JP2003146907A - アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含有する医薬組成物 - Google Patents
アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含有する医薬組成物Info
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- JP2003146907A JP2003146907A JP2002246112A JP2002246112A JP2003146907A JP 2003146907 A JP2003146907 A JP 2003146907A JP 2002246112 A JP2002246112 A JP 2002246112A JP 2002246112 A JP2002246112 A JP 2002246112A JP 2003146907 A JP2003146907 A JP 2003146907A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、優れた動脈硬化進展抑制効果を有す
る医薬組成物を提供する。 【解決手段】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、Ａ
ＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与す
る為の医薬組成物。
る医薬組成物を提供する。 【解決手段】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、Ａ
ＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与す
る為の医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アンジオテンシン
ＩＩ受容体拮抗剤と酵素アシルコエンザイムＡ：コレス
テロ−ルアシルトランスフェラ−ゼ（以下、ＡＣＡＴと
省略する。）阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に
投与する為の医薬組成物、及び、動脈硬化症或いは虚血
性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化
に起因する疾患の予防又は治療のために同時に又は時間
を置いて別々に投与する為の上記医薬組成物に関する。
ＩＩ受容体拮抗剤と酵素アシルコエンザイムＡ：コレス
テロ−ルアシルトランスフェラ−ゼ（以下、ＡＣＡＴと
省略する。）阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に
投与する為の医薬組成物、及び、動脈硬化症或いは虚血
性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化
に起因する疾患の予防又は治療のために同時に又は時間
を置いて別々に投与する為の上記医薬組成物に関する。
【０００２】また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受
容体拮抗剤と、ＡＣＡＴ阻害剤の薬理的に有効な量を温
血動物（特に、人）に、同時に又は時間を置いて別々に
投与することにより、動脈硬化症或いは虚血性心疾患、
虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に起因する
疾患を予防又は治療する方法に関する。
容体拮抗剤と、ＡＣＡＴ阻害剤の薬理的に有効な量を温
血動物（特に、人）に、同時に又は時間を置いて別々に
投与することにより、動脈硬化症或いは虚血性心疾患、
虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に起因する
疾患を予防又は治療する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、
アテローム性動脈硬化症は増加の一途を辿っている。ア
テローム性動脈硬化症は、虚血性心疾患（心筋梗塞、不
安定狭心症、虚血性突然死）、虚血性脳疾患（脳梗塞、
脳内出血等）、末梢循環不全症等の主因となる。また、
アテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子としては、
高脂血症（特に、高コレステロ−ル血症）のほか、高血
圧症、インスリン抵抗性に基づく糖代謝異常を挙げるこ
とができる。また、これらの危険因子は合併症（シンド
ロ−ムＸ）として発病する場合が多く、互いに病因が絡
みあっていると考えられており｛ダイアビーティス，第
３７巻，第１５９５頁（１９８８年）[Diabetes, 37, 1
595 (1988)]｝、その有効な予防法及び治療法が求めら
れている。
アテローム性動脈硬化症は増加の一途を辿っている。ア
テローム性動脈硬化症は、虚血性心疾患（心筋梗塞、不
安定狭心症、虚血性突然死）、虚血性脳疾患（脳梗塞、
脳内出血等）、末梢循環不全症等の主因となる。また、
アテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子としては、
高脂血症（特に、高コレステロ−ル血症）のほか、高血
圧症、インスリン抵抗性に基づく糖代謝異常を挙げるこ
とができる。また、これらの危険因子は合併症（シンド
ロ−ムＸ）として発病する場合が多く、互いに病因が絡
みあっていると考えられており｛ダイアビーティス，第
３７巻，第１５９５頁（１９８８年）[Diabetes, 37, 1
595 (1988)]｝、その有効な予防法及び治療法が求めら
れている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、アンジ
オテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を含有
する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、各々の
薬剤を単剤で投与するよりも、上記２剤を、同時に又は
時間を置いて別々に投与することにより、優れた動脈硬
化進展抑制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特
に、人）に対する、動脈硬化症或いは虚血性心疾患、虚
血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に由来する疾
患の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）に有用であるこ
とを見出し、本発明を完成した。
オテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を含有
する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、各々の
薬剤を単剤で投与するよりも、上記２剤を、同時に又は
時間を置いて別々に投与することにより、優れた動脈硬
化進展抑制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特
に、人）に対する、動脈硬化症或いは虚血性心疾患、虚
血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に由来する疾
患の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）に有用であるこ
とを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１） アン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、ＡＣＡＴ阻害剤を、
同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物
に関する。
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、ＡＣＡＴ阻害剤を、
同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物
に関する。
【０００６】上記医薬組成物において、好適には、
（２） アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロサル
タン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタ
ン、オルメサルタン又はテルミサルタンである医薬組成
物、（３） アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロ
サルタン又はオルメサルタンである医薬組成物、（４）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、オルメサルタ
ンである医薬組成物、（５） ＡＣＡＴ阻害剤が、ＦＲ
−１２９１６９、ＣＩ−１０１１、Ｆ−１３９４、Ｆ−
１２５１１、Ｔ−２５９１、ＦＣＥ−２８６５４、Ｋ−
１００８５、ＨＬ−００４、ＮＴＥ−１２２、ＦＲ−１
