TW202313645A - 製備草銨膦或其類似物的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及製備草銨膦或其類似物的方法。

Description

製備草銨膦或其類似物的方法
本發明涉及製備草銨膦或其類似物的方法。
草銨膦是一種重要的除草劑。
本發明提供了一種製備草銨膦或其類似物的方法，具體地，提供了以連續方式製備式(I)的草銨膦或其類似物的方法。本發明的連續製備方法能夠使得生產簡化（不需要分離中間產物）、提高生產效率並且降低生產成本。本發明方法以連續的方式進行，尤其適合於低成本地製備得到L-草銨膦。
在第一方面，本發明提供一種製備式(I)的草銨膦或其類似物的方法，
Figure 02_image003
(I) 其特徵在於，所述方法包括： a) 將式(II)化合物與式(V)化合物進料到第一反應器組，反應後獲得第一反應器組產物流，
Figure 02_image005
(II)
Figure 02_image007
(V) b) 將所述第一反應器組產物流進料到第二反應器組，在50-200 oC，較佳80-130 oC範圍內的溫度下反應獲得第二反應器組產物流；和 c) 將所述第二反應器組產物流進行酸水解或鹼水解，得到式(I)的草銨膦或其類似物； 其中，X代表-OR 2或-NR 2R’， R 1、R 2和R 7各自獨立地選自取代或未取代的烴基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基； 例如，R 1、R 2和R 7各自獨立地選自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基； 例如，R 1、R 2和R 7各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基； 例如，R 1選自甲基和乙基，R 2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基； R’為氫或與R 2的定義相同， Hal 1和Hal 2各自獨立地為鹵素，較佳氯； PG為氫或胺基保護基，當PG為胺基保護基時，還包括脫去胺基保護基的步驟。
在第二方面，本發明提供一種製備式(I)的草銨膦或其類似物的方法，
Figure 02_image009
(I) 其特徵在於，所述方法包括： a 0) 將式(III)化合物與式(IV)化合物進料到A 0反應器組，反應後獲得A 0反應器組產物流，
Figure 02_image011
(III)                        (IV) a) 將所述A 0反應器組產物流與式(V)化合物進料到第一反應器組，反應後獲得第一反應器組產物流，
Figure 02_image013
(V) b) 將所述第一反應器組產物流進料到第二反應器組，所述第二反應器組中在50-200 oC，較佳80-130 oC的溫度範圍內反應獲得第二反應器組產物流； c) 將所述第二反應器組產物流進行酸水解或鹼水解，得到式(I)的草銨膦或其類似物； 其中，R 1為R 5或R 6；X代表-OR 2或-NR 2R’， R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自取代或未取代的烴基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基； 例如，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基； 例如，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基； 例如，R 1選自甲基和乙基，R 2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基； R’為氫或與R 2的定義相同， Hal 1和Hal 2各自獨立地為鹵素，較佳氯； PG為氫或胺基保護基，當PG為胺基保護基時，還包括脫去胺基保護基的步驟。
除非另外定義，本文中使用的所有技術和科學術語具有本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的同樣含義。在抵觸的情況下，以本說明書中的定義為準。
當以範圍、較佳範圍、或者較佳數值或示例數值的形式表述某個量、濃度或其它值或參數的時候，應當理解相當於具體公開了通過將任意的範圍上限或下限或較佳數值或示例數值結合起來的任何範圍。除非另外指出，本文所列出的數值範圍旨在包括範圍的端點，和該範圍之內的所有整數和分數。
當使用術語「約」描述值或範圍的端點時，應當被理解為包括具體的值或所涉及的端點的±5%，較佳±3%，更佳±1%範圍內。在本發明中，除非另有說明，提到的數值都應當被視為用「約」修飾。 定義
本文中所用術語「反應器組」由一個或多個反應器組成，在該反應器組中，各個反應器可以相同或不同，可以串聯或並聯。一個反應器是指反應物能夠在其中發生反應的一個容納單元。在微通道反應器的情況下，一個反應器可以指一個微通道反應模組。
本文中所用術語「微通道反應器」是指反應通道當量直徑為毫米級或更小的連續流反應器。
本文中所用術語「管式反應器」是指反應通道中沒有填充填料且反應通道當量直徑大於上述「微通道反應器」的反應通道當量直徑的連續流反應器。本文中「管式反應器」涵蓋直管式反應器和各種彎管式反應器，例如盤管式反應器。
本文中所用術語「管式填料反應器」是指在反應通道中填充有填料且反應通道當量直徑大於上述「微通道反應器」的反應通道當量直徑的連續流反應器。本文中「管式填料反應器」涵蓋直管式填料反應器和各種彎管式填料反應器，例如盤管式填料反應器。
在連續流反應器的情況下，所用術語「停留時間」是指是指參與反應的各種反應物同時在反應器中混合反應開始，到反應後離開反應器所用的時間。停留時間可以通過以下方法計算得到： 停留時間T s計算方法如下：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
其中：T s-停留時間，秒(s)； V-反應器總體積，mL； Q-反應物料總體積流速，mL/min; G i-各反應物料質量流速，g/min； ρ i-各反應物料密度，g/mL。
本文中所用術語「胺基保護基」是指可連接至胺基上的氮原子從而保護所述胺基不參與反應並且其可在後面的反應中容易地除去的基團。合適的胺基保護基包括，但不限於下述保護基：式-C(O)O-R的基團，其中R例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH 2＝CH-CH 2-等等；式-C(O)-R′的基團，其中R′例如甲基、乙基、苯基、三氟甲基等等；式-SO 2-R″的基團，其中R″例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-基-、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等等；式-CR′″H-C(O)O-R的基團，其中R′″例如-CH 2CH 2Cl、-CH 2Cl和-CH 2CH 2CH 2Cl等等。
