CN106699712B - 沃拉帕沙中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了沃拉帕沙中间体及其制备方法。本发明提供了一种沃拉帕沙中间体I的制备方法，包括以下步骤：密闭体系中，极性有机溶剂和催化剂存在的条件下，将化合物II与氢气进行还原反应得到沃拉帕沙中间体I即可，所述的催化剂为钯碳或者氢氧化钯。本发明的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、避免了拆分步骤、合成路线短、总收率达到10％，制得的产品纯度高、手性纯度可以达到99.0％以上，生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。

Description

沃拉帕沙中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及沃拉帕沙中间体及其制备方法。
背景技术
沃拉帕沙XII是一种首创的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，是一种抗血小板制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成。2014年5月8日默沙东抗凝血剂Zontivity(vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。沃拉帕沙中间体I是公认的合成沃拉帕沙XII的关键中间体。
沃拉帕沙中间体I可以由各种方式合成，如专利文献CN101193880B和专利文献CN101137647A和CN101137636A，通常合成路线较长(一般为二十多至三十多步)，并且最后需要进行手性拆分，收率低、损失大、成本高、不适合于工业化生产。因此，寻找一种步骤短、后处理简单、转化率高、收率高、成本低、适合于工业化生产的沃拉帕沙中间体I的合成方法是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中沃拉帕沙中间体I的合成方法反应步骤长、后处理繁琐、需要进行手性拆分，转化率低、收率低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种沃拉帕沙中间体及其制备方法。本发明的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、避免了拆分步骤、合成路线短、总收率达到10％，制得的产品纯度高、手性纯度可以达到99％以上，生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。
本发明提供了一种沃拉帕沙中间体I的制备方法，其包括以下步骤：密闭体系中，极性有机溶剂和催化剂存在的条件下，将化合物II与氢气进行还原反应得到沃拉帕沙中间体I即可，所述的催化剂为钯碳或者氢氧化钯；
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选C1～C4的醇溶剂；所述的C1～C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物II的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如4.9mL/g。
在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物II的质量比值优选0.01～1，进一步优选0.05～0.2，例如0.1。
在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的还原反应的压强优选1个大气压～20个大气压，进一步优选3个大气压～7个大气压，例如5个大气压。
在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的还原反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃，例如30℃。
在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，优选包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、除去溶剂、柱色谱分离得到沃拉帕沙中间体I。所述的过滤、除去溶剂和柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选进一步包括化合物II的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物III进行加成消除反应，得到所述的化合物II即可；
所述的化合物II的制备方法可以为本领域中该类加成消除反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳香醚类溶剂和/或芳香烃类溶剂；所述的芳香醚类溶剂优选二苯醚；所述的芳香烃类溶剂优选二甲苯；所述的二甲苯可以为邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯中的一种或多种，优选邻二甲苯。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如4mL/g。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的加成消除反应的温度优选80℃～200℃，进一步优选120℃～160℃，例如137℃～143℃。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的加成消除反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物III消失时为反应的终点，所述的消除反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
所述的化合物II的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，冷却至室温(10℃～30℃，例如10℃～20℃)，除去溶剂、柱色谱分离得到化合物II。所述的除去溶剂和柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选进一步包括化合物III的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱、催化剂和缩合剂存在的条件下，将化合物IV与化合物IV’进行缩合反应，得到所述的化合物III即可；
所述的化合物III的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物III的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物IV的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如6.3mL/g。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三级胺；所述的三级胺优选三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺和N-甲基吗啉中的一种或多种。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.5～3，例如1.9。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的催化剂优选1-羟基苯并三唑。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物IV的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2，例如1.2。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的缩合剂优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和二环己基碳二亚胺中的一种或多种。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物IV的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2，例如1.2。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的化合物IV’与所述的化合物IV的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2，例如1.1。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如20℃～30℃。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如4小时。
