CN116419916A - 制备草铵膦或其类似物的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种制备草铵膦或其类似物的方法。

Description

制备草铵膦或其类似物的方法 技术领域
本发明涉及制备草铵膦或其类似物的方法。
背景技术
草铵膦是一种重要的除草剂。
发明内容
本发明提供了一种制备草铵膦或其类似物的方法，具体地，提供了以连续方式制备式(I)的草铵膦或其类似物的方法。本发明的连续制备方法能够使得生产简化(不需要分离中间产物)、提高生产效率并且降低生产成本。本发明方法以连续的方式进行，尤其适合于低成本地制备得到L-草铵膦。
在第一方面，本发明提供一种制备式(I)的草铵膦或其类似物的方法，
Figure PCTCN2022106399-APPB-000001
其特征在于，所述方法包括：
a)将式(II)化合物与式(V)化合物进料到第一反应器组，反应后获得第一反应器组产物流，
Figure PCTCN2022106399-APPB-000002
b)将所述第一反应器组产物流进料到第二反应器组，在50-200℃，优选80-130℃范围内的温度下反应获得第二反应器组产物流；和
c)将所述第二反应器组产物流进行酸水解或碱水解，得到式(I)的草铵膦或其类似物；
其中，X代表-OR 2或-NR 2R’，
R 1、R 2和R 7各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基；
例如，R 1、R 2和R 7各自独立地选自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基；
例如，R 1、R 2和R 7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基；
例如，R 1选自甲基和乙基，R 2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；
R’为氢或与R 2的定义相同，
Hal 1和Hal 2各自独立地为卤素，优选氯；
PG为氢或氨基保护基，当PG为氨基保护基时，还包括脱去氨基保护基的步骤。
在第二方面，本发明提供一种制备式(I)的草铵膦或其类似物的方法，
Figure PCTCN2022106399-APPB-000003
其特征在于，所述方法包括：
a 0)将式(III)化合物与式(IV)化合物进料到A 0反应器组，反应后获得A 0反应器组产物流，
Figure PCTCN2022106399-APPB-000004
a)将所述A 0反应器组产物流与式(V)化合物进料到第一反应器组，反应后获得第一反应器组产物流，
Figure PCTCN2022106399-APPB-000005
b)将所述第一反应器组产物流进料到第二反应器组，所述第二反应器组中在50-200℃，优选80-130℃的温度范围内反应获得第二反应器组产物流；
c)将所述第二反应器组产物流进行酸水解或碱水解，得到式(I)的草铵膦或其类似 物；
其中，R 1为R 5或R 6；X代表-OR 2或-NR 2R’，
R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基；
例如，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基；
例如，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基；
例如，R 1选自甲基和乙基，R 2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；
R’为氢或与R 2的定义相同，
Hal 1和Hal 2各自独立地为卤素，优选氯；
PG为氢或氨基保护基，当PG为氨基保护基时，还包括脱去氨基保护基的步骤。
附图说明
图1至5示意性地示出了根据本发明实施例的几种示例性流程图。
具体实施方式
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。在抵触的情况下，以本说明书中的定义为准。
当以范围、优选范围、或者优选数值或示例数值的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候,应当理解相当于具体公开了通过将任意的范围上限或下限或优选数值或示例数值结合起来的任何范围。除非另外指出，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。
当使用术语“约”描述值或范围的端点时，应当被理解为包括具体的值或所涉及的端点的±5％，优选±3％，更优选±1％范围内。在本发明中，除非另有说明，提到的数值都应当被视为用“约”修饰。
定义
本文中所用术语“反应器组”由一个或多个反应器组成，在该反应器组中，各个反应器可以相同或不同，可以串联或并联。一个反应器是指反应物能够在其中发生反应的一个容纳单元。在微通道反应器的情况下，一个反应器可以指一个微通道反应模块。
本文中所用术语“微通道反应器”是指反应通道当量直径为毫米级或更小的连续流 反应器。
本文中所用术语“管式反应器”是指反应通道中没有填充填料且反应通道当量直径大于上述“微通道反应器”的反应通道当量直径的连续流反应器。本文中“管式反应器”涵盖直管式反应器和各种弯管式反应器，例如盘管式反应器。
本文中所用术语“管式填料反应器”是指在反应通道中填充有填料且反应通道当量直径大于上述“微通道反应器”的反应通道当量直径的连续流反应器。本文中“管式填料反应器”涵盖直管式填料反应器和各种弯管式填料反应器，例如盘管式填料反应器。
