JP7457758B2 - ６－（シクロプロパンアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミドの製造方法 - Google Patents

６－（シクロプロパンアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミドの製造方法 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年３月３０日付け出願の米国仮特許出願番号６２／４７８,７８９の利益を主張するものであり、その開示のすべてを出典明示により本明細書に取り込むものとする。
（発明の分野）
本発明は、一般に、乾癬などの自己免疫性および自己炎症性疾患の治療用の臨床試験中にある、Ｔｙｋ２阻害剤である、６－（シクロプロパンアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミドの製造方法に、ならびに該方法にて用いられる新規な中間体に関する。
式Ｉ：
である、６－（シクロプロパンアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミドの製造方法が開示されている。
化合物Ｉ、化合物Ｉを含む組成物、および化合物Ｉを用いる方法は、米国特許第９,５０５,７４８号Ｂ２に開示されており、該特許は当該譲受人に譲渡されており、そのすべてを出典明示に本明細書に取り込むものとする。
第１の態様にて、本発明は、式：
の化合物Ｉの製造方法であって、
ａ）式：
［式中：ＲはＣ１－Ｃ６アルキルまたはアリールである］
で示される化合物Ｉａを、活性化試剤と反応させて、式：
［式中：Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハライドまたはスルホネートであり；およびＲは上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物２ａを得る工程；
ｂ）その後で化合物２ａを水性塩基と反応させて、式：
［式中：ＭはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、ＭｇまたはＺｎであり、Ｘ１およびＸ２は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物３ａを得る工程；
ｃ）化合物３ａを、式：
の化合物７と、適切な溶媒中にて、所望により、酸、塩基、または金属塩の存在下にて反応させ、式：
［式中：ＭおよびＸ２は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物８ａを得る工程；
ｄ）化合物８ａを、式：
の化合物１０と、適切な遷移金属触媒、リガンド、１または複数の塩基および１または複数の適切な溶媒の存在下で反応させ、式：
［式中：Ｍは上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物９ａを得る工程；
ｅ）化合物９ａを、式：
の化合物１３あるいは遊離塩基またはその塩と、１または複数の適切な活性化剤、１または複数の適切な溶媒および所望により塩基の存在下で反応させて最終生成物の化合物Ｉを得る工程
を含む、方法を提供する。
第２の態様において、本発明は、式：
の化合物Ｉを製造する方法であって、
ａ）式：
の化合物１を、ＰＯＣｌ３および所望によりアミン塩基と反応させ、つづいて所望により緩衝した水溶液の後処理に付してもよく、式：
の化合物２を得る工程；
ｂ）その後で化合物２をＬｉＢｒおよびＤｉＰＥＡと、水およびアセトニトリル中にて反応させ、式：
の化合物３を得る工程；
ｃ）化合物３を、式：
の化合物７と、酢酸亜鉛の存在下、水および２－プロパノール中にて反応させ、式：
の化合物８またはその水和物もしくは溶媒和物を得る工程；
ｄ）化合物８を、式：
の化合物１０と、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で、炭酸カリウムおよびＤＢＵを含むデュアル塩基系を用い、パラジウム触媒のＣ－Ｎカップリング反応にて反応させ、つづいて所望により水性酢酸から単離してもよく、式：
の化合物９あるいはその水和物または溶媒和物を得る工程；
ｅ）化合物９を、ＥＤＣまたは他のカップリング剤、および式：
の化合物１３と反応させて最終生成物の化合物Ｉを得る工程を含み、それをＮＭＰ／ＩＰＡからの結晶化によりさらに精製してもよい、方法を提供する。
本発明の第３の態様において、式：
の化合物７を製造する方法であって、
ａ）式：
［式中：Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである］
で示される化合物４ａを、Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンおよび適切な塩基と反応させ、式：
［式中：Ｘ３は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物５ａを得；
ｂ）それを次に硝酸で処理し、式：
［式中：Ｘ３は上記にて定義されるとおりである］
で示される化合物６ａを得；
ｃ）それをその後で還元して化合物７を得る、ことを含む、方法を提供する。
本発明の第４の態様において、式：
の化合物を製造する方法であって、
ａ）式：