所述的化合物III的制备方法优选采用以下步骤：0～10℃下，向极性有机溶剂、化合物IV和化合物IV’形成的混合物中加入碱、催化剂和缩合剂，加完搅拌1小时～3小时(例如2小时)，升温至20℃～30℃进行缩合反应，得到化合物III即可。所述的加入的方式优选分批加入，加入的速度以维持体系不超过10℃为准。
所述的化合物III的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加水、萃取、干燥、除去溶剂、柱色谱分离得到纯化后的化合物III即可。所述的萃取、干燥、除去溶剂和柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的干燥优选采用干燥剂干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括化合物IV的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物V与水进行水解反应得到所述的化合物IV即可；
所述的化合物IV的制备方法可以为本领域中该类水解反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选脂肪醇类溶剂；所述的脂肪醇类溶剂优选C1～C4的醇溶剂，所述的C1～C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如5.9mL/g。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的无机碱可以以其水溶液的形式使用，当所述的无机碱以其水溶液的形式使用时，无机碱水溶液的质量浓度优选10％～99％，进一步优选50％～95％，例如57％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的碱与所述的化合物V的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～3，例如3。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的水与所述的化合物V的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～3，例如3。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的水解反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如20℃～30℃。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物V消失时为反应的终点，所述的水解反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如6小时。
所述的化合物IV的制备方法优选采用以下步骤：向极性有机溶剂、化合物V与碱形成的混合物中加入水，进行水解反应得到所述的化合物IV即可。
所述的化合物IV的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，调节pH为2左右，萃取、洗涤、干燥、除去溶剂，得到所述的化合物IV即可。所述的调节pH、萃取、洗涤、干燥和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的调节pH优选采用无机酸，所述的无机酸优选盐酸。所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂；所述的盐酸的质量浓度优选5％～37％，进一步优选10％～20％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的洗涤优选采用饱和食盐水；所述的洗涤的次数优选1～3次。所述的干燥优选采用干燥剂干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括化合物V的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物VI与氯甲酸乙酯进行缩合反应得到所述的化合物V即可；
所述的化合物V的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物V的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃(THF)；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物VI的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如5.5mL/g。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三级胺；所述的三级胺优选三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺和N-甲基吗啉中的一种或多种。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的碱与所述的化合物VI的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2，例如1.5。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的氯甲酸乙酯与所述的化合物VI的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2，例如1.3。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如20℃～25℃。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物VI消失时为反应的终点；所述的缩合反应的时间优选1小时～5小时，例如2小时。
所述的化合物V的制备方法优选采用以下步骤：将碱加入到化合物VI与极性有机溶剂形成的溶液中，然后再滴加氯甲酸乙酯，进行缩合反应得到所述的化合物V即可。所述的滴加的速度优选维持体系温度不超过25℃为准。
所述的化合物V的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取、干燥、除去溶剂、重结晶得到纯化后得到所述的化合物V即可。所述的萃取、干燥、除去溶剂和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的干燥优选采用干燥剂干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠或者无水硫酸镁。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。所述的重结晶采用的溶剂优选酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的“酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂”中所述的酯类溶剂与所述的烷烃类溶剂的体积比值优选1:5～1:30，例如1:10。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括化合物VI的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将化合物VII’与碱进行中和反应，得到所述的化合物VI即可；