本文中所用術語「式(I)的草銨膦或其類似物」包括式(I)所示結構的所有手性形式以及式(I)所示結構的所有鹽形式。
在本申請中，在連續進料情況下，化合物之間的莫耳比，例如式(II)化合物與式(V)化合物的莫耳比，式(III)化合物與式(IV)的莫耳比，通過計算加入時的物料莫耳流速比來實現，即以單位時間內物質的莫耳為單位的兩種物質的流速的比率。本領域技術人員可通過將每種物質的濃度(以莫耳濃度為單位)乘以其流速然後確定兩個結果值的比率來計算莫耳流速比。例如，式(II)化合物以1mmol/mL的濃度存在於溶液中並以1mL/min的通量進料，式(V)化合物以2mmol/mL的濃度存在於溶液中並以2mL/min的通量進料，則式(II)化合物與式(V)化合物的莫耳比為1:4。
在本申請中，當莫耳比涉及鹼時，鹼的莫耳數視為鹼性等價物的莫耳數。例如，當鹼為Ba(OH) 2時，當其以1mmol/mL的濃度存在於溶液中並以1mL/min的通量進料時，式(II)化合物以1mmol/mL的濃度存在於溶液中並以1mL/min的通量進料時，則鹼與式(II)化合物的莫耳比為2:1。
第一方面的方法
在第一方面的方法的步驟 a ）
在第一方面的方法的步驟a）中，將式(II)化合物與式(V)化合物進料到第一反應器組，反應後獲得第一反應器組產物流，其中所述進料較佳為連續進料。
Figure 02_image005
Figure 02_image007
(II)                      (V)
在步驟a）中，式(V)化合物與式(II)化合物的莫耳比可以是1:(0.8-10)，例如1:(1-3)，例如，1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.7、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:2.7、1:3.0、1:3.2、1:3.5、1:3.7、1:4.0、1:4.2、1:4.5、1:4.7、1:5.0、1:5.2、1:5.5、1:5.7、1:6.0、1:6.2、1:6.5、1:6.7、1:7.0、1:7.2、1:7.5、1:7.7、1:8.0、1:8.2、1:8.5、1:8.7、1:9.0、1:9.2、1:9.5、1:9.7。
在連續進料時，式(II)化合物與式(V)化合物可以同時進料到第一反應器組中，也可以分別將式(II)化合物及/或式(V)化合物分份在不同的時間點及/或在不同的進料位點進料到第一反應器組中，只要二者在第一反應器組完成反應後連續流出第一反應器組即可。
步驟a）的反應可以在寬的溫度範圍內進行，例如可以在-50 oC至200 oC範圍內進行，例如-20 oC至20 oC範圍內進行，例如，-45 oC、-40 oC、-35 oC、-30 oC、-25 oC、-20 oC、-15 oC、-10 oC、-5 oC、0 oC、10 oC、15 oC、20 oC、25 oC、30 oC、35 oC、40 oC、45 oC、50 oC、55 oC、60 oC、65 oC、70 oC、75 oC、80 oC、85 oC、90 oC、95 oC、100 oC、105 oC、110 oC、115 oC、120 oC、125 oC、130 oC、135 oC、140 oC、145 oC、150 oC、155 oC、160 oC、165 oC、170 oC、175 oC、180 oC、185 oC、190 oC、195 oC。
任選地，在式(II)化合物與式(V)化合物進入第一反應器組之前，可以使它們預冷或預熱，從而將式(II)化合物與式(V)化合物的料流冷卻或加熱至接近或等於步驟a）的反應溫度。預冷或預熱裝置可以採用本領域已知任何冷卻或加熱裝置。
步驟a）的反應時間可以在寬範圍內調節，例如可以在1秒到5小時範圍內調節，例如，1秒、2秒、5秒、7秒、8秒、9秒、10秒、13秒、15秒、18秒、20秒、23秒、25秒、28秒、30秒、33秒、35秒、38秒、40秒、43秒、45秒、48秒、50秒、53秒、55秒、58秒、1分鐘、1.3分鐘、1.5分鐘、1.8分鐘、2.0分鐘、2.3分鐘、2.5分鐘、2.8分鐘、3.0分鐘、3.3分鐘、3.5分鐘、3.8分鐘、4分鐘、4.5分鐘、5分鐘、5.5分鐘、6.0分鐘、6.5分鐘、7.0分鐘、7.5分鐘、8.0分鐘、8.5分鐘、9.0分鐘、9.5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、1.0小時、1.5小時、2.0小時、2.5小時、3.0小時、3.5小時、4.0小時、4.5小時。
所述反應時間在連續流反應器例如微通道反應器、管式反應器或管式填料反應器的情況下可以是停留時間。
特別地，在步驟a)中的第一反應器組由微通道反應器組成時，反應時間可以在1-300秒範圍內調節，例如在1-30秒範圍內，例如1秒、2秒、5秒、7秒、8秒、9秒、10秒、13秒、15秒、18秒、20秒、23秒、25秒、28秒、30秒、33秒、35秒、38秒、40秒、43秒、45秒、48秒、50秒、53秒、55秒、58秒、60秒、65秒、70秒、75秒、80秒、85秒、90秒、95秒、100秒、110秒、120秒、150秒、170秒、190秒、200秒、210秒、220秒、250秒、270秒、290秒、295秒。
步驟a）可以在無溶劑情況下進行，也可以在惰性溶劑中進行，例如分別將反應物溶於惰性溶劑中。惰性溶劑沒有特別的限制，只要不對步驟a）的進行產生不利影響即可。例如，步驟a）中可以使用的惰性溶劑可以選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、碸或亞碸類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上；較佳地，所述惰性溶劑選自氯苯、三甲苯、1,4-二噁烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、石油醚、正庚烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一種或一種以上。
在步驟a）的反應開始時、反應期間及/或反應之後可以加入鹼，用於中和產生的酸性物質。對於鹼的加入時機沒有特別的限制，只要能夠中和所產生的酸性物質並且不給製程的進行帶來不利影響即可。例如，可將鹼與各個反應物同時加入到第一反應器組中，也可以在反應過程中加入到第一反應器組中，也可以在步驟a）反應完成後在第一反應器組中進行鹼中和或者在另一個容器或反應器中進行鹼中和。鹼可以以連續或間歇的方式加入，例如連續加入氨氣。
