KR102039760B1 - 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-피리미딘, 피리미딘-카르브알데히드, 및 형성 방법 및 용도 - Google Patents

2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-피리미딘, 피리미딘-카르브알데히드, 및 형성 방법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102039760B1
KR102039760B1 KR1020147021273A KR20147021273A KR102039760B1 KR 102039760 B1 KR102039760 B1 KR 102039760B1 KR 1020147021273 A KR1020147021273 A KR 1020147021273A KR 20147021273 A KR20147021273 A KR 20147021273A KR 102039760 B1 KR102039760 B1 KR 102039760B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrimidine
alkoxy
dihalo
formula
vinyl
Prior art date
Application number
KR1020147021273A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140108585A (ko
Inventor
토마스 라이맨 시달
조슈아 존 로스
Original Assignee
다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 filed Critical 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Publication of KR20140108585A publication Critical patent/KR20140108585A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102039760B1 publication Critical patent/KR102039760B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘, 2,6-디할로-5-알콕시-4-피리미딘 카르브알데히드 및 각각의 유도체는 광범위한 잡초 방제 범위를 나타내는 강력한 제초제를 형성함에 있어서 유용한 중간물이다. 이러한 화합물들이 개시되며, 이러한 화합물들의 형성 및 사용 방법도 개시된다.

Description

2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-피리미딘, 피리미딘-카르브알데히드, 및 형성 방법 및 용도{2,6-DIHALO-5-ALKOXY-4-SUBSTITUTED-PYRIMIDINES, PYRIMIDINE-CARBALDEHYDES, AND METHODS OF FORMATION AND USE}
[우선권 주장]
본 출원은 2011년 12월 30일자 U.S. 특허 가출원 제61/582,156호의 우선권을 주장하는 바이다.
[기술분야]
본 개시의 실시양태는 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘에 관한 것이다. 본 개시의 실시양태는 또한 2,6-디할로-5-알콕시-4-피리미딘 카르브알데히드에 관한 것이다. 본 개시의 실시양태는 추가적으로 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-피리미딘 및 2,6-디할로-5-알콕시-4-피리미딘 카르브알데히드의 형성 방법, 그리고 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실산 및 에스테르는 제약용 및 농업용 화학물질, 예컨대 제초제의 제조를 위한 유용한 중간물이다. 이러한 화합물을 형성하는 통상적인 방법은 어렵고, 저수율이며, 용이하게 규모화가능하지 않을 수 있다.
[발명의 개요]
본 개시의 실시양태에는 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다:
<화학식 I>
Figure 112014071628856-pct00001
(식 중,
X1은 할로겐을 나타내고;
R1은 탄화수소 사슬을 나타내고;
Q는 C1-C2 알콕시를 나타냄).
구체적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에는 독립적으로 X1이 염소를 나타내며, Q가 메톡시를 나타내고, R1이 산으로 산화가능한 탄화수소 사슬, 예를 들면 비제한적으로 알킬, 비닐릭, 아릴, 알케닐 또는 퓨라닐을 나타내는 (R1은 비닐릭을 나타내는 것이 가장 바람직함) 것들이 포함된다.
본 개시의 또 다른 실시양태에는 하기 화학식 II의 화합물이 포함된다:
<화학식 II>
Figure 112014071628856-pct00002
(식 중,
X1은 할로겐을 나타내고;
Q는 C1-C2 알콕시를 나타냄).
대표적인 화학식 II의 화합물에는 독립적으로 X1이 염소를 나타내며, Q가 메톡시를 나타내는 것들이 포함된다.
본 개시의 또 다른 실시양태에는 화학식 I의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘을 산화제와 반응시키는 것에 의한, 화학식 II 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드의 형성 방법이 포함된다.
본 개시의 또 다른 실시양태에는 2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 유기금속 시약과 반응시켜 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-3-(금속-할로 또는 금속) 피리미딘을 형성시키는 것, 및 상기 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-3-(금속-할로 또는 금속) 피리미딘을 산화시켜 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘의 형성 방법이 포함된다.
본 개시의 또 다른 구체적인 실시양태에는 알킬 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 형성하기 위한, 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘의 사용 방법이 포함된다. 상기 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘은 4 위치 및 6 위치를 포함하는 피리미딘 고리를 포함한다. 상기 피리미딘 고리는 4 위치에 탄화수소 사슬을 포함한다. 상기 피리미딘 고리는 6 위치에 할로겐을 포함한다. 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘의 상기 사용 방법은 4 위치의 탄화수소 사슬을 산화제와 접촉시켜 4 위치에 카르보닐 기를 형성시키는 것을 포함한다. 상기 카르보닐 기는 4 위치에서 알콜 중 브롬과 접촉되어 4 위치에 카르보알콕시 기를 형성시킨다. 상기 할로겐은 6 위치에서 아민과 접촉되어 6 위치에 아미노 기를 형성시킨다.
본원에서 사용될 때, "알킬"이라는 용어는 탄소 및 수소로 구성되는 비고리형의 포화된 분지형 또는 비분지형 치환체, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "알콕시"라는 용어는 산소에 결합된 알킬 기, 예를 들면 메톡시 및 에톡시를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, 그리냐르 시약(Grignard reagent)이라는 용어는 유기마그네슘 할로겐화물을 지칭한다.
하기와 같은 화학식 I의 화합물은 제약용 및 농업용 화학물질, 예컨대 제초제를 제조하는 데에 사용되는 화합물을 형성함에 있어서 유용한 중간물이다:
<화학식 I>
Figure 112014071628856-pct00003
(식 중,
X1은 할로겐을 나타내고;
R1은 탄화수소 사슬을 나타내고;
Q는 C1-C2 알콕시를 나타냄).