所述的化合物VI的制备方法可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物VI的制备方法中，所述的溶剂优选酯类溶剂和/或水，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和或乙酸异丙酯。
在所述的化合物VI的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物VII’的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g。
在所述的化合物VI的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸钠。所述的无机碱可以以其水溶液的形式使用，当无机碱以其水溶液的形式使用时，所述的无机碱水溶液的质量浓度优选5％～50％，进一步优选10％～20％，例如10％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。
在所述的化合物VI的制备方法中，所述的碱与所述的化合物VII’的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2。
在所述的化合物VI的制备方法中，所述的中和反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如20℃～25℃。
所述的化合物VI的制备方法优选包括以下步骤：反应结束后，萃取、洗涤、干燥、除去溶剂、重结晶得到纯化后得到所述的化合物VI即可。所述的萃取、洗涤、干燥、除去溶剂和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和或乙酸异丙酯。所述的洗涤优选采用饱和碳酸氢钠水溶液和/或饱和食盐水洗涤。所述的干燥优选采用干燥剂干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠或者无水硫酸镁。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。所述的重结晶采用的溶剂优选酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的“酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂”中，所述的酯类溶剂与所述的烷烃类溶剂的体积比值优选1:10～1:2，例如1:5。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括制备化合物VII’的方法，其包括以下步骤：在极性有机溶剂中，将化合物VII与手性酸进行成盐反应得到所述的化合物VII’即可；
所述的化合物VII’的制备方法可以为本领域中该类成盐反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物VII’的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；进一步优选酮类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的酮类溶剂优选丙酮。
在所述的化合物VII’的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物VII的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～6mL/g，例如2.8mL/g。
在所述的化合物VII’的制备方法中，所述的手性酸优选D-扁桃酸、D-酒石酸、D-樟脑磺酸、D-二苯甲酰基酒石酸和D-二对二甲基苯甲酰基酒石酸中的一种或多种。
在所述的化合物VII’的制备方法中，所述的手性酸与所述的化合物VII的摩尔比值优选0.1～1，进一步优选0.4～0.8，例如0.6。
在所述的化合物VII’的制备方法中，所述的成盐反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如20℃～25℃。
在所述的化合物VII’的制备方法中，所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以手性酸消失时为反应的终点，所述的成盐反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选8小时～15小时，例如12小时。
所述的化合物VII’的制备方法优选采用以下步骤：将手性酸与极性有机溶剂形成的混合物加入到化合物VII与极性有机溶剂形成的混合物中，进行成盐反应得到所述的化合物VII’即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度以维持体系温度不超过25℃为准。
在所述的化合物VII’的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后过滤，滤饼不经进一步纯化，直接用于制备化合物VI的反应。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括化合物VII的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物VIII与还原剂进行还原反应，得到所述的化合物VII即可；
所述的化合物VII的制备方法可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物VII的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。
在所述的化合物VII的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物VIII的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如7.1mL/g。
在所述的化合物VII的制备方法中，所述的酸优选无机酸或有机酸。所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机酸优选乙酸和/或三氟甲酸。所述的酸可以以其水溶液的形式使用，当所述的酸以其水溶液的形式使用时，所述的酸的水溶液的浓度优选4mol/L～6mol/L，例如6mol/L，所述的浓度是指酸的摩尔量与酸水溶液总体积的比值。
在所述的化合物VII的制备方法中，所述的酸与所述的化合物VIII的摩尔比值优选1～50，进一步优选10～20，例如14.4。
在所述的化合物VII的制备方法中，所述的还原剂优选金属还原剂，所述的金属还原剂优选铁、锌和镍中的一种或多种。
在所述的化合物VII的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物VIII的摩尔比值优选1～10，进一步优选3～8，例如6。
在所述的化合物VII的制备方法中，所述的还原反应的温度优选20℃～90℃，进一步优选40℃～60℃，例如50℃。
在所述的化合物VII的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物VIII消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选2小时～10小时，例如5小时。
所述的化合物VII的制备方法优选采用以下步骤：将酸加入到化合物VIII与极性有机溶剂形成的混合物中，然后再加入还原剂，进行还原反应得到所述的化合物VII即可。
所述的化合物VII的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH至8左右，过滤、萃取、干燥、除去溶剂、柱色谱分离得到所述的化合物VII。所述的调节pH优选采用氨水。所述的氨水为常规市售氨水试剂，所述的氨水的质量浓度优选10％～25％，例如25％，所述的质量浓度是指氨气的质量占氨水总质量的百分比。所述的过滤、萃取、干燥、除去溶剂和柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的萃取的次数优选1次～3次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括化合物VIII的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，钯催化剂、有机碱和氢源化合物存在的条件下，将化合物IX进行还原反应得到所述的化合物VIII即可；