の化合物４を、Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンと、カリウムtert－ブトキシドの存在下で反応させ、式：
の化合物５を得；
ｂ）それを次に硝酸と、濃硫酸の存在下で反応させ、式：
の化合物６を得；
ｃ）それをその後で水素ガスと、Ｐｄ／Ｃ、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムおよびメタノールの存在下で反応させ、化合物７を得る、ことを含む、方法を提供する。
本発明の第５の態様において、式：
の化合物１３を製造する一般的方法であって、
ａ）式：
のｄ４－メタノールを、活性化剤と反応させ、式：
［式中：Ｘ４は、独立して、ハライドまたはスルホネートである］
で示される化合物１１ａを得；
ｂ）それを次にナトリウムジホルミルアミドと反応させ、式：
の化合物１２を得；
ｃ）それを次に加水分解して式：
の化合物１３を得る、ことを含む、方法を提供する。
化合物１３は遊離塩基またはＨＣｌまたはＨＢｒ塩として単離され得る。
本発明の第６の態様において、式：
の化合物１３を製造する方法であって、
ａ）式：
のｄ４－メタノールを、塩化トシルと、水性水酸化ナトリウムの存在下で反応させ、式：
の化合物１１を得；
ｂ）それを次にナトリウムジホルミルアミドと反応させ、式：
の化合物１２を得；
ｃ）それを次に、塩化水素の存在下、メタノール中にて加水分解に付し、式：
の化合物１３をその塩酸塩として得る、ことを含む、方法を提供する。
本発明の第７の態様において、化合物５、６、８、９および１２として上記にて同定される新規な中間体が提供される。
本発明の第８の態様において、式の化合物３、５、８および９がその塩または水和物の形態として、特に、
として提供される。
本発明のもう一つ別の態様は、請求項１の方法によって製造される化合物Ｉを提供することである。
本発明の最終の態様は、乾癬などの自己免疫性および炎症性疾患を治療する方法であって、その必要とする哺乳動物種、好ましくはヒトに、治療的に効果的な量の化合物Ｉを投与することを含み、ここで化合物Ｉが本発明の新規な方法の工程を利用して製造される、方法を提供する。
本発明の方法は、化合物Ｉの従来の合成と比べて、いくつかの重要な有利な点を有する。特に、反応経路の工程が短く、収率が高く、工程が改善されたため、その処理能力、サイクル時間および全体の収率が劇的に改善された。加えて、該方法は、常に、化合物Ｉを原薬として用いるために高品質にて提供する。
化合物８（ａ）を化合物９（ａ）に変換するために、第１および第２の態様の方法は、パラジウム触媒の存在下で行われる。好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、［（アリル）ＰｄＣｌ］２、［（クロチル）ＰｄＣｌ］２に限定されないが、これらを包含する。
第１および第２の態様の方法はまた、リガンドの存在下で行われる。好ましいリガンドは、ＳＬ－Ｊ００９－１、ＳＬ－Ｊ００９－２、ＳＬ－Ｊ００２－１、ＳＬ－Ｊ００２－２、ＤＰＥｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＰＦ、ＤＣｙＰＦ、ＢＩＮＡＰまたはその誘導体に限定されないが、これらを包含する。
第１および第２の態様の方法はまた、塩基の存在下で行われる。好ましい塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＭＧまたはその組み合わせ、特にＤＢＵ／Ｋ２ＣＯ３に限定されないが、これらを包含する。
次のスキームは本発明の改善された合成工程を説明する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示の化合物を製造するために使用することのできる、当該分野において可能性のある技術を制限することを意図とするものではない。
以下のスキーム１にて示されるように、化合物Ｉの一般的製造が記載される。化合物１ａを活性化試剤と反応させて４,６－ジ活性化ピリダジン化合物２ａを得る。エステル加水分解が塩基の存在下で起こり、化合物３ａをカルボン酸またはその塩の形態として生成する。化合物３ａは、適切な酸、塩基または金属塩との接触を介して、あるいはいずれかの添加剤の不在の下で中性条件下にて化合物７でＣ４位置で選択的に置換され、化合物８ａを生成し得る。化合物８ａは、その遊離形態として単離することができ、または所望により適切な塩基との塩として単離されてもよい。化合物８ａは、金属、適切なリガンドおよび塩基の存在下で、化合物１０とのカップリング工程を受け、化合物９ａを形成するであろう。最後に、化合物９ａと化合物１３とのカップリングが活性化試剤および任意の塩基の存在下で起こり、化合物Ｉを生成する。
スキーム１
以下のスキーム２にて示されるように、化合物Ｉの製造が記載される。１,３－アセトンジカルボン酸ジエチルを連続して４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジドおよびヒューニッヒ塩基、トリブチルホスフィンおよび水、ならびに酢酸で処理し、４,６－ジヒドロキシピリダジン－３－カルボン酸エチル（化合物１）を生成する。オキシ塩化リンを用いてクロロ脱水に付し、対応するジクロリド（化合物２）を得、それを水性アセトニトリル中にて臭化リチウムおよびヒューニッヒ塩基の存在下で加水分解に供し、カルボン酸リチウム（化合物３）を得る。化合物７との求核芳香族置換反応が、酢酸亜鉛の存在下にて化合物３のＣ４位置で起こり、化合物８を亜鉛塩として形成するに至る。その後の化合物１０とのカップリングは酢酸パラジウムおよびジョジホス（Josiphos）リガンドによる触媒作用によって促進され、化合物９を生成する。最後に、化合物９は、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＮＭＩの存在下にて化合物１３とのアミド化を受け、化合物Ｉを生成する。
