는 예열될 수 있으며, 이에 따라 c) 단계의 반응 온도에 가깝거나 동일한 온도로 냉각 또는 가열될 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 냉각 또는 가열 장치가 예냉 또는 예열 장치로 사용될 수 있다.
c) 단계의 산성 가수분해는 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산 또는 황산을 사용하여 수행될 수 있다.
c) 단계의 염기성 가수분해는 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxides), 알칼리 토금속 수산화물(alkaline earth metal hydroxides), 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonates), 알칼리 토금속 탄산염(alkaline earth metal carbonates), 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonates) 또는 알칼리 토금속 중탄산염(alkaline earth metal bicarbonates), 예컨대, NaOH, KOH 또는 Ba(OH)2을 사용하여 수행될 수 있다.
c) 단계의 반응 온도는 20-150℃의 범위, 예컨대 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃일 수 있다.
생산 효과의 관점에서 가수 분해가 실질적으로 완료되는 한, c) 단계의 반응 시간은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, c) 단계의 가수분해 시간은 2-24시간의 범위, 예컨대, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간일 수 있다. 상기 반응 시간은 마이크로 채널 반응기, 튜브 반응기 또는 튜브형 패킹 반응기와 같은 연속 흐름 반응기의 경우 체류 시간일 수 있다.
화학식 V의 화합물에서 PG가 아미노 보호 그룹인 경우, 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계가 추가로 포함된다. 당업계에서 아미노 보호 그룹을 제거하기 위해 일반적으로 사용되는 방법이 본 발명에서 사용될 수 있다.
제2 양태의 방법
제2 양태의 방법의 a
0
) 단계
제2 양태의 방법의 a0) 단계에서, 화학식 III 및 IV의 화합물은 A0 반응기 세트에 공급되고, 반응 후, A0 반응기 세트의 생성물 스트림이 얻어지며, 여기서 공급은 바람직하게는 연속 공급이다.
<화학식 III>
<화학식 IV>
a0) 단계에서, 이론적으로 다음과 같이 반응이 수행된다고 가정한다:
a0) 단계에서, 화학식 III의 화합물 대 화학식 IV의 화합물의 몰비는 1.5:1 - 1:1.5, 예컨대, 1.4:1, 1.3:1, 1.2:1, 1.1:1, 1:1, 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4이다.
a0) 단계는 넓은 온도 범위, 예를 들어, -50℃ ~ 100℃ 범위, 예를 들어, -20℃ 내지 20℃, 예컨대, -45℃, -40℃, -35℃, -30℃, -25℃, -20℃, -15℃, -10℃, -5℃, 0℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃에서 수행할 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물은 선택적으로 A0 반응기 세트에 들어가기 전에 예냉 또는 예열될 수 있으며, 이에 따라 화학식 III 및 IV의 화합물 스트림을 냉각 또는 가열하여 a0) 단계의 반응 온도에 가깝거나 동일한 온도로 냉각 또는 가열할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 냉각 또는 가열 장치가 예냉 또는 예열 장치로 사용될 수 있다.
a0) 단계의 반응 시간은 넓은 범위, 예를 들어, 1초 내지 10시간 범위, 예컨대, 3초, 4초, 5초, 7초, 8초, 10초, 13초, 15초, 18초, 20초, 23초, 25초, 28초, 30초, 33초, 35초, 38초, 40초, 43초, 45초, 48초, 50초, 53초, 55초, 58초, 1분, 1.3분, 1.5분, 1.8분, 2.0분, 2.3분, 2.5분, 2.8분, 3.0분, 3.3분, 3.5분, 3.8분, 4분, 4.5분, 5분, 5.5분, 6.0분, 6.5분, 7.0분, 7.5분, 8.0분, 8.5분, 9.0분, 9.5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 1.0시간, 1.5시간, 2.0시간, 2.5시간, 3.0시간, 3.5시간, 4.0시간, 4.5시간, 5.0시간, 5.5시간, 6.0시간, 6.5시간, 7.0시간, 7.5시간, 8.0시간, 8.5시간, 9.0시간, 9.5시간에서 조정할 수 있다.
