CN105175387A - 喜巴辛类似物的外型选择性合成 - Google Patents

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Abstract

喜巴辛类似物的外型选择性合成。本申请公开喜巴辛类似物合成的新方法以及由此产生的化合物。进行该合成的替代途径包括环状缩酮-酰胺途径、手性氨基甲酸-酰胺途径和手性氨基甲酸-酯途径。由此产生的化合物用作凝血酶受体类似物。本文公开的化学反应由以下合成顺序例示：(式8A，7B)。

Description

喜巴辛类似物的外型选择性合成
本申请是国际申请日为2006年1月12日的发明名称为“喜巴辛类似物的外型选择性合成”的PCT/US2006/001015号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200680007889.X。
发明领域
本申请公开喜巴辛类似物合成的新方法以及由此产生的类似物。进行该合成的替代途径包括环状缩酮-酰胺途径、手性氨基甲酸-酰胺途径和手性氨基甲酸-酯途径。由此产生的化合物可用作凝血酶受体类似物。本文公开的发明与对应于美国临时申请系列号60/643,932、60/643,927和60/644,464的共同待审专利申请中所公开的内容有关，所有四个申请已在同一日提交。
发明背景
已知凝血酶在不同的细胞类型中有多种活性，已知凝血酶受体存在于例如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等细胞类型中。凝血酶受体拮抗剂可用于治疗血栓性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和纤维增殖性疾病，以及凝血酶及其受体起到病理作用的其它疾病。参见例如U.S.6,063,847，该专利的公开内容通过引用结合到本文中。
一种凝血酶受体拮抗剂是下式化合物及其盐：
这种化合物是衍自喜巴辛的口腔生物可利用凝血酶受体拮抗剂，其合成通过Diels-Alder反应进行。
相似的喜巴辛类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开于美国专利第6,063,847号和美国出版物第2004/0216437A1号中，特定喜巴辛类似物的硫酸氢盐的合成方法公开于美国出版物第2004/0176418A1号中，这些专利和出版物的公开内容通过引用结合到本文中。本发明提供制备凝血酶受体拮抗剂的改进方法，改进之处为至少以下之一：通过Diels-Alder反应提高所需的外型产物(exoproduct)得率，酰胺中间体向其对应羧酸酯的转化简单而又更有效，通过结晶改进中间体的纯化。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供制备化合物1的方法：
所述方法包括将化合物2环化：
其中R1选自OR4和NR5R6，R2和R3独立选自H、NHR7、OR8、NHC(O)R4和NO2，或者R2和R3与它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R1为NR5R6时R5和R6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环。
在一些实施方案中，溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它们的混合物。
在一些实施方案中，碱选自有机碱、无机碱和有机金属碱。
在一些实施方案中，碱选自三乙胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。
在一些实施方案中，温度在约70℃至约190℃之间，优选在约80℃至约170℃之间，更优选在约100℃至约160℃之间，还更优选在约120℃至约150℃之间。
在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物3的方法：
其中R10和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，其中R4选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，R12选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR13，其中R13选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基，n为1-5的整数，所述方法包括(a)将化合物1还原成化合物4：
(b)将化合物4转化成化合物5：
(c)通过与化合物6反应将化合物5转化成化合物3：
其中R14选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和烯丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物7的方法：
所述方法包括将化合物8环化：
其中R15和R16各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者与它们连接的氮一起可形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环。
在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物3的方法：
其中R11和R12定义同上，所述方法包括
(a)将化合物7转化成化合物14：
(b)将化合物14还原，然后进行水解，生成化合物15：
(c)将化合物15氨化，生成化合物4：
其中R10和R11定义同上；
(d)将化合物4转化成化合物17：
(e)将化合物17转化成化合物18：
(f)将化合物18转化成化合物3A：
在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物20的方法：
所述方法包括将化合物21环化：
在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物3C的方法：
所述方法包括：
(a)将化合物24还原：
其中R10、R11、R15和R16定义同上，生成化合物25：
(b)将化合物25转化成化合物4：
(c)将化合物4转化成化合物5：
(d)将化合物5转化成化合物3C：
在又一个实施方案中，本发明提供制备化合物27的方法：
所述方法包括将化合物26环化：
在本发明的另一个实施方案中，提供制备化合物3C的方法：
所述方法包括：
(a)将化合物27还原：
其中R10和R11定义同上，R17选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基，生成化合物4：
(d)将化合物4转化成化合物5：
(e)将化合物5转化成化合物3C：
在本发明的另一个实施方案中，提供下式化合物：
其中R15和R16定义同上。
在本发明的又一个实施方案中，提供下式化合物：
其中R15和R16定义同上。
在本发明的另一个实施方案中，提供下式化合物：
其中R1、R2和R3定义同上。
在本发明的另一个实施方案中，提供下式化合物：
其中R1、R2和R3定义同上。
在本发明的又一个实施方案中，提供下式化合物：
其中R1、R10和R11定义同上。
在又一个实施方案中，本发明涵括下式化合物：
其中R1选自H和R4，
R2和R3独立选自H、NHR5、OR6、NHC(O)R7和NO2，或者
R2和R3和它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，
R4、R5、R6和R7各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基。
在又一个实施方案中，本发明涉及下式化合物：
其中R1选自OR4和NR5R6。
R2和R3独立选自H、NHR7、OR8、NHC(O)R4和NO2，或者
R2和R3和它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，
R4、R5、R6和R7各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R1为NR5R6时R5和R6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环。