在连续流反应器的情况下，所用术语“停留时间”是指是指参与反应的各种反应物同时在反应器中混合反应开始，到反应后离开反应器所用的时间。停留时间可以通过以下方法计算得到：
停留时间T s计算方法如下：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000006
Figure PCTCN2022106399-APPB-000007
其中：T s-停留时间，秒(s)；
V-反应器总体积，mL；
Q-反应物料总体积流速，mL/min；
G i-各反应物料质量流速，g/min；
ρ i-各反应物料密度，g/mL。
本文中所用术语“氨基保护基”是指可连接至氨基上的氮原子从而保护所述氨基不参与反应并且其可在后面的反应中容易地除去的基团。合适的氨基保护基包括，但不限于下述保护基：式-C(O)O-R的基团，其中R例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH 2＝CH-CH 2-，等等；式-C(O)-R′的基团，其中R′例如甲基、乙基、苯基、三氟甲基，等等；式-SO 2-R″的基团，其中R″例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基-、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯，等等；式-CR′″H-C(O)O-R的基团，其中R′″例如-CH 2CH 2Cl、-CH 2Cl和-CH 2CH 2CH 2Cl，等等。
本文中所用术语“式(I)的草铵膦或其类似物”包括式(1)所示结构的所有手性形式以及式(1)所示结构的所有盐形式。
在本申请中，在连续进料情况下，化合物之间的摩尔比，例如式(II)化合物与式(V)化合物的摩尔比，式(III)化合物与式(IV)的摩尔比，通过计算加入时的物料摩尔流速比来实现，即以单位时间内物质的摩尔为单位的两种物质的流速的比率。本领域技术人员可 通过将每种物质的浓度(以摩尔浓度为单位)乘以其流速然后确定两个结果值的比率来计算摩尔流速比。例如，式(II)化合物以1mmol/mL的浓度存在于溶液中并以1mL/min的通量进料，式(V)化合物以2mmol/mL的浓度存在于溶液中并以2mL/min的通量进料，则式(II)化合物与式(V)化合物的摩尔比为1:4。
在本申请中，当摩尔比涉及碱时，碱的摩尔数视为碱性等价物的摩尔数。例如，当碱为Ba(OH) 2时，当其以1mmol/mL的浓度存在于溶液中并以1mL/min的通量进料时，式(II)化合物以1mmol/mL的浓度存在于溶液中并以1mL/min的通量进料时，则碱与式(II)化合物的摩尔比为2:1。
第一方面的方法
在第一方面的方法的步骤a)
在第一方面的方法的步骤a)中，将式(II)化合物与式(V)化合物进料到第一反应器组，反应后获得第一反应器组产物流，其中所述进料优选为连续进料。
Figure PCTCN2022106399-APPB-000008
在步骤a)中，式(V)化合物与式(II)化合物的摩尔比可以是1:(0.8-10)，例如1:(1-3)，例如，1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.7、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:2.7、1:3.0、1:3.2、1:3.5、1:3.7、1:4.0、1:4.2、1:4.5、1:4.7、1:5.0、1:5.2、1:5.5、1:5.7、1:6.0、1:6.2、1:6.5、1:6.7、1:7.0、1:7.2、1:7.5、1:7.7、1:8.0、1:8.2、1:8.5、1:8.7、1:9.0、1:9.2、1:9.5、1:9.7。
在连续进料时，式(II)化合物与式(V)化合物可以同时进料到第一反应器组中，也可以分别将式(II)化合物和/或式(V)化合物分份在不同的时间点和/或在不同的进料位点进料到第一反应器组中，只要二者在第一反应器组完成反应后连续流出第一反应器组即可。
步骤a)的反应可以在宽的温度范围内进行，例如可以在-50℃至200℃范围内进行，例如-20℃至20℃范围内进行，例如，-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃。
任选地，在式(II)化合物与式(V)化合物进入第一反应器组之前，可以使它们预冷或预热，从而将式(II)化合物与式(V)化合物的料流冷却或加热至接近或等于步骤a)的反应温度。预冷或预热装置可以采用本领域已知任何冷却或加热装置。
步骤a)的反应时间可以在宽范围内调节，例如可以在1秒到5小时范围内调节，例如，1秒、2秒、5秒、7秒、8秒、9秒、10秒、13秒、15秒、18秒、20秒、23秒、25秒、28秒、30秒、33秒、35秒、38秒、40秒、43秒、45秒、48秒、50秒、53秒、55秒、58秒、1分钟、1.3分钟、1.5分钟、1.8分钟、2.0分钟、2.3分钟、2.5分钟、2.8分钟、3.0分钟、3.3分钟、3.5分钟、3.8分钟、4分钟、4.5分钟、5分钟、5.5分钟、6.0分钟、6.5分钟、7.0分钟、7.5分钟、8.0分钟、8.5分钟、9.0分钟、9.5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1.0小时、1.5小时、2.0小时、2.5小时、3.0小时、3.5小时、4.0小时、4.5小时。
所述反应时间在连续流反应器例如微通道反应器、管式反应器或管式填料反应器的情况下可以是停留时间。