スキーム２
本発明のもう一つ別の方法は以下のスキーム３において開示される。化合物７の一般的製造が記載される。化合物４ａとＮ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンとの環縮合により化合物５ａが生成され、それがニトロ化を受けて化合物６ａを生成する。ついで還元に付して対応する化合物７を生成する。
スキーム３
以下のスキーム４にて示されるように、化合物７の製造が記載される。化合物４をカリウムt－ブトキシドの存在下でＮ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンと反応させ、化合物５を得る。化合物５を硝酸および濃硫酸で処理して化合物６を生成し、それをＰｄ／Ｃおよび炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で水素ガスと反応させて化合物７を得る。
スキーム４
本発明のもう一つ別の方法が下記のスキーム５にて開示される。化合物１３の一般的製造が記載される。Ｄ４－メタノールを適切な活性化試剤と反応させて化合物１１ａを得、それをナトリウムジホルミルアミドで処理することで置換させ、化合物１２を形成する。その後で加水分解に供し、化合物１３を生成する。
スキーム５
以下のスキーム６にて示されるように、化合物１３の製造が記載される。Ｄ４－メタノールを、水性水酸化ナトリウムの存在下で塩化トシルと反応させ、化合物１１を得る。この化合物をナトリウムジホルムアミドと反応させて化合物１２を得、それを酸性メタノールの存在下で加水分解に付し、化合物１３をその塩酸塩として得る。
スキーム６
Figure 0007457758000047
本発明を、この度、発明の好ましい実施態様である、次の実施例によってさらに詳しく記載する。温度はすべて、特記されない限り、摂氏度（℃）である。これらの実施例は、制限というよりもむしろ例示であり、添付した特許請求の範囲によって規定されるような、本発明の精神および範囲に含まれる他の実施態様もあり得ることを理解すべきである。
参照しやすいように、以下の略語が本明細書にて使用され得る。
略語
実施例１
ガラスライニング反応器に、トルエン（０.２６Ｋｇ）、スルホラン（３.４Ｋｇ）、化合物１（１.０Ｋｇ）およびＰＯＣｌ３（２.７Ｋｇ）を入れた。その粗製物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０.８９Ｋｇ）を入れ、得られた粗混合物を６５℃に加熱し、反応が完了するまで放置した。反応物を５℃に冷却した。
分離反応器に水（７.５Ｋｇ）を入れ、５℃に冷却した。反応物を、内部温度を５℃より下に維持しながら、該水溶液にゆっくりと添加した。該反応器を濯ぎ、移すのを助けるために、さらなる水（０.５Ｋｇ）を使用した。得られた混合物を５℃で３時間かき混ぜ、次にＭＴＢＥで３回（４ｘ４.５Ｋｇ）抽出した。有機層を合わせ、ｐＨ７の緩衝水溶液（５.０Ｌ／Ｋｇ、１５重量％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４）および水（２.５Ｋｇ）で連続して洗浄した。該粗製物を、総容量がほぼ３Ｌ／Ｋｇとなるまで、真空下で蒸留させた。ＡＣＮ（２ｘ６.３Ｋｇ）を加え、つづいてさらに蒸留を行って約３Ｌ／Ｋｇに戻した。該粗製物を２０℃に冷却し、化合物２を３０－３６重量％溶液として収率９０－９５％で得た。
実施例２
ＡＣＮ（２.７Ｋｇ）、臭化リチウム（１.１８Ｋｇ）および水（０.６５Ｋｇ）を２５℃でガラスライニング反応器に入れた。上記にて製造した化合物２の粗溶液（限定試薬）を、つづいてＤＩＰＥＡ（１.８２Ｋｇ）を添加した。得られたスラリーを、反応が完了するまで、２５℃でかき混ぜた。生成物を濾過で単離した。粗固体をＡＣＮ（１.６Ｋｇ）で洗浄した。ケーキを真空下の４５℃で乾燥させた。化合物３を９８ＡＰおよび収率８３％にて単離した。
実施例３
水（６.０Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）および化合物７（１.０Ｋｇ）を２５℃でガラスライニング反応器に入れた。無水酢酸亜鉛（１.０８Ｋｇ、１.０当量）を、つづいて化合物３（１.２８Ｋｇ、１.２０当量）を加えた。反応器のラインを２－プロパノール（０.７９Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）および水（１.５０Ｋｇ、１.５０Ｌ／Ｋｇ）で濯いだ。得られた均一溶液を６５℃に加熱し、反応が完了するまで放置した。水（７.０Ｋｇ、７.０Ｌ／Ｋｇ）を添加し、粗混合物を２０℃に冷却し、３０分間放置した。生成物を濾過で単離した。該粗固体を水（６.０Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）、水（６.０Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）、ＴＨＦ（５.３Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）およびＴＨＦ（５.３Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）で連続して洗浄した。ケーキを真空下の７０℃で乾燥させた。化合物８を９８ＡＰおよび収率９４％にて単離した。