由以下对本发明的详细描述，可进一步理解本发明。
发明详述
以下定义和术语在本文中使用，它们也是技术人员熟知的。除了另外规定的情况，这些定义通用于整个说明书和权利要求书。化学名称、普通名称和化学结构可互换使用，以描述同一结构。不管某个术语是单独使用，还是与其它术语组合使用，这些定义都适用，除非另有指明。因此，“烷基”的定义既适用于“烷基”，也适用于“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
除非另外公知、规定或证明事实相反，否则多术语取代基(两个或更多个术语组合在一起确定单个部分(moiety))与主题结构的连接点为该多术语取代基的最后提到的术语。例如，环烷基烷基取代基通过其后一“烷基”部分连接到靶标结构(例如结构-烷基-环烷基)。
每种在式中出现超过一次的变量，其本身可独立选自该变量的定义，除非另有指明。
除非另外规定、证明或公知事实相反，否则共价化合物的化学式中显示的所有原子都具有正常化合价。因此，氢原子、双键、三键和环结构不必在一般化学式中特意标出。
在适当情况下，双键可由化学式中存在着括住某原子的括号来表示。例如，羰基官能度-CO-在化学式中也可由-C(O)-或-C(＝O)-表示。本领域技术人员会能够确定共价键合分子中是否存在双键(和三键)。例如，容易确认出羧基官能度可由-COOH、-C(O)OH、-C(＝O)OH或-CO2H表示。
本文所用的术语“杂原子”指氮、硫或氧原子。同一基团中的多个杂原子可以相同或不同。
本文所用术语“烷基”指链中包含1至约24个碳原子、可为直链或支链的脂族烃基。优选的烷基在链中包含1至约15个碳原子。更优选的烷基在链中包含1至约6个碳原子。“支链”指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到直链的烷基链。烷基可被一个或多个独立选自卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2(其中的烷基可相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基的取代基取代。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”指链中包含一个或多个双键、可共轭或非共轭的脂族烃基(直链或支链碳链)。有用的烯基在链中可包含2至约15个碳原子，优选链中包含2至约12个碳原子，更优选链中包含2至约6个碳原子。烯基可被一个或多个独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基的取代基取代。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
在烷基链或烯基链连接另外两个变量并因此为二价的情况下，分别使用术语亚烷基和亚烯基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中的烷基如前描述。有用的烷氧基可包含1至约12个碳原子，优选1至约6个碳原子。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基中的烷基通过醚氧连接到邻近部分(moiety)。
本文所用术语“环烷基”指未被取代的或被取代的，优选具有3-15个碳原子、更优选具有3-8个碳原子的，饱和、稳定、非芳族的化学可行的碳环。环烷基碳环原子团是饱和的，且可与1-2个环烷基环、芳环、杂环或杂芳环稠合，例如苯并稠合。环烷基可在任何能导致产生稳定结构的桥环碳原子处连接。优选碳环具有5-6个碳。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“炔基”指包含至少一个碳-碳三键、可为直链或支链、且链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2至约10个碳原子，更优选链中具有约2至约6个碳原子。“支链”指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到直链的炔基链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，取代基各自独立选自烷基、芳基和环烷基。
本文所用术语“芳基”指被取代的或未被取代的具有1-2个芳环的芳族、单环或双环的化学可行的碳环系统。芳基部分通常具有6-14个碳原子，芳基部分的所有有效可取代碳原子被认为是可能的连接点。代表性的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。如有需要，碳环部分可被1-5个、优选1-3个部分取代，所述部分例如一至五个卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等。
“杂芳基”指具有约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的单环或多环芳环系统，其中环系统中的一个或多个原子是碳以外的原子，例如氮、氧或硫。单环或多环(例如双环)杂芳基可未取代，或者被多个取代基、优选1-5个取代基、更优选1、2或3个取代基取代(例如一至五个卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等)。通常，杂芳基代表5个或6个原子的化学可行的环状基团，或者9个或10个原子的化学可行的双环基团，其中至少一个原子是碳，且具有至少一个氧、硫或氮原子，所述氧、硫或氮原子插入具有足够数量π电子以提供芳族性质的的碳环。代表性的杂芳基(杂芳族基团)是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、唑基、吡咯基、异唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
本文所用术语“杂环”指未被取代的或被取代的，饱和、不饱和或芳族的，化学可行的环，环中由碳原子和一个或多个杂原子组成。杂环可以是单环或多环。单环优选在环结构中含有3-8个原子，更优选5-7个原子。由两个环组成的多环系统优选含有6-16个原子，最优选10-12个原子。由三个环组成的多环系统优选含有13-17个原子，更优选14-15个原子。每个杂环具有至少一个杂原子。除非另有规定，否则杂原子可各自独立选自氮原子、硫原子和氧原子。
本文所用术语“Hal”、“卤素”和“卤化物”指氯、溴、氟或碘原子基团。氯化物、溴化物和氟化物是优选的卤化物。
定义了以下缩写词：ee为对映异构体过量；EtOH为乙醇；Me为甲基；Et为乙基；Bu为丁基；n-Bu为正丁基；t-Bu为叔丁基；OAc为乙酸根；KOt-Bu为叔丁醇钾；NBS为N-溴代琥珀酰亚胺；NMP为1-甲基-2-吡咯烷酮；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；n-Bu4NBr为溴化四丁基铵；H-Bu4NOH为氢氧化四丁基铵；H-Bu4NHSO4为硫酸氢四丁基铵；equiv.为当量。
一般合成
以下一般合成说明下文实施例中描述的具体过程。
以下总体方案显示了制备喜巴辛类似物的环状缩酮-酰胺途径：
丁炔醇可通过多种不同的方法转化成酰胺10，其中两种方法称为方法A和方法B：
方法A：
方法B：
在方法A和B中，P为保护基，X为离去基团，选自Cl、Br、I和杂环，L为配体，选自PR′3和NR″，其中R′选自烷基、芳基和烷基芳基，R″选自烷基、芳基和烷基芳基，Y选自Cl、Br、I和R″′COO，其中R″′选自烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基，n为0-4。