特别地，在步骤a)中的第一反应器组由微通道反应器组成时，反应时间可以在1-300秒范围内调节，例如在1-30秒范围内，例如1秒、2秒、5秒、7秒、8秒、9秒、10秒、13秒、15秒、18秒、20秒、23秒、25秒、28秒、30秒、33秒、35秒、38秒、40秒、43秒、45秒、48秒、50秒、53秒、55秒、58秒、60秒、65秒、70秒、75秒、80秒、85秒、90秒、95秒、100秒、110秒、120秒、150秒、170秒、190秒、200秒、210秒、220秒、250秒、270秒、290秒、295秒。
步骤a)可以在无溶剂情况下进行，也可以在惰性溶剂中进行，例如分别将反应物溶于惰性溶剂中。惰性溶剂没有特别的限制，只要不对步骤a)的进行产生不利影响即可。例如，步骤a)中可以使用的惰性溶剂可以选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、砜或亚砜类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上；优选地，所述惰性溶剂选自氯苯、三甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或一种以上。
在步骤a)的反应开始时、反应期间和/或反应之后可以加入碱，用于中和产生的酸性物质。对于碱的加入时机没有特别的限制，只要能够中和所产生的酸性物质并且不给工艺的进行带来不利影响即可。例如，可将碱与各个反应物同时加入到第一反应器组中，也可以在反应过程中加入到第一反应器组中，也可以在步骤a)反应完成后在第一反应器组中进行碱中和或者在另一个容器或反应器中进行碱中和。碱可以以连续或间歇的方式加入，例如连续加入氨气。
在步骤a)中使用的碱可以是有机碱或氨(氨气)以吸收卤化氢。有机碱优选地选自有机胺例如三甲胺、二甲乙胺、三乙胺、甲基二乙胺、吡啶或具有1～3个连接到该杂环的一个或多个碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1～3个连接到该杂环的一个或多个碳原子上的取代基的哌啶衍生物。
在步骤a)中使用的碱与式(II)化合物的摩尔比可以是(0.8-10):1，例如大于1:1以中和生成的卤化氢，例如(1-2):1，例如，0.9:1、1:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1、5.5:1、6.0:1、6.5:1、7.0:1、7.5:1、8.0:1、8.5:1、9.0:1、9.5:1。
在步骤a)中，式(II)化合物和式(V)化合物中基团Hal 1和Hal 2各自独立地是卤素，例如F、Cl、Br、I。
例如，式(II)化合物的具体例子可以是但不限于：
CH 3-P(Cl)-OCH 2CH 3、
CH 3-P(Br)-OCH 2CH 3、
CH 3-P(F)-OCH 2CH 3、
CH 3CH 2-P(Cl)-OCH 2CH 3、
CH 3CH 2-P(Br)-OCH 2CH 3、
CH 3CH 2-P(F)-OCH 2CH 3、
CH 3-P(Cl)-OCH 2CH 2CH 3、
CH 3-P(Br)-OCH 2CH 2CH 3、
CH 3-P(F)-OCH 2CH 2CH 3、
CH 3-P(Cl)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、
CH 3-P(Br)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、
CH 3-P(F)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、
CH 3-P(Cl)-OCH(CH 3)CH 3、
CH 3-P(Br)-OCH(CH 3)CH 3、或
CH 3-P(F)-OCH(CH 3)CH 3。
例如，式(V)化合物的具体例子可以是但不限于：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000009
Figure PCTCN2022106399-APPB-000010
步骤a)的所述第一反应器组可以由一个或多个反应器组成，例如，可以由一个反应器组成，也可以由两个、三个、四个、五个或更多个反应器组成。此处的反应器的种类没有特别的限制，只要可以实现以连续方式的进行生产即可。例如，用于此处的反应器可以选自微通道反应器、搅拌釜式反应器、管式反应器和管式填料反应器。例如，所述第一反应器组由一个或多个微通道反应器组成。
当第一反应器组仅由一个反应器组成时，其可以是一个微通道反应模块(在本文中也称为一个微通道反应器)，一个搅拌釜式反应器、一个管式反应器或一个管式填料反应器。
当第一反应器组由多于一个反应器组成时，其可以由一类反应器并联或串联构成，例如由并联或串联的两个、三个、四个、五个或更多个微通道反应模块(或微通道反应器)构成，由并联或串联的两个、三个、四个、五个或更多个搅拌釜式反应器、管式反应器或管式填料反应器构成；其也可以由不同种类反应器并联或串联构成，例如由并联或串联的微通道反应模块和管式反应器构成。从工艺操作的便利性而言，可以选择由一类反应器并联或串联构成，例如选择由并联或串联的两个、三个、四个、五个或更多个微通道反应模块构成，或者选择由并联或串联的两个、三个、四个、五个或更多个管式反应器构成。各个反应器中的反应条件可以相同也可以不同，只要落入本文中描述的反应条件范围内即可。
当第一反应器组由多于一个反应器串联组成时，步骤a)的反应时间以经过全部的串联反应器的时间计算。例如，在使用两个或更多个串联连续流反应器的情况下，步骤a)的反应时间(即停留时间)以经过全部的串联连续流反应器的时间计算。