実施例４
分離ガラスライニング反応器を窒素でフラッシュ処理に付した。トルエン（０.８７Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）およびＭｅＣＮ（０.７９Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）を入れ、つづいて（２Ｒ）－１－［（１Ｒ）－１－［ビス（１,１－ジメチルエチル）ホスフィノ］エチル]－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（Josiphos SL-009-01）（１４.１ｇ、１.０モル％）および酢酸パラジウム（２.９ｇ、０.５モル％）を入れた。反応器のラインをトルエン（０.４３Ｋｇ、０.５Ｌ／Ｋｇ）で濯いだ。得られたプリホームの触媒溶液を、さらに利用するまで、窒素下で保持した。
２０℃で、トルエン（３.４６Ｋｇ、４.０Ｌ／Ｋｇ）およびＡＣＮ（１.５７Ｋｇ、２.０Ｌ／Ｋｇ）を、窒素でフラッシュ処理に付したガラスライニング反応器に入れた。化合物８（１.００Ｋｇ）を、つづいてＤＢＵ（０.３９Ｋｇ、１.００当量）を添加した。反応器のラインをトルエン（０.４３Ｋｇ、０.５Ｌ／Ｋｇ）で濯いだ。化合物１０（０.５４Ｋｇ、２.５当量）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ等級、０.７０Ｋｇ、２.０当量）を該反応混合物に添加し、つづいてトルエン（１.３０Ｋｇ、１.５Ｌ／Ｋｇ）およびＡＣＮ（０.７９Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）を加えた。プリホームの触媒溶液を該反応混合物に移し、次にそれを７５℃に加熱し、反応が完了するまで、かき混ぜた。
該反応粗製物を２０℃に冷却した。酢酸水溶液（５０容量％、４.０Ｋｇ、４.０Ｌ／Ｋｇ）を１時間にわたってゆっくりと入れた。次に氷酢酸（１０.５Ｋｇ、１０.０Ｌ／Ｋｇ）を加えた。得られた均一溶液をヘプタン（２ｘ３.４２ｋｇ、２ｘ５.０Ｌ／Ｋｇ）で２回洗浄した。底部の水層を集め、きれいな反応器に移した。水（５.０Ｋｇ、５.０Ｌ／Ｋｇ）を、つづいて化合物９の種（０.０１Ｋｇ、１.０重量％）を加えた。該スラリーを２０℃で２時間放置した。さらなる水（２.０Ｋｇ、２.０Ｌ／Ｋｇ）を添加し、該スラリーをさらに６時間放置した。生成物を濾過で単離した。その粗ケーキを水性ＡＣＮ（５０容量％、４.５Ｋｇ、５.０Ｌ／Ｋｇ）で、つづいてＡＣＮ（３.９Ｋｇ、５.０Ｌ／Ｋｇ）で洗浄した。ケーキを真空下の６５℃で乾燥させた。化合物９を９８.５ＡＰおよび収率８４％にて単離した。
実施例５
Figure 0007457758000053
ＮＭＰ（２.０６Ｋｇ、２.０Ｌ／Ｋｇ）およびＡＣＮ（０.７８Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）をガラスライニング反応器に入れ、２０℃でかき混ぜた。Ｎ－メチルイミダゾール（０.１３Ｋｇ、０.７当量）、化合物１３（０.１７Ｋｇ、１.２当量）および化合物９（１.００Ｋｇ）を該反応混合物に入れた。混合物を６５℃に加熱し、均質になるまで放置した。ＨＯＢｔ（２０％水分（wet）、０.１７Ｋｇ、０.５当量）を、つづいてＥＤＣ・ＨＣｌ（０.５４Ｋｇ、１.４当量）を該反応混合物に入れた。反応器をＡＣＮ（０.７８Ｋｇ、１.０Ｌ／Ｋｇ）で濯ぎ、ついで得られた混合物を、反応が完了するまで、６５℃で放置した。その反応物を水（１.０Ｋｇ、１Ｌ／Ｋｇ）を加えることでクエンチさせ、次にＡＣＮ（３.０Ｋｇ、３Ｌ／Ｋｇ）で希釈した。該反応混合物を６５℃で１時間放置し、その後で０℃に冷却し、０℃でさらに１２時間放置した。生成物を濾過で単離した。その湿ったケーキを２：１ 水：ＡＣＮ（２.８Ｋｇ、３Ｌ／Ｋｇ）で、ついでＡＣＮ（２.４Ｋｇ、３Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、高真空下にて６５℃で乾燥させた。化合物Ｉを＞９９.５％の純度および収率９１％にて単離した。
必要に応じて、生成物は次のように任意の再結晶操作に供することができる。
ＮＭＰ（６.２ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）および化合物Ｉ（１.０Ｋｇ）をガラスライニング反応器に入れた。バッチを７０℃に加熱して淡黄色の溶液を形成させ、次にそれを７０℃でポリッシュフィルターを介してきれいな容器に移した。２－プロパノール（２.４Ｋｇ、３Ｌ／Ｋｇ）を加え、つづいて化合物Ｉの種（０.００５Ｋｇ、０.００５Ｋｇ／Ｋｇ）を添加した。１時間放置した後、さらなる２－プロパノール（４.８ｋｇ、６Ｌ／Ｋｇ）を２時間にわたって入れた（３Ｌ／Ｋｇ／時間）。そのスラリーを７０℃で１時間放置し、０℃にゆっくりと冷却し、０℃でさらに１２時間放置した。生成物を濾過で単離した。湿ったケーキを２－プロパノール（２ｘ３.１ｋｇ、２ｘ４Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、その後で高真空下にて６５℃で乾燥させた。化合物Ｉを＞９９.９％の純度および収率８３％にて単離した。
