EA040475B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(ЦИКЛОПРОПАНАМИДО)-4-((2-МЕТОКСИ-3-(1-МЕТИЛ-1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ФЕНИЛ)АМИНО)-3-(МЕТИЛ-d3)ПИРИДАЗИН-3-КАРБОКСАМИДА - Google Patents

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/478789, поданной 30 марта 2017 г., описание которой во всей своей полноте включено в настоящий документ посредством отсылки.

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится, в общем, к способу получения 6-(циклопропанамидо)-4-((2метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксαмида или ингибитора Tyk2, проходящего в настоящее время клинические испытания для лечения аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, таких как псориаз, а также к новым промежуточным веществам, используемым в данном способе.

Уровень техники настоящего изобретения

Раскрыт способ получения 6-(циклопропанαмидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3ил)фенил)αмино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида формулы I

(I)

Соединение I, композиции, содержащие соединение I, и способы применения соединения I раскрыты в патенте США № 9505748 В2, который принадлежит патентообладателю по настоящей заявке и во всей своей полноте включен в настоящий документ посредством ссылки.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Согласно первому аспекту настоящее изобретение предлагает способ получения соединения I формулы

включающий следующие стадии:

а) реакция соединения 1а формулы где R представляет собой C₁-C₆-алкил;

с активирующими реагентами для получения соединения 2а формулы

Соединение 2α где X1 и Х₂ независимо представляют собой галогенид или сульфонат; и

R является таким, как определено выше,

b) последующая реакция соединения 2а с водным раствором основания для получения соединения 3а формулы

- 1 040475

МО

Соединение За где M представляет собой Н, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg или Zn, и X₁ и Х₂ являются такими, как определено выше,

с) реакция соединения 3 а с соединением 7 формулы

МеО

H₂N

Соединение 7 в подходящем растворителе для получения соединения 8а формулы

МО

'2

Соединение 8а где M и Х₂ являются такими, как определено выше, d) реакция соединения 8а с соединением 10 формулы О nh₂

Соединение 10 в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, лиганда, одного или нескольких оснований и одного или нескольких подходящих растворителей для получения соединения 9а формулы

МО

Соединение 9а где M является таким, как определено выше,

e) реакция соединения 9а с соединением 13 или свободным основанием или его солью формулы d₃c-nh₂

Соединение 13 в присутствии одного или нескольких подходящих активаторов и одного или нескольких подходящих растворителей для получения соединения I.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение предлагает способ получения соединения I формулы

- 2 040475 включающий следующие стадии: а) реакция соединения 1 формулы

с POCl3 для получения соединения 2 формулы

Соединение 2

b) последующая реакция соединения 2 с LiBr и DiPEA в воде и ацетонитриле для получения соединения 3 формулы

О CI

Соединение 3

с) реакция соединения 3 с соединением 7 формулы

Соединение 7 в присутствии ацетата цинка в воде и 2-пропаноле для получения соединения 8 формулы

или его гидрата или сольвата;

d) реакция соединения 8 с соединением 10 формулы

- 3 040475

Соединение 10 в катализируемой палладием реакции сочетания C-N в присутствии фосфинового лиганда и основания с применением системы двух оснований, состоящей из карбоната калия и DBU для получения соединения 9 формулы nh₂

или его гидрата или сольвата;

e) реакция соединения 9 с EDC или другими связующими агентами и соединением 13 формулы

CD3NH2 HCl

Соединение 13 для получения соединения I, которое может быть далее очищено посредством кристаллизации из NMP/IPA.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение предлагает соединение, выбранное из следую щих:

или его соль или гидрат.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение предлагает соединение, которое представляет собой

- 4 040475

или его гидрат.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение предлагает соединение, которое представляет собой

или его гидрат.

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение предлагает соединение формулы

Согласно седьмому аспекту реакция соединения 3 a с соединением 7 в подходящем растворителе на стадии с) происходит в присутствии кислоты, основания или солей металлов.

Согласно восьмому аспекту реакция соединения 1 с POCl₃ на стадии а) происходит в присутствии аминного основания.

Способы согласно настоящему изобретению имеют несколько важных преимуществ по сравнению с предшествующими способами синтеза соединения I. В частности, вследствие короткой последовательности химических стадий, высоких выходов и улучшения способа значительно улучшаются производительность, продолжительность цикла и общий выход. Кроме того, способ устойчиво обеспечивает соединение I высокого качества для применения в качестве активного фармацевтического ингредиента.