当第一反应器组由多于一个反应器并联组成时，分别计算各个并联线路的反应时间(或停留时间)，并且每个并联线路的反应时间(或停留时间)满足上述范围。
在步骤a)中，“第一反应器组产物流”是指从第一反应器组中流出的全部料流，包括反应产物、未反应的反应物、任选存在的溶剂、任选存在的碱、任选存在的由中和反应产出的盐等等。
在步骤a)获得的第一反应器产物流可以包含或不包含下式(VI)的化合物：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000011
式(VI)化合物的具体例子例如可以是但不限于：Hal 2＝Cl，X＝乙氧基、R 1＝甲基且R 7＝乙基；或者Hal 2＝Cl，X＝丙氧基、R 1＝甲基且R 7＝乙基；或者Hal 2＝Cl，X＝异丙氧基、R 1＝甲基且R 7＝乙基；或者Hal 2＝Cl，X＝异丙氧基、R 1＝甲基且R 7＝丙基。
在第一方面的方法的步骤b)
在第一方面的方法的步骤b)中，将所述第一反应器组产物流进料到第二反应器组，在50-200℃范围内的温度下反应获得第二反应器组产物流，其中所述进料优选为连续进料。
步骤b)的目的是使得第一反应器组产物流在相对高的温度下保持一定的时间。发明人推测在该步骤中，第一反应器组产物流中的化合物发生重排，导致得到期望的产物。
在步骤b)之前，可以将第一反应器组产物流预冷或预热，从而将其冷却或加热至接近或等于步骤b)的反应温度。预冷或预热装置可以采用本领域已知任何冷却或加热装置。
进入步骤b)的第一反应器组产物流优选与流出第一反应器组的料流相同。但是，在步骤a)和步骤b)之间除去少量的溶剂或者加入额外的溶剂也涵盖在本发明的范围内。
步骤b)可以在无溶剂情况下进行，也可以在惰性溶剂中进行。在步骤a)不使用惰性溶剂的情况下，可以在步骤b)中加入惰性溶剂，步骤b)中的惰性溶剂的定义和选择参考适用在上述步骤a)中对于惰性溶剂的描述。在步骤a)使用惰性溶剂的情况下，步骤a)的惰性溶剂继续在步骤b)中使用，优选在步骤b)中不加入额外的惰性溶剂。
步骤b)中对于第二反应器组的定义和选择范围参考适用在上述步骤a)中对于第 一反应器组的描述。但是，步骤a)中的第一反应器组与步骤b)中的第二反应器组可以相同也可以不同。例如，第二反应器组可以由一个或多个微通道反应器组成或由一个或多个搅拌釜式反应器组成。
步骤b)的温度可以在50-200℃的范围内，例如，55℃、65℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃。
步骤b)的反应时间没有特别的限制，从生产效果方面考虑，反应进行基本完全即可。例如，步骤b)的反应时间可以在1小时至30小时的范围内，例如，1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时。所述反应时间在连续流反应器例如微通道反应器、管式反应器或管式填料反应器的情况下可以是停留时间。
根据所使用的反应器种类不同，反应温度和反应时间可以在上述范围内进行相应的调整。
在步骤b)中，“第二反应器组产物流”是指从第二反应器组中流出的全部料流，包括反应产物、未反应的反应物、任选存在的溶剂、任选存在的碱、任选存在的由中和反应产出的盐等等。
在步骤b)获得的第二反应器产物流可以包含或不包含下式(VII)的化合物：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000012
式(VII)化合物的具体例子例如可以是但不限于：R 1＝甲基且X＝乙氧基，或者R 1＝甲基且X＝丙氧基；或者R 1＝甲基且X＝异丙氧基。
在第一方面的方法的步骤c)
在第一方面的方法的步骤c)中，将所述第二反应器组产物流进行酸水解或碱水解。
进入步骤c)的第二反应器组产物流优选与流出第二反应器组的料流相同。但是，在步骤b)和步骤c)之间除去少量的溶剂或者加入额外的溶剂也涵盖在本发明的范围 内。
步骤c)的反应器没有特别的限制，可以在第二反应器组中进行，也可以在新另外的一个或多个反应器在进行。本领域常规用于酸水解或碱水解的反应器都可以用于本发明中。
在步骤c)之前，可以将第二反应器组产物流预冷或预热，从而将其冷却或加热至接近或等于步骤c)的反应温度。预冷或预热装置可以采用本领域已知任何冷却或加热装置。
步骤c)的酸水解可以使用无机酸或有机酸进行，例如，盐酸或硫酸。步骤c)的碱水解可以使用无机碱或有机碱，例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐；例如NaOH、KOH或Ba(OH) 2。
步骤c)的反应温度可以在20-150℃范围内，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃。
步骤c)的反应时间没有特别的限制，从生产效率方面考虑，只要水解基本完全即可。例如，步骤c)的水解时间可以在2-24小时范围内，例如3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时。所述反应时间在连续流反应器例如微通道反应器、管式反应器或管式填料反应器的情况下可以是停留时间。
当式(V)化合物中PG为氨基保护基时，还包括脱去氨基保护基的步骤。本领域常用的脱去氨基保护基的方法都可以用于本发明中。
第二方面的方法
在第二方面的方法的步骤a 0)
在第二方面的方法的步骤a 0)中，将式(III)化合物与式(IV)化合物进料到A 0反应器组，反应后获得A 0反应器组产物流，其中所述进料优选为连续进料。
Figure PCTCN2022106399-APPB-000013
在步骤a 0)中，理论上推测反应按照如下方式进行：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000014