이와 같은 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘에는 2 및 6 위치의 할로겐, 5 위치의 C1-C2 알콕시 기, 및 4 위치의 탄화수소 사슬을 가지는 피리미딘 고리가 포함될 수 있다. 2 및 6 위치의 상기 할로겐은 염소일 수 있으며, 그에 따라 화합물은 2,6-디클로로-5-알콕시-4-치환 피리미딘일 수 있다. 5 위치의 상기 알콕시 기는 메톡시일 수 있으며, 그에 따라 화합물은 2,6-디할로-5-메톡시-4-치환 피리미딘일 수 있다. 4 위치의 상기 탄화수소 사슬은 산으로 산화가능한 탄화수소 기이다. 상기 사슬에는 예를 들면 비제한적으로 알킬, 비닐릭, 아릴, 알케닐 또는 퓨라닐 기가 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 4 위치의 탄화수소 사슬은 비닐릭 기일 수 있으며, 그에 따라 화합물은 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘이다. 화학식 I의 화합물은 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐릭 피리미딘일 수 있다.
하기와 같은 화학식 II의 화합물 역시 제약용 및 농업용 화학물질, 예컨대 제초제를 제조하는 데에 사용되는 화합물을 형성함에 있어서 유용한 중간물이다:
<화학식 II>
Figure 112014071628856-pct00004
(식 중,
X1은 할로겐을 나타내고;
Q는 C1-C2 알콕시를 나타냄).
이와 같은 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드에는 2 및 6 위치의 할로겐, 5 위치의 C1-C2 알콕시 기, 및 4 위치의 카르보닐 기를 가지는 피리미딘 고리가 포함될 수 있다. 2 및 6 위치의 상기 할로겐은 염소일 수 있으며, 그에 따라 화합물은 2,6-디클로로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드일 수 있다. 5 위치의 상기 알콕시 기는 메톡시일 수 있으며, 그에 따라 화합물은 2,6-디할로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드일 수 있다. 화학식 II의 화합물은 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드일 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용한 화학식 II 화합물 형성의 일 실시양태를 하기와 같은 반응식 1에 나타내었다:
<반응식 1>
Figure 112014071628856-pct00005
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드는 화학식 I의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘을 산화시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1의 방법은 화학식 I의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R1은 탄화수소 사슬을 나타낸다. 산화제는 오존 (O3)일 수 있다.
반응식 1의 방법은 화학식 I 화합물 피리미딘 고리 4 위치의 탄화수소 사슬을 산화제와 접촉시켜 생성되는 화학식 II 화합물의 피리미딘 고리 4 위치에 카르보닐 기를 형성시키는 것을 포함한다. 따라서, 화학식 II의 화합물은 화학식 I 화합물의 카르브알데히드 유도체일 수 있다.
반응식 1의 방법은 용매와 함께 산화제를 도입하는 것을 포함할 수 있다. 상기 용매는 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)일 수 있다. 상기 용매는 메탄올일 수 있다.
반응식 1의 방법에 대해서는 실시예 6 및 7 각각에 예시되어 있다.
화학식 I 화합물 형성의 일 실시양태를 하기와 같은 반응식 2에 나타내었다:
<반응식 2>
Figure 112014071628856-pct00006
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘은 화학식 III의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 2의 방법은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 유기금속 시약과 반응시켜 화학식 V의 중간물을 형성시키는 것, 및 화학식 V의 중간물을 산화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R1은 산으로 산화가능한 탄화수소 사슬, 예컨대 알킬, 비닐릭 또는 아릴을 나타낸다. M1은 마그네슘을 나타내며; X2는 브롬, 요오드 또는 염소를 나타내거나; 또는 M1-X2 및 M1X2가 함께 리튬을 나타낸다. "산화제1"은 적절한 산화제, 예컨대 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ)와 같은 유기 산화제; 이산화 망간 (MnO2)와 같은 무기 산화제; 할로겐-기재 산화제; 또는 금속-촉매촉진 산화 반응에서의 주변 산소일 수 있다.
화학식 IV의 유기금속 시약은 그리냐르 시약일 수 있으며, 그에 따라 M1은 마그네슘을 나타내고, X1은 할로겐을 나타낼 수 있다. 상기 그리냐르 시약은 마그네슘 브로마이드 시약일 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, 상기 그리냐르 시약은 비닐 마그네슘 브로마이드일 수 있다. 유기-마그네슘 브로마이드 그리냐르 시약의 사용은 실온 부근의 온도, 또는 다르게는 0 ℃ 부근 또는 그를 초과하는 온도에서 반응식 2의 방법을 수행하는 데에 도움이 될 수 있다. 화학식 IV의 유기금속 시약은 다르게는 M1-X2 및 M1X2가 리튬을 나타내도록 하는, 유기리튬 시약일 수 있다. 유기리튬 시약의 사용은 -40 ℃ 이하의 온도에서 반응식 2를 수행하는 것을 추가적으로 포함할 수 있다.
화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 유기금속 시약과 반응시키는 것은 화학식 V의 중간 화합물, 즉 음이온성 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-3-(금속-할로 또는 금속) 피리미딘을 형성시킬 수 있다. 화학식 IV의 유기금속 시약이 그리냐르 시약인 실시양태에서, 생성되는 화학식 V의 중간 화합물은 음이온성 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-3-금속-할로 피리미딘이다. 화학식 IV의 유기금속 시약이 유기리튬 시약인 실시양태에서는, 생성되는 화학식 V의 중간 화합물이 음이온성 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-3-금속 피리미딘이다.
화학식 IV의 유기금속 시약은 유기금속 시약 반응에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란 (THF); 1,4-디옥산; 디에틸 에테르; 디메틸 옥시드; 또는 디메톡시에탄과 함께 제공될 수 있다.