특히, a0) 단계에서 상기 A0 반응기 세트가 마이크로 채널 반응기로 이루어진 경우, 상기 반응 시간은 1~300초 범위, 예를 들어 1~30초 범위, 예컨대, 1초, 2초, 5초, 7초, 8초, 9초, 10초, 13초, 15초, 18초, 20초, 23초, 25초, 28초, 30초, 33초, 35초, 38초, 40초, 43초, 45초, 48초, 50초, 53초, 55초, 58초, 60초, 65초, 70초, 75초, 80초, 85초, 90초, 95초, 100초, 110초, 120초, 150초, 170초, 190초, 200초, 210초, 220초, 250초, 270초, 290초, 295초에서 조정될 수 있다,
상기 반응 시간은 마이크로채널 반응기, 튜브 반응기 또는 튜브형 패킹 반응기와 같은 연속 흐름 반응기의 경우 체류 시간일 수 있다.
a0) 단계는 용매 없이 수행될 수 있으며, 불활성 용매에서 수행될 수도 있다. 제1 양태의 방법의 a) 단계의 불활성 용매에 대한 설명은 a0) 단계의 불활성 용매의 정의 및 선택 범위에 적용할 수 있다.
제1 양태의 방법의 a) 단계에서 제1 반응기 세트의 설명은 a0) 단계의 A0 반응기 세트의 정의 및 선택 범위에 적용할 수 있다. 상기 A0 반응기 세트는 바람직하게는 마이크로 채널 반응기, 튜브 반응기 또는 튜브형 패킹 반응기와 같은 직렬 또는 병렬로 연결된 하나 이상의 연속 흐름 반응기로 이루어진다.
a0) 단계에서, 화학식 III의 화합물에서 Hal 그룹은 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br, I이다.
화학식 III 및 IV의 화합물에서, R3, R4, R5 및 R6는 치환되거나 비치환된 탄화수소 그룹, 예컨대, 치환되거나 비치환된 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹, 치환 또는 비치환된 사이클로 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 알카릴 그룹 및 치환 또는 비치환된 아랄킬 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 예를 들어, R3, R4, R5 및 R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴 그룹, 치환되거나 비치환된 C3-C10 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 C7-C12 알카릴 그룹 및 치환되거나 비치환된 C7-C12 아랄 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 예를 들어, R3, R4, R5 및 R6는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R3=R4. 바람직하게는, R5=R6.
예를 들어, 상기 화학식 III의 화합물의 구체적인 실시예는 CH3-PCl2, CH3-PBr2, CH3-PF2, CH3CH2-PCl2, CH3CH2-PBr2, CH3CH2-PF2일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 화학식 IV의 화합물의 구체적인 실시예는 다음과 같을 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
CH3CH2O-P(CH3)-OCH2CH3,
CH3CH2CH2O-P(CH3)-OCH2CH2CH3,
CH3CH2CH2CH2O-P(CH3)-OCH2CH2CH2CH3,
CH3(CH3)CHO-P(CH3)-OCH(CH3)CH3,
CH3(CH3)CHCH2O-P(CH3)-OCH2CH(CH3)CH3,
CH3CH2O-P(CH2CH3)-OCH2CH3,
CH3CH2CH2O-P(CH2CH3)-OCH2CH2CH3,
CH3CH2CH2CH2O-P(CH2CH3)-OCH2CH2CH2CH3,
CH3(CH3)CHO-P(CH2CH3)-OCH(CH3)CH3,or
CH3(CH3)CHCH2O-P(CH2CH3)-OCH2CH(CH3)CH3.
a0) 단계에서, “A0 반응기 세트의 생성물 스트림(product stream of the A0 reactor set)”은 반응 생성물(들), 미반응 반응물(들), 선택적 용매(들) 등을 포함하여 상기 A0 반응기 세트에서 흘러나오는 전체 스트림을 의미한다.