８６０５４、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチ
ル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２
−ジメチルプロパンアミド、又はＮ−（１−ペンチル−
４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジ
メチルプロパンアミド若しくはその薬理上許容される塩
である医薬組成物、（６） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−
（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物
を挙げることができる。
（２） アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロサル
タン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタ
ン、オルメサルタン又はテルミサルタンである医薬組成
物、（３） アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロ
サルタン又はオルメサルタンである医薬組成物、（４）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、オルメサルタ
ンである医薬組成物、（５） ＡＣＡＴ阻害剤が、ＦＲ
−１２９１６９、ＣＩ−１０１１、Ｆ−１３９４、Ｆ−
１２５１１、Ｔ−２５９１、ＦＣＥ−２８６５４、Ｋ−
１００８５、ＨＬ−００４、ＮＴＥ−１２２、ＦＲ−１
８６０５４、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチ
ル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２
−ジメチルプロパンアミド、又はＮ−（１−ペンチル−
４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジ
メチルプロパンアミド若しくはその薬理上許容される塩
である医薬組成物、（６） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−
（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物
を挙げることができる。
【０００７】また、有効成分のアンジオテンシンＩＩ受
容体拮抗剤を（２）−（４）からなる群から選択し、有
効成分のＡＣＡＴ阻害剤を（５）−（６）からなる群か
ら選択し、これらを任意に組合せて得られる医薬組成物
も好適であり、例えば、以下のものをあげることができ
る。（７）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
剤が、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カ
ンデサルタン、オルメサルタン又はテルミサルタンであ
り、有効成分のＡＣＡＴ阻害剤が、ＦＲ−１２９１６
９、ＣＩ−１０１１、Ｆ−１３９４、Ｆ−１２５１１、
Ｔ−２５９１、ＦＣＥ−２８６５４、Ｋ−１００８５、
ＨＬ−００４、ＮＴＥ−１２２、ＦＲ−１８６０５４、
Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−
ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド、又はＮ−（１−ペンチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド若しくはその薬理上許容される塩である医薬組
成物、（８）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗剤が、ロサルタン又はオルメサルタンであり、有効成
分のＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カル
ボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イ
ル）−２，２−ジメチルプロパンアミド若しくはその薬
理上許容される塩である医薬組成物、又は（９）有効成
分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、オルメサル
タンであり、有効成分のＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−
オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルイ
ンドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミ
ド若しくはその薬理上許容される塩である医薬組成物。
容体拮抗剤を（２）−（４）からなる群から選択し、有
効成分のＡＣＡＴ阻害剤を（５）−（６）からなる群か
ら選択し、これらを任意に組合せて得られる医薬組成物
も好適であり、例えば、以下のものをあげることができ
る。（７）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
剤が、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カ
ンデサルタン、オルメサルタン又はテルミサルタンであ
り、有効成分のＡＣＡＴ阻害剤が、ＦＲ−１２９１６
９、ＣＩ−１０１１、Ｆ−１３９４、Ｆ−１２５１１、
Ｔ−２５９１、ＦＣＥ−２８６５４、Ｋ−１００８５、
ＨＬ−００４、ＮＴＥ−１２２、ＦＲ−１８６０５４、
Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−
ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド、又はＮ−（１−ペンチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド若しくはその薬理上許容される塩である医薬組
成物、（８）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗剤が、ロサルタン又はオルメサルタンであり、有効成
分のＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カル
ボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イ
ル）−２，２−ジメチルプロパンアミド若しくはその薬
理上許容される塩である医薬組成物、又は（９）有効成
分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、オルメサル
タンであり、有効成分のＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−
オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルイ
ンドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミ
ド若しくはその薬理上許容される塩である医薬組成物。
【０００８】本発明の医薬組成物における有効成分の一
つである「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤」は、ア
ンジオテンシンＩＩが細胞膜上のアンジオテンシンＩＩ
受容体に結合することを拮抗することにより、アンジオ
テンシンＩＩが有する血管収縮等の薬理作用を抑制する
薬剤であり、本来、血圧降下剤として使用される。その
ようなアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、例
えば、特開昭６３−２３８６８号公報（米国特許第５，
１３８，０６９号公報）に記載された一般式（Ｉ）を有
する化合物又はその薬理上許容される塩｛好適にはロサ
ルタンであり、その化学名は、２−ブチル−４−クロロ
−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
メタノールであり、本発明のロサルタンは、その薬理上
許容される塩（ロサルタン・カリウム塩等）も包含す
る。｝、特表平４−５０６２２２号公報（ＷＯ９１／１
４６７９号公報）に記載された一般式（Ｉ）を有する化
合物又はその薬理上許容される塩｛好適にはイルベサル
タンであり、その化学名は、２−Ｎ−ブチル−４−スピ
ロシクロペンタン−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−２−イミ
ダゾリン−５−オンであり、本発明のイルベサルタン
は、その薬理上許容される塩も包含する。｝、特開平４
−２３５１４９号公報（ＥＰ公開第４３３９８３号公
報）に記載された一般式（Ｉ）を有する化合物、そのエ
ステル又はその薬理上許容される塩｛好適にはバルサル
タンであり、その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ
−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル］バリンであり、本発明のバルサル