在步骤a 0)中，式(III)化合物和式(IV)化合物的摩尔比为1.5:1-1:1.5，例如1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4。
步骤a 0)的反应可以在宽的温度范围内进行，例如可以在-50℃到100℃范围内进行，例如-20℃至20℃范围内，例如，-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃。
任选地，在式(III)化合物与式(IV)化合物进入A 0反应器组之前，可以使它们预冷或预热，从而将式(III)化合物与式(IV)化合物的料流冷却或加热至接近或等于步骤a 0)的反应温度。预冷或预热装置可以采用本领域已知任何冷却或加热装置。
步骤a 0)的反应时间可以在宽范围内调节，例如可以在1秒到10小时范围内调节，例如，3秒、4秒、5秒、7秒、8秒、10秒、13秒、15秒、18秒、20秒、23秒、25秒、28秒、30秒、33秒、35秒、38秒、40秒、43秒、45秒、48秒、50秒、53秒、55秒、58秒、1分钟、1.3分钟、1.5分钟、1.8分钟、2.0分钟、2.3分钟、2.5分钟、2.8分钟、3.0分钟、3.3分钟、3.5分钟、3.8分钟、4分钟、4.5分钟、5分钟、5.5分钟、6.0分钟、6.5分钟、7.0分钟、7.5分钟、8.0分钟、8.5分钟、9.0分钟、9.5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1.0小时、1.5小时、2.0小时、2.5小时、3.0小时、3.5小时、4.0小时、4.5小时、5.0小时、5.5小时、6.0小时、6.5小时、7.0小时、7.5小时、8.0小时、8.5小时、9.0小时、9.5小时。
特别地，在步骤a 0)中的A 0反应器组由微通道反应器组成时，反应时间可以在1-300秒范围内调节，例如在1-30秒范围内，例如1秒、2秒、5秒、7秒、8秒、9秒、10秒、13秒、15秒、18秒、20秒、23秒、25秒、28秒、30秒、33秒、35秒、38秒、40秒、43秒、45秒、48秒、50秒、53秒、55秒、58秒、60秒、65秒、70秒、75秒、80秒、85秒、90秒、95秒、100秒、110秒、120秒、150秒、170秒、190秒、200秒、210秒、220秒、250秒、270秒、290秒、295秒。
所述反应时间在连续流反应器例如微通道反应器、管式反应器或管式填料反应器的情况下可以是停留时间。
步骤a 0)可以在无溶剂情况下进行，也可以在惰性溶剂中进行。在步骤a 0)中关于惰性溶剂的定义和选择范围参考适用第一方面的方法的步骤a)中对于惰性溶剂的描述。
在步骤a 0)中关于A 0反应器组的定义和选择范围参考适用第一方面的方法的步骤 a)中对于第一反应器组的描述。所述A 0反应器组优选由一个或多个、串联或并联的连续流反应器例如微通道反应器、管式反应器或管式填料反应器构成。
在步骤a 0)中，式(III)化合物中的基团Hal为卤素，例如F、Cl、Br、I。
式(III)化合物和式(IV)化合物中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基；例如，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基；例如，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基。优选地，R 3＝R 4。优选地，R 5＝R 6。
例如，式(III)化合物的具体例子可以是但不限于：CH 3-PCl 2、CH 3-PBr 2、CH 3-PF 2、CH 3CH 2-PCl 2、CH 3CH 2-PBr 2、CH 3CH 2-PF 2。
例如，式(IV)化合物的具体例子可以是但不限于：
CH 3CH 2O-P(CH 3)-OCH 2CH 3、
CH 3CH 2CH 2O-P(CH 3)-OCH 2CH 2CH 3、
CH 3CH 2CH 2CH 2O-P(CH 3)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、
CH 3(CH 3)CHO-P(CH 3)-OCH(CH 3)CH 3、
CH 3(CH 3)CHCH 2O-P(CH 3)-OCH 2CH(CH 3)CH 3、
CH 3CH 2O-P(CH 2CH 3)-OCH 2CH 3、
CH 3CH 2CH 2O-P(CH 2CH 3)-OCH 2CH 2CH 3、
CH 3CH 2CH 2CH 2O-P(CH 2CH 3)-OCH 2CH 2CH 2CH 3、
CH 3(CH 3)CHO-P(CH 2CH 3)-OCH(CH 3)CH 3、或
CH 3(CH 3)CHCH 2O-P(CH 2CH 3)-OCH 2CH(CH 3)CH 3。
步骤a 0)中，“A 0反应器组产物流”是指从A 0反应器组中流出的全部料流，包括反应产物、未反应的反应物、任选存在的溶剂等等。
在第二方面的方法的步骤a)
在第二方面的方法的步骤a)中，将所述A 0反应器组产物流与式(V)化合物进料到第一反应器组，反应后获得第一反应器组产物流，其中所述进料优选为连续进料。
Figure PCTCN2022106399-APPB-000015
进入步骤a)的A 0反应器组产物流优选与流出A 0反应器组的料流相同。但是，在步骤a 0)和步骤a)之间除去少量的溶剂或者加入额外的溶剂也涵盖在本发明的范围内。