제2 양태의 방법을 a) 단계
제2 양태의 방법의 a) 단계에서, 상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림 및 화학식 V의 화합물이 제1 반응기 세트에 공급되고, 반응 후, 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 얻으며, 여기서 공급은 바람직하게는 연속 공급이다.
<화학식 V>
a) 단계로 유입되는 상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림은 바람직하게는 A0 반응기 세트에서 흘러나오는 스트림과 동일하다. 그러나, 소량의 용매를 제거하거나 a0) 단계 및 a) 단계 사이에 추가 용매를 첨가하는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
제2 양태의 방법의 a) 단계에서, A0 반응기 세트의 생성물 스트림에서, 화학식 V의 화합물 대 P에 대한 P-함유 화합물의 총 몰량의 몰비는 1:(0.8-10), 예를 들어, 1:(1-3), 예컨대, 1:0.9, 1:1.0, 1:1.2, 1:1.5, 1:1.7, 1:2.0, 1:2.2, 1:2.5, 1:2.7, 1:3.0, 1:3.2, 1:3.5, 1:3.7, 1:4.0, 1:4.2, 1:4.5, 1:4.7, 1:5.0, 1:5.2, 1:5.5, 1:5.7, 1:6.0, 1:6.2, 1:6.5, 1:6.7, 1:7.0, 1:7.2, 1:7.5, 1:7.7, 1:8.0, 1:8.2, 1:8.5, 1:8.7, 1:9.0, 1:9.2, 1:9.5, 1:9.7이다.
연속적으로 공급할 때, 상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림과 화학식 V의 화합물은 동시에 제 1 반응기 세트에 공급될 수 있고, 제1 반응기 세트에서 이 둘의 반응이 완료된 후 제1 반응기 세트에서 지속적으로 흘러나오는 한에서, 상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림 및/또는 화학식 V의 화합물은 각각 상이한 시점 및/또는 상이한 공급 부위에서 부분적으로 제 1 반응기 세트에 공급될 수 있다.
상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림 및 화학식 V의 화합물은 선택적으로 제1 반응기 세트에 들어가기 전에 예냉 또는 예열될 수 있으며, 상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림 및 화학식 V의 화합물 스트림을 냉각 또는 가열하여 a) 단계의 반응 온도에 가깝거나 동일한 온도로 냉각 또는 가열할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 냉각 또는 가열 장치가 예냉 또는 예열 장치로 사용될 수 있다.
상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림에서 a)에서 사용된 염기 대 P에 대한 P-함유 화합물의 총 몰 양에 대한 몰 비율은 (0.8-10):1, 예를 들어, 1:1보다 클 수 있으며, 예를 들어, (1-2):1, 예컨대, 0.9:1, 1:1, 1.5:1, 2.0:1, 2.5:1, 3.0:1, 3.5:1, 4.0:1, 4.5:1, 5.0:1, 5.5:1, 6.0:1, 6.5:1, 7.0:1, 7.5:1, 8.0:1, 8.5:1, 9.0:1, 9.5:1로 생성된 할로겐화수소를 중화할 수 있다.
제2 양태의 방법의 a) 단계는 제1 양태의 방법의 a) 단계에 상응하며, 여기서, 제1 양상의 방법의 단계 a)의 다른 모든 설명은 제2 양상의 방법의 단계 a)에서 적용 가능하며, 제2 양상의 방법의 단계 a)에서 설정된 A0 반응기의 생성물 스트림은 식 (II)의 화합물과 제1 양상의 방법의 단계 a)에서의 화합물과 다른 것을 제외하고는, 제1 양상의 방법의 단계 a)에서의 설명이 적용된다.
제1 양태의 방법의 a) 단계에 대한 다른 모든 설명은, 제2 양태의 방법의 a) 단계에 적용가능하며, 제2 양태의 방법의 a) 단계에서 상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림이 제1 양태의 방법의 a) 단계에서 화학식 II의 화합물과 상이하다는 것을 제외하고, 제2 양태의 방법의 a) 단계는 제1 양태의 방법의 a) 단계에 상응한다.