タンは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上
許容される塩も包含する。｝、特開平４−３６４１７１
号公報（米国特許第５，１９６，４４４号公報）に記載
された一般式（Ｉ）を有するカルボン酸誘導体、そのエ
ステル又はその薬理上許容される塩｛好適にはカンデサ
ルタンであり、その化学名は、１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−
カルボキシレートであり、本発明のカンデサルタンは、
そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容
されるエステル（ＴＣＶ−１１６等）又はその薬理上許
容される塩も包含する。｝、特開平５−７８３２８号公
報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）に記載され
た一般式（Ｉ）を有するカルボン酸誘導体、そのエステ
ル又はその薬理上許容される塩｛好適にはオルメサルタ
ンであり、その化学名は、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレー
トであり、本発明のオルメサルタンは、そのカルボン酸
誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル
（ＣＳ−８６６等）又はその薬理上許容される塩も包含
する。｝、特開平４−３４６９７８号公報（米国特許第
５，５９１，７６２号公報、ＥＰ公開第５０２，３１４
号公報）に記載された一般式（Ｉ）を有する化合物、そ
のエステル又はその薬理上許容される塩｛好適にはテル
ミサルタンであり、その化学名は、４’−［［２−ｎ−
プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダ
ゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］
メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートであり、
本発明のテルミサルタンは、そのカルボン酸誘導体、カ
ルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル又はその薬
理上許容される塩を包含する。｝等のビフェニルテトラ
ゾール化合物又はビフェニルカルボン酸化合物を挙げる
ことができ、好適には、ロサルタン、イルベサルタン、
バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン又はテ
ルミサルタンであり、更に好適には、ロサルタン又はオ
ルメサルタンであり、最も好適には、オルメサルタンで
ある。
つである「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤」は、ア
ンジオテンシンＩＩが細胞膜上のアンジオテンシンＩＩ
受容体に結合することを拮抗することにより、アンジオ
テンシンＩＩが有する血管収縮等の薬理作用を抑制する
薬剤であり、本来、血圧降下剤として使用される。その
ようなアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、例
えば、特開昭６３−２３８６８号公報（米国特許第５，
１３８，０６９号公報）に記載された一般式（Ｉ）を有
する化合物又はその薬理上許容される塩｛好適にはロサ
ルタンであり、その化学名は、２−ブチル−４−クロロ
−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−
メタノールであり、本発明のロサルタンは、その薬理上
許容される塩（ロサルタン・カリウム塩等）も包含す
る。｝、特表平４−５０６２２２号公報（ＷＯ９１／１
４６７９号公報）に記載された一般式（Ｉ）を有する化
合物又はその薬理上許容される塩｛好適にはイルベサル
タンであり、その化学名は、２−Ｎ−ブチル−４−スピ
ロシクロペンタン−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−２−イミ
ダゾリン−５−オンであり、本発明のイルベサルタン
は、その薬理上許容される塩も包含する。｝、特開平４
−２３５１４９号公報（ＥＰ公開第４３３９８３号公
報）に記載された一般式（Ｉ）を有する化合物、そのエ
ステル又はその薬理上許容される塩｛好適にはバルサル
タンであり、その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ
−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル］バリンであり、本発明のバルサル
タンは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上
許容される塩も包含する。｝、特開平４−３６４１７１
号公報（米国特許第５，１９６，４４４号公報）に記載
された一般式（Ｉ）を有するカルボン酸誘導体、そのエ
ステル又はその薬理上許容される塩｛好適にはカンデサ
ルタンであり、その化学名は、１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−
カルボキシレートであり、本発明のカンデサルタンは、
そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容
されるエステル（ＴＣＶ−１１６等）又はその薬理上許
容される塩も包含する。｝、特開平５−７８３２８号公
報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）に記載され
た一般式（Ｉ）を有するカルボン酸誘導体、そのエステ
ル又はその薬理上許容される塩｛好適にはオルメサルタ
ンであり、その化学名は、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレー
トであり、本発明のオルメサルタンは、そのカルボン酸
誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル
（ＣＳ−８６６等）又はその薬理上許容される塩も包含
する。｝、特開平４−３４６９７８号公報（米国特許第
５，５９１，７６２号公報、ＥＰ公開第５０２，３１４
号公報）に記載された一般式（Ｉ）を有する化合物、そ
のエステル又はその薬理上許容される塩｛好適にはテル
ミサルタンであり、その化学名は、４’−［［２−ｎ−
プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダ
ゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］
メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートであり、
本発明のテルミサルタンは、そのカルボン酸誘導体、カ
ルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル又はその薬
理上許容される塩を包含する。｝等のビフェニルテトラ
ゾール化合物又はビフェニルカルボン酸化合物を挙げる
ことができ、好適には、ロサルタン、イルベサルタン、
バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン又はテ
ルミサルタンであり、更に好適には、ロサルタン又はオ
ルメサルタンであり、最も好適には、オルメサルタンで
ある。
【０００９】以下に、好適なアンジオテンシンＩＩ受容
体拮抗剤の平面構造式を示す。
体拮抗剤の平面構造式を示す。
【００１０】
【化１】
【００１１】本発明の医薬組成物における有効成分の一
つである「ＡＣＡＴ阻害剤」は、酵素アシルコエンザイ
ムＡ：コレステロ−ルアシルトランスフェラ−ゼ（ＡＣ
ＡＴ）を阻害する薬剤であり、その結果コレステロール
を低下させるだけでなく、血管壁の動脈硬化病変へ直接
作用し、マクロファージの泡沫細胞化（細胞内へのコレ
ステロール蓄積）を抑制することから、本来、動脈硬化
症の治療薬若しくは予防薬として使用される。そのよう
なＡＣＡＴ阻害剤としては、例えば、ＷＯ９２／０９５
６１号公報に記載された一般式（Ｉ）を有する化合物
［好適にはＦＲ−１２９１６９であり、その化学名は、
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−オクチルオキ
シフェニルアセトアミドである。］、特表平８−５１０
２５６号公報（ＷＯ９４／２６７０２号公報、米国特許
第５，４９１，１７２号公報）に記載された一般式
（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩｛好
適にはＣＩ−１０１１であり、その化学名は、２，６−
ジイソプロピルフェニル−Ｎ−［（２，４，６−トリイ
ソプロピルフェニル）アセチル］スルファメートであ
り、本発明のＣＩ−１０１１は、その薬理上許容される
塩も含有する。｝、ＥＰ公開第４２１４４１号公報（米
国特許第５，１２０，７３８号公報）に記載された一般
式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩
｛好適にはＦ−１３９４であり、その化学名は、（１
Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２，２−ジメチルプロピル）
−３−ノニルウレイド］シクロヘキサン−１−イル−３
−［（４Ｒ）−Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−
１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピ
オネートであり、本発明のＦ−１３９４は、その薬理上
許容される塩も含有する。｝、特表２０００−５００７
７１号公報（ＷＯ９７／１９９１８号公報、米国特許第
５，９９０，１７３号公報）に記載された化合物又はそ
の薬理上許容される塩［好適にはＦ−１２５１１であ
り、その化学名は、（Ｓ）−２’、３’、５’−トリメ
チル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェ
ニルアセタアニリドであり、本発明のＦ−１２５１１は
その薬理上許容される塩も含有する。］、特開平１０−
１９５０３７号公報（ＥＰ特許第７９０２４０号公報、
米国特許第５，８４９，７３２号公報）に記載された一
般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩
［好適にはＴ−２５９１であり、その化学名は、１−
（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェ
ニル）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４
−ジメチルアミノフェニル）ウレアであり、本発明のＴ
−２５９１はその薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包
含する。］、ＷＯ９６／２６９４８号公報に記載された
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される
塩｛好適にはＦＣＥ−２８６５４であり、その化学名
は、１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−
［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−２−（４−フォ
スフォノフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
メチル］ウレアであり、本発明のＦＣＥ−２８６５４は
その薬理上許容される塩も包含する。）｝、ＷＯ９８／
５４１５３号公報（ＥＰ特許第９８７２５４号公報）に
記載された一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許
容される塩又はその溶媒和物｛好適にはＫ−１００８５
であり、その化学名は、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチ
オ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−
（オキサゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチ
オ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドであ
り、本発明のＫ−１００８５はその薬理上許容される塩
又はその溶媒和物も含有する。｝、ＷＯ９２／０９５７
２号公報（ＥＰ特許第５５９８９８号公報、米国特許第
５，４７５，１３０号公報）に記載された一般式（Ｉ）
を有する化合物［好適にはＨＬ−００４であり、化学名
は、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テ
トラデシルチオアセトアミドである。］、特開平７−８
２２３２号公報（ＥＰ特許第７１８２８１号公報）に記
載された一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許
容される塩｛好適にはＮＴＥ−１２２であり、その化学
名は、トランス−１，４−ビス［１−シクロヘキシル−
３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイドメチル］
シクロヘキサンであり、本発明のＮＴＥ−１２２はその
薬理上許容される塩も包含する。｝、特表平１０−５１
０５１２号公報（ＷＯ９６／１０５５９号公報）に記載
された化合物又はその薬理上許容される塩｛好適にはＦ
Ｒ−１８６０５４であり、その化学名は、１−ベンジル
−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３
−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］ウレアであり、本発明のＦＲ−１８６０５
４は、その薬理上許容される塩も包含する。｝、ＷＯ９
６／０９２８７号公報（ＥＰ特許第０７８２９８６号公
報、米国特許第５，９９０，１５０号公報）に記載され
た一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容され
る塩［好適には、Ｎ−（１−ペンチル−４，６−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン
アミドであり、本発明の上記化合物は、その薬理上許容
される塩も包含する。］、ＷＯ９７／１２８６０号公報
（ＥＰ特許第０８６６０５９号公報、米国特許第６，０
６３，８０６号公報）に記載された一般式（Ｉ）を有す
る化合物又はその薬理上許容される塩［好適には、Ｎ−
（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミドであり、本発明の化合物はその薬理上許容され
る塩（硫酸塩等）］を挙げることができ、好適には、Ｆ
Ｒ−１２９１６９、ＣＩ−１０１１、Ｆ−１３９４、Ｆ
−１２５１１、Ｔ−２５９１、ＦＣＥ−２８６５４、Ｋ
−１００８５、ＨＬ−００４、ＮＴＥ−１２２、ＦＲ−
１８６０５４、 ・Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド（以下、化合物Ａという。）及び ・Ｎ−（１−ペンチル−４，６−ジメチルインドリン−
７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（以下、
化合物Ｂという。）から選択されるいずれか一つの化合
物又はその薬理上許容される塩であり、更に好適には、
ＣＩ−１０１１、Ｆ−１２５１１、 ・Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド（化合物Ａ）及び ・Ｎ−（１−ペンチル−４，６−ジメチルインドリン−
７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（化合物
Ｂ）から選択されるいずれか一つの化合物又はその薬理
上許容される塩であり、最も好適には、 ・Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド（化合物Ａ）又はその薬理上許容される
塩である。
つである「ＡＣＡＴ阻害剤」は、酵素アシルコエンザイ
ムＡ：コレステロ−ルアシルトランスフェラ−ゼ（ＡＣ
ＡＴ）を阻害する薬剤であり、その結果コレステロール
を低下させるだけでなく、血管壁の動脈硬化病変へ直接
作用し、マクロファージの泡沫細胞化（細胞内へのコレ
ステロール蓄積）を抑制することから、本来、動脈硬化
症の治療薬若しくは予防薬として使用される。そのよう
なＡＣＡＴ阻害剤としては、例えば、ＷＯ９２／０９５
６１号公報に記載された一般式（Ｉ）を有する化合物
［好適にはＦＲ−１２９１６９であり、その化学名は、
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−オクチルオキ
シフェニルアセトアミドである。］、特表平８−５１０
２５６号公報（ＷＯ９４／２６７０２号公報、米国特許
第５，４９１，１７２号公報）に記載された一般式
（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩｛好
適にはＣＩ−１０１１であり、その化学名は、２，６−
ジイソプロピルフェニル−Ｎ−［（２，４，６−トリイ
ソプロピルフェニル）アセチル］スルファメートであ
り、本発明のＣＩ−１０１１は、その薬理上許容される
塩も含有する。｝、ＥＰ公開第４２１４４１号公報（米
国特許第５，１２０，７３８号公報）に記載された一般
式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩
｛好適にはＦ−１３９４であり、その化学名は、（１
Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２，２−ジメチルプロピル）
−３−ノニルウレイド］シクロヘキサン−１−イル−３
−［（４Ｒ）−Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−
１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピ
オネートであり、本発明のＦ−１３９４は、その薬理上
許容される塩も含有する。｝、特表２０００−５００７
７１号公報（ＷＯ９７／１９９１８号公報、米国特許第
５，９９０，１７３号公報）に記載された化合物又はそ
の薬理上許容される塩［好適にはＦ−１２５１１であ
り、その化学名は、（Ｓ）−２’、３’、５’−トリメ
チル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェ
ニルアセタアニリドであり、本発明のＦ−１２５１１は
その薬理上許容される塩も含有する。］、特開平１０−
１９５０３７号公報（ＥＰ特許第７９０２４０号公報、
米国特許第５，８４９，７３２号公報）に記載された一
般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩
［好適にはＴ−２５９１であり、その化学名は、１−
（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェ
ニル）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４
−ジメチルアミノフェニル）ウレアであり、本発明のＴ
−２５９１はその薬理上許容される塩（塩酸塩等）も包
含する。］、ＷＯ９６／２６９４８号公報に記載された
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される
塩｛好適にはＦＣＥ−２８６５４であり、その化学名
は、１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−
［（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−２−（４−フォ
スフォノフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル
メチル］ウレアであり、本発明のＦＣＥ−２８６５４は
その薬理上許容される塩も包含する。）｝、ＷＯ９８／
５４１５３号公報（ＥＰ特許第９８７２５４号公報）に
記載された一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許
容される塩又はその溶媒和物｛好適にはＫ−１００８５
であり、その化学名は、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチ
オ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−
（オキサゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチ
オ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセトアミドであ
り、本発明のＫ−１００８５はその薬理上許容される塩
又はその溶媒和物も含有する。｝、ＷＯ９２／０９５７
２号公報（ＥＰ特許第５５９８９８号公報、米国特許第
５，４７５，１３０号公報）に記載された一般式（Ｉ）
を有する化合物［好適にはＨＬ−００４であり、化学名
は、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テ
トラデシルチオアセトアミドである。］、特開平７−８
２２３２号公報（ＥＰ特許第７１８２８１号公報）に記
載された一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許
容される塩｛好適にはＮＴＥ−１２２であり、その化学
名は、トランス−１，４−ビス［１−シクロヘキシル−
３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイドメチル］
シクロヘキサンであり、本発明のＮＴＥ−１２２はその
薬理上許容される塩も包含する。｝、特表平１０−５１
０５１２号公報（ＷＯ９６／１０５５９号公報）に記載
された化合物又はその薬理上許容される塩｛好適にはＦ
Ｒ−１８６０５４であり、その化学名は、１−ベンジル
−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３
−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン
−３−イル］ウレアであり、本発明のＦＲ−１８６０５
４は、その薬理上許容される塩も包含する。｝、ＷＯ９
６／０９２８７号公報（ＥＰ特許第０７８２９８６号公
報、米国特許第５，９９０，１５０号公報）に記載され
た一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容され
る塩［好適には、Ｎ−（１−ペンチル−４，６−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン
アミドであり、本発明の上記化合物は、その薬理上許容
される塩も包含する。］、ＷＯ９７／１２８６０号公報
（ＥＰ特許第０８６６０５９号公報、米国特許第６，０
６３，８０６号公報）に記載された一般式（Ｉ）を有す
る化合物又はその薬理上許容される塩［好適には、Ｎ−
（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミドであり、本発明の化合物はその薬理上許容され
る塩（硫酸塩等）］を挙げることができ、好適には、Ｆ
Ｒ−１２９１６９、ＣＩ−１０１１、Ｆ−１３９４、Ｆ
−１２５１１、Ｔ−２５９１、ＦＣＥ−２８６５４、Ｋ
−１００８５、ＨＬ−００４、ＮＴＥ−１２２、ＦＲ−
１８６０５４、 ・Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド（以下、化合物Ａという。）及び ・Ｎ−（１−ペンチル−４，６−ジメチルインドリン−
７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（以下、
化合物Ｂという。）から選択されるいずれか一つの化合
物又はその薬理上許容される塩であり、更に好適には、
ＣＩ−１０１１、Ｆ−１２５１１、 ・Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド（化合物Ａ）及び ・Ｎ−（１−ペンチル−４，６−ジメチルインドリン−
７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（化合物
Ｂ）から選択されるいずれか一つの化合物又はその薬理
上許容される塩であり、最も好適には、 ・Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６
−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル
プロパンアミド（化合物Ａ）又はその薬理上許容される
塩である。
【００１２】以下に、好適なＡＣＡＴ阻害剤の平面化学
構造式を示す。
構造式を示す。
【００１３】
【化２】
【００１４】
【化３】
【００１５】本発明の医薬組成物の有効成分であるアン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤は、
アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応
させることにより、又、カルボキシ基のような酸性基を
有する場合には塩基と反応させることにより、塩にする
ことができるので、その塩を示す。
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤は、
アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応
させることにより、又、カルボキシ基のような酸性基を
有する場合には塩基と反応させることにより、塩にする
ことができるので、その塩を示す。
【００１６】塩基性基に基づく塩としては、好適には、
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ
る。
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ
る。
【００１７】一方、酸性基に基づく塩としては、好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができる。
【００１８】本発明の医薬組成物の有効成分であるアン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤は、
その分子内に不斉炭素原子が存在する場合、種々の異性
体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性
体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示
されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこ
れらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むもの
である。
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤は、
その分子内に不斉炭素原子が存在する場合、種々の異性
