KR20190133726A - 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태 - Google Patents

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태 Download PDF

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Abstract

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A가 개시되어 있다. 형태 A는 순수한 결정질 형태이다. 형태 A에 대한 특징화 데이터가 개시되어 있다.

Description

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/478,789를 우선권 주장하며, 이 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.
발명의 배경
화합물, 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드는, 화학식 (I)의 구조를 가지며:
Figure pct00001
본원에서 "화합물 (I)"로 지칭된다. 화합물 (I)은 미국 특허 9,505,748 B2에서 실시예 52로서 개시되어 있으며, 이 특허는 본 양수인에게 양도된다. 미국 특허 9,505,748 B2는 화합물 (I)을 이용하는 치료 방법을 또한 개시한다.
화합물 (I)은 자가-면역 및 자가-염증성 질환 예컨대 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신장염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환, 크론병 및 강직성 척추염의 치료를 위해 현재 임상 시험 중인 Tyk2 억제제이다.
제약 용도를 위한 화학적 화합물의 합성에서, 화합물을 제약 제제로 제공하기 위해 합성 공정의 완료시 및 추가 가공 전에 화합물을 단리 및 정제할 필요가 있다. 조합된 또는 분리된 연속 단계일 수 있는 단리 및 정제 단계는, 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 단리하는 동안에 및/또는 단리된 화합물 샘플로부터 불순물을 제거하는 정제 동안에 수율 손실을 최소화하면서 정제된 고체로서 화합물을 제공한다.
단리 및/또는 정제 단계로부터 재현 가능하게 제조될 수 있는 고체 형태를 제공하는 것이 바람직하다.
추가로, 정제된 화합물을 다양한 저장 조건, 예컨대 온도 및 습도의 상이한 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적인 고체 형태로 단리하는 것이 바람직하다.
더욱이, 예를 들어, 무정형 형태와 같은 다른 고체 형태로 전환될 수 있는 추가 가공이 가능한 고체 형태로 화합물을 제공하는 것이 또한 바람직하다.
더 더욱이, 다른 고체 형태의 제조를 허용하기 위해 용매/용액에 충분한 용해도를 갖는 고체 형태로 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 출원인은 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적인 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 밝혀냈다.
추가로, 본 출원인은 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적이고, 예를 들어, 무정형 형태와 같은 다른 고체 형태로 전환될 수 있는 추가 가공이 가능한 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 밝혀냈다.
추가로, 본 출원인은 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적이고, 예를 들어, 무정형 형태와 같은 다른 고체 형태로 전환될 수 있는 추가 가공이 가능하며, 다른 고체 형태의 제조를 허용하기 위해 용매/용액에 충분한 용해도를 갖는 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 밝혀냈다.
본 발명은 또한 다른 중요한 측면에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 제공한다. 구체적 형태, 예를 들어 "형태 A" 등을 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭은, 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 임의의 다른 물질과 관련하여 제한적인 것으로 간주되어서는 안되며, 오히려 이 명명은 본원에 또한 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하는 단순한 식별자라는 것을 이해하여야 한다.
도 1은 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 관찰된 분말 x-선 회절 패턴 (CuKα, T = 25℃에서 λ = 1.54178Å)을 도시한다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
도 3은 화합물 (I)의 형태 A의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
도 4는 25℃에서 측정된 화합물 (I)의 형태 A에 대한 등온 흡습 곡선을 도시한다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 쉽게 이해될 수 있다. 명확성을 이유로, 개별 실시양태의 맥락에서 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음을 인식하여야 한다. 반대로, 간결성을 이유로, 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위 조합을 형성할 수 있다.
구체적 형태, 예를 들어 "형태 A" 등을 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭은 본원에 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하고 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 임의의 다른 물질을 배제하도록 제한되지 않는 단순한 식별자이다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
성분, 중량 백분율, 온도 등의 양을 나타내는 모든 숫자 앞에 있는 단어 "약"은 단지 근사치로서, 언급된 수의 위 및 아래의 약간의 변화가 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성하는데 사용될 수 있도록 함을 이해하여야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 수치 파라미터 앞에 단어 "약"은 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 아무리 적어도, 그리고 청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니고, 각각의 수 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.