제2 양태의 방법의 b) 단계 및 c) 단계
제1 양태의 방법의 b) 단계 및 c) 단계에 대한 모든 설명은 제2 양태의 방법의 b) 단계 및 c) 단계에 적용 가능하다.
본 발명의 방법에서, 화학식 I의 글루포시네이트 또는 이의 유사체는 L 구성 또는 D 구성 또는 L 및 D 구성의 혼합물일 수 있다.
도 1 내지 도 5는 본 발명의 실시양태에 따른 몇 가지 예시적인 플로우 시트(flow sheet)를 개략적으로 도시한 도면이다.
이하, 구체적인 실시예와 함께 본 발명의 기술적 방안을 추가로 설명하지만, 본 발명이 하기 실시예에 제한되는 것은 아니다. 실시예에 사용된 조건은 특정 요구 사항에 따라 추가로 조정될 수 있으며 표시되지 않은 구현 조건은 기존의 실험 조건이다.
실시예 A1:
클로로벤젠(chlorobenzene) 25 중량% 농도의 메틸디클로로포스핀(methyldichlorophosphine) (이하 MDP, 밀도: 약 1.2g/ml) 용액과 클로로벤젠 25 중량 % 농도의 메틸디에톡시포스핀(methyldiethoxyphosphine)(이하 MDEP, 밀도: 약 1.012g/ml) 용액을 각각 제조하였다.
반응 과정의 개략도는 도 1에 나타내었다. 상기 MDP 및 MDEP 용액을 각각 20g/분 및 25.6g/분의 공급 속도(MDP : MDEP의 몰비 = 1:1)로 두 개의 병렬 마이크로채널 반응기(부피 약 8.5mL)를 통과시키고 10℃로 냉각시켰다. 그런 다음 상기 MDP 및 MDEP 용액을 다른 마이크로채널 반응기(부피 약 8.5mL)에 동시에 공급하여 10℃에서 반응시키고, 체류 시간을 12초로 설정한 후, 반응 생성물인 클로로메틸에톡시포스핀(chloromethylethoxyphosphine)(이하 MCP)의 생성을 핵자성을 이용하여 검출하였다.
1H NMR (D2O 외부 표준, 43 MHz) δ: 3.92 - 2.96 (m, 2H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 B1 내지 B11: L-글루포시네이트 염산염(L-glufosinate hydrochloride)의 제조
클로로벤젠 10 중량% 농도의 MDP 용액, 클로로벤젠 10 중량% 농도의 MDEP 용액, 클로로벤젠 10 중량% 농도의 H3 용액을 각각 제조하였다.
반응 과정의 개략도는 도 2에 나타내었다. 상기의 MDP 및 MDEP 용액은 각각 하기 표 2에 나타낸 속도로 두 개의 병렬 마이크로채널 반응기를 통과하여 10℃로 냉각되었다. 그런 다음 상기 MDP 및 MDEP 용액을 다른 마이크로채널 반응기에 동시에 공급하고 10℃에서 반응시켰으며, 상기 반응 조건은 하기 표 2에 나와 있고 체류 시간은 t1이다. 그런 다음 하기 표 2에 나열된 유량으로 얻은 MCP 생성물 스트림과 상기의 H3 용액을 두 개의 마이크로채널 반응기의 다른 그룹으로 직렬로 공급했으며, 상기 반응 조건은 하기 표 2에 나와 있고 반응 온도는 T, 체류 시간은 t2이다. 그 후, 상기 마이크로채널 반응기에서 흘러나오는 반응 용액을 트리에틸아민(TEA)으로 중화시켰다. 그 결과 생성된 반응 용액을 8시간 동안 90℃로 가열한 다음 100℃에서 염산으로 가수분해하여 L-글루포시네이트 염산염을 얻었다.
반응 용액의 절대적 수율 = 액체-상 외부 표준법으로 측정한 반응 용액 내 생성물의 절대적 질량/이론적 산출량.