所述的化合物VIII的制备方法可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物IX的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如5.2mL/g。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的钯催化剂优选四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的钯催化剂与所述的化合物IX的摩尔比值优选0.001～0.1，进一步优选0.01～0.05，例如0.025。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的氢源化合物可以为本领域中常规的遇碱能产生氢气气体的化合物，优选甲酸或盐酸。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的有机碱优选三正丁基胺。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的有机碱与所述的化合物IX的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如3。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的氢源化合物与所述的化合物IX的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2，例如1.1。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的还原反应的温度优选50℃～120℃，进一步优选80℃～100℃，例如90℃。
在所述的化合物VIII的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IX消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选5小时～30小时，进一步优选10小时～20小时，例如15小时。
所述的化合物VIII的制备方法优选在保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的化合物VIII的制备方法优选采用以下步骤：将钯催化剂和碱加入到极性有机溶剂、氢源化合物和化合物IX形成的混合物中，进行还原反应得到所述的化合物VIII即可。
所述的化合物VIII的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后、冷却，过滤、萃取、洗涤、干燥、除去溶剂得到所述的化合物VIII即可。所述的过滤、萃取、洗涤、干燥和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的冷却优选冷却至20℃～30℃。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的洗涤优选采用饱和食盐水洗涤，所述的洗涤的次数优选1～3次。所述的干燥优选采用干燥剂干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠或者无水硫酸镁。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括化合物IX的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物X与丙二酸二烷基酯进行缩合反应得到所述的化合物IX即可；
所述的化合物IX的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物IX的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
在所述的化合物IX的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物X的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如4.3mL/g。
在所述的化合物IX的制备方法中，所述的丙二酸二烷基酯中的“烷基”是指C1～C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的丙二酸二烷基酯优选丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
在所述的化合物IX的制备方法中，所述的丙二酸二烷基酯与所述的化合物X的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～2，例如1.2。
在所述的化合物IX的制备方法中，所述的碱优选烷基醇的金属盐，所述的“烷基醇的金属盐”中的“烷基”优选C1～C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“烷基醇的金属盐”中的“金属”优选钾或钠。所述的“烷基醇的金属盐”进一步优选甲醇钠和/或乙醇钠。
在所述的化合物IX的制备方法中，所述的碱与所述的化合物X的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～2，例如1.7。
在所述的化合物IX的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如10℃～15℃。
在所述的化合物IX的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物X消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如4小时。
所述的化合物IX的制备方法优选在保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体可以为本领域中常规的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的化合物IX的制备方法优选采用以下步骤：-10℃～-5℃下，将碱加入到丙二酸二烷基酯与极性有机溶剂形成的混合物中，搅拌1小时～2小时，再加入化合物X与极性有机溶剂形成的混合物，进行缩合反应得到所述的化合物IX即可。加入碱的方式优选分批加入。所述的“加入化合物X与极性有机溶剂形成的混合物”中的加入方式优选滴加，滴加的速度维持体系温度不超过-5℃为准。
所述的化合物IX的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，萃取、洗涤、干燥、除去溶剂、柱色谱分离得到所述的化合物IX即可。所述的萃取、洗涤、干燥和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的洗涤优选采用饱和食盐水洗涤，所述的洗涤的次数优选1～3次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠或者无水硫酸镁。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括化合物X的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物XI与三溴氧磷、N,N-二甲基甲酰胺进行Vilsmeier-Haack反应，得到所述的化合物X即可；
所述的化合物X的制备方法可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物X的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物X的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物XI的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g，例如11.6mL/g。