実施例６
ガラスライニング反応器に、メタノール（１.６Ｋｇ／Ｋｇ、２.０Ｌ／Ｋｇ）およびメチルヒドラジン（１Ｋｇ）を０℃で入れた。ギ酸メチル（０.５７Ｋｇ／Ｋｇ、１.１当量）を滴下して加えた。粗製物を２０℃までの加温に供し、さらに６時間放置した。該粗製物を、総容量が約０.５Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留させた。共沸乾燥を目的として、２－ＭｅＴＨＦ（５ｘ３.６Ｋｇ／Ｋｇ）とのプット／テイク（put／take）蒸留を５回行った。該粗製物を２０℃に冷却した。Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンを８９－９０重量％溶液として収率８９－９１％にて単離した。
実施例７
Figure 0007457758000055
ガラスライニング反応器に、カリウムtert－ブトキシド（１.５Ｋｇ／Ｋｇ、２.４当量）およびＴＨＦ（１２.２Ｋｇ／Ｋｇ）を０℃で入れた。化合物４（１.０Ｋｇ）、Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジン（１.０Ｋｇ／Ｋｇ、２.３０当量）およびＴＨＦ（５.３Ｋｇ／Ｋｇ、６.０Ｌ／Ｋｇ）の混合物をゆっくりと添加した。反応器のラインをＴＨＦ（０.５Ｋｇ／Ｋｇ）で濯いだ。その粗反応物を、反応が完了するまで、０℃で放置した。水（５.０Ｋｇ／Ｋｇ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間放置し、４０℃に加熱し、さらに３０分間放置した。層を分離し、水層を破棄した。有機層をブライン（１５重量％、５.７Ｋｇ／Ｋｇ）で洗浄し、総容量が約５Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。共沸乾燥を目的として、酢酸エチル（４ｘ１０Ｌ／Ｋｇ）とのプット／テイク蒸留を４回行った。粗製物を２０℃に冷却した。硫酸（０.６６Ｋｇ／Ｋｇ、１.１０当量）を添加し、スラリーを２－３時間かき混ぜた。生成物を濾過で単離した。ケーキを酢酸エチル（２ｘ６.５Ｌ／Ｋｇ）およびヘプタン（８Ｌ／Ｋｇ）で連続して洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物５を９９ＡＰおよび収率８３％にて単離した。
実施例８
Figure 0007457758000056
ガラスライニング反応器に、濃硫酸（４.５Ｋｇ／Ｋｇ）および化合物５（１.０Ｋｇ）を０－５℃で入れた。硝酸（６８重量％、０.３５Ｋｇ／Ｋｇ、１.２当量）を滴下して加えた。該混合物を、反応が完了するまで、０－５℃でかき混ぜた。
分離反応器において、水（１２Ｋｇ／Ｋｇ）およびメタノール（６.５Ｋｇ／Ｋｇ、８.３Ｌ／Ｋｇ）を２０℃でよく混合した。該ニトロ化粗製物をメタノール－水の混合液にゆっくりと移した。反応器のラインをメタノール（０.５Ｋｇ／Ｋｇ）で濯いだ。該粗製物を４０－４５℃に加熱した。水性水酸化アンモニウム（２５重量％、７.４Ｋｇ／Ｋｇ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、３時間かき混ぜた。生成物を濾過により単離した。ケーキを水（２ｘ６Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物６を９９ＡＰおよび収率９５％において単離した。
実施例９
Figure 0007457758000057
窒素でフラッシュ処理に付した高圧反応器に、メタノール（８.０Ｋｇ／Ｋｇ）および化合物６（１.０Ｋｇ）を入れた。酸素を注意して排除しながら、炭酸水素ナトリウム（０.６Ｋｇ／Ｋｇ、２.０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％ローディング、５０％水分、０.０２Ｋｇ／Ｋｇ）を添加した。反応器に水素（４１－４６ｐｓｉ）で加圧し、該反応混合物を２０℃で６時間放置し、ついで４５℃に加熱し、反応が完了するまで放置した。該反応器を窒素を用いるフラッシュ処理に付し、該反応粗製物を濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。メタノール（５Ｋｇ／Ｋｇ）を用いて移動を容易にした。濾液を合わせ、総容量が約２.５Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。水（１０Ｋｇ／Ｋｇ）を加え、該粗製物を、総容量が約２.５Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。該粗製物を７０℃に加熱した。ブライン（２５重量％、９.０Ｋｇ／Ｋｇ）を加え、得られた粗製物を７０℃で６時間かき混ぜた。０℃に冷却した後、該粗製物をさらに６時間放置した。生成物を濾過により単離した。ケーキをブライン（予め０℃に冷却、２５重量％、２.０Ｋｇ／Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物７を９９ＡＰおよび収率８８％にて単離した。
実施例１０
Figure 0007457758000058