在第二方面的方法的步骤a)中，式(V)化合物与所述A 0反应器组产物流中以P计的含P化合物摩尔总量的摩尔比为1:(0.8-10)，例如1:(1-3)，例如，1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.7、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:2.7、1:3.0、1:3.2、1:3.5、1:3.7、1:4.0、1:4.2、1:4.5、1:4.7、1:5.0、1:5.2、1:5.5、1:5.7、1:6.0、1:6.2、1:6.5、1:6.7、1:7.0、1:7.2、1:7.5、1:7.7、1:8.0、1:8.2、1:8.5、1:8.7、1:9.0、1:9.2、1:9.5、1:9.7。
在连续进料时，A 0反应器组产物流与式(V)化合物可以同时进料到第一反应器组中，也可以分别将A 0反应器组产物流和/或式(V)化合物分份在不同的时间点和/或在不同的进料位点进料到第一反应器组中，只要二者在第一反应器组完成反应后连续流出第一反应器组即可。
任选地，在A 0反应器组产物流与式(V)化合物进入第一反应器组之前，可以使它们预冷或预热，从而将A 0反应器组产物流与式(V)化合物的料流冷却或加热至接近或等于步骤a)的反应温度。预冷或预热装置可以采用本领域已知任何冷却或加热装置。
在步骤a)中使用的碱与所述A 0反应器组产物流中以P计的含P化合物摩尔总量的摩尔比可以是(0.8-10):1，例如大于1:1以中和生成的卤化氢，例如(1-2):1，例如，0.9:1、1:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1、5.5:1、6.0:1、6.5:1、7.0:1、7.5:1、8.0:1、8.5:1、9.0:1、9.5:1。
在第二方面的方法的步骤a)相应于第一方面的方法的步骤a)，其中，除了第二方面的方法的步骤a)中A 0反应器组产物流与第一方面的方法的步骤a)中式(II)化合物表述不同之外，第一方面的方法的步骤a)的其它所有描述都适用于在第二方面的方法的步骤a)中。
在第二方面的方法的步骤b)和c)
第一方面的方法的步骤b)和c)的所有描述都适用于在第二方面的方法的步骤b)和c)中。
在本发明的方法中，式(I)的草铵膦或其类似物可以是L构型或D构型或者L和D构型的混合物。
实施例
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进一步描述，但是本发明不仅限于以下的实施例。实施例中所采用的条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验条件。
实施例A1：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000016
分别制备25重量％浓度的甲基二氯化膦(以下简称MDP，密度约1.2g/ml)在氯苯中的溶液，25重量％浓度的甲基二乙氧基膦(以下简称MDEP，密度约1.012g/ml)在氯苯中的溶液。
反应流程示意图如图1所示。将上述MDP溶液和MDEP溶液分别以20g/min和25.6g/min(MDP:MDEP摩尔比＝1:1)的进料速度通过两个并联的微通道反应器(体积约8.5mL)分别降温至10℃，然后将MDP溶液和MDEP溶液同时进入到另一微通道反应器(体积约8.5mL)中在10℃下进行反应，停留时间12秒，用核磁检测到反应产物氯甲基乙氧基膦(以下简称MCP)的产生。
1H NMR(D 2O外标,43MHz)δ:3.92–2.96(m,2H),1.31(d,J＝12.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例B1至B11：L-草铵膦盐酸盐制备
分别制备10重量％浓度的MDP在氯苯中的溶液，10重量％浓度的MDEP在氯苯中的溶液，和10重量％浓度的H 3在氯苯中的溶液。
Figure PCTCN2022106399-APPB-000017
反应流程示意图如图2所示。将上述MDP溶液和MDEP溶液分别以下表2所示的速度通过两个并联的微通道反应器降温至10℃，然后将MDP溶液和MDEP溶液同时进入到另一微通道反应器中在10℃下发生反应，反应条件如下表2所示，停留时间为t1，然后得到的MCP产物流与如下表2所列流量的上述H 3溶液进入另一组串联的2个微通道反应器，反应条件如下表2所示，反应温度为T，停留时间为t2，随后，将流出 微通道反应器的反应液用三乙胺(TEA)中和，然后将得到的反应液升温到90℃保持8小时时间，然后在100℃用盐酸水解，得到L-草铵膦盐酸盐。
反应液绝对收率＝通过液相外标法测得反应液中产品绝对质量/理论产量。
分离收率＝后处理结晶得到的产品质量/理论产量。
表2：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000018
注：每个微通道反应器的体积为约8.5mL。MDP溶液密度约1.16g/ml，MDEP溶液密度约1.084g/ml，H 3溶液密度约1.136g/ml。
实施例B1-B11得到的L-草铵膦盐酸盐的质谱和核磁数据如下：
MS(ESI):m/z[M+H] +C5H13NO4P计算值：182.05；实测值：182.1.
1H NMR(D 2O,400MHz)δ:4.08(t,J＝6.2Hz,1H),2.11(dddd,J＝14.6,11.0,8.7,6.0Hz,2H),1.99–1.73(m,2H),1.44(d,J＝14.2Hz,3H).
13C NMR(D 2O,100MHz)δ:171.0,52.8,52.6,25.5,24.6,22.6,22.5,13.9,13.0.
31P NMR(D 2O,160MHz)δ:53.8.