분리 수율 = 후-공정 결정화로 얻은 생성물의 질량/이론적 산출량.
| No. | MDP g/min |
MDEP g/min |
H3 g/min |
MDP : MDEP : H3:TEA의 몰비(Molar ratio) | T ℃ |
체류 시간 (Residence time) t1/s | 체류 시간 (Residence time) t2/s | 반응 용액의 절대 수율(Absolute yield of reaction solution) % | 분리 수율 (Separation yield) % |
| B1 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | 10 | 46.7 | 42.3 | - | 55 |
| B2 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | 30 | 46.7 | 42.3 | - | 52 |
| B3 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | 50 | 46.7 | 42.3 | - | 52 |
| B4 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | 80 | 46.7 | 42.3 | - | 47 |
| B5 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | -20 | 46.7 | 63.3 | - | 60.5 |
| B6 | 10.68 | 13.66 | 30 | 1.05:1.05:2:2.4 | -20 | 23.3 | 31.6 | - | 52.3 |
| B7 | 21.35 | 27.32 | 60 | 1.05:1.05:2:2.4 | -20 | 11.6 | 15.8 | - | 49 |
| B8 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | -20 | 46.7 | 21.1 | 78.4 | - |
| B9 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | -10 | 46.7 | 80.2 | 69 | - |
| B10 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | 0 | 46.7 | 80.2 | 76.6 | - |
| B11 | 5.34 | 6.83 | 15 | 1.05:1.05:2:2.4 | 0 | 46.7 | 122.4 | 77.3 |
참고: 각 마이크로채널 반응기의 부피는 약 8.5mL였다. 상기 MDP 용액의 밀도는 약 1.16g/ml, MDEP 용액의 밀도는 약 1.084g/ml, H3 용액의 밀도는 약 1.136g/ml였다.
실시예 B1-B11에서 얻은 L-글루포시네이트 염산염의 질량 분석 및 핵자기 데이터는 다음과 같다:
MS (ESI): m/z [M+H]+ C5H13NO4P에 대해 계산됨:182.05; 발견됨:182.1.
1H NMR (D2O, 400MHz) δ: 4.08(t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.11 (dddd, J = 14.6, 11.0, 8.7, 6.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.44 (d, J = 14.2 Hz, 3H).
13C NMR (D2O, 100MHz) δ: 171.0, 52.8, 52.6, 25.5, 24.6, 22.6, 22.5, 13.9, 13.0.
31P NMR (D2O, 160MHz) δ:53.8.
실시예 C1: L-글루포시네이트 염산염의 제조
클로로벤젠 20 중량% 농도의 MDP 용액, 클로로벤젠 20 중량% 농도의 MDEP 용액, 클로로벤젠과 트리에틸아민 20 중량% 농도의 H3 용액을 각각 제조하였다.
반응 과정의 개략도는 도 3에 나타내었다. 상기의 MDP 및 MDEP 용액은 각각 하기 표 3에 나타낸 속도로 두 개의 병렬 마이크로채널 반응기를 통과하여 10℃로 냉각되었다. 그런 다음 MDP 및 MDEP 용액을 다른 마이크로채널 반응기에 동시에 공급하고 10℃에서 반응시켰으며, 반응 조건은 하기 표 3에 표시되어 있으며 체류 시간은 t1이다. 그런 다음 하기 표 3에 나열된 유량으로 얻은 MCP 생성물 스트림과 위의 H3 용액을 튜브 반응기에 공급하였고, 반응 조건은 하기 표 3에 나타내었으며, 반응 온도는 0℃, 체류 시간은 t2이다. 그 후, 상기 튜브 반응기에서 흘러나온 반응 용액을 8시간 동안 90℃로 가열한 후 100℃에서 염산으로 가수분해하여 L-글루포시네이트 염산염을 얻었다.
| No. | MDP g/min |
MDEP g/min |
H3 g/min |
MDP : MDEP : H3 : TEA의 몰비(Molar ratio) | 체류 시간 (residence time) t1/s | 체류 시간 (residence time) t2/s | 분리 수율 (Separation yield) % |
| C1 | 18.96 | 22.28 | 50 | 1.05:1.05:2:2.4 | 13.2 | 1003 | 66 |
참고: 각 마이크로채널 반응기의 부피는 약 8.5mL이고, 튜브 반응기의 부피는 1.4L이다. MDP 용액의 밀도는 약 1.19g/ml, MDEP 용액의 밀도는 약 1.037g/ml, H3 용액의 밀도는 약 1.11g/ml이다.