在步驟a）中使用的鹼可以是有機鹼或氨（氨氣）以吸收鹵化氫。有機鹼較佳地選自有機胺例如三甲胺、二甲乙胺、三乙胺、甲基二乙胺、吡啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的哌啶衍生物。
在步驟a）中使用的鹼與式(II)化合物的莫耳比可以是(0.8-10):1，例如大於1:1以中和生成的鹵化氫，例如(1-2):1，例如，0.9:1、1:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1、5.5:1、6.0:1、6.5:1、7.0:1、7.5:1、8.0:1、8.5:1、9.0:1、9.5:1。
在步驟a）中，式(II)化合物和式(V)化合物中基團Hal 1和Hal 2各自獨立地是鹵素，例如F、Cl、Br、I。
例如，式(II)化合物的具體例子可以是但不限於： CH 3-P(Cl)-OCH 2CH 3、 CH 3-P(Br)-OCH 2CH 3、 CH 3-P(F)-OCH 2CH 3、 CH 3CH 2-P(Cl)-OCH 2CH 3、 CH 3CH 2-P(Br)-OCH 2CH 3、 CH 3CH 2-P(F)-OCH 2CH 3、 CH 3-P(Cl)-OCH 2CH 2CH 3、 CH 3-P(Br)-OCH 2CH 2CH 3、 CH 3-P(F)-OCH 2CH 2CH 3、 CH 3-P(Cl)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、 CH 3-P(Br)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、 CH 3-P(F)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、 CH 3-P(Cl)-OCH(CH 3)CH 3、 CH 3-P(Br)-OCH(CH 3)CH 3、或 CH 3-P(F)-OCH(CH 3)CH 3。
例如，式(V)化合物的具體例子可以是但不限於：
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
。
步驟a）的所述第一反應器組可以由一個或多個反應器組成，例如，可以由一個反應器組成，也可以由兩個、三個、四個、五個或更多個反應器組成。此處的反應器的種類沒有特別的限制，只要可以實現以連續方式的進行生產即可。例如，用於此處的反應器可以選自微通道反應器、攪拌釜式反應器、管式反應器和管式填料反應器。例如，所述第一反應器組由一個或多個微通道反應器組成。
當第一反應器組僅由一個反應器組成時，其可以是一個微通道反應模組（在本文中也稱為一個微通道反應器）、一個攪拌釜式反應器、一個管式反應器或一個管式填料反應器。
當第一反應器組由多於一個反應器組成時，其可以由一類反應器並聯或串聯構成，例如由並聯或串聯的兩個、三個、四個、五個或更多個微通道反應模組（或微通道反應器）構成，由並聯或串聯的兩個、三個、四個、五個或更多個攪拌釜式反應器、管式反應器或管式填料反應器構成；其也可以由不同種類反應器並聯或串聯構成，例如由並聯或串聯的微通道反應模組和管式反應器構成。從製程操作的便利性而言，可以選擇由一類反應器並聯或串聯構成，例如選擇由並聯或串聯的兩個、三個、四個、五個或更多個微通道反應模組構成，或者選擇由並聯或串聯的兩個、三個、四個、五個或更多個管式反應器構成。各個反應器中的反應條件可以相同也可以不同，只要落入本文中描述的反應條件範圍內即可。
當第一反應器組由多於一個反應器串聯組成時，步驟a）的反應時間以經過全部的串聯反應器的時間計算。例如，在使用兩個或更多個串聯連續流反應器的情況下，步驟a）的反應時間（即停留時間）以經過全部的串聯連續流反應器的時間計算。
當第一反應器組由多於一個反應器並聯組成時，分別計算各個並聯線路的反應時間（或停留時間），並且每個並聯線路的反應時間（或停留時間）滿足上述範圍。
在步驟a）中，「第一反應器組產物流」是指從第一反應器組中流出的全部料流，包括反應產物、未反應的反應物、任選存在的溶劑、任選存在的鹼、任選存在的由中和反應產出的鹽等等。
在步驟a）獲得的第一反應器產物流可以包含或不包含下式(VI)的化合物：
Figure 02_image051
(VI)
式(VI)化合物的具體例子例如可以是但不限於：Hal 2=Cl，X=乙氧基、R 1=甲基且R 7=乙基；或者Hal 2=Cl，X=丙氧基、R 1=甲基且R 7=乙基；或者Hal 2=Cl，X=異丙氧基、R 1=甲基且R 7=乙基；或者Hal 2=Cl，X=異丙氧基、R 1=甲基且R 7=丙基。
在第一方面的方法的步驟 b ）
在第一方面的方法的步驟b）中，將所述第一反應器組產物流進料到第二反應器組，在50-200 oC範圍內的溫度下反應獲得第二反應器組產物流，其中所述進料較佳為連續進料。
步驟b）的目的是使得第一反應器組產物流在相對高的溫度下保持一定的時間。發明人推測在該步驟中，第一反應器組產物流中的化合物發生重排，導致得到期望的產物。
在步驟b）之前，可以將第一反應器組產物流預冷或預熱，從而將其冷卻或加熱至接近或等於步驟b）的反應溫度。預冷或預熱裝置可以採用本領域已知任何冷卻或加熱裝置。
進入步驟b）的第一反應器組產物流較佳與流出第一反應器組的料流相同。但是，在步驟a）和步驟b）之間除去少量的溶劑或者加入額外的溶劑也涵蓋在本發明的範圍內。
步驟b）可以在無溶劑情況下進行，也可以在惰性溶劑中進行。在步驟a）不使用惰性溶劑的情況下，可以在步驟b）中加入惰性溶劑，步驟b）中的惰性溶劑的定義和選擇參考適用在上述步驟a）中對於惰性溶劑的描述。在步驟a）使用惰性溶劑的情況下，步驟a）的惰性溶劑繼續在步驟b）中使用，較佳在步驟b）中不加入額外的惰性溶劑。
步驟b）中對於第二反應器組的定義和選擇範圍參考適用在上述步驟a）中對於第一反應器組的描述。但是，步驟a）中的第一反應器組與步驟b）中的第二反應器組可以相同也可以不同。例如，第二反應器組可以由一個或多個微通道反應器組成或由一個或多個攪拌釜式反應器組成。
步驟b）的溫度可以在50-200 oC的範圍內，例如，55 oC、65 oC、65 oC、70 oC、75 oC、80 oC、85 oC、90 oC、95 oC、100 oC、105 oC、110 oC、115 oC、120 oC、125 oC、130 oC、135 oC、140 oC、145 oC、150 oC、155 oC、160 oC、165 oC、170 oC、175 oC、180 oC、185 oC、190 oC、195 oC。