到化合物8有两个替代性途径；在一个途径中，酰胺10与酸12反应生成酰胺13，后者接着通过Lindlar催化剂被还原成酰胺8。在另一个途径中，酰胺10被还原成乙烯醇11，后者与酸12反应添加侧链而生成酰胺8。酰胺8然后在合适的溶剂(例如烃类如二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺等以及它们的混合物)中，在高温(例如约70℃至约190℃、优选约80℃至约170℃、更优选约100℃至约160℃、还更优选约100℃至约150℃)下，通过Diels-Alder反应条件环化，生成外型异构体和内型异构体的混合物。用合适的碱处理该混合物，以完成在反式[5，6]环连接处向顺式异构体(化合物7)的差向立体异构作用。合适碱的非限制性实例包括三乙胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。化合物7随后例如通过氢化进行还原，接着水解生成酸15。氢化优选在氢化催化剂例如披钯碳存在下进行。
然后使酸15经历胺化条件以生成胺16。胺基团随后通过与氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯反应转化成氨基甲酸酯。然后将氨基甲酸酯17A转化成相应的醛18A，后者与磷酸酯19反应生成喜巴辛类似物3B。
到类似物3B的另一个途径是总结如下的手性氨基甲酸酯-酰胺途径：
在手性氨基甲酸酯-酰胺途径中，酰胺10可通过两个途径的任一个转化成氨基甲酸酯-酰胺21。在第一个途径中，酰胺10与氨基甲酸酯-酸22A反应生成酰胺23A，后者随后被还原成氨基甲酸酯-酰胺21A。氨基甲酸酯-酰胺21A然后通过Diels-Alder反应(如上文对化合物8的环化和随后的碱处理所述)环化生成化合物20A。
氨基甲酸酯-酰胺20A优选在氢化催化剂的存在下进行氢化，使碳-碳双键还原生成化合物25A。酰胺25A通过与强碱的稀溶液反应，然后用无机酸如盐酸酸化，转化成化合物17A。氨基甲酸酯-酸17A接着被转化成相应的醛18A，后者然后与磷酸酯19反应生成喜巴辛类似物3B。
另一个到喜巴辛类似物的途径是通过手性氨基甲酸酯-酯途径进行的，概示如下：
在这个途径中，酯27A与氨基甲酸酯-酸22A在三甲基乙酰氯存在下反应生成28A，后者随后优选在Lindlar催化剂存在下被氢气还原生成26A。化合物26A进行Diels-Alder环化反应(如上文对化合物8的环化和随后的碱处理所述)生成化合物29A。苄酯29A在一种或多种贵金属催化剂存在下通过氢化转化成相应的酸17A。酸17A被转化成相应的醛18A，后者然后与化合物19反应生成喜巴辛类似物3B。
本文公开的实验条件是优选的条件，本领域普通技术人员可按需更改这些条件以获得相同的产物。
实施例
通则。所有的反应都在氮气氛下进行，除非另有指定。3-丁炔-2-醇、六甲基二硅氮烷、碘化铜、三苯膦、二苯基氨基甲酰氯、二甲基氨基甲酰氯、4-吗啉碳酰氯、二异丙基氨基甲酰氯、三甲基乙酰氯、4-(二甲氨基)吡啶、喹啉和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯购自Aldrich。Lindlar催化剂(5％Pd/CaCO3，Pb中毒)购自JohnsonMatthey/AlfaAesar，披钯碳(5％Ptwt.，50％湿)购自Engelhard。正丁基锂(2.5M己烷溶液)、三乙胺和氯化双(三苯基膦)合钯购自Acros。(R)-3-丁炔-2-醇和EDCl.HCl购自商业供应商。溶剂和氢气(UHP级)购自商业供应商(Acros/Fisher和Airgas)，不作进一步纯化即使用。NMR谱在Bruker400MHz波谱仪上记录。HPLC分析在装配有Waters996光电二极管阵列检测器的Waters2690Alliance上进行。
[001]HPLC条件：
柱：WatersC-18(3.9x150mm)(WAT046980)
流动相：乙腈：水，含0.1％三氟乙酸(TFA)
检测Waters996光电二极管阵列检测器
实施例1-酰胺的制备-方法A
以下程序可在外消旋纯或对映纯的原料丁炔-2-醇上操作。在室温下向搅拌下的硫酸(浓，40μL)的THF(240mL)溶液依次加入(R)-3-丁炔-2-醇(40g，0.57mol)和六甲基二硅氮烷(49.6g，0.31mol)。将溶液回流3-4小时，然后慢慢冷却至-40℃。将所得的混合物慢慢充入己基锂(2.5M己烷溶液，249mL，0.62mol)，同时保持温度在-40℃。将此溶液和二苯基氨甲酰咪唑(180g，0.68mol)于THF(1088mL)和甲苯(435mL)混合溶剂中的溶液用泵通过冷却的静态混合器进行混合，直接猝灭到5N硫酸(560mL，～5℃)中。将猝灭的溶液升温至25℃，搅拌1小时。分离有机层，用5N硫酸(80mL)洗涤，然后用10％盐水洗涤两次(每次200mL)。用5％NaHCO3溶液将最终盐水洗涤液的pH调至5-7。然后蒸馏有机层，用甲苯(440ml)替换。将甲苯溶液加入到85℃下的庚烷(400mL)，慢慢冷却至20℃，过滤。滤饼用甲苯(80mL)和庚烷(80mL)的混合溶液洗涤。然后将此滤饼在50℃真空炉中干燥，得到标题化合物，得率为84mol％(120.6g，纯度99％)。熔点105℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，δ4.27(dq，J＝5.6Hz，6.4Hz，1H)，δ5.49(d，J＝5.6Hz，1H)，δ7.2-7.5(m，10H)；13CNMR(DMSO-d6)δ23.7，56.3，76.9，96.4，126.8，127.0，128.5，129.2，129.4，129.6，141.5，142.2，152.9.
实施例2-二甲基酰胺10B的制备
(1)通过上述方法A进行。在类似于以上10A合成的程序中，所进行的实验在柱色谱分离时得到32.1％得率。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.69(m，1H)，3.21(s，3H)，3.17(d，1H)，2.98(s，3H)，1.55(d，3H).
(2)通过上述方法B进行。在类似于吗啉酰胺合成的程序中，所进行的实验在55℃4天后得到61.7％溶液得率(经H-NMR测定)。
实施例3-方法B的代表性程序-4-吗啉酰胺的制备
向10g(143mmol)的(R)-3-丁炔-2-醇加入0.82g(4.3mmol)的CuI、1.0g(3.8mmol)的PPh3、1.57g的(2.23mmolPd(PPh3)2Cl2)、21.34g(143mmol)的4-吗啉碳酰氯、100mL的THF和60mL的三乙胺。将混合物加热至55℃，在此温度下保持过夜。将溶液冷却至室温，滤过celite，浓缩成油(32.0g)。该油通过SiO2柱纯化，从TBME结晶，得到9.0g的10C的灰白色晶体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.67(q，1H，J＝6.6Hz)，3.72(m，4H)，3.66(m，4H)，3.39(m，1H)，1.52(d，3H，J＝6.6Hz).
实施例4-通过方法A制备10D
向22g(314mmol)的(R)-3-丁炔-2-醇加入1.62g(8.51mmol)的CuI、2.0g(7.62mmol)的PPh3、3.05g的(4.33mmolPd(PPh3)2Cl2)、46.7g(285mmol)的二异丙基氨基甲酰氯、200mL的THF和120mL的三乙胺。将混合物加热至57℃，在此温度下保持过夜。将溶液冷却至室温，滤过celite垫，浓缩成油。此油的纯度为42.6％，得率为48％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.65(q，1H，J＝6.7Hz)，4.55(m，1H)，4.16(m，1H)，3.60(m，1H)，1.50(d，3H，J＝6.7Hz)，1.35(d，6H，J＝6.8Hz)，1.23(d，6H，J＝6.8Hz).
实施例5-通过Lindlar还原制备11
向10A(14.9g，56.2mmol)和Lindlar催化剂(5％Pd/CaCO3，0.50-0.75g)于200ml乙酸乙酯中的浆液加入氢气(1atm，通过气球)。将混合物在室温下搅拌，每隔一段时间通过H-NMR监测反应进程。反应完成后，将混合物过滤除去催化剂，在rotovap(35℃，85mbar)上浓缩，得到16.0g的棕色油。此顺式乙烯醇粗品直接用于后续的合成步骤中。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.24-7.38(m，10H)，6.10(q，1H)，5.84(dd，1H)，4.88(m，1H)，4.59(d，1H)，1.36(d，3H).