实施例C1：L-草铵膦盐酸盐制备
分别制备20重量％浓度的MDP在氯苯中的溶液，20重量％浓度的MDEP在氯苯中的溶液，和20重量％浓度的H 3在氯苯和三乙胺中的溶液。
反应流程示意图如图3所示。将上述MDP溶液和MDEP溶液分别以下表3所示的速度通过两个并联的微通道反应器降温至10℃，然后将MDP溶液和MDEP溶液同时进入到另一微通道反应器中在10℃下发生反应，反应条件如下表3所示，停留时间为t1，然后将得到的MCP产物流与如下表3所列流量的上述H 3溶液进入管式反应器，反应条件如下表3所示，反应温度为0℃，停留时间为t2，随后，将流出管式反应器的反应液升温到90℃保持8小时时间，然后在100℃用盐酸水解，得到L-草铵膦盐酸盐。
表3：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000019
注：每个微通道反应器的体积为约8.5mL，管式反应器的体积为1.4L。MDP溶液密度约1.19g/ml，MDEP溶液密度约1.037g/ml，H 3溶液密度约1.11g/ml。
实施例D1至D6：L-草铵膦盐酸盐制备
分别制备10重量％浓度的MDP在二氯乙烷中的溶液，10重量％浓度的MDEP在二氯乙烷中的溶液，和10重量％浓度的H 3在二氯乙烷中的溶液。
反应流程示意图如图4所示。将上述MDP溶液和MDEP溶液分别以下表4所示的速度通过两个并联的微通道反应器降温至10℃，然后将MDP溶液和MDEP溶液同时进入到另一微通道反应器中在10℃下发生反应，反应条件如下表4所示，停留时间为t1，然后将得到的MCP产物流与如下表4所列流量的上述H 3溶液进入另一组串联的2个微通道反应器中的第一个微通道反应器(反应温度为T1)，从第一个微通道反应器出来的料流与氨气一起进入第二个微通道反应器(反应温度为T2)，反应条件如下表4所示，随后，将流出微通道反应器的反应液升温到90℃保持8小时，然后在100℃下用盐酸水解，得到L-草铵膦盐酸盐。
表4：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000020
注：每个微通道反应器的体积为约8.5mL。MDP溶液密度约1.16g/ml，MDEP溶液密度约1.084g/ml，H 3溶液密度约1.136g/ml。
实施例E1至E10：L-草铵膦盐酸盐制备
与实施例D1-D6的方法相同，除了将溶剂二氯乙烷替换为氯苯。
表5：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000021
Figure PCTCN2022106399-APPB-000022
实施例E801至E808
实施例E801至E808与上表5中E8的工艺相同，除了在第二微通道反应器之后，将将流出微通道反应器的反应液升温到如下表5-1中所列反应温度并保持相应的反应时间，然后在100℃下用盐酸水解，得到L-草铵膦盐酸盐。
表5-1
序号 反应温度(℃) 反应时间 L-草铵膦分离收率 L-草铵膦ee
E801 60 15h 65％ 97％
E802 80 15h 74％ 99％
E803 100 15h 74％ 97％
E804 120 15h 78％ 97％
E805 140 15h 78％ 97％
E806 90 4h 72％ 97％
E807 90 8h 77％ 97％
E808 90 15h 77％ 97％
实施例F1至F2：L-草铵膦盐酸盐制备
与实施例E8的方法相同，除了将H 3替换为：
Figure PCTCN2022106399-APPB-000023
实施例F1和F2的产物分离收率分别为52％和66％。
实施例G1至G2：L-草铵膦盐酸盐制备
制备10重量％浓度的MCP在氯苯中的溶液，和10重量％浓度的H 3在氯苯中的溶液。
反应流程示意图如图5所示。将上述MCP溶液与下表所列流量的上述部分H 3溶液进入微通道反应器反应，反应条件如下表6所示，反应温度为T，停留时间为t1，随后， 将得到的反应液和另一部分的H3溶液一起进入下一组串联的1个微通道反应器，在下表6所示条件下反应，停留时间为t2，然后将得到的反应液和氨气一起进入下一组串联的1个微通道反应器进行中和，然后将流出反应器的反应液升温到90℃保持8小时时间，然后在100℃用盐酸水解，得到L-草铵膦盐酸盐。
表6
Figure PCTCN2022106399-APPB-000024

Claims (22)

  1. 制备式(I)的草铵膦或其类似物的方法，
    Figure PCTCN2022106399-APPB-100001
    其特征在于，所述方法包括：
    a)将式(II)化合物与式(V)化合物进料到第一反应器组，反应后获得第一反应器组产物流，
    Figure PCTCN2022106399-APPB-100002
    b)将所述第一反应器组产物流进料到第二反应器组，在50-200℃，优选80-130℃范围内的温度下反应获得第二反应器组产物流；和
    c)将所述第二反应器组产物流进行酸水解或碱水解，得到式(I)的草铵膦或其类似物；
    其中，X代表-OR 2或-NR 2R’，
    R 1、R 2和R 7各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基；
    例如，R 1、R 2和R 7各自独立地选自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基；
    例如，R 1、R 2和R 7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基；
    例如，R 1选自甲基和乙基，R 2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；
    R’为氢或与R 2的定义相同，
    Hal 1和Hal 2各自独立地为卤素，优选氯；
    PG为氢或氨基保护基，当PG为氨基保护基时，还包括脱去氨基保护基的步骤。
  2. 权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，式(V)化合物和式(II)化 合物的摩尔比为1:(0.8-10)，例如1:(1-3)。
  3. 制备式(I)的草铵膦或其类似物的方法，
    Figure PCTCN2022106399-APPB-100003
    其特征在于，所述方法包括：
    a 0)将式(III)化合物与式(IV)化合物进料到A 0反应器组，反应后获得A 0反应器组产物流，
    Figure PCTCN2022106399-APPB-100004
    a)将所述A 0反应器组产物流与式(V)化合物进料到第一反应器组，反应后获得第一反应器组产物流，