모든 측정은 실험 오차의 적용을 받으며 본 발명의 사상 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "다형체"는 동일한 화학 구조를 가지나 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 상이한 공간 배열을 갖는 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 예리한 최대치를 가진 결정적인 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 "실질적으로 순수한"은, 결정질 형태와 관련하여 사용될 때, 화합물의 중량을 기준으로 하여, 화합물 (I) 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량%를 포함하고, 또한 약 100 중량%와 동일함을 포함한, 90 중량% 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물, 및/또는 다른 형태(들)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는 이 시점에서 관련 기술분야에 공지되어 있고 일반적으로 수용되는 수단에 의해 측정된 바, 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 여겨질 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 무정형 및/또는 다른 형태(들)의 화합물 (I) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 피크의 특정된 군으로부터 선택된 다수의 피크를 "포함하는" 분말 x-선 회절 (PXRD) 패턴은, 피크의 특정된 군에 포함되지 않은 추가 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, A, B, C, D, E, F, G, 및 H로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴은 다음을 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다: (a) A, B, C, D, E, F, G, 및 H로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값; 및 (b) 피크 A, B, C, D, E, F, G, 및 H 중 하나가 아닌 0개 이상의 피크.
반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는, 관련 기술분야에 공지된 분석 기술, 예컨대, 예를 들어, 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분석법, 및/또는 적외선 분광법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단위 셀 파라미터 "단위 셀당 분자"는 단위 셀에서의 화합물 (I)의 분자의 수를 지칭한다.
실시예 (I)의 형태 A
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 A를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 순수한(neat) 결정질 형태이다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 다음과 대략 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:
a = 8.90 ± 0.05 Å
b = 10.48 ± 0.05 Å
c = 11.34 ± 0.05 Å
α = 96.7 ± 0.5°
β = 90.8 ± 0.5°
γ = 100.4 ± 0.5°
공간 군: P-1
단위 셀당 분자 (Z): 2
단위 셀 부피 = 1032 ± 10 Å3
계산치 밀도 1.369 g/cm3
여기서 화합물 (I)의 형태 A의 단위 셀 파라미터는 약 25℃의 온도에서 측정된다.
<표 1>
화합물 (I)의 형태 A
선택된 PXRD 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)
Figure pct00002
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다;
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다;
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 6개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다;
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å); 및 7.8±0.2; 8.7±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 및 19.3±0.2로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 (i) 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴; 약 25℃의 온도에서 측정됨; 및 (ii) 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 관찰된 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 (i) 약 25℃의 온도에서 측정된, 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴; 및 (ii) 실질적으로 도 2에 도시된 것에 따르는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 약 150℃의 온도로 가열될 때, 형태 A의 샘플의 중량을 기준으로 하여, 0.2% 미만의 중량 손실을 갖는 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 등온 흡습 곡선을 나타낸다.
또 다른 추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 A로 이루어진다. 본 실시양태의 결정질 형태는, 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 wt.%, 바람직하게는 적어도 약 95 wt.%, 그리고 더 바람직하게는 적어도 약 99 wt.%의 화합물 (I)의 형태 A를 포함할 수 있다.
한 실시양태는 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하는 조성물이며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 wt.%, 바람직하게는 적어도 97 wt.%, 그리고 더 바람직하게는 적어도 99 wt.% 가 결정질 형태 A인 조성물을 제공한다.
결정질 형태는 예를 들어, 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 제트 분무를 포함한, 여러 가지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화 기술은, 예를 들어, 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에 반 용매(antisolvent) (역 용매(countersolvent))의 첨가를 포함한다. 다형체를 포함한 결정질 형태를 제조하기 위해 고 처리량 결정화 기술이 이용될 수 있다.
다형체를 포함한 약물의 결정, 제조 방법, 및 약물 결정의 특징화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에서 논의된다.
용매를 이용하는 결정화 기술의 경우, 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술, 및 용매의 증기압에 의존한다. 용매의 조합물이 이용될 수 있으며, 예를 들어, 화합물을 제1 용매에 가용화시켜 용액을 수득한 후, 반 용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시키고 결정의 형성을 수득할 수 있다. 반 용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.
결정을 제조하는 한 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에서 현탁 및/또는 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가적 양의 화합물을 또한 함유하여 주어진 온도에서 화합물과 용매의 불균질 혼합물을 수득할 수 있다.
시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 시딩을 이용하여 특정한 다형체의 성장을 제어하거나 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어할 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은, 예를 들어, 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이 평균 생성물 입자의 원하는 크기 및 이용 가능한 시드의 크기에 의존한다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위해 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 밀링, 또는 미세화에 의해, 또는 용액의 미세-결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미세화가 원하는 결정 형태에서의 결정도의 변화 (즉, 무정형으로의 또는 다른 다형체로의 변화)를 결과하지 않도록 주의하여야 한다.
냉각된 결정화 혼합물은 진공하에 여과시킬 수 있고, 단리된 고체는 적합한 용매, 예컨대 냉 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼지하에 건조시켜 원하는 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체는 적합한 분광 또는 분석 기술, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정법, 분말 x-선 회절 등에 의해 분석하여, 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 보장할 수 있다. 생성된 결정질 형태는 전형적으로, 결정화 절차에서 원래 이용된 화합물의 중량을 기준으로 하여, 약 70 중량% 초과의 단리 수율, 바람직하게는 90 중량% 초과의 단리 수율의 양으로 생성된다. 필요한 경우, 생성물을 공동밀링하거나 메시 스크린을 통과시켜 생성물을 분쇄(delump)할 수 있다.