Для превращения соединения 8а в соединение 9а способы согласно первому и второму аспектам осуществляют в присутствии палладиевого катализатора.

Предпочтительные палладиевые катализаторы включают, но не ограничены этим, Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, Pd2(dba)₃, Pd(dba)2, [(Allyl)PdCl]₂, [(Crotyl)PdCl]₂.

Способы согласно первому и второму аспектам также осуществляют в присутствии лиганда. Предпочтительные лиганды включают, но не ограничены этим, фосфиновые лиганды, такие как SL-J009-1, SL-J009-2, SL-J002-1, SL-J002-2, DPEphos, Xantphos, DPPF, DCyPF, BINAP или их производные.

Способы согласно первому и второму аспектам также осуществляют в присутствии основания. Предпочтительные основания включают, но не ограничены этим, K₂CO₃, K₃PO₄, Cs₂CO₃, DBU, DBN, TMG или их комбинации, в частности DBU/K₂CO₃.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Следующие схемы иллюстрируют улучшенные стадии синтеза согласно настоящему изобретению. Указанные схемы являются иллюстративными и не означают ограничения возможных технологий, которые специалист в данной области техники может использовать для получения соединений, описанных в настоящем документе.

Как представлено ниже на схеме 1, описано общее получение соединения I. Соединение 1а реагирует с активирующим реагентом, образуя 4,6-диактивированное пиридазиновое соединение 2а. В присутствии основания происходит гидролиз сложного эфира с образованием соединения 3 a в форме карбоновой кислоты или соответствующей соли. Соединение 3 a может быть селективно замещено в положении С4 соединением 7 посредством контакта с соответствующей кислотой, основанием или солью металла или в нейтральной среде при отсутствии любых добавок с образованием соединения 8а. Соединение 8а может

- 5 040475 быть выделено в своей свободной форме или необязательно в форме соли с соответствующим основанием. В присутствии металла, соответствующего лиганда и основания соединение 8а претерпевает процесс сочетания с соединением 10, образуя соединение 9а. Наконец, сочетание соединения 9а с соединением 13 происходит в присутствии активирующего реагента и необязательного основания с образованием соединения I.

Схема 1

Как представлено ниже на схеме 2, описано получение соединения I.

Диэтил-1,3-ацетондикарбоксилат последовательно обрабатывают, используя 4-ацетамидобензолсульфонилазид и основание Хунига, трибутилфосфин и воду, и уксусную кислоту, получая этил4,6-дигидроксипиридазин-3-карбоксилат (соединение 1). Посредством хлордегидратации оксихлоридом фосфора получают соответствующий дихлорид (соединение 2), который подвергают гидролизу в присутствии бромида лития и основания Хунига в водном растворе ацетонитрила, получая карбоксилат лития (соединение 3). Нуклеофильное ароматическое замещение соединением 7 происходит в положении С4 соединения 3 в присутствии ацетата цинка, приводя к образованию соединения 8 в форме цинковой соли. Посредством последующего сочетания с соединением 10, которое катализирует ацетат палладия и лиганд Josiphos, получают соединение 9. Наконец, соединение 9 претерпевает амидирование с соединением 13 в присутствии EDC, HOBt и NMI, образуя соединение I.

Схема 2

Другой способ согласно настоящему изобретению описан на схеме 3, представленной ниже. Здесь описано общее получение соединения 7. Посредством циклоконденсации соединения 4а с N-метил-Nформилгидразином получают соединение 5а, которое подвергают нитрованию, получая соединение 6а. Посредством восстановления затем получают соответствующее соединение 7.

- 6 040475

Схема 3

Как представлено ниже на схеме 4, описано получение соединения 7.

Соединение 4 реагирует с N-метил-К-формилгидразином в присутствии трет-бутоксида калия, образуя соединение 5. Посредством обработки соединения 5 азотной кислотой и концентрированной серной кислотой получают соединение 6, которое реагирует с газообразным водородом в присутствии Pd/C и карбоната натрия или бикарбоната натрия, образуя соединение 7.

Схема 4

Следующий способ согласно настоящему изобретению описан на схеме 5, представленной ниже. Здесь описано общее получение соединения 13. D4-метанол реагирует с подходящим активирующим реагентом, образуя соединение 11а, которое подвергают замещению посредством обработки диформиламидом натрия, получая соединение 12. Посредством последующего гидролиза получают соединение 13.