실시예 D1 내지 D6: L-글루포시네이트 염산염의 제조
디클로로에탄 10 중량% 농도의 MDP 용액, 디클로로에탄 10 중량% 농도의 MDEP 용액, 디클로로에탄 10 중량% 농도의 H3 용액을 각각 제조하였다.
반응 과정의 개략도는 도 4에 나타내었다. 상기 MDP 및 MDEP 용액은 각각 하기 표 4에 나타낸 속도로 두 개의 병렬 마이크로 채널 반응기를 통과하여 10℃로 냉각되었다. 그런 다음 MDP 및 MDEP 용액을 다른 마이크로채널 반응기에 동시에 공급하고 10℃에서 반응시켰으며, 반응 조건은 하기 표 4에 나와 있고 체류 시간은 t1이다. 하기 표 4에 나열된 유량으로 얻어진 MCP 생성물 스트림과 상기 H3 용액을 두 개의 마이크로채널 반응기가 직렬로 연결된 다른 그룹의 제1 마이크로채널 반응기로 공급하였다(반응 온도는 T1). 제1 마이크로채널 반응기에서 흘러나온 스트림은 암모니아 가스와 함께 제2 마이크로 채널 반응기로 공급되었으며(반응 온도는 T2), 반응 조건은 하기 표 4에 나타내었다. 그 후, 상기 마이크로채널 반응기에서 흘러나오는 반응 용액을 8시간 동안 90℃로 가열한 후 100℃에서 염산으로 가수분해하여 L-글루포시네이트 염산염을 얻었다.
| No. | MDP g/min |
MDEP g/min |
H3 g/min |
NH3 ml/min |
MDP : MDEP : H3 | T1 ℃ |
T2 ℃ |
체류 시간 (residence time) t1/s | 분리 수율 (Separation yield) % |
| D1 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | -20 | -20 | 46.7 | 40.5 |
| D2 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | -20 | 20 | 46.7 | 33.3 |
| D3 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | -20 | 50 | 46.7 | 38 |
| D4 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | -10 | 20 | 46.7 | 41.3 |
| D5 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | 0 | 20 | 46.7 | 35 |
| D6 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | 20 | 20 | 46.7 | 41 |
참고: 각 마이크로채널 반응기의 부피는 약 8.5mL이다. MDP 용액의 밀도는 약 1.16g/ml, MDEP 용액의 밀도는 약 1.084g/ml, H3 용액의 밀도는 약 1.136g/ml이다.
실시예 E1 내지 E10: L-글루포시네이트 염산염의 제조
상기 방법은 용매로서 디클로로에탄을 클로로벤젠으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 D1-D6의 방법과 동일하였다.
| No. | MDP g/min |
MDEP g/min |
H3 g/min |
NH3 ml/min |
MDP : MDEP : H3 | T1 ℃ |
T2 ℃ |
체류 시간 (Residence time) t1/s | 반응 용액의 절대 수율(Absolute yield of reaction solution) % |
| E1 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | 20 | 20 | 46.7 | 55 |
| E2 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | 5 | 20 | 46.7 | 45 |
| E3 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | -5 | 20 | 46.7 | 60 |
| E4 | 5.34 | 6.83 | 15 | >1000 | 1.05:1.05:2 | -20 | 20 | 46.7 | 52 |
| E5 | 5.34 | 6.83 | 15 | 223 | 1.05:1.05:2 | -5 | 20 | 46.7 | 69 |
| E6 | 5.34 | 6.83 | 15 | 446 | 1.05:1.05:2 | -5 | 20 | 46.7 | 53 |
| E7 | 5.34 | 6.83 | 15 | 223 | 1.05:1.05:2 | -5 | 20 | 46.7 | 68 |
| E8 | 5.34 | 6.83 | 15 | 264 | 1.05:1.05:2 | -5 | 20 | 46.7 | 79.1 |
| E9 | 5.34 | 6.83 | 15 | 203 | 1.05:1.05:2 | -5 | 20 | 46.7 | 73.6 |
| E10 | 5.34 | 6.83 | 15 | 183 | 1.05:1.05:2 | -5 | 20 | 46.7 | 71.4 |
실시예 E801 내지 E808
상기 방법은 제2 마이크로채널 반응기 후에 마이크로채널 반응기에서 흘러나오는 반응 용액을 표 5-1에 표시된 시간 동안 표 5-1에 표시된 온도까지 가열한 다음, 100℃에서 염산으로 가수분해하여 L-글루포시네이트 염산염을 얻는다는 점을 제외하고는 표 5의 실시예 8의 방법과 동일하다.