결정질 형태는 화합물 (I)의 최종 제조 방법의 반응 매질로부터 직접 제조될 수 있다. 이는, 예를 들어, 최종 공정 단계에서 화합물 (I)이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 이용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는, 예를 들어, 양성자성 극성 용매 예컨대 알콜, 및 비양성자성 극성 용매 예컨대 케톤을 포함한, 상기 언급된 비극성 용매 및 극성 용매를 포함한다.
샘플에서 하나 초과의 다형체의 존재는 분말 x-선 회절 (PXRD) 또는 고체-상태 핵 자기 공명 분광법과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 시뮬레이션된 PXRD 패턴의 비교에서 가외의(extra) 피크의 존재는 샘플 중의 하나 초과의 다형체를 나타낼 수 있다. 시뮬레이션된 PXRD는 단결정 x-선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)] 참조.
화합물 (I)의 형태 A는 다양한 기술을 사용하여 특징화될 수 있으며, 그의 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 형태는 고정된 분석 온도에서 단결정의 단위 셀 측정에 기초한 단결정 x-선 회절을 사용하여 특징화되고 구별될 수 있다. 단위 셀에 대한 상세한 설명은 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에 제공되며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 대안적으로, 결정질 구조를 특징화하는 또 다른 수단은 분말 x-선 회절 분석에 의한 것이고, 여기서 회절 프로파일은 순수한 분말 물질을 나타내는 시뮬레이션된 프로파일과 비교되며, 둘 다 동일한 분석 온도에서 시행되고, 일련의 2θ 값 (보통 4개 이상)으로서 특징지워진 대상 형태에 대한 측정이다.
형태를 특징짓는 다른 수단, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR), 시차 주사 열량측정법, 열적 분석, 및 진동 분광법이 사용될 수 있다. 이들 파라미터는 또한 대상 형태를 특징화하기 위해 조합하여 사용될 수 있다.
유용성
화합물 (I)의 결정질 형태 A를 사용하여 합성 공정의 완료시 화합물 (I)을 다른 성분으로부터 단리할 수 있고/거나; 하나 또는 일련의 결정화 단계에 의해 화합물 (I)을 정제할 수 있다. 단리 및 정제 단계는 별도의 공정 단계로서 조합되거나 실시될 수 있다.
실시예
본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 작업 실시예(들)에 의해 추가로 기재될 것이다. 달리 명시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 (℃)이다. 이들 예는 제한적이라기 보다는 예시적이며 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 다른 실시양태 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
용이한 참조를 위해, 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다.
약어
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 1: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (1.2 g)를 Rotovap 및 초음파처리를 통해 40 mL의 디옥산에 용해시켰다. 질소 기체로 5분 동안 퍼지 후, 0.6 g의 시클로프로판카르복스아미드, 0.3 g의 Pd2(dba)3, 0.3 g의 XANTPHOS, 및 2.1 g의 Cs2CO3을 여전히 퍼지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가열한 다음에, 여과하고 농축하여 디옥산을 제거하였다. 메탄올 및 DCM을 첨가하여 생성물을 용해시키고 그 후 셀라이트를 첨가하였다. 물질을 건조시키고 순수 에틸 아세테이트로 용리시키는 ISCO로 정제하고, 생성된 생성물을 컬럼으로부터 제거하여 화합물 (I)을 결정질 형태 A (100% 순도)로서 수득하였다.
실시예 2: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
2 g의 화합물 (I)을 143 mL THF 및 7 mL 물에 화합물 (I)이 완전히 가용화될 때까지 실온 (25℃)에서 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 용액을 실온에서 연마 여과한 다음에, 스피드백(Speedvac)을 사용하여 밤새 건조시켰다. 생성된 고체를 60℃에서 12 mL의 EtOAc에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 60℃에서 밤새 에이징시켰다. 슬러리를 여과하고 습윤 케이크를 5 mL의 EtOAc로 세척하였다. 습윤 케이크를 50-60℃ 범위의 온도에서 진공 오븐에서 건조시켜 1.5 g의 형태 A의 화합물 (I) (98.3% 순도)을 수득하였다.