화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 유기금속 할로겐화물 시약과 반응시키는 것은 피리미딘 고리의 4 위치에 탄화수소 사슬을 형성시킬 수 있으며, 피리미딘 고리의 3 위치에 금속 할로겐화물 또는 금속 기, 즉 금속 (할로겐화물) 기를 형성시킬 수 있다. 화학식 V의 중간 화합물을 적절한 산화제와 반응시키는 것은 피리미딘 고리의 4 위치에 탄화수소 사슬을 가지는 화학식 I의 화합물을 형성시킬 수 있다.
반응식 2의 방법은 양성자 공급원을 반응에 도입하는 것을 추가적으로 포함할 수 있다. 양성자 공급원은 수성 아세톤, 아세트산 또는 유사하게 기능하는 화합물일 수 있다.
반응식 2의 방법은 화학식 V 중간 화합물의 단리 없이 수행될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 형성하는 산화는 동일 반응계 내에서 수행될 수 있다. 제조된 화학식 I의 화합물은 그의 사용 전에 단리될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
반응식 2의 방법에 대해서는 실시예 1 내지 5 각각에 예시되어 있다.
화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것에 대한 일 실시양태를 하기와 같은 반응식 3에 나타내었다:
<반응식 3>
Figure 112014071628856-pct00007
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 VII의 화합물, 즉 알킬 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트는 화학식 II 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드를 사용하여 제조될 수 있다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R2는 알킬을 나타낸다. R2는 메틸을 나타낼 수 있다.
반응식 3의 방법은 화학식 II 화합물 피리미딘 고리 4 위치의 카르보닐 기를 화학식 VI의 알콜 중 브롬과 접촉시켜, 생성되는 화학식 VII 화합물 피리미딘 고리의 4 위치에 카르보알콕시 기를 형성시키는 것을 포함한다.
따라서, 반응식 3의 방법은 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 화학식 II 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 1 및 3의 조합된 방법은 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 1, 2 및 3의 조합된 방법은 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 화학식 III 화합물의 사용 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 조합된 반응식들 사이에 단리될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
반응식 3의 방법에 대해서는 실시예 8 및 9 각각에 예시되어 있다.
화학식 VII의 화합물을 사용하여 화학식 IX의 화합물을 형성하는 것에 대한 일 실시양태를 하기와 같은 반응식 4에 나타내었다:
<반응식 4>
Figure 112014071628856-pct00008
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 IX의 화합물, 즉 알킬 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트는 화학식 VII의 화합물, 즉 알킬 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 4의 방법은 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 아민 (또는 그의 염)과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R2는 알킬을 나타내며; R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 아실, C1-C6 카르보알콕시, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴 또는 C1-C6 디알킬 포스포닐을 나타내거나, 또는 R3와 R4가 N과 합쳐 5- 또는 6-원의 포화 고리를 나타낸다.
반응식 4의 방법은 용매의 사용을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, 상기 방법에 사용되는 용매에는 디메틸 술폭시드가 포함될 수 있다.
반응식 4의 방법은 화학식 VII 화합물 피리미딘 고리 6 위치의 할로겐을 화학식 VIII의 아민과 접촉시켜, 생성되는 화학식 IX 화합물 피리미딘 고리의 6 위치에 아미노 기를 형성시키는 것을 포함한다.
따라서, 반응식 4의 방법은 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 화학식 VII 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 3 및 4의 조합된 방법은 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 화학식 II 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 1, 3 및 4의 조합된 방법은 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 1 내지 4의 조합된 방법은 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 화학식 III 화합물의 사용 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 조합된 반응식들 사이에 단리될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
반응식 4의 방법에 대해서는 실시예 10 및 11 각각에 예시되어 있다. 이와 같은 방법의 다른 실시양태 및 실시예들이 에프(Epp) 등의 U.S. 특허 제7,642,220호 (그의 "반응식 2")에 기술되어 있다.
화학식 IX의 화합물을 사용하여 화학식 XI의 화합물을 형성하는 것에 대한 일 실시양태를 하기와 같은 반응식 5에 나타내었다:
<반응식 5>
Figure 112014071628856-pct00009
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 XI의 화합물, 즉 알킬 2-(치환 페닐)-6-아미노-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트는 화학식 IX의 화합물, 즉 알킬 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 5의 방법은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 유기금속 화합물과 접촉시켜 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 불활성 용매를 포함할 수 있다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R2는 알킬을 나타내며; R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 아실, C1-C6 카르보알콕시, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴 또는 C1-C6 디알킬 포스포닐을 나타내거나, 또는 R3와 R4가 N과 합쳐 5- 또는 6-원의 포화 고리를 나타낸다.
Ar은 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-, C(O)OR6, -C(O)NR5R6, -CR5NOR6, -NR5R6, -NR50R6, -NR5SO2R6, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)OR6, -NR5C(O)NR5R6 또는 -NCR5NR5R6에서 선택되는 1종 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐 기를 나타낸다. R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다. R6는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
M2는 트리-(C1-C4 알킬)주석 또는 B(OR7)(OR8)일 수 있으며, 여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 합쳐질 경우 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성한다. "촉매"는 전이 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매 예컨대 비스(트리페닐포스파인)팔라듐(II) 디클로라이드일 수 있다.
반응식 5의 방법은 화학식 IX 화합물 피리미딘 고리 2 위치의 할로겐을 생성되는 화학식 XI 화합물 피리미딘 고리의 2 위치에서 치환된 페닐 기로 치환하는 것을 포함한다.
따라서, 반응식 5의 방법은 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위한 화학식 IX 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 4 및 5의 조합된 방법은 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위한 화학식 VII 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 3, 4 및 5의 조합된 방법은 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위한 화학식 II 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 1, 3, 4 및 5의 조합된 방법은 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 1 내지 5의 조합된 방법은 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위한 화학식 III 화합물의 사용 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 조합된 반응식들 사이에 단리될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
반응식 5의 방법에 대해서는 에프 등의 U.S. 특허 제7,642,220호 (그의 "반응식 1")에 기술되어 있는 실시예에 예시되어 있다.