[표 5-1]
실시예 F1 내지 F2: L-글루포시네이트 염산염의 제조
상기 방법은 실시예 E8의 방법과 동일하지만 H3을 다음과 같이 대체한다:
실시예 F1 및 F2의 생성물 분리 수율은 각각 52% 및 66%였다.
실시예 G1 내지 G2: L-글루포시네이트 염산염의 제조
클로로벤젠 농도 10 중량%의 MCP 용액과 클로로벤젠 농도 10 중량%의 H3 용액을 준비하였다.
반응 과정의 개략도는 도 5에 나타내었다. 하기의 표 6에 나열된 유량으로 상기의 MCP 용액과 상기 H3 용액의 일부를 마이크로채널 반응기에 공급하여 반응시켰으며, 반응 조건은 하기 표 6에 나타내었고, 반응 온도는 T, 체류 시간은 t1이다. 그 후, 상기 얻어진 반응 용액과 H3 용액의 다른 부분을 다음 그룹의 마이크로채널 반응기에 직렬로 공급하고 하기 표 6에 나타낸 조건에서 반응하고 체류 시간을 t2로 설정하였다. 그런 다음 상기 얻어진 반응 용액을 중화를 위해 암모니아 가스와 함께 직렬로 연결된 다음 마이크로 채널 반응기 그룹에 공급하였다. 그런 다음, 상기 마이크로 채널 반응기에서 흘러나온 반응 용액을 8시간 동안 90℃로 가열한 후 100℃에서 염산으로 가수분해하여 L-글루포시네이트 염산염을 얻었다.
| No. | MCP g/min |
H3의 제1 부분 (The first portion of H3) g/min |
H3의 제2 부분 (The second portion of H3) g/min |
NH3 ml/min |
MCP : H3:NH3 | T ℃ |
체류 시간 (residence time) t1/s | 체류 시간 (residence time) t2/s | 반응 용액의 절대 수율 (Absolute yield of reaction solution) % |
| G1 | 18.9 | 10 | 10 | 349 | 1.2:1:1.4 | -5 | 24.7 | 13.3 | 89 |
| G2 | 20.5 | 10 | 10 | 374 | 1.3:1:1.5 | -5 | 24.7 | 13.3 | 82 |
Claims (22)
- 화학식 I 의 글루포시네이트(glufosinate)를 제조하는 방법으로서,
<화학식 I>
상기 방법은,
a) 화학식 II의 화합물과 화학식 V의 화합물을 제1 반응기 세트에 공급하고, 반응 후, 제 1 반응기 세트의 생성물 스트림(product stream)을 얻는 단계
<화학식 II>
<화학식 V>
;
b) 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 제2 반응기 세트에 공급하고, 50℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 반응하여, 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 얻는 단계; 및
c) 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 산성 가수 분해 또는 염기성 가수 분해에 적용하여 화학식 I의 글루포시네이트를 얻는 단계를 포함하며,
상기 식에서, X는 -OR2 또는 -NR2R'을 나타내고;
R1, R2 및 R7는 치환되거나 비치환된 하이드로카르빌 그룹(hydrocarbyl group)으로부터 선택되며;
R'은 수소이거나 R2와 동일한 정의를 가지며;
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐이며;
PG는 수소 또는 아미노 보호기이며, PG가 아미노 보호기인 경우 아미노 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하고,
상기 a) 단계에서, 화학식 V의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:(0.8-10)이며;
상기 a) 단계 또는 상기 b) 단계 중 하나 이상의 단계에서 공급하는 단계는 연속 공급인 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서, R1, R2 및 R7은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 페닐(phenyl), 페닐메틸(phenylmethyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 메틸페닐(methylphenyl), 에틸페닐(ethylphenyl), 및 프로필페닐(propylphenyl)로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 I의 글루포시네이트의 제조 방법으로서,
<화학식 I>
상기 방법은,
a0) 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 A0 반응기 세트에 공급하고, 반응 후에 A0 반응기 세트의 생성물 스트림을 수득하는 단계
<화학식 III>
<화학식 IV>
;
a) 상기 A0 반응기 세트의 생성물 스트림 및 화학식 (V)의 화합물을 제1 반응기 세트로 공급하고, 반응 후, 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 수득하는 단계;
<화학식 V>