실시예 3: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
1.9 g 1-메틸이미다졸, 17 mL ACN, 3.3 g (2H3)메탄아민, 17.0 g 6-시클로프로판아미도-4-{[2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]아미노}피리다진-3-카르복실산, 반 아연 염(hemi zinc salt), 17 mL ACN, 및 8.5 mL NMP를 34 mL NMP에 충전함으로써 용액을 제조하였다. 용액을 65℃로 가열하였다. 65℃에서 1시간 에이징시킨 후, 3.3 g HOBt 및 10.3 g EDC HCl을 용액에 충전하여 반응을 시작하였다. 용액을 15분 동안 에이징시켜 반응을 완료시킨 다음에, 17 mL의 ACN을 충전하였다. 새로 형성된 슬러리를 65℃에서 30분 동안 에이징시킨 후, 17 mL의 물 및 51 mL의 ACN을 충전하였다. 슬러리를 2시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시킨 다음에 12시간 동안 에이징시켰다. 냉 슬러리를 여과하고 결정질 고체를 51 mL의 2:1 물:ACN에 이어서 51 mL의 ACN으로 세척하였다. 습윤 케이크를 50 - 100℃ 범위의 온도에서 진공 오븐에서 건조시켜 형태 A의 화합물 (I)을 수득하였다.
실시예 4: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
10 g의 화합물 (I)을 55 mL NMP에 혼합하고 슬러리를 화합물 (I)이 완전히 가용화될 때까지 70℃로 가열함으로써 용액을 제조하였다. 용액을 62.5 - 85℃ 범위의 배치 온도로 연마 여과하였다. 여액을 70℃로 가온한 다음에, 30 mL의 IPA를 배치에 첨가하였다. 배치를 70℃로 되돌리고, 이 시점에서 1 wt%의 화합물 (I) 시드를 첨가하였다. 새로 형성된 슬러리를 70℃에서 1시간 동안 에이징시킨 후, 60 mL의 IPA를 1시간에 걸쳐 배치에 충전하였다. 슬러리를 3.5 시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시켰다. 냉 슬러리를 -10℃에서 12시간 동안 에이징시켰다. 냉 슬러리를 여과하고 결정질 고체를 2 x 40 mL IPA로 세척하였다. 습윤 케이크를 50 - 100℃ 범위의 온도에서 진공 오븐에서 건조시켜 8.5 g의 형태 A의 화합물 (I) (> 99.9 AP 순도)을 수득하였다.
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 합성
단계 1: 화합물 2의 제조
Figure pct00005
유리-라이닝된 반응기에 톨루엔 (0.26 kg), 술포란 (3.4 kg), 화합물 1 (1.0 kg) 및 POCl3 (2.7 kg)을 충전하였다. 조 물질을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.89 kg)을 충전하고, 생성된 조 혼합물을 65℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 반응물을 5℃로 냉각시켰다.
별도의 반응기에서, 물 (7.5 kg)을 충전하고 5℃로 냉각시켰다. 반응물을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 수용액에 서서히 첨가하였다. 추가의 물 (0.5 kg)을 사용하여 반응기를 세정하고 이송을 보조하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, MTBE로 3회 추출하였다 (3 x 4.5 kg). 합해진 유기 층을 수성 pH 7 완충제 용액 (5.0 L/kg, 15 wt% KH2PO4/K2HPO4) 및 물 (2.5 kg)로 순차적으로 세척하였다. 조 물질을 총 부피가 대략 3 L/kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. ACN (2 x 6.3 kg)을 첨가한 후 ~3 L/kg로 다시 추가 증류시켰다. 조 물질을 20℃로 냉각시켜 화합물 2를 30-36 wt% 용액으로서 90-95% 수율로 수득하였다.
단계 2: 화합물 3의 제조
Figure pct00006
ACN (2.7 kg), 브로민화리튬 (1.18 kg) 및 물 (0.65 kg)을 25℃에서 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 상기에서 제조한 화합물 2의 조 용액 (제한 시약)에 이어서, DIPEA (1.82 kg)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 반응이 완료에 이를 때까지 25℃에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 고체를 ACN (1.6 kg)으로 세척하였다. 케이크를 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 3을 98 AP 및 83% 수율로 단리하였다.
단계 3: 화합물 8의 제조
Figure pct00007
물 (6.0 kg, 6.0 L/kg) 및 화합물 7 (1.0 kg)을 25℃에서 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 아연 아세테이트 탈수물 (1.08 kg, 1.0 당량)에 이어서, 화합물 3 (1.28 kg, 1.20 당량)을 첨가하였다. 반응기 라인을 2-프로판올 (0.79 kg, 1.0 L/kg) 및 물 (1.50 kg, 1.50 L/kg)로 세정하였다. 생성된 균질 용액을 65℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 물 (7.0 kg, 7.0 L/kg)을 첨가하고, 조 혼합물을 20℃로 냉각시키고 30분 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 고체를 물 (6.0 kg, 6.0 L/kg), 물 (6.0 kg, 6.0 L/kg), THF (5.3 kg, 6.0 L/kg) 및 THF (5.3 kg, 6.0 L/kg)로 순차적으로 세척하였다. 케이크를 70℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 8을 98 AP 및 94% 수율로 단리하였다.