窒素でフラッシュ処理に付したガラスライニング反応器に、水（１６.３Ｌ／Ｋｇ）および水酸化ナトリウム（３.３Ｋｇ、３.０当量）を入れた。該混合物を、水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで、放置した。該粗製物を０℃に冷却した。Ｄ４－メタノール（１.０Ｋｇ）およびＴＨＦ（４.５Ｌ／Ｋｇ）を入れた。ＴｓＣｌ（６.３Ｋｇ、１.２当量）のＴＨＦ（６.３Ｋｇ、７.１Ｌ／Ｋｇ）中溶液を２時間にわたって添加した。粗製物を、反応が完了するまで、０℃でかき混ぜた。バッチを２０℃までの加温に付した。層を分離した。有機層を集め、ＭＴＢＥ（４.０Ｋｇ、５.４Ｌ／Ｋｇ）で希釈し、ブラインで２回（２５重量％、４.０Ｋｇで、つづいて１２Ｋｇで）洗浄した。有機層を、総容量が約１０Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。共沸乾燥を目的として、ＡＣＮ（２ｘ１０Ｌ／Ｋｇ）とのプット／テイク蒸留を２回行った。該粗製物を２０℃に冷却した。ＡＣＮ（１０.０Ｋｇ、１２.８Ｌ／Ｋｇ）およびＮａＮ（ＣＨＯ）２（３.３Ｋｇ、１.２当量）を添加した。該粗製物を６５℃に加熱し、反応が完了するまで、かき混ぜた。５℃に冷却した後、該混合物を濾過し、その粗ケーキをＡＣＮで２回（２ｘ２.５Ｋｇ、２ｘ３.２Ｌ／Ｋｇ）洗浄した。濾液を合わせ、総容量が約３Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。粗製物を２０℃に冷却した。化合物１２を８０－８５重量％の油状物として収率６０－７０％にて単離した。
実施例１１
Figure 0007457758000059
ガラスライニング反応器に、化合物１２（１.０Ｋｇ）およびメタノール（３.９Ｋｇ、５.０Ｌ／Ｋｇ）を２０℃で入れた。ＨＣｌのＩＰＡ中溶液（５－６Ｎ、４.５Ｋｇ、１.５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、反応が完了するまでかき混ぜた。ＴＨＦ（１０Ｋｇ、１１.２Ｌ／Ｋｇ）をゆっくりと添加し、該粗製物を２時間にわたって０℃に冷却してスラリーを得た。生成物を濾過で単離した。ケーキをＴＨＦ（３.７Ｋｇ、４.１Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率８０％にて単離した。
必要に応じて、生成物は次のように任意の再結晶操作に供することができる。メタノール（５.６Ｋｇ、８.３Ｌ／Ｋｇ）および化合物１３（１.０Ｋｇ）をガラスライニング反応器に入れた。ＤＢＵ（０.１Ｋｇ）をゆっくりと添加した。粗製物を１時間かき混ぜた。ＴＨＦ（１２.４Ｋｇ、１３.９Ｌ／Ｋｇ）をゆっくりと添加し、得られたスラリーを２時間放置した。生成物を濾過で単離した。ケーキをＴＨＦ（２.６Ｋｇ、２.９Ｌ／Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率６０％にて単離した（第１収量）。母液を、総容量が約１Ｌ／Ｋｇになるまで、真空下で蒸留した。メタノール（２ｘ２.８Ｋｇ、２ｘ３.６Ｌ／Ｋｇ）とのプット／テイク蒸留を２回行い、該溶液を濃縮して約１Ｌ／Ｋｇに戻した。該粗製物を２０℃に冷却した。ＴＨＦ（４.８Ｋｇ、５.４Ｌ／Ｋｇ）を加え、得られたスラリーを２時間放置した。生成物を濾過で単離した。ケーキをＴＨＦ（１.０Ｋｇ）で洗浄し、真空下の４５℃で乾燥させた。化合物１３を収率２５％にて単離した（第２収量）。

Claims (4)

  1. 式：
    の化合物７を製造する方法であって、
    ａ）式：
    ［式中：Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである］
    で示される化合物４ａを、Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンおよび適切な塩基と反応させ、式：
    の化合物５ａを得；
    ｂ）それを次に硝酸で処理し、式：
    の化合物６ａを得；
    ｃ）それをその後で還元して化合物７を得る、ことを含む、方法。
  2. 式：
    の化合物を製造する方法であって、
    ａ）式：
    の化合物４を、Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンと、カリウムtert－ブトキシドの存在下で反応させ、式：
    の化合物５を得；
    ｂ）それを次に硝酸と、濃硫酸の存在下で反応させ、式：
    の化合物６を得；
    ｃ）それをその後で水素ガスと、Ｐｄ／Ｃ、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムおよびメタノールの存在下で反応させ、化合物７を得る、ことを含む、方法。
  3. 以下：

    より選択される、化合物あるいはその塩または水和物。
  4. である請求項３に記載の化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP2922846B1 (en) * 2012-11-08 2018-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
RS61816B1 (sr) * 2017-03-30 2021-06-30 Bristol Myers Squibb Co Postupak za pripremu 6-(ciklopropanamido)-4-((2-metoksi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3)piridazin-3-karboksamida