实施例6-8A的制备
(1)通过混合酐方法。向侧链酸的偶联用2.0g上述材料如下进行：在室温下向12(2.4g，11.3mmol)的20mLTHF溶液中加入三乙胺(3.7mL，26.3mmol)。将所得的棕色溶液冷却至0℃，在5分钟内慢慢加入三甲基乙酰氯(1.3mL，10.8mmol)。将混合物搅拌1小时。然后加入4-二甲氨基吡啶(0.04g，0.3mmol)和乙烯醇(2.0g，7.5mmol)。在0℃下18小时后，将混合物升温至室温，用30mL水猝灭。加入甲苯(10mL)形成分液(split)。上层有机层进一步用40mL的2.5％氢氧化铵溶液和30mL的10％氯化钠溶液洗涤，然后在rotovap(35℃，50mbar)上浓缩。在装配有90g二氧化硅盒(silicacartridge)的Biotage快速色谱仪上进行纯化。用1L的25％乙酸乙酯/庚烷和0.5L的30％乙酸乙酯/庚烷洗涤后，收集纯级分。浓缩获得1.6g的透明油(49.9％得率)。HPLC保留时间(254nm)：12，1.9min；11A，4.0min；混合酐，9.4min；8A，16.7min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.45(m，11H)，6.37(m，1H)，6.26(m，1H)，5.84-5.96(m，3H)，4.08(m，4H)，2.49(m，4H)，1.88(m，2H)，1.58(d，3H).
(2)通过EDCl化学反应。向10A(25.0g，94.2mmol)和Lindlar催化剂(5％Pd/CaCO3，0.25-1.75g)于200ml乙酸乙酯中的浆液加入氢气(100psi，ParrInstrument)。将混合物在室温下搅拌，每隔一段时间通过H-NMR监测反应进程。反应完成后，将混合物过滤除去催化剂，用30mL的乙酸乙酯冲洗，在rotovap(25℃，35mbar)上浓缩，得到25.8g的棕色油。此顺式乙烯醇中间体粗品直接用于后续的合成步骤中。
向侧链酸的偶联如下进行：在0℃下，向顺式乙烯醇11A(23.8g，113mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.8g，47mmol)于250mL二氯甲烷中的溶液加入EDCl.HCl(21.7g，113mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌17小时，接着进行的HPLC分析显示剩余的烯醇＜0.5％。将混合物升温至室温，用200mL的1N硫酸猝灭。上层有机层用50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL水的混合物洗涤，将pH调至8。浓缩后即获得58.1g深棕色油。在装配有800g二氧化硅盒的BiotageFlash75色谱仪上进行纯化。粗产物作为油直接荷载到柱上，进一步用2x20mL的甲苯冲下。用10L的25％乙酸乙酯/庚烷洗脱后，收集纯级分。浓缩后即获得21.6g的浅黄色油(49.9％得率)。
实施例7-Diels-Alder反应
到7B的Diels-Alder环化。将8A(21.6g，47.0mmol)于130mL邻二甲苯中的溶液加热回流(147℃)16小时，然后将其冷却到40℃，加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)(0.30g，1.9mmol)。2小时后的H-NMR分析显示差向立体异构作用完成，外型异构体/内型异构体之比为94∶6。停止加热，用50mL的1N硫酸洗涤溶液，以净化1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。用50mL的饱和碳酸氢钠溶液再作一次洗涤，将pH调回至中性。有机层在rotovap(55℃，25mbar)上浓缩，得到36g的棕色油，将其荷载到BiotageFlash75色谱仪的800g二氧化硅盒上，用2x20ml的邻二甲苯冲下。用15L的40％乙酸乙酯/庚烷洗脱后，收集纯级分。浓缩后即获得18.6g的白色固体(86.1％得率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.23-7.47(m，10H)，5.29(s，1H)，4.73(m，1H)，3.98(m，4H)，3.02(d，1H)，2.76(m，2H)，2.49(m，1H)，2.40(m，2H)，2.11(m，1H)，1.84(m，1H)，1.76(m，1H)，1.56(d，3H)，1.24(m，1H).
实施例8-7C的制备
向7B(18.6g，40.5mmol)和5％披钯碳(9.3-18.6g)于110mL乙酸乙酯中的浆液加入氢气(100psi，通过ParrInstrument)。将混合物在室温下搅拌，每隔一段时间通过HPLC监测反应进程。37小时后，H-NMR显示7B残余量大约为10％。将混合物过滤除去催化剂，用100mL的乙酸乙酯冲洗，在rotovap(30℃，40mbar)上浓缩，得到19.3g的透明油。将此油的一部分(17.6g)重新溶解于110mL的乙酸乙酯中，加入5％披钯碳(9.3g)和氢气(100psi，通过Parrinstrument)再进行氢化。24小时后进行HPLC分析显示反应完成。将混合物过滤，用50mL的乙酸乙酯冲洗，在rotovap(30℃，60mbar)上浓缩，得到20.6g的透明油。静置过夜后，即有晶体形成。进一步进行超声处理(2分钟)和浓缩(30℃，30mbar)，得到17.9g的白色固体。将此粗物料的一部分(2.0g)重新溶解于5ml的二氯甲烷中，荷载在Biotage快速色谱仪的90g二氧化硅盒上，用2x5mL的二氯甲烷冲下。用2L的45％乙酸乙酯/庚烷洗脱后，收集纯级分。在rotovap(30℃，60mbar)上浓缩后，即获得白色固体(1.5g)(78.7％得率)。HPLC保留时间：7B，7.4min；7C，6.8min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.23--7.56(m，10H)，4.92(m，1H)，3.93(m，4H)，2.54(m，1H)，2.31(m，1H)，2.02(m，1H)，1.81(m，2H)，1.69(m，3H)，1.56(d，3H)，1.29(m，4H).
实施例9-15的制备
将50mg的化合物7A与2mL的20％NaOH水溶液混合，将混合物在室温下搅拌16小时。向此混合物加入2.5mL的50％HCl水溶液，再继续搅动30分钟。用TBME(4mL)提取化合物15，通过NMR确证其结构。
实施例10-8A的制备
在类似于上述通过混合酐化学反应合成酯8A的程序中，对12(1.0g，7.1mmol)和化合物11B进行的实验得到1.3g的酯8B(透明黄色油，54.9％得率)。乙烯醇中间体的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：6.13(m，2H)，4.88(d，1H)，4.64(m，1H)，3.08(s，3H)：3.02(s，SH)，1.36(d，3H)。
实施例11-7C的制备
到7C的Diels-Alder环化。在类似于7B合成的程序中，对8B(0.30g，0.89mmol)进行的实验经H-NMR证实外型异构体/内型异构体之比为90：10。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ5.36(s，1H)，4.58(m，1H)，3.94(m，4H)，3.31(m，1H)，3.08(s，3H)，2.98(s，3H)，2.81(m，1H)，2.67(m，1H)，2.45(m，1H)，2.39(s，2H)，1.83(m，1H)，1.75(m，2H)，1.26(d，3H)，1.12(m，1H).
实施例12-13B的制备
在类似于8A合成的程序中，对炔醇酰胺10C(5.4g，29.5mmol)进行的实验得到8.2g的黄色油(扣除甲苯溶剂后得率为73.9％)。HPLC保留时间(梯度程序2，254nm)：12，1.9min；13B，3.6min；混合酐，9.3min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41(d，1H)，6.25(m，1H)，5.76(d，1H)，5.63(q，1H)，4.01(m，4H)，3.72(m，4H)，3.68(m，4H)，2.48(d，2H)，2.40(s，2H)，1.80(t，2H)，1.59(d，3H).