단계 4: 화합물 9의 제조
Figure pct00008
별도의 유리-라이닝된 반응기를 질소로 플러싱하였다. 톨루엔 (0.87 kg, 1.0 L/kg) 및 MeCN (0.79 kg, 1.0 L/kg)에 이어서, (2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]에틸]-2-(디시클로헥실포스피노)페로센 (조시포스 SL-009-01) (14.1 g, 1.0 mol%) 및 팔라듐 아세테이트 (2.9 g, 0.5 mol%)를 충전하였다. 반응기 라인을 톨루엔 (0.43 kg, 0.5 L/kg)으로 세정하였다. 생성된 미리 형성된 촉매 용액을 추가 사용까지 질소하에 유지시켰다.
20℃에서, 톨루엔 (3.46 Kg, 4.0 L/kg) 및 ACN (1.57 kg, 2.0 L/kg)을 질소로 플러싱된 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 화합물 8 (1.00 kg)에 이어서, DBU (0.39 kg, 1.00 당량)를 첨가하였다. 반응기 라인을 톨루엔 (0.43 kg, 0.5 L/kg)으로 세정하였다. 화합물 10 (0.54 kg, 2.5 당량) 및 K2CO3 (325 메시 등급, 0.70 kg, 2.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 톨루엔 (1.30 kg, 1.5 L/kg) 및 ACN (0.79 kg, 1.0 L/kg)을 첨가하였다. 미리 형성된 촉매 용액을 반응 혼합물에 옮긴 다음에, 이를 75℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다.
반응 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 수성 아세트산 (50 부피%, 4.0 kg, 4.0 L/kg)을 1시간의 과정에 걸쳐 서서히 충전하였다. 이어서 빙초산 (10.5 kg, 10.0 L/kg)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 헵탄으로 2회 (2 x 3.42 kg, 2 x 5.0 L/kg) 세척하였다. 기저의 수성 층을 수집하여 깨끗한 반응기로 옮겼다. 물 (5.0 kg, 5.0 L/kg)에 이어서, 화합물 9 시드 (0.01 kg, 1.0 wt%)를 첨가하였다. 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 에이징시켰다. 추가의 물 (2.0 kg, 2.0 L/kg)을 첨가하고, 슬러리를 6시간 동안 추가로 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 케이크를 수성 ACN (50 부피%, 4.5 kg, 5.0 L/kg)에 이어서 ACN (3.9 kg, 5.0 L/kg)으로 세척하였다. 케이크를 65℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 9를 98.5 AP 및 84% 수율로 단리하였다.
단계 5: 화합물 (I)의 제조
Figure pct00009
NMP (2.06 kg, 2.0 L/kg) 및 ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하고 20℃에서 교반하였다. N-메틸이미다졸 (0.13 kg, 0.7 당량), 화합물 13 (0.17 kg, 1.2 당량) 및 화합물 9 (1.00 kg)를 반응 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 균질할 때까지 에이징시켰다. HOBt 20% 습윤 (0.17 kg, 0.5 당량)에 이어서, EDC HCl (0.54 kg, 1.4 당량)을 그 다음에 반응 혼합물에 충전하였다. 반응기를 ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg)으로 세정한 다음에, 반응이 완료에 이를 때까지 생성된 혼합물을 65℃에서 에이징시켰다. 반응물을 물 (1.0 kg, 1 L/kg)을 충전함으로써 켄칭한 다음에, ACN (3.0 Kg, 3 L/kg)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 에이징시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 추가의 12시간 동안 0℃에서 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 2:1 물:ACN (2.8 kg, 3 L/kg) 이어서 ACN (2.4 kg, 3 L/kg)으로 세척한 후, 65℃에서 완전 진공하에 건조시켰다. 화합물 I을 >99.5% 순도 및 91% 수율로 단리하였다.
NMP (6.2 kg, 6.0 L/kg) 및 화합물 I (1.0 kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 배치를 70℃로 가열하여 담황색 용액을 형성한 다음에, 이를 70℃에서 연마 필터(polish filter)를 통해 깨끗한 용기로 옮겼다. 2-프로판올 (2.4 kg, 3 L/kg)에 이어서, 화합물 I 시드 (0.005 kg, 0.005 kg/kg)를 첨가하였다. 1시간 동안 에이징시킨 후, 추가의 2-프로판올 (4.8 kg, 6 L/kg)을 2시간 (3 L/kg/hr)의 과정에 걸쳐 충전하였다. 슬러리를 1시간 동안 70℃에서 에이징시키고, 0℃로 서서히 냉각하고 추가의 12시간 동안 0℃에서 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 2-프로판올 (2 x 3.1 kg, 2 x 4 L/kg)로 세척한 후 65℃에서 완전 진공하에 건조시켰다. 화합물 I을 >99.9% 순도 및 83% 수율로 단리하였다.