Схема 5

Как представлено ниже на схеме 6, описано получение соединения 13.

D4-метанол реагирует с тозилхлоридом в присутствии водного раствора гидроксида натрия, образуя соединение 11. Посредством реакции этого соединения с диформиламидом натрия получают соединение 12, которое гидролизуется в присутствии кислого раствора метанола, образуя соединение 13 в форме его гидрохлоридной соли.

TsCI

CD₃OD -------’ веда. МаОН

CD₃OTs

Схема 6

NaNtGHOb CHO HGL Мерн

-------- D₃c-N -----* CDjNHj-HCI

CHO

Примеры

Далее настоящее изобретение будет подробно описано посредством следующих рабочих примеров, которые представляют собой предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не определено иное условие. Указанные примеры являются иллюстративными, а не ограничительными, и следует понимать, что могут существовать другие варианты осуществления, которые находятся в пределах идеи и объема настоящего изобретения, как определено формулой изобретения, прилагаемой к настоящему описанию.

Для простоты описания в настоящем документе могут быть использованы следующие сокращения.

- 7 040475

Сокращения.

Сокращение	Значение
ACN	ацетонитрил
АсОН	уксусная кислота
ПП	процентная площадь
водн.	водный
КОНЦ.	концентрированный
DBU	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DIPEA	Ν,Ν-диизопропилэтиламин (основание Хунига)
EDC НС1	гидрохлорид 1 -(д иметиламинопропил)-3 -этилкарбод иимид а
экв.	молярные эквиваленты
ч	час(ы)
HOBt	1 -гидроксибензотриазол
HPLC	жидкостная хроматография высокого давления
IPA	изопропиловый спирт
мин	минута (минуты)
Me	метил
NaOH	гидроксид натрия
NMP	N-метилпирролидон
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Pd/C	палладий на углероде
к. т.	комнатная температура
нас.	насыщенный
t-BuOK	трет-бутоксид калия
THF	тетрагидрофуран
TsCl	п-толуолсульфонилхлорид

Пример 1

такуал

2

В эмалированный реактор загружали толуол (0,26 кг), сульфолан (3,4 кг), соединение 1 (1,0 кг) и POCl₃ (2,7 кг). Исходное вещество охлаждали до 0°С. Загружали триэтиламин (0,89 кг) и полученную в результате исходную смесь нагревали до 65°С и выдерживали до завершения реакции. Реакционную массу охлаждали до 5°С.

Воду (7,5 кг) загружали в отдельный реактор и охлаждали до 5°С. В водный раствор медленно добавляли реакционную массу, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Дополнительную воду (0,5 кг) использовали, чтобы промыть реактор и способствовать переносу. Полученную в результате смесь перемешивали при 5°С в течение 3 ч, затем трижды экстрагировали, используя МТВЕ (3x4,5 кг). Объединенные органические слои промывали последовательно водным буферным раствором при рН 7 (5,0 л/кг, 15 мас.% KH₂PO₄/K₂HPO₄) и водой (2,5 кг). Неочищенное вещество упаривали в вакууме до достижения полного объема, составляющего приблизительно 3 л/кг. Добавляли ACN (2x6,3 кг) и затем осуществляли дополнительное упаривание до повторного достижения приблизительно 3 л/кг. Неочищенное вещество охлаждали до 20°С для получения соединения 2 в форме 30-36 мас.% раствора с выходом от 90 до 95%.

- 8 040475

Пример 2

3

В эмалированный реактор при 25°С загружали ACN (2,7 кг), бромид лития (1,18 кг) и воду (0,65 кг). Добавляли исходный раствор соединения 2 (ключевой реагент), полученный согласно предшествующему описанию, а затем DIPEA (1,82 кг). Полученную в результате суспензию перемешивали при 25°С до завершения реакции. Продукт выделяли посредством фильтрования. Неочищенное твердое вещество промывали, используя ACN (1,6 кг). Фильтрационный осадок высушивали в вакууме при 45°С. Соединение 3 выделяли, получая ПП 98 и выход 83%.