实施例13-8B的制备
向13B(3.9g，10.4mmol)、喹啉(0.37ml，3.0mmol)和Lindlar催化剂(5％Pd/CaCO3，0.34-0.85g)于20ml甲苯中的浆液加入氢气(1atm，通过气球)。将混合物在室温下搅拌，每隔一段时间通过HPLC监测反应进程。反应完成后(HPLC分析显示13B＜4％)，将混合物过滤以除去催化剂，用2x15mL的甲苯冲洗剩余物料。滤液用15mL的0.5N盐酸溶液洗涤两次(以净化喹啉)，然后再用15mL的饱和碳酸氢钠溶液和15mL的水洗涤进行中和。将分离的有机层在rotovap(40℃，26mmHg)上浓缩，得到3.7g的透明油(94.2％得率)。HPLC保留时间(梯度程序，254nm)：8C，8.5min；13B14.1min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36(d，1H)，6.19(m，1H)，6.07(d，1H)，5.87(m，2H)，5.74(d，1H)，4.01(m，4H)，3.82(m，1H)，3.72(m，4H)，3.53(m，3H)，2.46(d，2H)，2.39(s，2H)，1.79(t，2H)，1.46(d，3H).
实施例14-通过Diels-Alder反应制备7C
在类似于7的合成的程序中，对8C(3.4g，9.0mmol)进行的实验经H-NMR证实，差向立体异构作用后外型异构体/内型异构体之比为91∶9。通过Biotage快速色谱纯化获得2.9g的透明油(85.2％得率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ5.36(s，1H)，4.59(m，1H)，3.96(m，5H)，3.60-3.72(m，7H)，3.52(m，2H)，3.37(d，1H)，2.75(m，2H)，2.40(s，1H)，2.37(m，1H)，1.89(m，1H)，1.76(m，2H)，1.30(d，3H)，1.13(m，1H).
化合物7D按对7B的转化所述的类似程序还原成7C。
实施例15-13C的制备
向12(16.6g，79mmol)于100mL甲苯的溶液加入三乙胺(25.7mL，185mmol)，将所得浆液冷却至0℃。在10分钟时间内慢慢加入三甲基乙酰氯(9.4mL，76mmol)以引起混合酐形成，并在0℃下搅拌30分钟完成混合酐形成。然后向混合物中加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶(0.26g，2mmol)和醇10D(10.4g，53mmol)，接着加入100mL的四氢呋喃以将剩余试剂冲下。在0℃下搅拌18小时后，去除冷却，在rotovap(30℃，26mmHg)上浓缩反应混合物，得到73g的棕色油。
在装配有800g二氧化硅盒的Biotage快速色谱仪上进行纯化。用25mL庚烷将粗物料制备成浆液，荷载到柱子上，用二氯甲烷(10mL)冲下。用10L的25％乙酸乙酯/庚烷和5L的20％乙酸乙酯/庚烷洗涤后，收集纯级分。浓缩后即获得化合物13C，为黄色油。HPLC保留时间(梯度程序，254nm)：12，3.1min；13C，20.9min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(d，1H)，6.22(s，1H)，5.76(d，1H)，5.64(q，1H)，4.46(m，1H)，4.02(m，4H)，3.66(m，1H)，2.47(d，2H)，2.40(s，2H)，1.80(t，2H)，1.57(d，3H)，1.37(d，6H)，1.26(dd，6H).
实施例16-8D的制备
向13C(6.6g，17mmol)、喹啉(0.61mL，5mmol)和Lindlar催化剂(5％Pd/CaCO3，0.66g)于66ml甲苯中的浆液加入氢气(1atm，通过气球)。将混合物在室温下搅拌，每隔一段时间通过HPLC监测反应进程。反应完成后(大约3小时)，即用33mL的1N盐酸溶液洗涤混合物，以除去喹啉。
接着将混合物荷载到40g二氧化硅盒上，并用2x15mL甲苯将剩余物料冲洗，进行Biotage快速色谱纯化。用500mL的30％乙酸乙酯/庚烷洗脱后，收集纯级分。浓缩后即获得7.3g的黄色油(8D)(扣除残余甲苯后得率为5％)。HPLC保留时间(梯度程序，254nm)：甲苯，18.9min；8D，20.3min；13C，20.9min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(d，1H)，6.17(m，1H)，6.09(d，1H)，5.79(m，1H)，5.75(s，1H)，5.72(dd，1H)，4.02(m，5H)，3.54(m，1H)，2.45(d，2H)，2.39(s，2H)，1.79(t，2H)，1.48-1.41(m，9H)，1.24(d，3H)，1.18(d，3H).
实施例17-7E的制备
将8D(2.8g，7.2mmol)于28mL邻二甲苯中的溶液在100mL密封管中加热回流(147℃)16小时。冷却到50℃以下后，即加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.04g，0.3mmol)，将溶液在70℃下再搅拌4小时，以完成差向立体异构作用。H-NMR(CDCl3，400MHz)显示外型异构体/内型异构体之比为98∶2(由δ4.93ppm对比4.65ppm处的内酯质子信号得到)。
将产物通过装配有90g二氧化硅盒的Biotage快速色谱仪进行纯化。将粗产物的溶液直接荷载到柱子上，用2x10rnL甲苯冲洗。用1.5L的25％乙醇/甲苯洗脱后，收集纯级分。在rotovap(40℃，26mmHg)上浓缩后即获得黄色油(3.3g)(扣除残余甲苯后得率为86％)。HPLC保留时间(梯度程序，215nm)：7E，18.3min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ5.38(s，1H)，4.66(m，1H)，3.98(m，4H)，3.44(s，1H)，3.36(d，1H)，2.72(m，2H)，2.41(s，2H)，2.37(m，1H)，1.87(m，1H)，1.78(m，2H)，1.42(t，6H)，1.37(d，3H)，1.30(d，3H)，1.20(d，3H)，1.25-1.17(m，2H).