在所述的化合物X的制备方法中，所述的三溴氧磷与所述的化合物XI的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如3.3。
在所述的化合物X的制备方法中，所述的N,N-二甲基甲酰胺所述的化合物XI的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如3.3。
在所述的化合物X的制备方法中，所述的Vilsmeier-Haack反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～20℃。
在所述的化合物X的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物XI消失时为反应的终点，所述的反应的时间优选5小时～30小时，进一步优选8小时～15小时，例如12小时。
所述的化合物X的制备方法优选在保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体可以为本领域中常规的保护气体优选氮气和/或氩气。
所述的化合物X的制备方法优选采用以下步骤：-5℃～0℃，将三溴氧磷与有机溶剂形成的混合物加入到N,N-二甲基甲酰胺与有机溶剂形成的混合物中，保持-5℃～0℃反应1小时～3小时(例如2小时)；然后再加入化合物XI与有机溶剂形成的混合物，保持-5℃～0℃反应3小时～5小时(例如5小时)，升温至10℃～20℃反应10小时～12小时(例如12小时)，得到所述的化合物X即可。
所述的化合物X的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，将冰水滴加到反应体系中，萃取、调节pH至7左右、洗涤、干燥、除去溶剂、柱色谱分离得到所述的化合物X。所述的滴加的速度以维持体系温度不超过20℃为准。所述的萃取、调节pH、洗涤、干燥、除去溶剂和柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的调节pH优选采用无机碱。所述的无机碱优选碳酸氢钠。所述的无机碱可以以其水溶液的形式使用，所述的无机碱水溶液的质量浓度优选1％～99％，进一步优选3％～10％，例如5％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的洗涤优选采用饱和食盐水洗涤，所述的洗涤的次数优选1～3次。所述的干燥优选采用干燥剂干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠或者无水硫酸镁。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。所述的柱色谱分离的溶剂优选酯类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的烷烃类溶剂优选石油醚。所述的“酯类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂”中所述的酯类溶剂与所述的烷烃类溶剂的体积比值优选50:1～10:1。
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选再进一步包括化合物XI的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将硝基乙烯与三甲基硅氧基-1,3-丁二烯进行加成反应得到所述的化合物XI即可；
所述的化合物XI的制备方法可以为本领域中该类加成反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物XI的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的化合物XI的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的硝基乙烯的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选25mL/g～35mL/g，例如27.4mL/g。
在所述的化合物XI的制备方法中，所述的硝基乙烯与所述的三甲基硅氧基-1,3-丁二烯的摩尔比值优选1～3，进一步优选1～1.5，例如1。
在所述的化合物XI的制备方法中，所述的加成反应的温度优选80℃～120℃，进一步优选105℃～115℃。
在所述的化合物XI的制备方法中，所述的加成反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以硝基乙烯消失时为反应的终点，所述的加成反应的时间优选10小时～60小时，进一步优选45小时～55小时，例如48小时。
所述的化合物XI的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂得到所述的化合物XI。所述的除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法，优选采用减压浓缩的方式。
本发明中优选制得所述的化合物XI之后不经进一步纯化直接用于制备化合物X的反应。
本发明中，所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法优选采用以下制备路线：
本发明还提供了化合物II的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物III进行加成消除反应，得到化合物II即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物III的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱、催化剂和缩合剂存在的条件下，将化合物IV与化合物IV’进行缩合反应，得到化合物III即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物IV的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物V与水进行水解反应得到化合物IV即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物V的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下将化合物VI与氯甲酸乙酯进行缩合反应得到化合物V即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物VI的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将化合物VII’与碱进行中和反应，得到化合物VI即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物VII’的制备方法，其包括以下步骤：在极性有机溶剂中，将化合物VII与手性酸进行成盐反应得到化合物VII’即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物VII的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物VIII与还原剂进行还原反应，得到化合物VII即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物VIII的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，钯催化剂、有机碱和氢源化合物存在的条件下，将化合物IX进行还原反应得到化合物VIII即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物IX的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物X与丙二酸二烷基酯进行缩合反应得到化合物IX即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物X的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物XI与三溴氧磷、N,N-二甲基甲酰胺进行Vilsmeier-Haack反应，得到化合物X即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了化合物XI的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将硝基乙烯与三甲基硅氧基-1,3-丁二烯进行加成反应得到所述的化合物XI即可；