화학식 XI의 화합물 및 그의 상응하는 카르복실산 및/또는 염은 활엽 잡초는 물론 화본과 및 사초류 잡초에 대하여 광범위한 잡초 방제 범위를 가지며, 낮은 사용 비율로 뛰어난 작물 선택성을 가지는 탁월한 제초제인 것으로 알려져 있다. 이러한 화합물은 또한 뛰어난 독성학적 또는 환경적 프로필을 보유하고 있다. 화학식 XI의 카르복실산이 실제로 바람직하지 않은 식물을 사멸시키거나 방제하는 화합물인 것으로 여겨지고 있다. 피리미딘 카르복실산 또는 에스테르의 산 기 또는 카르보알콕시 기가 유도체화되어 식물 또는 환경 내에서 산 기 또는 에스테르로 변형될 수 있는 관련 치환체를 형성한 이러한 화합물의 유사체들은 본질적으로 동일한 제초제 효과를 보유한다. 따라서, 반응식 1 내지 5의 방법을 개별적으로 또는 조합하여 이용하면, 화학식 I, II, III, V, VII 및/또는 IX의 피리미딘 화합물을 사용하여 화학식 XI을 가지는 제초제 화합물 및/또는 그의 농업상 허용가능한 유도체를 제조할 수 있다. 4 위치의 카르복실레이트 또는 카르복실산 관능기를 기술하는 데에 사용될 경우, "농업상 허용가능한 유도체"는 (a) 활성 성분, 즉 2-(치환 페닐)-6-아미노-5-알콕시-4-피리미딘-카르복실산의 제초제 활성에 실질적으로 영향을 주지 않으며, (b) 식물 또는 토양 중에서 pH에 따라 해리 또는 비해리 형태에 있는 2-(치환 페닐)-6-아미노-5-알콕시-4-피리미딘 카르복실산 또는 에스테르로 가수분해, 산화 또는 대사되거나, 그렇게 될 수 있는 소정의 염, 에스테르, 카르복실산, 아실히드라지드, 이미데이트, 티오이미데이트, 아미딘, 아미드, 오르소에스테르, 아실시아니드, 아실 할로겐화물, 티오에스테르, 티오노에스테르, 디티올에스테르, 니트릴, 또는 업계에 잘 알려져 있는 소정의 다른 에스테르 또는 산 유도체로 정의된다. 바람직한 카르복실산의 농업상 허용가능한 유도체는 농업상 허용되는 염, 산, 에스테르 및 아미드이다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 것에 대한 또 다른 실시양태를 하기와 같은 반응식 6에 나타내었다:
<반응식 6>
Figure 112014071628856-pct00010
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 XII의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실산이 화학식 I의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R1은 탄화수소 사슬을 나타낸다. 상기 탄화수소 사슬은 산으로 산화가능하다. 예를 들면, 비제한적으로, 상기 탄화수소 사슬은 알킬, 비닐릭, 아릴, 알케닐 또는 퓨라닐일 수 있다. "산화제2"는 적절한 산화제, 예컨대 칼륨 퍼망가네이트 또는 촉매촉진 산화에서의 산소를 나타낸다.
반응식 6의 방법은 화학식 I 화합물 피리미딘 고리 4 위치의 탄화수소 사슬을 산화제와 접촉시켜 생성되는 화학식 XII 화합물 피리미딘 고리의 4 위치에 카르복실 기를 형성시키는 것을 포함한다.
따라서, 반응식 6의 방법은 화학식 XII의 화합물을 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 2 및 6의 조합된 방법은 화학식 XII의 화합물을 제조하기 위한 화학식 III 화합물의 사용 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 조합된 반응식들 사이에 단리될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 것에 대한 또 다른 실시양태를 하기와 같은 반응식 7에 나타내었다:
<반응식 7>
Figure 112014071628856-pct00011
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 XIII의 화합물, 즉 6-아미노-2-할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘이 화학식 I의 화합물, 즉 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 7의 방법은 화학식 I의 화합물을 화학식 VIII의 아민과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R1은 탄화수소 사슬을 나타내며; R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 아실, C1-C6 카르보알콕시, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴 또는 C1-C6 디알킬 포스포닐을 나타내거나, 또는 R3와 R4가 N과 합쳐 5- 또는 6-원의 포화 고리를 나타낸다.
반응식 7의 방법은 용매의 사용을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, 상기 방법에 사용되는 용매에는 디메틸 술폭시드가 포함될 수 있다.
반응식 7의 방법은 화학식 I 화합물 피리미딘 고리 6 위치의 할로겐을 화학식 VIII의 아민과 접촉시켜 생성되는 화학식 XIII 화합물 피리미딘 고리의 6 위치에 아미노 기를 형성시키는 것을 포함한다.
따라서, 반응식 7의 방법은 화학식 XIII의 화합물을 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 2 및 7의 조합된 방법은 화학식 XIII의 화합물을 제조하기 위한 화학식 III 화합물의 사용 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 조합된 반응식들 사이에 단리될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
반응식 7의 방법에 대해서는 실시예 12에 예시되어 있다.
화학식 XIII의 화합물을 사용하여 화학식 XIV의 화합물을 형성하는 것에 대한 일 실시양태를 하기와 같은 반응식 8에 나타내었다:
<반응식 8>
Figure 112014071628856-pct00012
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화학식 XIV의 화합물, 즉 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드는 화학식 XIII의 화합물, 즉 6-아미노-2-할로-5-알콕시-4-치환 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 8의 방법은 화학식 XIII의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R1은 탄화수소 사슬을 나타내며; R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 아실, C1-C6 카르보알콕시, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴 또는 C1-C6 디알킬 포스포닐을 나타내거나, 또는 R3와 R4가 N과 합쳐 5- 또는 6-원의 포화 고리를 나타낸다. 상기 산화제는 오존 (O3)일 수 있다.