化合物7E按对7B的转化所述的相同程序还原成7C。
实施例18-22A的制备
向装备有搅拌器、温度计和氮气进口的3L三颈烧瓶加入100g的12、1L的乙腈、600mL0.7N对甲苯磺酸水溶液。将反应混合物在20℃下搅拌20小时，然后冷却至0℃。加入约40mL的50％氢氧化钠水溶液将pH调到7-7.5之间，同时保持温度在0℃，然后加入135g乙酸铵。在4小时内向反应混合物中分批加入60g的NaCNBH3。让所得混合物慢慢升温至室温，搅拌2天。将温度冷却至5℃以下，用50％氢氧化钠水溶液将pH调至约12。然后慢慢加入约250mL的氯甲酸乙酯，同时保持温度在5℃以下。然后用35％盐酸水溶液将pH调至7。将反应混合物真空浓缩以除去乙腈，在5℃以下用35％盐酸水溶液将pH调至约2。产物用1L的乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的有机层，以除去尿烷。然后将有机层真空浓缩，促使产物作为晶体沉淀出来。将晶体过滤，干燥，得到30g的外消旋22A固体(26％得率)。然后通过制备型手性HPLC将外消旋产物拆分，得到纯的化合物22A。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.1(brs，1H)，7.19(d，J＝15.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.21(s，1H)，5.66(d，J＝15.8Hz，1H)，4.00(q，J＝6.80Hz，2H)，3.57(s，1H)，2.20-2.40(m，3H)，1.90-2.00(m，1H)，1.78(m，1H)，1.43(m，1H)，1.19(t，J＝7.05Hz，3H).
制备型手性HPLC条件如下：柱：ChiralPakAD-H3.0cm(内径)x25cm(长度)；洗脱液：CO2/MeOH＝75/25；温度：30℃；化合物22A的回收率：89％；纯度：98.5％ee。
实施例19-21B的制备
在类似于通过EDCl方法合成酯8的程序中，对氨基甲酸酯-酸22A(1.0g，4.2mmol)进行的实验得到0.83g的21B(透明油，48％得率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25-7.39(m，11H)，6.27(m，1H)，6.17(s，1H)，5.77-5.91(m，3H)，4.68(s，1H)，4.15(m，2H)，3.94(s，1H)，2.57(d，1H)，2.33(m，1H)，2.01(m，1H)，1.94(m，1H)，1.61(m，2H)，1.49(d，3H)，1.28(t，3H).
实施例20-通过Diels-Alder反应制备20B
在类似于7B合成的程序中，对21B(1.80g，3.7mmol)进行的实验经H-NMR证实外型异构体/内型异构体之比为93∶7。通过Biotage快速色谱浓缩后即获得1.2g的白色固体(66.7％得率)。HPLC保留时间(254nm)：20B的内型异构体，7.8min；20B，8.0min；20差向立体异构作用前，8.9min；烯酯，15.9min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.23-7.51(m，10H)，5.30(s，1H)，4.71(m，1H)，4.56(d，1H)，4.11(m，2H)，3.44(s，1H)，2.98(d，1H)，2.63(m，3H)，2.48(m，1H)，2.13(m，2H)，1.91(m，1H)，1.55(d，3H)，1.29(m，4H)，0.98(m，1H).
实施例21-通过氢化制备25B
在类似于7C合成的程序中，对20B(0.52g，1.1mmol)进行的实验得到0.47g的化合物25B(90％得率)、HPLC保留时间(等度程序，254nm)：25B，15.9min；20B，20.0min。
1H-NMR(CD3CN，400MHz)δ7.27-7.50(m，10H)，5.39(d，1H)，4.83(m，1H)，4.01(m，2H)，3.37(m，1H)，2.01-2.52(m，8H)，1.62(d，1H)，1.88(m，1H)，1.53(m，1H)，1.46(d，3H)，0.99-1.22(m，7H).
实施例22-25B转化成17A
向装配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的250mL三颈烧瓶加入10g的25B(20.4mmol)和THF(50ml)。向此溶液加入5％(w/w)氢氧化钠水溶液(50ml)。然后将反应混合物加热至40℃，并在40℃下搅拌约4小时。当判断水解反应完成时，加入甲苯(50mL)，将混合物在相当快的速度下搅拌约10分钟。使含副产物的有机相与含产物的水相分离。用5％NaOH水溶液(50mL)反萃取有机相。将合并的水溶液用甲苯(2x50mL)萃取两次，弃去有机萃取物。向水溶液加入甲苯(25mL)和THF(50mL)的溶剂混合物。将所得混合物冷却至0-5℃。在0-5℃下加入2N盐酸水溶液(大约59mL)将混合物的pH从约13调至2.5。然后使水相与有机相分离，用甲苯(25mL)和THF(50mL)的溶剂混合物萃取。将有机相和有机洗涤液合并，用THF(50mL)稀释。然后通过在大气压下反复蒸馏将混合物浓缩至最终水分含量＜0.05％。粗产物不经进一步分离和纯化即用于下一步骤(含有6.80g，99％得率)。
1H-NMR(CD3CN)δ9.72(bs，1H)，7.17-7.41(Phintoluene)，5.45(bs，1H)，4.68(dt，J＝5.90，16.0，1H)，4.03(q，J＝7.10，2H)，3.45-3.50(m，1H)，2.50-2.65(m，2H)，2.45(dd，J＝5.64，11.5，1H)，2.36(methylintoluene)，1.83(m，4H)，1.34-1.50(qt，J＝2.91，11.0，1H)，1.32(d，J＝5.91，3H)，1.15-1.25(m，6H)，0.95-1.05(m，2H).
实施例23-23C的制备
向22A(3.0g，13mmol)于20mL甲苯中的溶液加入三乙胺(4.9mL，35mmol)，将所得浆液冷却至0℃。为进一步使混合物溶解，加入20mL的四氢呋喃。在5分钟内加入三甲基乙酰氯(1.5mL，1.2mmol)以引起混合酐形成，并在0℃下搅拌2小时完成混合酐形成。然后向棕色浆液/混合物中加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶(0.05g，0.4mmol)和醇10D(2.0g，10mmol)，接着加入5mL的四氢呋喃以将剩余试剂冲下。
在0℃下搅拌72小时后，去除冷却，用20mL的水猝灭反应。将下层水层分离，有机层则用20mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL水的混合物洗涤，然后在rotovap(35℃，26mmHg)上浓缩，得到6.5g的棕色油。
在装配有90g二氧化硅盒的Biotage快速色谱仪上进行纯化。用10mL庚烷将粗物料制备成浆液，荷载到柱子上，用甲苯(2x15mL)冲下。用1500mL的30％乙酸乙酯/庚烷洗脱后，收集纯级分。浓缩后即获得3.8g的浅黄色油(23D)(91％得率)。HPLC保留时间(梯度程序，254nm)：22，4.2min；23C，20.7min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32(d，1H)，6.16(s，1H)，5.75(d，1H)，5.61(q，1H)，4.85(d，1H)，4.42(m，1H)，4.10(q，2H)，3.88(s，1H)，3.62(m，1H)，2.53(dd，1H)，2.33(d，2H)，2.02(m，1H)，1.88(m，1H)，1.55(d，3H)，1.34(d，6H)，1.22(m，9H).