화합물 7의 제조
단계 1: N-메틸-N-포르밀 히드라진의 제조
Figure pct00010
유리-라이닝된 반응기에 0℃에서 메탄올 (1.6 kg/kg, 2.0 L/kg) 및 메틸 히드라진 (1 kg)을 충전하였다. 메틸 포르메이트 (0.57 kg/kg, 1.1 당량)를 적가하였다. 조 물질을 20℃로 가온시키고 추가의 6시간 동안 에이징시켰다. 조 물질을 총 부피가 대략 0.5 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 2-MeTHF를 사용한 5회 풋/테이크(put/take) 증류 (5 x 3.6 kg/kg)를 착수하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. N-메틸-N-포르밀 히드라진을 89-90 wt% 용액으로서 89-91% 수율로 단리하였다.
단계 2: 화합물 5의 제조
Figure pct00011
유리-라이닝된 반응기에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (1.5 kg/kg, 2.4 당량) 및 THF (12.2 kg/kg)를 충전하였다. 화합물 4 (1.0 kg), N-메틸-N-포르밀 히드라진 (1.0 kg/kg, 2.30 당량) 및 THF (5.3 kg/kg, 6.0 L/kg)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 반응기 라인을 THF (0.5 kg/kg)로 세정하였다. 반응 조 물질을 반응이 완료에 이를 때까지 0℃에서 에이징시켰다. 물 (5.0 kg/kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 에이징시키고, 40℃로 가열하고 추가의 30분 동안 에이징시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 폐기하였다. 유기 층을 염수 (15 wt%, 5.7 kg/kg)로 세척한 후 총 부피가 대략 5 L/kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 에틸 아세테이트를 사용한 4회 풋/테이크 증류 (4 x 10 L/kg)를 착수하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 황산 (0.66 kg/kg, 1.10 당량)을 첨가하고, 슬러리를 2-3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 6.5 L/kg) 및 헵탄 (8 L/kg)으로 연속적으로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 5를 99 AP 및 83% 수율로 단리하였다.
단계 3: 화합물 6의 제조
Figure pct00012
유리-라이닝된 반응기에 0-5℃에서 농축 황산 (4.5 kg/kg) 및 화합물 5 (1.0 kg)를 충전하였다. 질산 (68 wt%, 0.35 kg/kg, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 반응이 완료에 이를 때까지 0-5℃에서 교반하였다.
별도의 반응기에서, 물 (12 kg/kg) 및 메탄올 (6.5 kg/kg, 8.3 L/kg)을 20℃에서 잘 혼합하였다. 질화 조 물질을 메탄올 물 혼합물로 서서히 옮겼다. 반응기 라인을 메탄올 (0.5 kg/kg)로 세정하였다. 조 물질을 40-45℃로 가열하였다. 수성 수산화암모늄 (25 wt%, 7.4 kg/kg)을 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 물 (2 x 6 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 6을 99 AP 및 95% 수율로 단리하였다.
단계 4: 화합물 7의 제조
Figure pct00013
질소로 플러싱된 고압 반응기에 메탄올 (8.0 kg/kg) 및 화합물 6 (1.0 kg)을 충전하였다. 산소를 조심스럽게 배제하면서, 중탄산나트륨 (0.6 kg/kg, 2.0 당량) 및 Pd/C (10% 로딩, 50% 습윤, 0.02 kg/kg)를 첨가하였다. 반응기를 수소 (41-46 psi)로 가압하고, 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 에이징시킨 다음에 45℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 반응기를 질소로 플러싱하고, 반응 조 물질을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 메탄올 (5 kg/kg)을 사용하여 이송을 보조하였다. 합해진 여액을 총 부피가 대략 2.5 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 물 (10 kg/kg)을 첨가하고, 조 물질을 총 부피가 대략 2.5 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 조 물질을 70℃로 가열하였다. 염수 (25 wt%, 9.0 kg/kg)를 첨가하고, 생성된 조 물질을 6시간 동안 70℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 조 물질을 6시간 동안 추가로 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 염수 (0℃로 미리 냉각시킴, 25 wt%, 2.0 kg/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 7을 99 AP 및 88% 수율로 단리하였다.