Пример 3

В эмалированный реактор при 25°С загружали воду (6,0 кг, 6,0 л/кг) и соединение 7 (1,0 кг). Добавляли дигидрат ацетата цинка (1,08 кг, 1,0 экв.), а затем соединение 3 (1,28 кг, 1,20 экв.). Реакторную линию промывали, используя 2-пропанол (0,79 кг, 1,0 л/кг) и воду (1,50 кг, 1,50 л/кг). Полученный в результате гомогенный раствор нагревали до 65°С и выдерживали до завершения реакции. Добавляли воду (7,0 кг, 7,0 л/кг) и неочищенную смесь охлаждали до 20°С и выдерживали в течение 30 мин. Продукт выделяли посредством фильтрования. Неочищенное твердое вещество промывали последовательно, используя воду (6,0 кг, 6,0 л/кг), воду (6,0 кг, 6,0 л/кг), THF (5,3 кг, 6,0 л/кг) и THF (5,3 кг, 6,0 л/кг). Фильтрационный осадок высушивали в вакууме при 70°С. Соединение 8 выделяли с ПП 98 и выходом 94%.

Пример 4

в 10 9

Отдельный эмалированный реактор продували азотом. Загружали толуол (0,87 кг, 1,0 л/кг) и MeCN (0,79 кг, 1,0 л/кг), а затем (2R)-1-[1R)-1-[бис(1,1-диметилэтил)фосфино]этил]-2-(дициклогексилфосфино)ферроцен (Josiphos SL-009-01) (14,1 г, 1,0 мол.%) и ацетат палладия (2,9 г, 0,5 мол.%). Реакторную линию промывали толуолом (0,43 кг, 0,5 л/кг). Полученный в результате предварительный раствор катализатора выдерживали в атмосфере азота до следующего применения.

При 20°С в эмалированный реактор, продутый азотом, загружали толуол (3,46 кг, 4,0 л/кг) и ACN (1,57 кг, 2,0 л/кг). Добавляли соединение 8 (1,00 кг), а затем DBU (0,39 кг, 1,00 экв.). Реакторную линию промывали толуолом (0,43 кг, 0,5 л/кг). В реакционную смесь добавляли соединение 10 (0,54 кг, 2,5 экв.) и K₂CO₃ (325 меш, 0,70 кг, 2,0 экв.), а затем толуол (1,30 кг, 1,5 л/кг) и ACN (0,79 кг, 1,0 л/кг). Предварительно полученный раствор катализатора переносили в реакционную смесь, которую затем нагревали до 75°С и перемешивали до завершения реакции.

Неочищенный продукт реакции охлаждали до 20°С. В течение 1 ч медленно загружали водный раствор уксусной кислоты (50 об.%, 4,0 кг, 4,0 л/кг). Затем добавляли ледяную уксусную кислоту (10,5 кг,

10,0 л/кг). Полученный в результате гомогенный раствор дважды промывали гептаном (2x3,42 кг, 2x5,0 л/кг). Нижний водный слой собирали и переносили в чистый реактор. Добавляли воду (5,0 кг, 5,0 л/кг), а затем гранулы соединения 9 (0,01 кг, 1,0 мас.%). Суспензию выдерживали в течение 2 ч при 20°С. Затем добавляли воду (2,0 кг, 2,0 л/кг) и суспензию дополнительно выдерживали в течение 6 ч. Продукт выделяли посредством фильтрования. Неочищенный фильтрационный осадок промывали водным раствором ACN (50 об.%, 4,5 кг, 5,0 л/кг), а затем ACN (3,9 кг, 5,0 л/кг). Фильтрационный осадок высушивали в ва- 9 040475 кууме при 65°С. Соединение 9 выделяли с ПП 98,5 и выходом 84%.

Пример 5

В эмалированный реактор загружали NMP (2,06 кг, 2,0 л/кг) и ACN (0,78 кг, 1,0 л/кг) и перемешивали при 20°С. В реакционную смесь загружали N-метилимидазол (0,13 кг, 0,7 экв.), соединение 13 (0,17 кг, 1,2 экв.) и соединение 9 (1,00 кг). Смесь нагревали до 65°С и выдерживали до достижения гомогенного состояния. Затем в реакционную смесь загружали HOBt (влагосодержание 20%, 0,17 кг, 0,5 экв.), а затем EDC-HCl (0,54 кг, 1,4 экв.). Реактор промывали, используя ACN (0,78 кг, 1,0 л/кг), затем полученную в результате смесь выдерживали при 65°С до завершения реакции. Реакционную смесь гасили, добавляя воду (1,0 кг, 1 л/кг), а затем разбавляли, используя ACN (3,0 кг, 3 л/кг). Реакционную смесь выдерживали при 65°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и выдерживали в течение дополнительных 12 ч при 0°С. Продукт выделяли посредством фильтрования. Влажный фильтрационный осадок промывали, используя смесь воды и ACN (2,8 кг, 3 л/кг) в соотношении 2:1 и затем ACN (2,4 кг, 3 л/кг) перед высушиванием в полном вакууме при 65°С. Соединение I выделяли с чистотой >99,5% и выходом 91%.