반응식 8의 방법은 화학식 XIII 화합물 피리미딘 고리 4 위치의 탄화수소 사슬을 산화제와 접촉시켜 생성되는 화학식 XIV 화합물 피리미딘 고리의 4 위치에 카르보닐 기를 형성시키는 것을 포함한다. 따라서, 화학식 XIV의 화합물은 화학식 XIII 화합물의 카르브알데히드 유도체일 수 있다.
반응식 8의 방법은 1종 이상의 용매(들)와 함께 산화제를 도입하는 것을 포함할 수 있다. 상기 용매는 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)일 수 있다. 상기 용매는 메탄올일 수 있다.
따라서, 반응식 8의 방법은 화학식 XIV의 화합물을 제조하기 위한 화학식 XIII 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 7 및 8의 조합된 방법은 화학식 XIV의 화합물을 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 2, 7 및 8의 조합된 방법은 화학식 XIV의 화합물을 제조하기 위한 화학식 III 화합물의 사용 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 조합된 반응식들 사이에 단리될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
화학식 IX 화합물 형성의 또 다른 실시양태를 하기와 같은 반응식 9에 나타내었다:
<반응식 9>
Figure 112014071628856-pct00013
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 IX의 화합물, 즉 알킬 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트가 화학식 XIV의 화합물, 즉 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드를 사용하여 제조될 수 있다.
이와 같은 경우, X1은 할로겐을 나타내며; Q는 C1-C2 알콕시를 나타내고; R2는 알킬을 나타내며; R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 아실, C1-C6 카르보알콕시, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴 또는 C1-C6 디알킬 포스포닐을 나타내거나, 또는 R3와 R4가 N과 합쳐 5- 또는 6-원의 포화 고리를 나타낸다.
반응식 9의 방법은 화학식 XIV 화합물 피리미딘 고리 4 위치의 카르보닐 기를 화학식 VI의 알콜 중 브롬과 접촉시켜 생성되는 화학식 IX 화합물 피리미딘 고리의 4 위치에 카르보알콕시 기를 형성시키는 것을 포함한다.
따라서, 반응식 4의 방법과 같이, 반응식 9의 방법은 화학식 IX 화합물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 반응식 9의 방법은 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 화학식 XIV 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 8 및 9의 조합된 방법은 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 화학식 XIII 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 7 내지 9의 조합된 방법은 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 사용 방법을 제공한다. 또한, 반응식 2 및 7 내지 9의 조합된 방법은 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 화학식 III 화합물의 사용 방법을 제공한다. 형성된 화합물은 조합된 반응식들 사이에 단리될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
화학식 IX, XI, XII의 화합물 또는 이들의 유도체를 제조하기 위한 본원 또는 화학 문헌에서 개시되는 일부 시약 및 반응 조건들은 중간물에 존재하는 어떤 관능기와는 맞지 않을 수 있는 것으로 보인다. 이러한 경우에는, 보호/탈보호 단계의 도입 또는 관능기 상호교환에 의한 합성이 원하는 생성물의 수득을 돕게 된다. 화학 합성 숙련자라면, 보호 기의 사용 및 선택에 대해 알고 있을 것이다.
당업자라면, 상기한 피리미딘 화합물들의 합성을 완료하기 위해서는, 일부 경우 본원 또는 화학 문헌에서 개시되는 바와 같은 주어진 시약의 도입 후에, 상세하게 기술되지 않은 추가적인 일상적 합성 단계를 수행할 필요가 있을 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 당업자라면, 상기한 피리미딘 화합물들을 제조하기 위하여 제시되는 구체적인 순서에 의해 암시되는 것이 아닌 다른 순서로 본원 또는 화학 문헌에서 개시되는 단계들의 조합을 수행할 필요가 있을 수 있다는 것 역시 알고 있을 것이다.
마지막으로, 당업자라면, 치환체를 첨가하거나 기존 치환체를 변형하기 위하여, 본원 또는 화학 문헌에서 기술되는 상기 피리미딘 화합물들 및 그의 중간물들이 다양한 친전자, 친핵, 라디칼, 유기금속, 산화 및 환원 반응에 적용될 수 있다는 것 역시 알고 있을 것이다.
화학식 XI의 화합물은 발아-전 및 발아-후 제초제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 기술된 화학식 I, II, III, V, VII, IX, XIII 또는 XIV의 피리미딘 화합물, 또는 예를 들면 화학식 XII의 피리미딘 화합물을 포함한 이들의 농업상 허용되는 유도체들은 화학식 XI의 화합물 등을 사용하여 제조되는 제초제의 형성에 있어서 유용한 중간물이다. 본원에서 제초제라는 용어는 식물을 사멸시키거나, 방제하거나, 또는 그의 성장을 다르게 부정적으로 변형시키는 활성 성분을 의미하는 데에 사용된다.