화합물 13의 제조
단계 1: 화합물 11 및 화합물 12의 제조
Figure pct00014
질소로 플러싱된 유리-라이닝된 반응기에 물 (16.3 L/kg) 및 수산화나트륨 (3.3 kg, 3.0 당량)을 충전하였다. 수산화나트륨이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 에이징시켰다. 조 물질을 0℃로 냉각시켰다. d4-메탄올 (1.0 kg) 및 THF (4.5 L/kg)를 충전하였다. THF (6.3 kg, 7.1 L/kg) 중 TsCl (6.3 kg, 1.2 당량)의 용액을 2시간의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 완료에 이를 때까지 조 물질을 0℃에서 교반하였다. 배치를 20℃로 가온시켰다. 층을 분리하였다. 수집된 유기 층을 MTBE (4.0 kg, 5.4 L/kg)로 희석하고, 염수로 2회 (25 wt%, 4.0 kg에 이어서 12 kg) 세척하였다. 유기 층을 총 부피가 대략 10 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 ACN을 사용한 2회 풋/테이크 증류 (2 x 10 L/kg)를 착수하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. ACN (10.0 kg, 12.8 L/kg) 및 NaN(CHO)2 (3.3 kg, 1.2 당량)를 첨가하였다. 조 물질을 65℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 조 케이크를 ACN으로 2회 (2 x 2.5 kg, 2 x 3.2 L/kg) 세척하였다. 합해진 여액을 총 부피가 대략 3 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 화합물 12를 80-85 wt%를 가진 오일로서 60-70% 수율로 단리하였다.
단계 2: 실시예 13의 제조
Figure pct00015
유리-라이닝된 반응기에 20℃에서 화합물 12 (1.0 kg) 및 메탄올 (3.9 kg, 5.0 L/kg)을 충전하였다. IPA 중 HCl의 용액 (5-6 노르말, 4.5 kg, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다. THF (10 kg, 11.2 L/kg)를 서서히 첨가하고 조 물질을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켜 슬러리를 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (3.7 kg, 4.1 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 13을 80% 수율로 단리하였다.
화합물 13의 임의적 재결정화:
메탄올 (5.6 kg, 8.3 L/kg) 및 화합물 13 (1.0 kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. DBU (0.1 kg)를 서서히 첨가하였다. 조 물질을 1시간 동안 교반하였다. THF (12.4 kg, 13.9 L/kg)를 서서히 첨가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (2.6 kg, 2.9 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 13을 60% 수율 (제1 크롭)로 단리하였다. 모액을 총 부피가 대략 1 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 메탄올을 사용한 2회 풋/테이크 증류 (2 x 2.8 kg, 2 x 3.6 L/kg)를 수행하고 용액을 ~ 1 L/kg로 다시 농축하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. THF (4.8 kg, 5.4 L/kg)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (1.0 kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 13을 25% 수율 (제2 크롭)로 단리하였다.
실시예 5: 화합물 (I)의 형태 A의 물리적 및 화학적 안정성
화합물 (I)의 미세화된 형태 A의 샘플을 4주 동안 온도 및 습도의 상이한 조건에서 저장하였다. DSC, TGA, 및 PXRD에 의해 특징화된, 물리적 안정성을 2주 및 4주에 측정하였다. 4주 동안 저장된 샘플에서 어떤 물리적 형태의 변화도 검출되지 않았다. 표 2의 데이터는 샘플의 화학적 안정성에서 어떤 측정치 변화도 없었음을 보여준다.
<표 2>
Figure pct00016
화합물 (I)의 형태 A의 등온 흡습 곡선은 도 4에 도시되어 있다. 화합물 (I)의 형태 A는 25℃에서 25 내지 75% 상대 습도에서 0.1 중량% 미만의 증가를 가진 비흡습성이다.
결과는 화합물 (I)의 형태 A가 비흡습성 물질이고, 양호한 효능을 유지하였으며, 어떤 유의한 물리적 또는 화학적 분해를 갖지 않았으며, 그의 불순물 프로파일은 시험된 온도 및 습도 조건에서 변하지 않은 채로 유지됨을 보여 주었다.
단결정 데이터
단결정 X-선 데이터는 APEX II CCD 검출기 및 단색 Cu Kα 방사선 (λ = 1.54178 Å)의 마이크로스타(MICROSTAR) 마이크로포커스 회전 애노드 X-선 발생기가 장착된 브루커 카파(Bruker Kappa) 회절계를 사용하여 수집하였다. 단결정은 데이터 수집 동안에 실온 (대략 25℃)에 있었다.