其中，各反应条件均同前所述。
本发明还提供了中间体化合物II、III、X或XI，其结构如下所示：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、避免了最后步骤的拆分、合成路线短、总收率达到10％，制得的产品纯度高、手性纯度可以达到99％以上，生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
取14.6g硝基乙烯和28.4g三甲基硅氧基-1,3-丁二烯加入到400ml甲苯中，升温至回流105～115℃反应48小时，冷却，旋干得到黄色油状物化合物XI43.5g，不经进一步纯化，直接进行制备化合物X的反应。
实施例2
称取N,N-二甲基甲酰胺(DMF)49.2g加入到142ml二氯甲烷中，氮气下于0℃，缓慢滴加入三溴氧磷的二氯甲烷溶液(三溴氧磷191g溶于243ml二氯甲烷)，加毕于此温度搅拌2小时；取43.5g化合物XI溶于121ml二氯甲烷，将此液0℃滴加入反应液中，冰水浴反应5小时，10～20℃搅拌12小时，小心将冰水600ml滴加入反应液中，加完，分层，有机层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用质量百分比为5％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分比是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)调pH＝7，然后依次用饱和盐水和无水硫酸钠处理，旋干有机溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚(乙酸乙酯：石油醚体积比值为50:1～10:1)柱色谱分离得到淡黄色液体化合物X 37.8g，两步总收率80.7％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：10.03(s，1H)，4.17-4.32(m，1H)，2.8-3.35(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)。LC-MS：m/z＝234、236(M+H+)。
实施例3
称取19.8g(0.12mol)丙二酸二甲酯加入到100ml四氢呋喃(THF)中，氮气下，冷至-10～-5℃，分批加入甲醇钠9g，加毕搅拌1小时；将化合物X 23.2g(0.1mol)溶于THF，滴加入反应液中，加毕在10～15℃搅拌4小时，TLC检测化合物X消失，加入乙酸乙酯和水萃取，分层，有机层用饱和盐水和无水硫酸钠处理，旋干乙酸乙酯，残留物柱色谱分离得黄色油状物化合物IX 24.6g，收率84.8％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.05-7.35(m，1H)，6.13(br，1H)，4.67(m，1H)，4.01(s，3H)，2.62-2.78(m，2H)，2.58(m，2H)，1.68(m，2H)。LC-MS：m/z＝290、292(M+H+)。
实施例4
称取化合物IX 174.1g和甲酸31.2g，加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)900ml，氮气置换，加入四三苯基膦钯17.4g和三正丁基胺330g，加热至90℃搅拌15小时，冷至室温(20℃～30℃)，抽滤，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水和无水硫酸钠处理，旋干溶剂，残留物为淡黄色油状物化合物VIII 114.0g，收率89.6％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.05-7.35(m，1H)，6.13(br，1H)，5.62(dd,1H)，4.67(m，1H)，4.01(s，3H)，2.58-2.68(m，2H)，2.48(m，2H)，1.65(m，2H)。LC-MS：m/z＝212(M+H+)。
实施例5
将化合物VIII 105.6g加入750ml甲醇中，加入6N盐酸1200ml，加入活化铁粉168g，升温至50℃，搅拌5小时，TLC检测原料消失，冷至室温(20℃～30℃)，用质量浓度为25％氨水约2100mL(所述的质量浓度是指氨气的质量占氨水总质量的百分比)左右调pH＝8，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物柱色谱分离得黄色产物(化合物VII)72.5g，收率80.0％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.05-7.35(m，1H)，6.13(br，1H)，5.62(dd,1H)，4.67(m，1H)，4.01(s，3H)，2.58-2.68(m，2H)，2.48(m，2H)，1.65(m，2H)。LC-MS：m/z＝182(M+H+)。
实施例6
将化合物VII 72.4g加入200mL丙酮中，在20℃～25℃下将D-扁桃酸36.16g(0.24mol)溶于120ml丙酮中滴加入反应液，搅拌过夜(约12小时)，抽滤，得到滤饼(化合物VII’)。将滤饼加入400ml水中，用质量浓度为10％碳酸钠水溶液400ml调pH＝10(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)，加入乙酸异丙酯400ml萃取三次，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水处理，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物用乙酸乙酯和正庚烷(乙酸乙酯：正庚烷的体积比值为1:5)重结晶得到黄色固体(化合物VI)23.24g，收率32.1％，手性-HPLC(Chiral-HPLC，ee值)：99.5％。
实施例7
将化合物VI 21.7g(0.12mol)加入四氢呋喃(THF)120ml溶清，加入三乙胺18.3g，控温20-25℃将氯甲酸乙酯16.4g滴加入反应液中，加毕，继续搅拌2小时至TLC监控化合物VI基本消失，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用无水硫酸钠处理，旋干溶剂，残留物用乙酸乙酯和正庚烷1:10重结晶，得到淡黄色固体化合物V 28.8g，收率94.6％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.06-7.37(m，1H)，6.15(br，1H)，5.63(dd,1H)，4.03(m，2H)，4.01(s，3H)，3.41(m，1H)，2.58-2.68(m，2H)，2.48(m，2H)，1.70(d，3H)，1.65(m，2H)。LC-MS：m/z＝254(M+H+)。手性-HPLC(Chiral-HPLC，ee值)：99.5％。
实施例8
将化合物V 27.9g(0.11mol)加入到甲醇165ml中，加入氢氧化锂7.9g，再加入水6ml，20～30℃搅拌6小时，TLC判断原料消失，用质量百分比为10％盐酸调pH＝2(所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比)，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水和无水硫酸钠处理，旋干溶剂得到淡黄色固体化合物IV 25.3g，收率96.0％，。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.06-7.37(m，1H)，6.15(br，1H)，5.63(dd,1H)，4.03(m，2H)，4.01(s，3H)，3.41(m，1H)，2.58-2.68(m，2H)，2.48(m，2H)，1.65(m，2H)。LC-MS：m/z＝240(M+H+)。
实施例9