하기의 실시예들은 본 개시의 다양한 실시양태들을 더 상세하게 예시하기 위하여 제시된다. 이들 실시예가 본 발명의 영역에 대하여 포괄적이거나 배제적인 것으로 간주되어서는 아니된다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐 피리미딘의 제조
Figure 112014071628856-pct00014
2,6-디클로로-5-메톡시-6-비닐 피리미딘은 시중에서 구입가능한 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 테트라히드로퓨란 (THF) 용매 중 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘 (100 g, 0.55 mol)의 용액에, 실온에서 1시간 동안 THF 용매 중 1 M 비닐 마그네슘 브로마이드 (124 g, 0.94 mol)를 적가하였다. 다음에, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 20 ℃ 미만의 온도로 유지하면서, 아세톤 (200 mL)의 첨가에 의해 과량의 그리냐르 시약을 급랭하였다. 이후, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) (151 g, 0.67 mol)을 한번에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 황색의 고체가 침전 분리되었다. 상기 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 생성되는 조 화합물을 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하였다. 생성되는 용해되지 않는 짙은 색상의 반-고체를 에틸 아세테이트를 사용한 여과에 의해 분리하였다. 그것을 감압하에서 추가적으로 농축함으로써 조 화합물을 제공하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 헥산 혼합물 중 5 % 내지 10 % 에틸 아세테이트로 용리하여, 표제 화합물을 제공하였다 (70 g, 60 % 수율): mp 60-61 ℃;
Figure 112014071628856-pct00015
실시예 2: 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐 피리미딘의 제조
Figure 112014071628856-pct00016
2,6-디클로로-5-메톡시-6-비닐 피리미딘은 시중에서 구입가능한 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘 (12.5 g, 69.8 mmol)을 플라스크에서 THF (125 mL)와 합치고, 실온에서 수조에 위치시켰다. 비닐 마그네슘 브로마이드 (78 mL, 76.8 mmol)를 3분할로 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 아세톤을 첨가하여 임의의 남아 있는 그리냐르 시약을 급랭하였다. DDQ (19 g, 83.8 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음에, 혼합물을 농축하여, THF를 제거하였다. 디클로로메탄 (DCM)을 첨가하고, 연화처리하여(triturated), 주말 동안 방치시킨 후, 여과하고, 농축하여, 5-30 % 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물 (7.95 g)을 생성시켰는데, 광에서는 회색으로 전환되는 밝은 황색의 고체인 것으로 관찰되었다.
실시예 3: 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐 피리미딘의 제조
Figure 112014071628856-pct00017
2,6-디클로로-5-메톡시-6-비닐 피리미딘은 시중에서 구입가능한 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘 (10 g, 56 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시켰다. 외부 냉각에 의해 혼합물의 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서, 상기 용액을 대략 15분에 걸쳐 비닐 마그네슘 브로마이드 (1 M 60 mL, 60 mmol)에 적가하였다. GC-MS 및 HPLC를 사용하자, 디히드로-비닐 피리미딘 중간물 (206 g/mol의 몰중량을 가짐)의 빠르고 깨끗한 형성이 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 대략 3시간 동안 교반하였다. GC/FID에 의해 95 %를 초과하는 전환률이 관찰되었다. 혼합물을 10 ℃ 미만으로 냉각하고, 시트르산 (10 % 시트르산 150 mL)으로 조금씩 처리하였다. 다음에, 그것을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 상을 분리한 후, 에틸 아세테이트 (1×50 mL)를 사용하여 유기 상을 추출하였다. 다음에, 유기 상을 합쳐, 포화 나트륨 클로라이드 (1×50 mL)로 세척한 다음, 건조하고, 증발시킴으로써, 조 디히드로 중간물을 제공하였다. 이 물질을 DCM (200 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 이산화 망간 (10.4 g, 120 mmol)으로 처리하였다. 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐 피리미딘 (204 g/mol의 몰중량을 가짐)의 빠른 형성이 관찰되었다. 약 1시간 후, 추가량의 이산화 망간 (15 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 셀라이트(celite)를 통한 여과에 의해 이산화 망간을 제거하였다. 여과액을 DCM 및 아세톤으로 세척하였다. 다음에, 용매를 증발시키는 것에 의해 여과액을 농축하고, 실리카를 사용하며 0-10 % 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 제공하였다 (대략 500 mg, 대략 4 % 수율): mp 59-60 ℃.
실시예 4: 2,6-디클로로-5-메톡시-4-알릴 피리미딘의 제조
Figure 112014071628856-pct00018
2,6-디클로로-5-메톡시-6-알릴 피리미딘은 시중에서 구입가능한 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘 (3.0 g, 17 mmol)을 THF (30 mL)에 용해시키고, 알릴 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 1 M 알릴 마그네슘 브로마이드 17 mL, 17 mmol)로 조금씩 처리하였다. 생성 반응은 발열성이었다. 외부 냉각을 사용하여, 혼합물의 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하였다. 20분 후, 혼합물을 HPLC 및 GC-MS에 적용하였다. 45분 후, 혼합물을 얼음/염 중에서 냉각하고, 포화 암모늄 클로라이드 (30 mL)를 사용하여 반응을 급랭한 다음, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드 (30 mL)로 세척한 후, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (50 mL)에 용해시켜, DDQ (3.9 g, 17 mmol)로 처리하고, 20시간 동안 교반하였다. GC-MS는 2,6-디클로로-5-메톡시-6-알릴 피리미딘 (218 g/mol의 몰중량을 가짐)의 존재를 나타내었다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 세척한 후, 실리카를 사용하며 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 제공하였다 (2.5 g, 67 % 수율): mp 61-62 ℃.