최종 단위 셀 파라미터는 전체 데이터 세트를 사용하여 결정하였다. 구조는 직접 방법으로 해석하였고 SHELXTL 소프트웨어 패키지 (지. 엠. 셀드릭(G. M. Sheldrick), SHELXTL, 브루커(Bruker) AXS, 미국 위스콘신주 매디슨)를 사용하는 완전 행렬 최소 제곱법(full-matrix least-squares) 접근법에 의해 정밀화하였다. 구조 정밀화는 ∑w(|F o | - |F c |)2에 의해 정의된 함수의 최소화를 수반하였으며, 여기서 w는 관측된 강도의 오차에 기초한 적절한 가중 계수이고, F o 는 측정된 반사에 기초한 구조 계수이며, F c 는 계산된 반사에 기초한 구조 계수이다. 정밀화된 결정 구조 모델과 실험적 X-선 회절 데이터 사이의 일치성을 잔류 계수(residual factor) R = ∑||F o |-|F c ||/∑|F o | 및 wR = [∑w(|F o |-|F c |)2/∑w|F o |]1/2를 사용함으로써 평가하였다. 차이 푸리에 지도(Difference Fourier map)를 모든 정밀화 단계에서 검사하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 열적 변위 파라미터로 정밀화하였다. 수소 원자는 일반적으로 이상적인 기하학적 구조를 사용하여 계산하고, 등방성 온도 계수를 할당하고, 고정 파라미터를 사용한 구조 계수 계산에 포함되었다.
PXRD
X-선 분말 회절 (PXRD) 데이터는 박텍(Vantec)-500 검출기를 갖춘 브루커 C2 GADDS를 사용하여 수득하였다. 방사선은 Cu Kα (40 KV, 40 mA)였다. 샘플-검출기 거리는 ~20 cm였다. 입사 광학(Incident optics)은 괴벨 미러(Goebel mirror) 및 0.3 mm 콜리메이터를 포함한다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣었고; 모세관은 데이터 수집 동안에 회전시켰다. 적어도 1000초의 샘플 노출 시간으로 2≤2θ≤35° 동안 데이터를 수집하였다. 생성된 2차원 회절 아크는 통합되어 ~2 내지 ~30°2θ의 범위에서 0.05°2θ의 스텝 크기를 가진 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 창출하였다.
DSC
시차 주사 열량측정법 (DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠(Instruments)™ 모델 Q2000에서 수행하였다. 샘플 (약 2-6 mg)을 알루미늄 팬에서 칭량하고 백분의 일 밀리그램으로 정확하게 기록하고, DSC로 옮겼다. 기기를 50 mL/분으로 질소 기체로 퍼지하였다. 10℃/분 가열 속도로 실온과 300℃ 사이에서 데이터를 수집하였다. 플롯은 흡열 피크가 아래쪽을 향하도록 작성하였다.
TGA (개방 팬)
열 중량 분석 (TGA) 실험을 TA 인스트루먼츠™ 모델 Q5000에서 수행하였다. 샘플 (약 10-30 mg)을 이전에 무게를 잰 백금 팬에 넣었다. 샘플의 중량은 정확하게 측정하고 기기에 의해 천분의 일 밀리그램으로 기록하였다. 퍼니스는 100 mL/분으로 질소 기체로 퍼지되었다. 10℃/분 가열 속도로 실온과 300℃ 사이에서 데이터를 수집하였다.
VTI
대략 10 mg의 샘플을 사용하여 TA 인스트루먼츠 VTI-SA+ 증기 수착 분석기에서 등온 흡습 곡선을 수집하였다. 샘플은 10분 동안 0.0005 wt%/분의 손실률이 수득될 때까지 60℃에서 건조시켰다. 샘플은 25℃ 및 3 또는 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85, 및 95% 상대 습도 (RH)에서 시험하였다. 0.0003 wt%/분의 속도가 35분 동안에 또는 최대 600분에 달성되었을 때 각각의 상대 습도에서의 평형이 도달되었다.

Claims (9)

  1. 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A.
  2. 제1항에 있어서, 다음 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태:
    (i) 다음과 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터:
    a = 8.90 ± 0.05 Å
    b = 10.48 ± 0.05 Å
    c = 11.34 ± 0.05 Å
    α = 96.7 ± 0.5°
    β = 90.8 ± 0.5°
    γ = 100.4 ± 0.5°
    공간 군: P-1
    단위 셀당 분자 (Z): 2
    (여기서 화합물 (I)의 형태 A의 단위 셀 파라미터는 약 25℃의 온도에서 측정됨);
    (ii) 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨);
    (iii) 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 관찰된 분말 x-선 회절 패턴; 또는
    (iv) 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열.
  3. 제1항에 있어서, 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)를 특징으로 하는 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å); 및 7.8±0.2; 8.7±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 및 19.3±0.2로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 하는 결정질 형태.
  5. 제1항에 있어서, (i) 약 25℃의 온도에서 측정된, 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴; 및 (ii) 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열을 특징으로 하는 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, (i) 약 25℃의 온도에서 측정된, 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴; 및 (ii) 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  7. 제1항에 있어서, 본질적으로 형태 A로 이루어진 결정질 형태.
  8. 제1항에 있어서, 상기 형태 A가 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
  9. 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하는 조성물이며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 wt. %가 결정질 형태 A인 조성물.
KR1020197031635A 2017-03-30 2018-03-29 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태 KR102642407B1 (ko)

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