称取化合物IV23.9g(0.1mol)加入到二氯甲烷150ml中，加入化合物IV’29.4g(0.11mol)，冷至10℃，加入16.2g(0.12mol)1-羟基苯并三唑和23g(0.12mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和24.4g(0.19mol)N,N-二乙基异丙基胺，搅拌2小时，升至20～30℃反应4小时，加入水150ml，搅拌15分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物柱色谱分离得到淡黄色固体化合物III 36.7g，收率75.2％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.25-7.39(m，11H)，6.17(s，1H)，5.77-5.91(m，3H)，4.68(s，1H)，4.15(m，2H)3.94(s，1H)，2.57(d，1H),2.33(m，1H)，2.01(m，1H)，1.94(m，1H)，1.61(m，2H)1.49(d，3H)，1.28(t，3H)。LC-MS：m/z＝489(M+H+)，HPLC纯度95.26％。
实施例10
将化合物III 35g(0.072mol)加入到邻二甲苯140mL中，升温至137～143℃，搅拌16小时，冷却(至10℃～20℃)后高真空减压浓缩去除邻二甲苯，柱色谱分离得到黄色固体化合物II 27.2g，收率77.7％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.23-7.51(m，10)，5.30(m，1H)，4.71(m，1H)，4.56(d，1H)，4.11(m，2H)，3.44(m，1H)，2.98(d，1H)，2.63(m，3H)，2.48(m，1H)，2.13(m，2H)，1.91(m，1H)，1.55(d，3H)，1.29(m，4H)，0.98(m，1H)。LC-MS：m/z＝489(M+H+)，HPLC纯度96.78％。
实施例11
将化合物II 24.4g和120ml甲醇加入氢化釜中，加入质量百分比为10％钯碳2.5g(所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳总质量的百分比)，充入氢气至压力5个大气压，于30℃反应16小时，放料抽滤，滤液真空减压浓缩，柱色谱分离得到21.6g固体化合物I，收率88.1％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.27-7.50(m，10H)，5.39(d，1H)，4.83(m，1H)，4.01(m，2H)，3.37(m，1H)，2.01-2.52(m，6H)，1.82(d，1H)，1.68(m，1H)，1.53(m，1H)，1.46(d，3H)，0.99-1.22(m，7H)。LC-MS：m/z＝491(M+H+)，HPLC纯度98.62％。手性-HPLC(Chiral-HPLC)de值：99.3％。

Claims (8)

1.一种沃拉帕沙中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：密闭体系中，极性有机溶剂和催化剂存在的条件下，将化合物II与氢气进行还原反应得到沃拉帕沙中间体I即可，所述的催化剂为钯碳或者氢氧化钯；
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法进一步包括化合物II的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物III进行加成消除反应，得到所述的化合物II即可；
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法进一步包括化合物III的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱、催化剂和缩合剂存在的条件下，将化合物IV与化合物IV’进行缩合反应，得到所述的化合物III即可；
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括化合物IV的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物V与水进行水解反应得到所述的化合物IV即可；
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括化合物V的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物VI与氯甲酸乙酯进行缩合反应得到所述的化合物V即可；
所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括化合物VI的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将化合物VII’与碱进行中和反应，得到所述的化合物VI即可；
所述的化合物VII’为
2.如权利要求1所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法，其特征在于：所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括制备化合物VII’的方法，其包括以下步骤：在极性有机溶剂中，将化合物VII与手性酸进行成盐反应得到所述的化合物VII’即可；
所述的化合物VII’为
3.如权利要求2所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法，其特征在于：所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括化合物VII的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物VIII与还原剂进行还原反应，得到所述的化合物VII即可；
4.如权利要求3所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法，其特征在于：所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括化合物VIII的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，钯催化剂、有机碱和氢源化合物存在的条件下，将化合物IX进行还原反应得到所述的化合物VIII即可；
5.如权利要求4所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法，其特征在于：所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括化合物IX的制备方法，其包括以下步骤：极性有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物X与丙二酸二烷基酯进行缩合反应得到所述的化合物IX即可；
6.如权利要求5所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法，其特征在于：所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括化合物X的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物XI与三溴氧磷、N,N-二甲基甲酰胺进行Vilsmeier-Haack反应，得到所述的化合物X即可；
7.如权利要求6所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法，其特征在于：所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法再进一步包括化合物XI的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将硝基乙烯与三甲基硅氧基-1,3-丁二烯进行加成反应得到所述的化合物XI即可；
8.中间体化合物XI，其结构如下所示：
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