JP2021525734A (ja) * 2018-05-31 2021-09-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドの結晶形態
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2022536489A (ja) * 2019-06-12 2022-08-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶性塩形態
AU2020348783A1 (en) 2019-09-18 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Extended release dosage forms for Tyk2 inhibitors
US20230039086A1 (en) * 2019-12-17 2023-02-09 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Bms-986165 crystal form, preparation method therefor and use thereof
WO2021143430A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型及其制备方法和用途
US20230049130A1 (en) * 2020-01-19 2023-02-16 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Deucravacitinib crystal form, preparation method therefor and use thereof
CN115003667A (zh) * 2020-02-26 2022-09-02 百济神州有限公司 Tyk-2抑制剂
CN113735836B (zh) * 2020-05-28 2023-05-30 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其应用
CN113773262A (zh) * 2020-06-09 2021-12-10 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物
TW202214603A (zh) * 2020-07-24 2022-04-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 一種噠嗪類衍生物游離鹼晶型及其製備方法和應用
WO2022021684A1 (zh) * 2020-07-31 2022-02-03 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型csv及其制备方法和用途
EP4213813A1 (en) 2020-09-18 2023-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Dosage forms for tyk2 inhibitors comprising swellable cores
CN116615200A (zh) * 2020-10-20 2023-08-18 杭州领业医药科技有限公司 哒嗪衍生物的晶型
CA3206254A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Victor W. Rosso Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
EP4313974A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
BR112023023425A2 (pt) 2021-05-14 2024-01-30 Bristol Myers Squibb Co Compostos heterocíclicos substituídos
KR20240050380A (ko) 2021-08-20 2024-04-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의결정 형태
WO2023049241A1 (en) * 2021-09-23 2023-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating hair-loss disorders with tyk2 inhibitors
WO2023076515A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Topical formulations of deucravacitinib
WO2023102085A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of deucravacitinib, deucravacitinib hcl and process for preparation of deucravacitinib and intermediates
US20230296250A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-21 General Electric Company Turbine engine combustor and combustor liner