体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性
体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示
されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこ
れらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むもの
である。
【００１９】本発明の医薬組成物の有効成分であるアン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤は、
大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、
水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合が
あり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤は、
大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、
水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合が
あり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００２０】本発明の医薬組成物は、アンジオテンシン
ＩＩ受容体拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間
を置いて別々に投与する為の医薬組成物である。
ＩＩ受容体拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間
を置いて別々に投与する為の医薬組成物である。
【００２１】本発明に於いて、「同時に」投与する、と
は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限
定はないが、単一の組成物として投与することが好まし
い。
は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限
定はないが、単一の組成物として投与することが好まし
い。
【００２２】本発明に於いて、「時間を置いて別々に」
投与する、とは、異なった時間に別々に投与できる投与
形態であれば特に限定はないが、例えば、最初に、ＡＣ
ＡＴ阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、ア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を投与したり、或い
は、最初にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を投与
し、次いで、決められた時間後に、ＡＣＡＴ阻害剤を投
与したりすることをいう。
投与する、とは、異なった時間に別々に投与できる投与
形態であれば特に限定はないが、例えば、最初に、ＡＣ
ＡＴ阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、ア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を投与したり、或い
は、最初にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を投与
し、次いで、決められた時間後に、ＡＣＡＴ阻害剤を投
与したりすることをいう。
【００２３】
【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物の有効成分で
あるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、例えば、特
開昭６３−２３８６８号公報（米国特許第５，１３８，
０６９号公報）、特表平４−５０６２２２号公報（ＷＯ
９１／１４６７９号公報）、特開平４−２３５１４９号
公報（ＥＰ公開第４３３９８３号公報）、特開平４−３
６４１７１号公報（米国特許第５，１９６，４４４号公
報）、特開平５−７８３２８号公報（米国特許第５，６
１６，５９９号公報）、特開平４−３４６９７８号公報
（米国特許第５，５９１，７６２号公報、ＥＰ公開第５
０２，３１４号公報）に記載の方法に従い、容易に製造
することができる。
あるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、例えば、特
開昭６３−２３８６８号公報（米国特許第５，１３８，
０６９号公報）、特表平４−５０６２２２号公報（ＷＯ
９１／１４６７９号公報）、特開平４−２３５１４９号
公報（ＥＰ公開第４３３９８３号公報）、特開平４−３
６４１７１号公報（米国特許第５，１９６，４４４号公
報）、特開平５−７８３２８号公報（米国特許第５，６
１６，５９９号公報）、特開平４−３４６９７８号公報
（米国特許第５，５９１，７６２号公報、ＥＰ公開第５
０２，３１４号公報）に記載の方法に従い、容易に製造
することができる。
【００２４】また、本発明の医薬組成物の有効成分であ
るＡＣＡＴ阻害剤は、例えば、ＷＯ９２／０９５６１号
公報、特表平８−５１０２５６号公報（ＷＯ９４／２６
７０２号公報、米国特許第５，４９１，１７２号公
報）、ＥＰ公開４２１４４１号公報（米国特許第５，１
２０，７３８号公報）、特表２０００−５０７７１号公
報（ＷＯ９７／１９９１８号公報、米国特許第５，９９
０，１７３号公報）、特開平１０−１９５０３７号公報
（ＥＰ特許第７９０２４０号公報、米国特許第５，８４
９，７３２号公報）、ＷＯ９６／２６９４８号公報、Ｗ
Ｏ９８／５４１５３号公報（ＥＰ特許第９８７２５４号
公報）、ＷＯ９２／０９５７２号公報（ＥＰ特許第５５
９８９８号公報、米国特許第５，４７５，１３０号公
報）、特開平７−８２２３２号公報（ＥＰ特許第７１８
２８１号公報）、特表平１０−５１０５１２号公報（Ｗ
Ｏ９６／１０５５９号公報）、ＷＯ９６／０９２８７号
公報（ＥＰ特許第０７８２９８６号公報、米国特許第
５，９９０，１５０号公報）、ＷＯ９７／１２８６０号
公報（ＥＰ特許第０８６６０５９号公報、米国特許第
６，０６３，８０６号公報）に記載の方法に従い、容易
に製造することができる。
るＡＣＡＴ阻害剤は、例えば、ＷＯ９２／０９５６１号
公報、特表平８−５１０２５６号公報（ＷＯ９４／２６
７０２号公報、米国特許第５，４９１，１７２号公
報）、ＥＰ公開４２１４４１号公報（米国特許第５，１
２０，７３８号公報）、特表２０００−５０７７１号公
報（ＷＯ９７／１９９１８号公報、米国特許第５，９９
０，１７３号公報）、特開平１０−１９５０３７号公報
（ＥＰ特許第７９０２４０号公報、米国特許第５，８４
９，７３２号公報）、ＷＯ９６／２６９４８号公報、Ｗ
Ｏ９８／５４１５３号公報（ＥＰ特許第９８７２５４号
公報）、ＷＯ９２／０９５７２号公報（ＥＰ特許第５５
９８９８号公報、米国特許第５，４７５，１３０号公
報）、特開平７−８２２３２号公報（ＥＰ特許第７１８
２８１号公報）、特表平１０−５１０５１２号公報（Ｗ
Ｏ９６／１０５５９号公報）、ＷＯ９６／０９２８７号
公報（ＥＰ特許第０７８２９８６号公報、米国特許第
５，９９０，１５０号公報）、ＷＯ９７／１２８６０号
公報（ＥＰ特許第０８６６０５９号公報、米国特許第
６，０６３，８０６号公報）に記載の方法に従い、容易
に製造することができる。
【００２５】本発明の、アンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗剤とＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々
に投与する為の医薬組成物は、動脈硬化に対して優れた
進展抑制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特
に、人）に対する、動脈硬化症或いは、虚血性心疾患、
虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に由来する
疾患の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用で
ある。尚、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤
と、ＡＣＡＴ阻害剤は、それらが組み合わせられ使用さ
れることより、各々単剤で投与された場合に比べ、優れ
た効果を示す。
抗剤とＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々
に投与する為の医薬組成物は、動脈硬化に対して優れた
進展抑制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特
に、人）に対する、動脈硬化症或いは、虚血性心疾患、
虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に由来する
疾患の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用で
ある。尚、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤
と、ＡＣＡＴ阻害剤は、それらが組み合わせられ使用さ
れることより、各々単剤で投与された場合に比べ、優れ
た効果を示す。
【００２６】本発明の医薬組成物の有効成分であるアン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤は、上
述したとおり、各々単独で別々の単位投与形態に、又は
混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することが
できる。
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤は、上
述したとおり、各々単独で別々の単位投与形態に、又は
混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することが
できる。
【００２７】本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬
又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成
物の有効成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤
とＡＣＡＴ阻害剤を、各々それ自体或いは適宜の薬理学
的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的
に投与することができる。
又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成
物の有効成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤
とＡＣＡＴ阻害剤を、各々それ自体或いは適宜の薬理学
的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的
に投与することができる。
【００２８】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００２９】本発明の医薬組成物の有効成分であるアン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤の投与
量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年
齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤の投与
量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年
齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【００３０】その投与量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１
mg（好適には０．５mg）、上限１０００mg（好適には５
００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限
０．０１mg（好適には０．０５mg）、上限１００mg（好
適には５０mg）を、成人に対して１日当たり１乃至６
回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与
することができる。
が、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１
mg（好適には０．５mg）、上限１０００mg（好適には５
００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限
０．０１mg（好適には０．０５mg）、上限１００mg（好
適には５０mg）を、成人に対して１日当たり１乃至６
回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与
することができる。
【００３１】また、本発明の医薬組成物の有効成分であ
るアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、ＡＣＡＴ阻害
剤の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例え
ばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤
の投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１
の範囲内であり得る。
るアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、ＡＣＡＴ阻害
剤の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例え
ばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤
の投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１
の範囲内であり得る。
【００３２】
【実施例】以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定す
るものではない。 実施例１ 大動脈病変面積の測定 16週齢のＷＨＨＬ(Watanabe heritable hyperlipidemi
c)ウサギ(ワタナベ遺伝性高脂血ウサギ)をコントロール
群(5％アラビアゴム水溶液投与)、オルメサルタン(0.5m
g/kg)投与群、化合物Ａ(20mg/kg)投与群、オルメサルタ
ン(0.5mg/kg)/化合物Ａ(20mg/kg)併用群の4群(各群12〜
13例)にわけ、24週間薬物を経口投与した。24週目に動
物を解剖し、大動脈内腔面積及び、大動脈内腔面上の動
脈硬化病変面積を測定し、動脈硬化病変面積率［（動脈
硬化病変面積／大動脈内腔面積）×100（％）］を算出
した。結果を下記表１に示す。表１中、化合物Ａは、Ｎ
−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジ
メチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロ
パンアミド硫酸塩を示す。
更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定す
るものではない。 実施例１ 大動脈病変面積の測定 16週齢のＷＨＨＬ(Watanabe heritable hyperlipidemi
c)ウサギ(ワタナベ遺伝性高脂血ウサギ)をコントロール
群(5％アラビアゴム水溶液投与)、オルメサルタン(0.5m
g/kg)投与群、化合物Ａ(20mg/kg)投与群、オルメサルタ
ン(0.5mg/kg)/化合物Ａ(20mg/kg)併用群の4群(各群12〜
13例)にわけ、24週間薬物を経口投与した。24週目に動
物を解剖し、大動脈内腔面積及び、大動脈内腔面上の動
脈硬化病変面積を測定し、動脈硬化病変面積率［（動脈
硬化病変面積／大動脈内腔面積）×100（％）］を算出
した。結果を下記表１に示す。表１中、化合物Ａは、Ｎ
−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジ
メチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロ
パンアミド硫酸塩を示す。
【００３３】
【表１】
投与群 動脈硬化病変面積率（％）
コントロール群 ５９．７
オルメサルタン投与群 ４９．３
化合物Ａ投与群 ５９．０
オルメサルタン＋化合物Ａ併用群 ４６．２
。
【００３４】上記結果より、オルメサルタン投与群は動
脈硬化病変面積を減縮させたが、化合物Ａ投与群では、
動脈硬化病変面積はほとんど減縮させなかった。しかし
ながら、オルメサルタンと化合物Ａを併用し投与した結
果、各々単剤の投与群よりも動脈硬化病変面積を減縮さ
せたことから、優れた動脈硬化進展抑制効果を有するこ
とが明らかである。
脈硬化病変面積を減縮させたが、化合物Ａ投与群では、
動脈硬化病変面積はほとんど減縮させなかった。しかし
ながら、オルメサルタンと化合物Ａを併用し投与した結
果、各々単剤の投与群よりも動脈硬化病変面積を減縮さ
せたことから、優れた動脈硬化進展抑制効果を有するこ
とが明らかである。
【００３５】また、実施例１と同様の系をおいて、大動
脈の薄切切片を用いてエラスチカマッソン染色及び免疫
組織化学染色を行い、内膜肥厚度（病変面積率）、病変
部細胞外基質面積率、病変部平滑筋面積率、病変部浸潤
白血球面積率、大動脈組織の脂質量を測定することによ
り、オルメサルタンと化合物Ａの併用群は、優れた動脈
硬化進展抑制効果を示す。 製剤例１ 錠剤 オルメサルタン ５０．０ｍｇ 化合物Ａ １０．０ｍｇ 乳糖 １１３．０ｍｇ トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ ２００ ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。
脈の薄切切片を用いてエラスチカマッソン染色及び免疫
組織化学染色を行い、内膜肥厚度（病変面積率）、病変