В случае необходимости продукт может быть подвергнут необязательной перекристаллизации следующим образом.

В эмалированный реактор загружали NMP (6,2 кг, 6,0 л/кг) и соединение I (1,0 кг). Смесь нагревали до 70°С, получая бледно-желтый раствор, который затем пропускали через фильтр тонкой очистки в чистый резервуар при 70°С. Добавляли 2-пропанол (2,4 кг, 3 л/кг), а затем гранулы соединения I (0,005 кг, 0,005 кг/кг). После выдерживания в течение 1 ч в течение 2 ч загружали дополнительный 2-пропанол (4,8 кг, 6 л/кг, 3 л/кг/ч). Суспензию выдерживали в течение 1 ч при 70°С, медленно охлаждали до 0°С и выдерживали в течение дополнительных 12 ч при 0°С. Продукт выделяли посредством фильтрования. Влажный фильтрационный осадок промывали, используя 2-пропанол (2x3,1 кг, 2x4 л/кг), а затем высушивали в полном вакууме при 65°С. Соединение I выделяли с чистотой >99,9% и выходом 83%.

Пример 6

В эмалированный реактор загружали метанол (1,6 кг/кг, 2,0 л/кг) и метилгидразин (1 кг) при 0°С. Каплями добавляли метилформиат (0,57 кг/кг, 1,1 экв.). Исходное вещество нагревали до 20°С и выдерживали в течение дополнительных 6 ч. Исходное вещество упаривали в вакууме до достижения полного объема, составляющего приблизительно 0,5 л/кг. Для цели азеотропного высушивания осуществляли пятикратное добавление и упаривание 2-MeTHF (5x3,6 кг/кг). Неочищенное вещество охлаждали до 20°С. N-метил-N-формилгидразин выделяли как 89-90 мас.% раствор с выходом от 89 до 91%.

Пример 7

В эмалированный реактор загружали трет-бутоксид калия (1,5 кг/кг, 2,4 экв.) и THF (12,2 кг/кг) при 0°С. Медленно добавляли смесь соединения 4 (1,0 кг), N-метил-N-формилгидразина (1,0 кг/кг, 2,30 экв.) и THF (5,3 кг/кг, 6,0 л/кг). Реакторную линию промывали, используя THF (0,5 кг/кг). Исходную смесь выдерживали при 0°С до завершения реакции. Добавляли воду (5,0 кг/кг) и полученную в результате смесь выдерживали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до 40°С и выдерживали в течение дополнительных 30 мин. Слои разделяли и водный слой отбрасывали. Органический слой промывали солевым раствором 15 мас.%, 5,7 кг/кг) перед упариванием в вакууме до достижения полного объема, составляющего приблизительно 5 л/кг. Для цели азеотропного высушивания осуществляли четырехкратное добавление и упаривание этилацетата (4x10 л/кг). Неочищенное вещество охлаждали до 20°С. Добавляли серную ки- 10 040475 слоту (0,66 кг/кг, 1,10 экв.) и суспензию перемешивали в течение 2-3 ч. Продукт выделяли посредством фильтрования. Фильтрационный осадок последовательно промывали, используя этилацетат (2x6,5 л/кг) и гептан (8 л/кг), и высушивали в вакууме при 45°С. Соединение 5 выделяли с ПП 99 и выходом 83%.

Пример 8

В эмалированный реактор загружали концентрированную серную кислоту (4,5 кг/кг) и соединение 5 (1,0 кг) при 0-5°С. Каплями добавляли азотную кислоту (68 мас.%, 0,35 кг/кг, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 0-5°С до завершения реакции.

В отдельном реакторе тщательно перемешивали воду (12 кг/кг) и метанол (6,5 кг/кг, 8,3 л/кг) при 20°С. В смесь метанола и воды медленно переносили неочищенный продукт нитрования. Реакторную линию промывали метанолом (0,5 кг/кг). Неочищенное вещество нагревали до 40-45°С. Медленно добавляли водный раствор гидроксида аммония (25 мас.%, 7,4 кг/кг). Полученную в результате суспензию охлаждали до 20°С и перемешивали в течение 3 ч. Продукт выделяли посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывали водой (2x6 л/кг) и высушивали в вакууме при 45°С. Соединение 6 выделяли с ПП 99 и выходом 95%.