步驟b）的反應時間沒有特別的限制，從生產效果方面考慮，反應進行基本完全即可。例如，步驟b）的反應時間可以在1小時至30小時的範圍內，例如，1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、25小時、26小時、27小時、28小時、29小時。所述反應時間在連續流反應器例如微通道反應器、管式反應器或管式填料反應器的情況下可以是停留時間。
根據所使用的反應器種類不同，反應溫度和反應時間可以在上述範圍內進行相應的調整。
在步驟b）中，「第二反應器組產物流」是指從第二反應器組中流出的全部料流，包括反應產物、未反應的反應物、任選存在的溶劑、任選存在的鹼、任選存在的由中和反應產出的鹽等等。
在步驟b）獲得的第二反應器產物流可以包含或不包含下式(VII)的化合物：
Figure 02_image053
(VII)
式(VII)化合物的具體例子例如可以是但不限於：R 1=甲基且X=乙氧基，或者R 1=甲基且X=丙氧基；或者R 1=甲基且X=異丙氧基。
在第一方面的方法的步驟 c ）
在第一方面的方法的步驟c）中，將所述第二反應器組產物流進行酸水解或鹼水解。
進入步驟c）的第二反應器組產物流較佳與流出第二反應器組的料流相同。但是，在步驟b）和步驟c）之間除去少量的溶劑或者加入額外的溶劑也涵蓋在本發明的範圍內。
步驟c）的反應器沒有特別的限制，可以在第二反應器組中進行，也可以在新另外的一個或多個反應器在進行。本領域常規用於酸水解或鹼水解的反應器都可以用於本發明中。
在步驟c）之前，可以將第二反應器組產物流預冷或預熱，從而將其冷卻或加熱至接近或等於步驟c）的反應溫度。預冷或預熱裝置可以採用本領域已知任何冷卻或加熱裝置。
步驟c）的酸水解可以使用無機酸或有機酸進行，例如，鹽酸或硫酸。步驟c)的鹼水解可以使用無機鹼或有機鹼，例如鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼土金屬碳酸氫鹽；例如NaOH、KOH或Ba(OH) 2。
步驟c）的反應溫度可以在20-150 oC範圍內，例如25 oC、30 oC、35 oC、40 oC、45 oC、50 oC、55 oC、60 oC、65 oC、70 oC、75 oC、80 oC、85 oC、90 oC、95 oC、100 oC、105 oC、110 oC、115 oC、120 oC、125 oC、130 oC、135 oC、140 oC、145 oC。
步驟c）的反應時間沒有特別的限制，從生產效率方面考慮，只要水解基本完全即可。例如，步驟c）的水解時間可以在2-24小時範圍內，例如3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時。所述反應時間在連續流反應器例如微通道反應器、管式反應器或管式填料反應器的情況下可以是停留時間。
當式(V)化合物中PG為胺基保護基時，還包括脫去胺基保護基的步驟。本領域常用的脫去胺基保護基的方法都可以用於本發明中。
第二方面的方法
在第二方面的方法的步驟 a 0 ）
在第二方面的方法的步驟a0）中，將式(III)化合物與式(IV)化合物進料到A 0反應器組，反應後獲得A 0反應器組產物流，其中所述進料較佳為連續進料。
Figure 02_image011
(III)                     (IV)
在步驟a 0）中，理論上推測反應按照如下方式進行：
Figure 02_image056
Figure 02_image057
在步驟a 0)中，式(III)化合物和式(IV)化合物的莫耳比為1.5:1-1:1.5，例如1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4。
步驟a 0)的反應可以在寬的溫度範圍內進行，例如可以在-50 oC到100 oC範圍內進行，例如-20 oC至20 oC範圍內，例如，-45 oC、-40 oC、-35 oC、-30 oC、-25 oC、-20 oC、-15 oC、-10 oC、-5 oC、0 oC、10 oC、15 oC、20 oC、25 oC、30 oC、35 oC、40 oC、45 oC、50 oC、55 oC、60 oC、65 oC、70 oC、75 oC、80 oC、85 oC、90 oC、95 oC。
任選地，在式(III)化合物與式(IV)化合物進入A 0反應器組之前，可以使它們預冷或預熱，從而將式(III)化合物與式(IV)化合物的料流冷卻或加熱至接近或等於步驟a 0）的反應溫度。預冷或預熱裝置可以採用本領域已知任何冷卻或加熱裝置。
步驟a 0)的反應時間可以在寬範圍內調節，例如可以在1秒到10小時範圍內調節，例如，3秒、4秒、5秒、7秒、8秒、10秒、13秒、15秒、18秒、20秒、23秒、25秒、28秒、30秒、33秒、35秒、38秒、40秒、43秒、45秒、48秒、50秒、53秒、55秒、58秒、1分鐘、1.3分鐘、1.5分鐘、1.8分鐘、2.0分鐘、2.3分鐘、2.5分鐘、2.8分鐘、3.0分鐘、3.3分鐘、3.5分鐘、3.8分鐘、4分鐘、4.5分鐘、5分鐘、5.5分鐘、6.0分鐘、6.5分鐘、7.0分鐘、7.5分鐘、8.0分鐘、8.5分鐘、9.0分鐘、9.5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、1.0小時、1.5小時、2.0小時、2.5小時、3.0小時、3.5小時、4.0小時、4.5小時、5.0小時、5.5小時、6.0小時、6.5小時、7.0小時、7.5小時、8.0小時、8.5小時、9.0小時、9.5小時。
特別地，在步驟a 0)中的A 0反應器組由微通道反應器組成時，反應時間可以在1-300秒範圍內調節，例如在1-30秒範圍內，例如1秒、2秒、5秒、7秒、8秒、9秒、10秒、13秒、15秒、18秒、20秒、23秒、25秒、28秒、30秒、33秒、35秒、38秒、40秒、43秒、45秒、48秒、50秒、53秒、55秒、58秒、60秒、65秒、70秒、75秒、80秒、85秒、90秒、95秒、100秒、110秒、120秒、150秒、170秒、190秒、200秒、210秒、220秒、250秒、270秒、290秒、295秒。
所述反應時間在連續流反應器例如微通道反應器、管式反應器或管式填料反應器的情況下可以是停留時間。
步驟a 0）可以在無溶劑情況下進行，也可以在惰性溶劑中進行。在步驟a 0）中關於惰性溶劑的定義和選擇範圍參考適用第一方面的方法的步驟a）中對於惰性溶劑的描述。
在步驟a 0）中關於A 0反應器組的定義和選擇範圍參考適用第一方面的方法的步驟a）中對於第一反應器組的描述。所述A 0反應器組較佳由一個或多個、串聯或並聯的連續流反應器例如微通道反應器、管式反應器或管式填料反應器構成。