b) 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 제2 반응기 세트에 공급하고, 제2 반응기 세트에서 50℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 반응시키고, 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 얻는 단계;
c) 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 산성 가수분해 또는 염기성 가수분해에 적용하여 화학식 I의 글루포시네이트를 얻는 단계를 포함하며,
상기 식에서 R1은 R5 및 R6 이고; X는 -OR2 또는 -NR2R'을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6는 치환되거나 비치환된 하이드로카르빌 그룹(hydrocarbyl group)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R'은 수소이거나 R2와 동일한 정의를 가지며;
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐이며;
PG는 수소 또는 아미노 보호기이며, PG가 아미노 보호기인 경우 아미노 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하고,
상기 a) 단계에서, 화학식 V의 화합물 대 P에 대한 P-함유 화합물의 총 몰량의 몰비가 1:(0.8-10)이며;
상기 a) 단계 또는 상기 b) 단계 중 하나 이상의 단계에서 공급하는 단계는 연속 공급인 것을 특징으로 하는 방법. - 제3항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 페닐(phenyl), 페닐메틸(phenylmethyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 메틸페닐(methylphenyl), 에틸페닐(ethylphenyl), 및 프로필페닐(propylphenyl)로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 a0) 단계에서, 화학식 III의 화합물 대 화학식 IV의 화합물의 몰비는 1.5:1 - 1:1.5인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 a0) 단계가 -50℃ 내지 100℃ 범위의 반응 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, R1은 메틸 및 에틸로부터 선택되고, R2은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, Hal1 및 Hal2는 염소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, b) 제1 반응기 세트의 생성물 스트림을 제2 반응기 세트에 공급하고, 제2 반응기 세트에서 80℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 반응시키고, 제2 반응기 세트의 생성물 스트림을 얻는 단계인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 a) 단계가 -50℃ 내지 100℃ 범위의 반응 온도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 b) 단계가 1시간 내지 30시간 범위의 반응 시간을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 A0 반응기 세트는 하나 이상의 마이크로채널 반응기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 제1 반응기 세트는 하나 이상의 마이크로채널 반응기로 이루어지고/이루어지거나 제2 반응기 세트는 하나 이상의 마이크로채널 반응기 또는 하나 이상의 교반-탱크 반응기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, a) 단계의 반응 초기, 반응 동안 및/또는 반응 후에 염기가 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 a) 단계, b) 단계 및 c) 단계는 각각 독립적으로 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 a0) 단계가 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 a) 단계에서 제1 반응기 세트는 마이크로채널 반응기로 이루어질 때, 상기 반응 시간은 1-300초의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 a0) 단계에서 상기 A0 반응기 세트가 마이크로채널 반응기로 이루어질 때, 상기 반응 시간은 1-300 초의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 a0) 단계에서 공급하는 단계는 연속 공급인 것을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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