Пример 9

NaOH TsCl CDjOD ----В реактор высокого давления, продутый азотом, загружали метанол (8,0 кг/кг) и соединение 6 (1,0 кг). При тщательном исключении кислорода добавляли бикарбонат натрия (0,6 кг/кг, 2,0 экв.) и Pd/C (содержание 10%, влажность 50%, 0,02 кг/кг). В реактор нагнетали водород (от 41 до 46 фунтов на квадратный дюйм) и реакционную смесь выдерживали при 20°С в течение 6 ч, а затем нагревали до 45°С и выдерживали до завершения реакции. Реактор продували азотом и неочищенный продукт реакции фильтровали для удаления Pd/C. Для содействия переносу использовали метанол (5 кг/кг). Объединенные фильтраты упаривали в вакууме до достижения полного объема, составляющего приблизительно 2,5 л/кг. Добавляли воду (10 кг/кг) и неочищенное вещество упаривали в вакууме до достижения полного объема, составляющего приблизительно 2,5 л/кг. Неочищенное вещество нагревали до 70°С. Добавляли солевой раствор (25 мас.%, 9,0 кг/кг) и полученное в результате неочищенное вещество перемешивали в течение 6 ч при 70°С. После охлаждения до 0°С неочищенное вещество дополнительно выдерживали в течение 6 ч. Продукт выделяли посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывали, используя солевой раствор (предварительно охлажденный до 0°С, 25 мас.%, 2,0 кг/кг), и высушивали в вакууме при 45°С. Соединение 7 выделяли с ПП 99 и выходом 88%.

Пример 10

NaN(CHO)₂ CHO

CDjOTs ------► D₃C-N

CHO

12

В эмалированный реактор, продутый азотом, загружали воду (16,3 л/кг) и гидроксид натрия (3,3 кг, 3,0 экв.). Смесь выдерживали до растворения гидроксида натрия. Исходное вещество охлаждали до 0°С. Загружали d4-метанол (1,0 кг) и THF (4,5 л/кг). В течение 2 ч добавляли раствор TsCl (6,3 кг, 1,2 экв.) в THF (6,3 кг, 7,1 л/кг). Реакционную смесь вещество перемешивали при 0°С до завершения реакции. Смесь нагревали до 20°С. Слои разделяли. Собранный органический слой разбавляли, используя МТВЕ (4,0 кг, 5,4 л/кг), дважды промывали солевым раствором (25 мас.%, 4,0 кг, затем 12 кг). Органический слой упаривали в вакууме до достижения полного объема, составляющего приблизительно 10 л/кг. Для цели азеотропного высушивания осуществляли двукратное добавление и упаривание ACN (2x10 л/кг). Реакционную смесь охлаждали до 20°С. Добавляли ACN (10,0 кг, 12,8 л/кг) и NaN(CHO)₂ (3,3 кг, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали до завершения реакции. После охлаждения до 5°С смесь фильтровали и неочищенный фильтрационный осадок дважды промывали ACN (2x2,5 кг, 2x3,2 л/кг). Объединенные фильтраты упаривали в вакууме до достижения полного объема, составляю-

Claims (8)

1. щего приблизительно 3 л/кг. Неочищенное вещество охлаждали до 20°С. Соединение 12 выделяли в форме масла с содержанием от 80 до 85 мас.% и выходом от 60 до 70%.

   Пример 11

   I pHO HCI

   D₃G-N -----* QD_aNH₂*HCI

   Ъно

   12 13

   В эмалированный реактор загружали соединение 12 (1,0 кг) и метанол (3,9 кг, 5,0 л/кг) при 20°С. Добавляли раствор HCl в IPA (5-6N, 4,5 кг, 1,5 экв.). Полученную в результате смесь нагревали до 50°С и перемешивали до завершения реакции. Медленно добавляли THF (10 кг, 11,2 л/кг) и исходное вещество охлаждали до 0°С в течение 2 ч для получения суспензии. Продукт выделяли посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывали, используя THF (3,7 кг, 4,1 л/кг), и высушивали в вакууме при 45°С. Соединение 13 выделяли с выходом 80%.