在步驟a 0)中，式(III)化合物中的基團Hal為鹵素，例如F、Cl、Br、I。
式(III)化合物和式(IV)化合物中，R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自取代或未取代的烴基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基；例如，R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基；例如，R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基。較佳地，R 3=R 4。較佳地，R 5=R 6。
例如，式(III)化合物的具體例子可以是但不限於：CH 3-PCl 2、CH 3-PBr 2、CH 3-PF 2、CH 3CH 2-PCl 2、CH 3CH 2-PBr 2、CH 3CH 2-PF 2。
例如，式(IV)化合物的具體例子可以是但不限於： CH 3CH 2O-P(CH 3)-OCH 2CH 3、 CH 3CH 2CH 2O-P(CH 3)-OCH 2CH 2CH 3、 CH 3CH 2CH 2CH 2O-P(CH 3)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、 CH 3(CH 3)CHO-P(CH 3)-OCH(CH 3)CH 3、 CH 3(CH 3)CHCH 2O-P(CH 3)-OCH 2CH(CH 3)CH 3、 CH 3CH 2O-P(CH 2CH 3)-OCH 2CH 3、 CH 3CH 2CH 2O-P(CH 2CH 3)-OCH 2CH 2CH 3、 CH 3CH 2CH 2CH 2O-P(CH 2CH 3)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、 CH 3(CH 3)CHO-P(CH 2CH 3)-OCH(CH 3)CH 3、或 CH 3(CH 3)CHCH 2O-P(CH 2CH 3)-OCH 2CH(CH 3)CH 3。
步驟a 0)中，「A 0反應器組產物流」是指從A 0反應器組中流出的全部料流，包括反應產物、未反應的反應物、任選存在的溶劑等等。
在第二方面的方法的步驟 a ）
在第二方面的方法的步驟a）中，將所述A 0反應器組產物流與式(V)化合物進料到第一反應器組，反應後獲得第一反應器組產物流，其中所述進料較佳為連續進料。
Figure 02_image013
(V)
進入步驟a）的A 0反應器組產物流較佳與流出A 0反應器組的料流相同。但是，在步驟a 0）和步驟a）之間除去少量的溶劑或者加入額外的溶劑也涵蓋在本發明的範圍內。
在第二方面的方法的步驟a）中，式(V)化合物與所述A 0反應器組產物流中以P計的含P化合物莫耳總量的莫耳比為1:(0.8-10)，例如1:(1-3)，例如，1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.7、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:2.7、1:3.0、1:3.2、1:3.5、1:3.7、1:4.0、1:4.2、1:4.5、1:4.7、1:5.0、1:5.2、1:5.5、1:5.7、1:6.0、1:6.2、1:6.5、1:6.7、1:7.0、1:7.2、1:7.5、1:7.7、1:8.0、1:8.2、1:8.5、1:8.7、1:9.0、1:9.2、1:9.5、1:9.7。
在連續進料時，A 0反應器組產物流與式(V)化合物可以同時進料到第一反應器組中，也可以分別將A 0反應器組產物流及/或式(V)化合物分份在不同的時間點及/或在不同的進料位點進料到第一反應器組中，只要二者在第一反應器組完成反應後連續流出第一反應器組即可。
任選地，在A 0反應器組產物流與式(V)化合物進入第一反應器組之前，可以使它們預冷或預熱，從而將A 0反應器組產物流與式(V)化合物的料流冷卻或加熱至接近或等於步驟a）的反應溫度。預冷或預熱裝置可以採用本領域已知任何冷卻或加熱裝置。
在步驟a）中使用的鹼與所述A 0反應器組產物流中以P計的含P化合物莫耳總量的莫耳比可以是(0.8-10):1，例如大於1:1以中和生成的鹵化氫，例如(1-2):1，例如，0.9:1、1:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1、5.5:1、6.0:1、6.5:1、7.0:1、7.5:1、8.0:1、8.5:1、9.0:1、9.5:1。
在第二方面的方法的步驟a）相應於第一方面的方法的步驟a），其中，除了第二方面的方法的步驟a）中A 0反應器組產物流與第一方面的方法的步驟a）中式(II)化合物表述不同之外，第一方面的方法的步驟a）的其它所有描述都適用於在第二方面的方法的步驟a）中。
在第二方面的方法的步驟 b ）和 c ）
第一方面的方法的步驟b）和c）的所有描述都適用於在第二方面的方法的步驟b）和c）中。
在本發明的方法中，式(I)的草銨膦或其類似物可以是L構型或D構型或者L和D構型的混合物。
實施例
下面結合具體實施例對本發明的技術方案進一步描述，但是本發明不僅限於以下的實施例。實施例中所採用的條件可以根據具體要求做進一步調整，未注明的實施條件為常規實驗條件。
實施例 A1 ：
Figure 02_image060
分別製備25重量%濃度的甲基二氯化膦（以下簡稱MDP，密度約1.2g/ml）在氯苯中的溶液，25重量%濃度的甲基二乙氧基膦（以下簡稱MDEP，密度約1.012g/ml）在氯苯中的溶液。 反應流程示意圖如圖1所示。將上述MDP溶液和MDEP溶液分別以20 g/min和25.6 g/min (MDP:MDEP莫耳比=1:1)的進料速度通過兩個並聯的微通道反應器（體積約8.5 mL）分別降溫至10 oC，然後將MDP溶液和MDEP溶液同時進入到另一微通道反應器（體積約8.5 mL）中在10 oC下進行反應，停留時間12秒，用核磁檢測到反應產物氯甲基乙氧基膦（以下簡稱MCP）的產生。 1H NMR（D 2O外標, 43 MHz）δ: 3.92 – 2.96 (m, 2H), 1.31 (d, J=12.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
實施例 B1 至 B11 ： L- 草銨膦鹽酸鹽製備
分別製備10重量%濃度的MDP在氯苯中的溶液，10重量%濃度的MDEP在氯苯中的溶液，和10重量%濃度的H 3在氯苯中的溶液。 H 3：
Figure 02_image062