    Figure PCTCN2022106399-APPB-100005
    b)将所述第一反应器组产物流进料到第二反应器组，所述第二反应器组中在50-200℃，优选80-130℃的温度范围内反应获得第二反应器组产物流；
    c)将所述第二反应器组产物流进行酸水解或碱水解，得到式(I)的草铵膦或其类似物；
    其中，R 1为R 5或R 6；X代表-OR 2或-NR 2R’，
    R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基；
    例如，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基；
    例如，R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基；
    例如，R 1选自甲基和乙基，R 2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；
    R’为氢或与R 2的定义相同，
    Hal 1和Hal 2各自独立地为卤素，优选氯；
    PG为氢或氨基保护基，当PG为氨基保护基时，还包括脱去氨基保护基的步骤。
  4. 权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤a 0)中，式(III)化合物和式(IV)化合物的摩尔比为1.5:1-1:1.5，例如1:1。
  5. 权利要求3或4所述的方法，其特征在于，步骤a 0)的反应温度在-50℃到100℃，例如-20℃至20℃范围内。
  6. 权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应温度在-50℃至200℃，例如-20℃至50℃范围内。
  7. 权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤b)的反应时间在1小时到30小时范围内。
  8. 权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a 0)、a)、b)和/或c)之前包括预热或预冷步骤。
  9. 权利要求3-8任一项所述的方法，其特征在于，所述A 0反应器组由一个或多个反应器组成，所述一个或多个反应器独立地选自微通道反应器、搅拌釜式反应器、管式反应器和管式填料反应器，例如，所述A 0反应器组由一个或多个微通道反应器组成。
  10. 权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述第一反应器组和第二反应器组各自独立地由一个或多个反应器组成，所述一个或多个反应器独立地选自微通道反应器、搅拌釜式反应器、管式反应器和管式填料反应器，例如，所述第一反应器组由一个或多个微通道反应器组成，和/或所述第二反应器组由一个或多个微通道反应器组成或由一个或多个搅拌釜式反应器组成。
  11. 权利要求3-10任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，式(V)化合物与所述A 0反应器组产物流中以P计的含P化合物摩尔总量的摩尔比为1:(0.8-10)，例如1:(1-3)。
  12. 权利要求1-11任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a)的反应开始时、反应期间和/或反应之后加入碱。
  13. 权利要求12所述的方法，其特征在于，所述碱为有机碱或氨，例如，所述有机碱选自有机胺例如三乙胺、吡啶或具有1～3个连接到该杂环的一个或多个碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1～3个连接到该杂环的一个或多个碳原子上的取代 基的哌啶衍生物。
  14. 权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述碱与式(II)化合物的摩尔比为(0.8-10):1，例如(1-2):1；或者所述碱与所述A 0反应器组产物流中以P计的含P化合物摩尔总量的摩尔比为(0.8-10):1，例如(1-2):1。
  15. 权利要求1-14任一项所述的方法，其特征在于，步骤a)、b)和c)各自独立地在无溶剂或惰性溶剂中进行。
  16. 权利要求3-14任一项所述的方法，其特征在于，步骤a 0)在无溶剂或惰性溶剂中进行。
  17. 权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、砜或亚砜类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上；例如，所述惰性溶剂选自氯苯、三甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或一种以上。
  18. 权利要求1-17任一项所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基选自式-C(O)O-R的基团，式-C(O)-R′的基团、式-SO 2-R″的基团和式-CR′″H-C(O)O-R的基团，
    其中，R选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基和CH 2＝CH-CH 2-；R′选自甲基、乙基、苯基和三氟甲基；R″选自甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基-和2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯；R′″选自-CH 2CH 2Cl、-CH 2Cl和-CH 2CH 2CH 2Cl。
  19. 权利要求1-18任一项所述的方法，其特征在于，步骤a)和/或步骤b)中的进料为连续进料。
  20. 权利要求1-19任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a)中的第一反应器组由微通道反应器组成时，反应时间在1-300秒范围内，例如在1-30秒范围内。
  21. 权利要求3-20任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a 0)中的A 0反应器组由微通道反应器组成时，反应时间在1-300秒范围内，例如在1-30秒范围内。
  22. 权利要求3-20任一项所述的方法，其特征在于，步骤a 0)中的进料为连续进料。
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