实施例24-21C的制备
向23C(3.4g，8.1mmol)、喹啉(0.31ml，2.6mmol)和Lindlar催化剂(5％Pd/CaCO3，0.34-0.85g)于34ml甲苯中的浆液加入氢气(1atm，通过气球)。将混合物在室温下搅拌，每隔一段时间通过HPLC监测反应进程。反应完成后(HPLC分析证实23C＜4％)，即过滤混合物除去催化剂，用2x15mL的甲苯将剩余物料冲洗。滤液用15mL的0.5N盐酸溶液洗涤两次(以净化喹啉)，然后再用15mL的饱和碳酸氢钠溶液和15mL的水洗涤进行中和。分离的有机层在rotovap(40℃，26mmHg)上浓缩，得到3.9g的黄色油(扣除残余甲苯后得率为88％)。H-NMR分析证实物料是纯的，因此可直接用于下一合成步骤。HPLC保留时间(梯度程序，254nm)：甲苯，18.9min；21C，20.3min；23C，20.7min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26(d，1H)，6.14(m，1H)，6.09(d，1H)，5.80-5.70(m，3H)，4.72(d，1H)，4.13(m，2H)，4.01(m，1H)，3.94(s，1H)，3.53(m，1H)，2.58(dd，1H)，2.35(m，2H)，1.99(m，1H)，1.90(m，1H)，1.59(m，1H)，1.43(m，9H)，1.24(m，6H)，1.17(d，3H).
实施例25-20C的制备
将21C(3.0g，7.1mmol)于30mL邻二甲苯中的溶液在100mL密封管中加热回流(147℃)21小时。冷却至室温后，即用15mL的饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物两次，将有机层浓缩(50℃，26mmHg)得到3.7g的棕色油。此粗产物直接用于后继的还原步骤。H-NMR(CDCl3，400MHz)显示外型异构体/内型异构体之比为96∶4(由δ5.41ppm对比5.22ppm处的烯烃质子信号得到)。HPLC保留时间(梯度程序，215nm)：20C的内型异构体，10.5min；20C，12.8min；甲苯，14.0min；邻二甲苯，22.4min。
实施例26-25C的制备
向20C(以上程序获得的3.7g油)和Pt/C催化剂(5％Pt/C，50％湿度-1.0g)于30ml乙酸乙酯中的浆液加入氢气(1atm，通过气球)。将混合物在室温下搅拌，每隔一段时间通过HPLC监测反应进程。反应完成后(12小时后经HPLC分析证实20C＜3％)，即将混合物在rotovap(30℃，26mmHg)上浓缩至干，用10mL的甲苯再溶解成浆液，荷载到90g二氧化硅盒上进行Biotage快速色谱纯化。用一些甲苯(3x5mL)将剩余物料洗涤到柱子上。用1000mL的40％乙酸乙酯/庚烷和2000mL的50％乙酸乙酯/庚烷洗脱后，收集纯级分。将所需的级分合并和在rotovap(30℃，26mmHg)上浓缩后，获得2.5g的白色固体25C(2步83％得率)。HPLC保留时间(等度程序，215nm)：25C，10.1min；20C12.7min。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.81(m，1H)，4.71(d，1H)，4.09(m，2H)，4.00(m，1H)，3.46(m，2H)，2.61(m，1H)，2.48(q，1H)，2.20(m，1H)，2.04-1.79(m，4H)，1.60(m，1H)，1.42(d，3H)，1.38(d，3H)，1.34(d，3H)，1.29-1.16(m，10H)，0.93(m，1H).
实施例27-化合物28A的制备
向装配有搅拌器、温度计和氮气进口的100mL三颈烧瓶加入22A(2.0g)和四氢呋喃(50mL)。将混合物搅拌10分钟，然后在25℃以下慢慢加入三乙胺(4mL)。将混合物冷却至0℃，然后慢慢加入三甲基乙酰氯(1mL)，同时保持温度在5℃以下。在5℃以下搅拌反应混合物30分钟后，加入4-(二甲氨基)吡啶(40mg)和27A(1.7g活性)。在5℃以下搅拌所得的混合物。判断反应完成后，慢慢加入水(5mL)猝灭反应，让温度升至20℃。加入5％碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，真空浓缩，得到粗油。该油通过柱色谱法进一步纯化，得到约2.0g的化合物28A，为白色固体(得率56mol％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40(s，5H)，7.32(d，J＝15.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.29Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.76(d，J＝15.8Hz，1H)，5.60(q，6.76Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.98(q，J＝7.08Hz，2H)，3.57(s，1H)，2.42(d，J＝16.9Hz，1H)，2.30(s，2H)，1.85-2.00(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，1.51(d，J＝6.82Hz，3H)，1.43(m，1H)，1.16(t，J＝7.09Hz，3H).
实施例28-17A的制备
向装配有搅拌器、温度计和氮气进口的100mL三颈烧瓶加入28A(0.5g)、Lindlar催化剂(50mg)、四氢呋喃(20mL)和喹啉(0.1ml)。在室温下将混合物在氢气(15psig)下搅拌约15分钟。用乙酸乙酯(50mL)将反应混合物稀释，然后滤过Celite以除去催化剂。将有机溶液用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤以除去喹啉，然后用5％碳酸钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层浓缩，得到26A粗油。
该油不经进一步纯化即溶于邻二甲苯(4mL)中，制备溶液A。向另一个装配有搅拌器、温度计、冷凝器和氮气进口的100mL三颈烧瓶加入邻二甲苯(3mL)。将溶剂在140℃下加热回流，然后通过注射泵在约1小时内慢慢加入溶液A。将混合物再回流搅拌6小时，然后冷却至室温。加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1滴)，所得混合物在室温下搅拌约12小时。将所得混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用1N盐酸水溶液(5mL)、5％碳酸氢钠水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。将有机层浓缩，得到29A粗油。
29A粗油不经纯化即溶于乙酸乙酯(25mL)中。取5mL的该溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，然后与50mg的5％Pt/C(50％湿度)一起转移到氢化器中。在室温下将所得混合物在氢气(100psig)下搅拌约20小时。再加入10mg的10％Pd/C(50％湿度)，在室温下再将混合物在氢气(100psig)下搅拌2小时。将混合物滤过Celite后，真空浓缩，得到约35mg的17A粗品。
1H-NMR(CD3CN-d6)δ9.30(brs，1H)，5.40(s，1H)，4.69(m，1H)，4.03(q，J＝7.00Hz，2H)，3.40(m，1H)，2.55-2.66(m，2H)，2.42(dd，J＝11.5，5.67Hz，1H)，1.78-1.95(m，4H)，1.35(m，1H)，1.30(d，J＝5.91Hz，3H)，1.18-1.27(m，6H)，0.95-1.05(m，1H).