反應流程示意圖如圖2所示。將上述MDP溶液和MDEP溶液分別以下表2所示的速度通過兩個並聯的微通道反應器降溫至10 oC，然後將MDP溶液和MDEP溶液同時進入到另一微通道反應器中在10 oC下發生反應，反應條件如下表2所示，停留時間為t1，然後得到的MCP產物流與如下表2所列流量的上述H 3溶液進入另一組串聯的2個微通道反應器，反應條件如下表2所示，反應溫度為T，停留時間為t2，隨後，將流出微通道反應器的反應液用三乙胺(TEA)中和，然後將得到的反應液升溫到90 oC保持8小時時間，然後在100℃用鹽酸水解，得到L-草銨膦鹽酸鹽。
反應液絕對收率=通過液相外標法測得反應液中產品絕對質量/理論產量。
分離收率=後處理結晶得到的產品質量/理論產量。 表2：
序號 MDP g/min MDEP g/min H 3g/min MDP:MDEP:H 3:TEA 莫耳比 T ℃ 停留時間t1/s 停留時間t2/s 反應液絕對收率% 分離收率 %
B1 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 10 46.7 42.3 - 55
B2 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 30 46.7 42.3 - 52
B3 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 50 46.7 42.3 - 52
B4 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 80 46.7 42.3 - 47
B5 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 -20 46.7 63.3 - 60.5
B6 10.68 13.66 30 1.05:1.05:2:2.4 -20 23.3 31.6 - 52.3
B7 21.35 27.32 60 1.05:1.05:2:2.4 -20 11.6 15.8 - 49
B8 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 -20 46.7 21.1 78.4 -
B9 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 -10 46.7 80.2 69 -
B10 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 0 46.7 80.2 76.6 -
B11 5.34 6.83 15 1.05:1.05:2:2.4 0 46.7 122.4 77.3   
注：每個微通道反應器的體積為約8.5 mL。MDP溶液密度約1.16 g/ml，MDEP溶液密度約1.084 g/ml，H 3溶液密度約1.136 g/ml。
實施例B1-B11得到的L-草銨膦鹽酸鹽的質譜和核磁資料如下：
MS (ESI): m/z [M+H] +C5H13NO4P計算值：182.05; 實測值：182.1。
1H NMR（D2O, 400 MHz）δ: 4.08 (t, J =6.2 Hz, 1H), 2.11 (dddd, J =14.6, 11.0, 8.7, 6.0 Hz, 2H), 1.99 – 1.73 (m, 2H), 1.44 (d, J=14.2 Hz, 3H)。
13C NMR（D 2O, 100 MHz）δ: 171.0, 52.8, 52.6, 25.5, 24.6, 22.6, 22.5, 13.9, 13.0。
31P NMR（D 2O, 160 MHz）δ: 53.8。
實施例 C1 ： L- 草銨膦鹽酸鹽製備
分別製備20重量%濃度的MDP在氯苯中的溶液，20重量%濃度的MDEP在氯苯中的溶液，和20重量%濃度的H 3在氯苯和三乙胺中的溶液。
反應流程示意圖如圖3所示。將上述MDP溶液和MDEP溶液分別以下表3所示的速度通過兩個並聯的微通道反應器降溫至10 oC，然後將MDP溶液和MDEP溶液同時進入到另一微通道反應器中在10 oC下發生反應，反應條件如下表3所示，停留時間為t1，然後將得到的MCP產物流與如下表3所列流量的上述H 3溶液進入管式反應器，反應條件如下表3所示，反應溫度為0 oC，停留時間為t2，隨後，將流出管式反應器的反應液升溫到90 oC保持8小時時間，然後在100℃用鹽酸水解，得到L-草銨膦鹽酸鹽。 表3：
序號 MDP g/min MDEP g/min H3 g/min MDP:MDEP:H3:TEA 莫耳比 停留時間t1/s 停留時間t2/s 分離收率 %
C1 18.96 22.28 50 1.05:1.05:2:2.4 13.2 1003 66
注：每個微通道反應器的體積為約8.5 mL，管式反應器的體積為1.4L。MDP溶液密度約1.19g/ml，MDEP溶液密度約1.037g/ml，H 3溶液密度約1.11g/ml。
實施例 D1 至 D6 ： L- 草銨膦鹽酸鹽製備
分別製備10重量%濃度的MDP在二氯乙烷中的溶液，10重量%濃度的MDEP在二氯乙烷中的溶液，和10重量%濃度的H 3在二氯乙烷中的溶液。
反應流程示意圖如圖4所示。將上述MDP溶液和MDEP溶液分別以下表4所示的速度通過兩個並聯的微通道反應器降溫至10 oC，然後將MDP溶液和MDEP溶液同時進入到另一微通道反應器中在10 oC下發生反應，反應條件如下表4所示，停留時間為t1，然後將得到的MCP產物流與如下表4所列流量的上述H 3溶液進入另一組串聯的2個微通道反應器中的第一個微通道反應器（反應溫度為T1），從第一個微通道反應器出來的料流與氨氣一起進入第二個微通道反應器（反應溫度為T2），反應條件如下表4所示，隨後，將流出微通道反應器的反應液升溫到90 oC保持8小時，然後在100℃下用鹽酸水解，得到L-草銨膦鹽酸鹽。 表4：
序號 MDP g/min MDEP g/min H 3g/min NH 3ml/min MDP:MDEP:H 3 T1 ℃ T2 ℃ 停留時間t1/s 分離收率 %
D1 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 -20 -20 46.7 40.5
D2 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 -20 20 46.7 33.3
D3 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 -20 50 46.7 38
D4 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 -10 20 46.7 41.3
D5 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 0 20 46.7 35