WO2023181075A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous solid dispersions of deucravacitinib and processes for the preparation thereof
CN114989103A (zh) * 2022-06-09 2022-09-02 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法
WO2024017150A1 (zh) * 2022-07-18 2024-01-25 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种氘可来昔替尼的合成方法
WO2024088282A1 (zh) * 2022-10-28 2024-05-02 浙江华海药业股份有限公司 一种哒嗪酰胺类化合物、其药物组合物及其作为tyk2抑制剂的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007515484A (ja) 2003-12-22 2007-06-14 イーライ リリー アンド カンパニー トリアゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾール誘導体のｐｐａｒ修飾物質
WO2015069310A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses
JP2016506369A (ja) 2012-11-08 2016-03-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075113A1 (fr) 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
JP5114411B2 (ja) * 2005-09-29 2013-01-09 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア アルミノケイ酸塩と酸化アルミニウムを含有する成形体ならびにメチルアミンの連続的製法
AU2008206045A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
IN2012DN02679A (ja) * 2009-10-12 2015-09-04 Bayer Cropscience Ag
WO2011109799A1 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
JP5878178B2 (ja) 2011-09-30 2016-03-08 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
WO2013091011A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Biota Europe Ltd Heterocyclic urea compounds
EP2802567B1 (en) 2012-01-10 2017-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors
WO2013171643A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Piramal Enterprises Limited An improved process for preparation of irbesartan
RS61816B1 (sr) * 2017-03-30 2021-06-30 Bristol Myers Squibb Co Postupak za pripremu 6-(ciklopropanamido)-4-((2-metoksi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3)piridazin-3-karboksamida
JP2021525734A (ja) * 2018-05-31 2021-09-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−ｎ−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３−カルボキサミドの結晶形態

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007515484A (ja) 2003-12-22 2007-06-14 イーライ リリー アンド カンパニー トリアゾール、オキサジアゾール、及びチアジアゾール誘導体のｐｐａｒ修飾物質
JP2016506369A (ja) 2012-11-08 2016-03-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物
WO2015069310A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses

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