Figure 112014071628856-pct00019
실시예 5: 2,6-디클로로-5-메톡시-4-퓨란-2-일 피리미딘의 제조
Figure 112014071628856-pct00020
2,6-디클로로-5-메톡시-4-퓨란-2-일 피리미딘은 시중에서 구입가능한 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 퓨란 (20.4 g, 300 mmol)을 THF (44 mL) 및 디에틸 에테르 (88 mL)에 용해시켰다. 상기 퓨란 용액을 약 -20 ℃로 냉각하고, 부틸리튬 (2.5 M 28 mL, 70 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 상기 퓨란 및 부틸리튬 용액을 -15 ℃ 내지 -5 ℃에서 대략 75분 동안 교반하였다. 약 -2 ℃에서 디에틸 에테르 중 마그네슘 브로마이드 (19 g, 74 mmol)를 첨가하고, 40분 동안 교반한 다음, -20 ℃로 냉각하였다. 다음에, 그것을 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘 (10.0 g, 56 mmol)에 첨가하고, -15 ℃ 내지 -20 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드의 첨가에 의해 반응을 급랭하였다. DDQ를 첨가한 다음, 용액을 15시간 동안 교반하였다. GC-MS는 2,6-디클로로-5-메톡시 피리미딘 (178 g/mol의 몰중량을 가짐)의 2,6-디클로로-5-메톡시-4-퓨란-2-일 피리미딘 (244 g/mol의 몰중량을 가짐)으로의 거의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 THF (150 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 염산 (6 M)의 첨가에 의해, 혼합물의 pH를 산성 수준으로 낮추었다. 유기 상을 분리하고, 추가 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조한 후, 실리카 겔 (50 g) 상에서 농축하였다. 건조된 물질을 실리카 겔 컬럼의 상부에 첨가하고, 더 이상의 생성물이 용리되지 않을 때까지 0 % 내지 30 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용리하였다. 이로써 단리된 표제 화합물을 제공하였다 (7.4 g, 55 % 수율): mp 105-107 ℃;
Figure 112014071628856-pct00021
실시예 6: 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112014071628856-pct00022
실시예 1에 의해 제조된 디클로로메탄:메탄올 (4:1, 2 L) 중 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐 피리미딘 (50 g, 0.24 mol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 오존 기체를 5시간 동안 폭기하였다. 디메틸 술피드 (50 mL)를 사용하여 반응을 급랭하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 40 ℃에서 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물을 포함하는 조 물질을 제공하였다 (50.5 g, 100 % 수율); HPLC (0.1 % v/v 아세트산을 사용하여 완충된 85 % 아세토니트릴). 표제 화합물을 조 물질로부터 단리하지는 않았다.
실시예 7: 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112014071628856-pct00023
메탄올:디클로로메탄 (1:4, 300 mL) 중 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐 피리미딘 (6.64 g, 32.5 mmol, 실시예 2에 의해 제조됨)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)에 따라 개시 물질이 더 이상 존재하지 않을 때까지 반응에 오존을 폭기하였다. 디메틸 술피드 (6 mL)를 첨가하였다. 회전 증발기에서 0 ℃로 혼합물을 농축하여 디클로로메탄을 제거하였다. 이로써 표제 화합물을 포함하는 비정제 물질을 제공하였다. 비정제 물질로부터 표제 화합물을 단리하지는 않았다.
실시예 8: 메틸 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112014071628856-pct00024
메탄올 (1 L) 및 물 (60 mL) 중 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드 (이 화합물의 제조 방법에 대해서는 상기 실시예 6 및 7 참조) (50 g, 0.24 mol)의 용액을 제조하였다. 상기 용액에, 나트륨 비카르보네이트 (400 g)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서, 메탄올/물 (600 mL, 9:1) 중 브롬 (192 g, 1.2 mol)의 2 M 용액을 0 ℃에서 45분 동안 피리미딘 용액에 적가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이후, 실온에서 4시간 동안 혼합물을 교반하였다. 이후, 교반하면서, 분쇄된 얼음 (2 L), 나트륨 비술파이트 (50 g) 및 나트륨 클로라이드 (200 g)의 혼합물 상에 반응 혼합물을 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (1 L×2), 합쳐진 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 여과하였다. 감압하에서의 용매의 증발로써 진한 물질을 생성시킨 다음, 오래 방치함으로써 고체화하였다. 이로써 표제 화합물을 제조하였다 (50.8 g, 87 % 수율); LC-MS 238 (m+1); HPLC (0.1 % v/v 아세트산을 사용하여 완충된 95 % 아세토니트릴).
실시예 9: 메틸 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112014071628856-pct00025
실시예 7에 의해 제조된 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드 조 물질 (32.5 mmol)을 얼음/물 조에서 0 ℃로 냉각하였다. 대략 60 mL의 메탄올이 아직 조 물질에 존재할 것으로 추정되었다. 추가적인 메탄올 (60 mL) 및 물 (13 mL)을 냉각된 조 물질에 첨가하였다. 고체 나트륨 비카르보네이트 (54.7 g)를 첨가하고, 용액을 강하게 교반하였다. 메탄올 및 물 (9:1) 중 브롬의 2 M 용액 (81.4 mL, 163 mmol)을 30분에 걸쳐 조 물질 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 얼음/물 조로부터 제거하고, GCMS를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 브롬을 사용한 반응 개시 약 6시간 후, Na2S2O3ㆍ5H2O (4.5 g), 포화 NaCl (150 mL) 및 얼음 (400 g)의 혼합물을 제조하고, 여기에 반응 혼합물을 부었다. 이것을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 추가적인 에틸 아세테이트 (200 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과한 다음, 톨루엔 (50 mL)을 첨가하였다. 다음에, 회전 증발기에서 25 ℃ 이하의 조 온도로 생성물을 농축하였다. 수득된 것은 표제 화합물을 포함하는 황색의 오일이었다 (3.1 g, 45 % 수율). 표제 화합물을 용액으로부터 단리하지는 않았다.