D6 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 20 20 46.7 41
注：每個微通道反應器的體積為約8.5 mL。MDP溶液密度約1.16g/ml，MDEP溶液密度約1.084g/ml，H3溶液密度約1.136g/ml。
實施例 E1 至 E10 ： L- 草銨膦鹽酸鹽製備
與實施例D1-D6的方法相同，除了將溶劑二氯乙烷替換為氯苯。 表5：
序號 MDP g/min MDEP g/min H 3g/min NH 3ml/min MDP:MDEP:H 3 T1 ℃ T2 ℃ 停留時間t1/s 反應液絕對收率%
E1 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 20 20 46.7 55
E2 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 5 20 46.7 45
E3 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 -5 20 46.7 60
E4 5.34 6.83 15 ＞1000 1.05:1.05:2 -20 20 46.7 52
E5 5.34 6.83 15 223 1.05:1.05:2 -5 20 46.7 69
E6 5.34 6.83 15 446 1.05:1.05:2 -5 20 46.7 53
E7 5.34 6.83 15 223 1.05:1.05:2 -5 20 46.7 68
E8 5.34 6.83 15 264 1.05:1.05:2 -5 20 46.7 79.1
E9 5.34 6.83 15 203 1.05:1.05:2 -5 20 46.7 73.6
E10 5.34 6.83 15 183 1.05:1.05:2 -5 20 46.7 71.4
實施例 E801 至 E808
實施例E801至E808與上表5中E8的流程相同，除了在第二微通道反應器之後，將流出微通道反應器的反應液升溫到如下表5-1中所列反應溫度並保持相應的反應時間，然後在100℃下用鹽酸水解，得到L-草銨膦鹽酸鹽。 表5-1
序號 反應溫度 ( oC) 反應時間 L- 草銨膦分離收率 L- 草銨膦 ee
E801 60 15h 65% 97%
E802 80 15h 74% 99%
E803 100 15h 74% 97%
E804 120 15h 78% 97%
E805 140 15h 78% 97%
E806 90 4h 72% 97%
E807 90 8h 77% 97%
E808 90 15h 77% 97%
實施例 F1 至 F2 ： L- 草銨膦鹽酸鹽製備
與實施例E8的方法相同，除了將H3替換為：
Figure 02_image064
或
Figure 02_image066
實施例F1和F2的產物分離收率分別為52%和66%。
實施例 G1 至 G2 ： L- 草銨膦鹽酸鹽製備
製備10重量%濃度的MCP在氯苯中的溶液，和10重量%濃度的H3在氯苯中的溶液。
反應流程示意圖如圖5所示。將上述MCP溶液與下表所列流量的上述部分H3溶液進入微通道反應器反應，反應條件如下表6所示，反應溫度為T，停留時間為t1，隨後，將得到的反應液和另一部分的H3溶液一起進入下一組串聯的1個微通道反應器，在下表6所示條件下反應，停留時間為t2，然後將得到的反應液和胺氣一起進入下一組串聯的1個微通道反應器進行中和，然後將流出反應器的反應液升溫到90 oC保持8小時時間，然後在100℃用鹽酸水解，得到L-草銨膦鹽酸鹽。 表6
序號 MCP g/min 第一部分H 3g/min 第二部分H 3g/min NH 3ml/min MCP: H 3:NH 3 T ℃ 停留時間t1/s 停留時間t2/s 反應液絕對收率%
G1 18.9 10 10 349 1.2:1:1.4 -5 24.7 13.3 89
G2 20.5 10 10 374 1.3:1:1.5 -5 24.7 13.3 82
圖1至5示意性地示出了根據本發明實施例的幾種示例性流程圖。
Figure 111127197-A0101-11-0001-1

Claims (22)

  1. 一種製備式(I)的草銨膦或其類似物的方法，
    Figure 03_image068
    (I) 其特徵在於所述方法包括： a) 將式(II)化合物與式(V)化合物進料到第一反應器組，反應後獲得第一反應器組產物流，
    Figure 03_image005
    Figure 03_image007
    (II)                    (V) b) 將所述第一反應器組產物流進料到第二反應器組，在50-200 oC，較佳80-130 oC範圍內的溫度下反應獲得第二反應器組產物流；和 c) 將所述第二反應器組產物流進行酸水解或鹼水解，得到式(I)的草銨膦或其類似物； 其中，X代表-OR 2或-NR 2R’， R 1、R 2和R 7各自獨立地選自取代或未取代的烴基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基； 例如，R 1、R 2和R 7各自獨立地選自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基； 例如，R 1、R 2和R 7各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基； 例如，R 1選自甲基和乙基，R 2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基； R’為氫或與R 2的定義相同， Hal 1和Hal 2各自獨立地為鹵素，較佳氯； PG為氫或胺基保護基，當PG為胺基保護基時，還包括脫去胺基保護基的步驟。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於在步驟a)中，式(V)化合物和式(II)化合物的莫耳比為1:(0.8-10)，例如1:(1-3)。
  3. 一種製備式(I)的草銨膦或其類似物的方法，
    Figure 03_image072
    (I) 其特徵在於所述方法包括： a 0) 將式(III)化合物與式(IV)化合物進料到A 0反應器組，反應後獲得A 0反應器組產物流，
    Figure 03_image011
    (III)                      (IV) a) 將所述A 0反應器組產物流與式(V)化合物進料到第一反應器組，反應後獲得第一反應器組產物流，