部細胞外基質面積率、病変部平滑筋面積率、病変部浸潤
白血球面積率、大動脈組織の脂質量を測定することによ
り、オルメサルタンと化合物Ａの併用群は、優れた動脈
硬化進展抑制効果を示す。 製剤例１ 錠剤 オルメサルタン ５０．０ｍｇ 化合物Ａ １０．０ｍｇ 乳糖 １１３．０ｍｇ トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ ２００ ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。
【００３６】また、上記処方中、化合物Ａは、Ｎ−（１
−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル
インドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンア
ミド硫酸塩を示す。
−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチル
インドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンア
ミド硫酸塩を示す。
【００３７】
【発明の効果】本発明の、アンジオテンシンＩＩ受容体
拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別
々に投与する為の医薬組成物は、優れた動脈硬化進展抑
制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、人）
に対する、動脈硬化症或いは、虚血性心疾患、虚血性脳
疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に由来する疾患を予
防又は治療するための医薬組成物として有用である。
拮抗剤とＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別
々に投与する為の医薬組成物は、優れた動脈硬化進展抑
制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、人）
に対する、動脈硬化症或いは、虚血性心疾患、虚血性脳
疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化に由来する疾患を予
防又は治療するための医薬組成物として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/405 Ａ６１Ｋ 31/405
31/41 31/41
31/4178 31/4178
31/4184 31/4184
31/4196 31/4196
31/44 31/44
31/4439 31/4439
31/496 31/496
31/662 31/662
45/00 45/00
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
１０１ １０１
Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA20 ZA451 ZA541
ZC172 ZC202
4C086 AA01 AA02 BA14 BC13 BC17
BC36 BC39 BC62 CB09 CB22
DA37 GA02 GA07 GA08 MA02
MA04 ZA45 ZA54
4C206 AA01 AA02 GA09 GA28 HA30
JA24 JA76 MA02 MA04 MA14
MA17 MA23 MA24 ZA45 ZA54
Claims (9)
- 【請求項１】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、Ａ
ＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与す
る為の医薬組成物。 - 【請求項２】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロ
サルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサル
タン、オルメサルタン又はテルミサルタンである、請求
項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、ロ
サルタン又はオルメサルタンである、請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項４】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、オ
ルメサルタンである、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】ＡＣＡＴ阻害剤が、ＦＲ−１２９１６９、
ＣＩ−１０１１、Ｆ−１３９４、Ｆ−１２５１１、Ｔ−
２５９１、ＦＣＥ−２８６５４、Ｋ−１００８５、ＨＬ
−００４、ＮＴＥ−１２２、ＦＲ−１８６０５４、 Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−
ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプ
ロパンアミド、又はＮ−（１−ペンチル−４，６−ジメ
チルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド若しくはその薬理上許容される塩である、請求
項１乃至４より選択されるいずれか一項に記載の医薬組
成物。 - 【請求項６】ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−
５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−
７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその
薬理上許容される塩である、請求項１乃至４より選択さ
れるいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】オルメサルタンと、Ｎ−（１−オクチル−
５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−
７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその
薬理上許容される塩を、同時に又は時間を置いて別々に
投与する為の医薬組成物。 - 【請求項８】動脈硬化症の予防又は治療のための、請求
項１乃至７より選択されるいずれか一項に記載の医薬組
成物。 - 【請求項９】虚血性心疾患の予防又は治療のための、請
求項１乃至７より選択されるいずれか一項に記載の医薬
組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002246112A JP2003146907A (ja) | 2001-08-28 | 2002-08-27 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-257435 | 2001-08-28 | ||
| JP2001257435 | 2001-08-28 | ||
| JP2002246112A JP2003146907A (ja) | 2001-08-28 | 2002-08-27 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含有する医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003146907A true JP2003146907A (ja) | 2003-05-21 |
| JP2003146907A5 JP2003146907A5 (ja) | 2005-11-04 |
Family
ID=26621098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002246112A Withdrawn JP2003146907A (ja) | 2001-08-28 | 2002-08-27 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003146907A (ja) |
-
2002
- 2002-08-27 JP JP2002246112A patent/JP2003146907A/ja not_active Withdrawn
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040816 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050517 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050809 |
|
| A621 | Written request for application examination |
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|
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