   В случае необходимости продукт может быть подвергнут необязательной перекристаллизации следующим образом.

   В эмалированный реактор загружали метанол (5,6 кг, 8,3 л/кг) и соединение 13 (1,0 кг). Медленно добавляли DBU (0,1 кг). Исходное вещество перемешивали в течение 1 ч. Медленно добавляли THF (12,4 кг, 13,9 л/кг) и полученную в результате суспензию выдерживали в течение 2 ч. Продукт выделяли посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывали, используя THF (2,6 кг, 2,9 л/кг), и высушивали в вакууме при 45°С. Соединение 13 выделяли с выходом 60% (первая порция). Маточный раствор упаривали в вакууме до достижения полного объема, составляющего приблизительно 1 л/кг. Осуществляли двукратное добавление и упаривание метанола (2x2,8 кг, 2x3,6 л/кг) и раствор концентрировали до повторного достижения приблизительно 1 л/кг. Неочищенное вещество охлаждали до 20°С. Добавляли THF (4,8 кг, 5,4 л/кг) и полученную в результате суспензию выдерживали в течение 2 ч. Продукт выделяли посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывали, используя THF (1,0 кг), и высушивали в вакууме при 45°С. Соединение 13 выделяли с выходом 25% (вторая порция) для лечения аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, таких как псориаз.

   ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения соединения I формулы

   (I) включающий следующие стадии:

   а) реакция соединения 1а формулы

   О ОН

   Соединение 1а где R представляет собой C₁-C₆-алкил;

   с активирующими реагентами для получения соединения 2а формулы

   Соединение 2а где X1 и X₂ независимо представляют собой галогенид или сульфонат; и

   R является таким, как определено выше,

   b) последующая реакция соединения 2а с водным раствором основания для получения соединения 3 a формулы

   - 12 040475

   МО

   Соединение За где M представляет собой H, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg или Zn, и X1 и X₂ являются такими, как определено выше,

   с) реакция соединения 3 a с соединением 7 формулы

   Соединение 7 в подходящем растворителе для получения соединения 8а формулы

   МО

   Соединение 8а где M и X₂ являются такими, как определено выше, d) реакция соединения 8а с соединением 10 формулы

   О nh₂

   Соединение 10 в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, лиганда, одного или нескольких оснований и одного или нескольких подходящих растворителей для получения соединения 9а формулы

   МО

   Соединение 9а где M является таким, как определено выше,

   e) реакция соединения 9а с соединением 13 или свободным основанием или его солью формулы

   D₃C-NH₂

   Соединение 13 в присутствии одного или нескольких подходящих активаторов и одного или нескольких подходящих растворителей для получения соединения I.
2. 2. Способ получения соединения I формулы

   - 13 040475 включающий следующие стадии:

   а) реакция соединения 1 формулы

   с POCl₃ для получения соединения 2 формулы

   Соединение 2

   b) последующая реакция соединения 2 с LiBr и DiPEA в воде и ацетонитриле для получения соединения 3 формулы

   О CI

   Соединение 3

   c) реакция соединения 3 с соединением 7 формулы

   Соединение 7 в присутствии ацетата цинка в воде и 2-пропаноле для получения соединения 8 формулы

   или его гидрата или сольвата;

   d) реакция соединения 8 с соединением 10 формулы

   - 14 040475

   Соединение 10 в катализируемой палладием реакции сочетания C-N в присутствии фосфинового лиганда и основания с применением системы двух оснований, состоящей из карбоната калия и DBU для получения соединения 9 формулы nh₂

   Соединение 9 или его гидрата или сольвата;

   e) реакция соединения 9 с EDC или другими связующими агентами и соединением 13 формулы

   CD₃NH₂ HCI

   Соединение 13 для получения соединения I.
3. 3. Соединение, выбранное из следующих:

   его соль или гидрат.
4. 4. Соединение по п.3, которое представляет собой

   - 15 040475 или его гидрат.
5. 5. Соединение по п.3, которое представляет собой

   или его гидрат.
6. 6. Соединение формулы

   О CI

   • х Н₂О
7. 7. Способ по п.1, где реакция соединения За с соединением 7 в подходящем растворителе на стадии с) происходит в присутствии кислоты, основания или солей металлов.
8. 8. Способ по п.2, где реакция соединения 1 с РОСД на стадии а) происходит в присутствии аминного основания.

   ^gj) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

   Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2