    Figure 03_image013
    (V) b) 將所述第一反應器組產物流進料到第二反應器組，所述第二反應器組中在50-200 oC，較佳80-130 oC的溫度範圍內反應獲得第二反應器組產物流； c) 將所述第二反應器組產物流進行酸水解或鹼水解，得到式(I)的草銨膦或其類似物； 其中，R 1為R 5或R 6；X代表-OR 2或-NR 2R’， R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自取代或未取代的烴基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基； 例如，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10環烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基； 例如，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基； 例如，R 1選自甲基和乙基，R 2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基； R’為氫或與R 2的定義相同， Hal 1和Hal 2各自獨立地為鹵素，較佳氯； PG為氫或胺基保護基，當PG為胺基保護基時，還包括脫去胺基保護基的步驟。
  4. 如請求項3之方法，其特徵在於在步驟a 0)中，式(III)化合物和式(IV)化合物的莫耳比為1.5:1-1:1.5，例如1:1。
  5. 如請求項3或4之方法，其特徵在於步驟a 0)的反應溫度在-50 oC到100 oC，例如-20 oC至20 oC範圍內。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於步驟a)的反應溫度在-50 oC至200 oC，例如-20 oC至50 oC範圍內。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於步驟b)的反應時間在1小時到30小時範圍內。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其特徵在於在步驟a 0)、a)、b)及/或c)之前包括預熱或預冷步驟。
  9. 如請求項3至8中任一項之方法，其特徵在於所述A 0反應器組由一個或多個反應器組成，所述一個或多個反應器獨立地選自微通道反應器、攪拌釜式反應器、管式反應器和管式填料反應器，例如，所述A 0反應器組由一個或多個微通道反應器組成。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其特徵在於所述第一反應器組和第二反應器組各自獨立地由一個或多個反應器組成，所述一個或多個反應器獨立地選自微通道反應器、攪拌釜式反應器、管式反應器和管式填料反應器，例如，所述第一反應器組由一個或多個微通道反應器組成，及/或所述第二反應器組由一個或多個微通道反應器組成或由一個或多個攪拌釜式反應器組成。
  11. 如請求項3至10中任一項之方法，其特徵在於在步驟a)中，式(V)化合物與所述A 0反應器組產物流中以P計的含P化合物莫耳總量的莫耳比為1:(0.8-10)，例如1:(1-3)。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其特徵在於在步驟a)的反應開始時、反應期間及/或反應之後加入鹼。
  13. 如請求項12之方法，其特徵在於，所述鹼為有機鹼或氨，例如，所述有機鹼選自有機胺例如三乙胺、吡啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的哌啶衍生物。
  14. 如請求項12或13之方法，其特徵在於所述鹼與式(II)化合物的莫耳比為(0.8-10):1，例如(1-2):1；或者所述鹼與所述A 0反應器組產物流中以P計的含P化合物莫耳總量的莫耳比為(0.8-10):1，例如(1-2):1。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其特徵在於步驟a)、b)和c)各自獨立地在無溶劑或惰性溶劑中進行。
  16. 如請求項3至14中任一項之方法，其特徵在於步驟a 0)在無溶劑或惰性溶劑中進行。
  17. 如請求項15或16之方法，其特徵在於所述惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、碸或亞碸類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上；例如，所述惰性溶劑選自氯苯、三甲苯、1,4-二噁烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、石油醚、正庚烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一種或一種以上。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其特徵在於所述胺基保護基選自式-C(O)O-R的基團、式-C(O)-R′的基團、式-SO 2-R″的基團和式-CR′″H-C(O)O-R的基團， 其中，R選自甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基和CH 2＝CH-CH 2-；R′選自甲基、乙基、苯基和三氟甲基；R″選自甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-基-和2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯；R′″選自-CH 2CH 2Cl、-CH 2Cl和-CH 2CH 2CH 2Cl。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其特徵在於步驟a)及/或步驟b)中的進料為連續進料。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其特徵在於在步驟a)中的第一反應器組由微通道反應器組成時，反應時間在1-300秒範圍內，例如在1-30秒範圍內。
  21. 如請求項3至20中任一項之方法，其特徵在於在步驟a 0)中的A 0反應器組由微通道反應器組成時，反應時間在1-300秒範圍內，例如在1-30秒範圍內。
  22. 如請求項3至20中任一項之方法，其特徵在於步驟a 0)中的進料為連續進料。
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