虽然本发明已结合上文给出的具体实施方案进行了描述，但其许多改变、修改和变化对于本领域普通技术人员是显而易见的。所有这些改变、修改和变化意在落入本发明的精神和范围内。

Claims (36)

1.一种通过环化反应制备化合物1的方法，
所述环化反应包括以下步骤：
a)加热溶剂中的化合物2至升高的温度；
b)用碱处理，
其中化合物2的化学式如下：
其中：
R1选自OR4和NR5R6，
R2和R3独立选自H、NHR7、OR8、NHC(O)R4和NO2，或者R2和R3与它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R1为NR5R6时R5和R6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环。
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它们的混合物。
3.权利要求1的方法，其中所述碱选自有机碱、无机碱和有机金属碱。
4.权利要求3的方法，其中所述碱选自三乙胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。
5.权利要求1的方法，其中所述温度在约70℃至约190℃之间。
6.权利要求1的方法，其中所述温度在约80℃至约170℃之间。
7.权利要求1的方法，其中所述温度在约100℃至约160℃之间。
8.权利要求1的方法，其中所述温度在约120℃至约150℃之间。
9.一种制备化合物3的方法，
其中R10和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，其中R4选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，
R12选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR13，其中R13选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基，
n为1-5的整数，所述方法包括以下步骤：
(a)将化合物1：
还原成化合物4：
(b)将化合物4转化成化合物5：
(c)将化合物5转化成化合物3。
10.权利要求9的方法，其中所述将化合物5转化成化合物3的步骤包括使化合物5与化合物6反应：
以产生化合物3，其中R14选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和烯丙基。
11.一种通过环化反应制备化合物7的方法，
所述环化反应包括以下步骤：
1)将溶剂中的化合物8加热至升高的温度；
2)用碱处理，
其中化合物8的化学式如下：
其中R15和R16各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者与它们连接的氮一起可形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环。
12.权利要求11的方法，其中化合物8通过包括以下步骤的方法制备：
将化合物9：
转化成化合物10：
并将化合物10转化成化合物8。
13.权利要求12的方法，其中化合物10通过以下步骤转化成化合物8：
(a)将化合物10还原成化合物11：
(b)使化合物11与化合物12反应：
以产生化合物8。
14.权利要求12的方法，其中化合物10如下转化成化合物8：使化合物10与化合物12反应以产生化合物13：
将化合物13还原以产生化合物8。
15.权利要求12的方法，其中化合物9通过选自以下的方法转化成化合物10：
其中：
P为保护基，X为离去基团，选自Cl、Br、I和杂环；
L为配体，选自PR′3和NR″，其中R′选自烷基、芳基和烷基芳基，R″选自烷基、芳基和烷基芳基；
Y选自Cl、Br、I和R″′COO，其中R″′选自烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基；
n为0-4。
16.一种制备化合物3A的方法，
其中R11选自烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基；R12选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR13，其中R13选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基，n为1-5的整数，所述方法包括：
(a)将化合物7：
还原成化合物7A′：
其中R15和R16各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者与它们连接的氮一起可形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环；
(b)将化合物7A′转化成化合物15：
(c)将化合物15氨化，产生化合物4：
其中R10和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，其中R4选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基；
(d)将化合物4转化成化合物17：
(e)将化合物17转化成化合物18：
(f)将化合物18转化成化合物3A：
17.权利要求16的方法，其中所述将化合物18转化成化合物3A的步骤包括使化合物18与化合物6反应：
其中R14选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和烯丙基，以产生化合物3A。
18.一种制备化合物20的方法，
所述方法包括将化合物21环化：
其中R10和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，其中R4选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基；
R15和R16各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者与它们连接的氮一起可形成含有1-3个杂原子的3至6元杂环。
19.权利要求18的方法，其中化合物21通过包括以下步骤的方法制备：
(a)将化合物9：
转化成化合物10：
(b)将化合物10转化成化合物21。
20.权利要求19的方法，其中所述将化合物10转化成化合物21的步骤包括：
(a)将化合物10还原成化合物11：
(b)使化合物11与化合物22反应：
以产生化合物21。
21.权利要求19的方法，其中所述将化合物10转化成化合物21的步骤包括：
(a)使化合物10与化合物22反应：
以产生化合物23：
(b)将化合物23还原以产生化合物21。
22.一种制备化合物3C的方法，
所述方法包括：
(a)将化合物20还原：
其中R10和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，其中R4选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基；
R15和R16各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者与它们连接的氮一起可形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环，
以产生化合物25：
(b)将化合物25水解成化合物4：
(c)将化合物4转化成化合物5：
(d)将化合物5转化成化合物3C：
23.权利要求22的方法，其中所述将化合物5转化成化合物3C的步骤包括使化合物5与化合物19反应：
以产生化合物3C。
24.权利要求19的方法，其中化合物9通过选自以下的方法转化成化合物10：
其中P为保护基，X为离去基团，选自Cl、Br、I和杂环，
L为配体，选自PR′3和NR″，其中R′选自烷基、芳基和烷基芳基，R″选自烷基、芳基和烷基芳基，
Y选自Cl、Br、I和R″′COO，其中R″′选自烷基、芳基、烷基芳基和芳基烷基，
n为0-4。
25.一种制备化合物29的方法，
所述方法包括将化合物26环化：
其中R10和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，其中R4选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，
R17选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和烯丙基。
26.权利要求25的方法，其中化合物26通过包括以下步骤的方法制备：
(a)使化合物27：
与化合物22反应：
以产生化合物28：
(b)将化合物28还原以产生化合物26。
27.权利要求26的方法，其中化合物27通过将化合物9：
转化成化合物27来制备：
28.一种制备化合物3C的方法，
所述方法包括：
(a)将化合物29还原：
其中R10和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，其中R4选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，R17选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和烯丙基，以产生化合物4
(b)将化合物4转化成化合物5：
(c)将化合物5转化成化合物3C：
29.权利要求28的方法，其中所述将化合物5转化成化合物3C的步骤包括使化合物5与化合物19反应：
以产生化合物3C。
30.一种下式的化合物：
其中R15和R16各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者与它们连接的氮一起可形成含有1-3个杂原子的5至7元杂环。
31.一种下式的化合物：
其中R15和R16各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者与它们连接的氮一起可形成含有1-3个杂原子的5至7元杂环。
32.一种下式的化合物：
其中R1选自OR4和NR5R6，R2和R3独立选自H、NHR7、OR8、NHC(O)R4和NO2，或者R2和R3与它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R1为NR5R6时R5和R6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环。
33.一种下式的化合物：
其中R1选自OR4和NR5R6，R2和R3独立选自H、NHR7、OR8、NHC(O)R4和NO2，或者R2和R3与它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的3元至5元杂环，
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R1为NR5R6时R5和R6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环。
34.一种下式的化合物：
其中R1选自OR4和NR5R6，
R4、R5和R6各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R1为NR5R6时R5和R6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环；
R10和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C(O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基。
35.一种下式的化合物：
其中R1选自H和R4，
R2和R3独立选自H、NHR5、OR6、NHC(O)R7和NO2，
或者R2和R3和它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，
R4、R5、R6和R7各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基。
36.一种下式的化合物：
其中R1选自OR4和NR5R6，
R2和R3独立选自H、NHR7、OR8、NHC(O)R4和NO2，或者
R2和R3和它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当R1为NR5R6时R5和R6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环。
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