실시예 10: 메틸 6-아미노-2-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112014071628856-pct00026
실시예 8에 의해 제조된 반응 혼합물 (상기 반응 혼합물은 메틸 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트 (25 g, 0.1 mol)를 함유함), 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 포함하는 용액을 제조하였다. 이 용액에, 0-5 ℃에서 DMSO (2 당량) 중 암모니아의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 0-5 ℃의 온도에서 10 내지 15분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성 고체를 여과하였다. 여과액을 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하였다. 농축에 의해 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 여과하여 순수 화합물을 수득하였다. 농축 후 생성되는 여과액을 컬럼 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 제조하였다 (11 g, 50 % 수율): mp 158 ℃;
Figure 112014071628856-pct00027
실시예 11: 메틸 6-아미노-2-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112014071628856-pct00028
실시예 9에 의해 제조된 반응 혼합물 (3.1 g) (상기 반응 혼합물은 메틸 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르복실레이트 (대략 32.5 mmol)을 함유함)을 포함하는 용액에, DMSO (33 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음/물 조에서 0 ℃로 냉각하였다. 암모니아를 1분 간격으로 혼합물에 폭기하였다. 생성 반응에 이어 TLC에 의해 개시 물질의 소비를 점검하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 다음에, 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드 및 50 % 에틸 아세테이트, 50 % 헥산 용액으로 세척하였다. 다음에, 그것을 다시 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합쳐 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 여과하여 농축하였다. 다음에, 최소량의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 추가적으로 여과하였다. 생성 여과액을 헥산 (500 mL)으로 적하시킨 다음, 다시 여과하였다. 생성 여과액을 농축하여 저장하였다. 이로써 표제 화합물을 제조하였다 (1.38 g).
실시예 12: 6-아미노-2-클로로-5-메톡시-4-퓨란-2-일 피리미딘의 제조
Figure 112014071628856-pct00029
2,6-디클로로-5-메톡시-4-퓨란-2-일 피리미딘 (500 mg, 2.0 mmol) (2,6-디클로로-5-메톡시-4-퓨란-2-일 피리미딘의 제조에 대해서는 실시예 5 참조)을 무수 DMSO (10 mL)에 용해시키고, 60 ℃로 가열하였다. 이 혼합물을 약한 암모니아의 흐름으로 처리하였다. 대략 2시간 후, 약 95:5의 모노-아미노 이성질체 (225 g/mol의 몰중량을 가짐) 비까지 전환이 완료되었다. 이 혼합물을 냉각하고, 물 (50 mL)로 희석한 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 다음에, 생성물을 에틸 아세테이트로, 물 (25 mL)로 2회, 그리고 포화 나트륨 클로라이드 (25 mL)로 1회 세척하였다. 생성물을 건조하고 농축하였다. 실리카를 사용하며 5 내지 20 %의 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제함으로써, 표제 화합물을 제공하였다 (400 mg, 89 % 수율). 여러 이성질체들을 분리하지는 않았다.
실시예 13: 2-클로로-5-메톡시-6-비닐피리미딘-4-아민의 제조
Figure 112014071628856-pct00030
2,6-디클로로-5-메톡시-6-비닐 피리미딘 (실시예 2에 기술되어 있는 바와 같이 제조됨) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 용액을 제조한다. 이 용액에, 0-5 ℃에서 DMSO (2 당량) 중 암모니아의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 동일한 0-5 ℃의 온도에서 10 내지 15분 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성 고체를 여과한다. 여과액을 염수 용액으로 세척한다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조한다. 농축에 의해 조 생성물을 수득한다. 상기 조 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 여과하여, 순수 화합물을 수득한다. 생성 여과액을 농축 후 컬럼 정제한다. 이로써 표제 화합물을 제조한다.
실시예 14: 6-아미노-2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112014071628856-pct00031
메탄올:디클로로메탄 (1:4) 중 2-클로로-5-메톡시-6-비닐피리미딘-4-의 용액을 무수 얼음/아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각한다. 박층 크로마토그래피 (TLC)에 따라 더 이상 개시 물질이 존재하지 않을 때까지 반응에 오존을 폭기한다. 디메틸 술피드를 첨가한다. 회전 증발기에서 0 ℃로 혼합물을 농축함으로써 디클로로메탄을 제거한다. 이로써 표제 화합물을 포함하는 조 물질을 제공한다.
실시예 15: 메틸 6-아미노-2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure 112014071628856-pct00032
메탄올 (1 L) 및 물 중 6-아미노-2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-카르브알데히드의 용액을 제조한다. 상기 용액에, 나트륨 비카르보네이트를 첨가한다. 혼합물을 교반하면서, 메탄올/물 (9:1) 중 브롬의 2 M 용액을 0 ℃에서 45분 동안 피리미딘 용액에 적가한다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 이후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 교반하면서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음, 나트륨 비술파이트 및 나트륨 클로라이드의 혼합물에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조한 후, 여과한다. 감압하에서의 용매의 증발로써 표제 화합물을 제조한다.
본 발명이 다양한 변형 및 대안적인 형태들에 대하여 민감할 수 있기는 하지만, 본원에서는 구체적인 실시양태들을 예로써 상세하게 기술하였다. 그러나, 본 발명을 개시된 구체적인 형태들로 제한하고자 하는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 오히려, 본 발명은 하기의 첨부된 청구범위 및 그의 법적 등가물에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 영역에 속하는 모든 변형, 등가물 및 대안들을 포괄해야 한다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112019039363402-pct00033

    (식 중,
    X1은 할로겐을 나타내고;
    R1은 비닐, 알릴 및 퓨라닐로 이루어지는 군에서 선택되는 탄화수소 사슬을 나타내고;
    Q는 C1-C2 알콕시를 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, X1이 염소를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 메톡시를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 비닐릭을 나타내는 화합물.
  5. 화학식 II의 화합물:
    <화학식 II>
    Figure 112014071628856-pct00034

    (식 중,
    X1은 할로겐을 나타내고;
    Q는 C1-C2 알콕시를 나타냄).
  6. 제5항에 있어서, X1이 염소를 나타내는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, Q가 메톡시를 나타내는 화합물.
  8. 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘을 산화제와 반응시키는 것을 포함하는, 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드의 형성 방법.
  9. 제8항에 있어서, 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘을 산화제와 반응시키는 것이 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘을 오존과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘을 산화제와 반응시키는 것이 2,6-디클로로-5-메톡시-4-비닐릭 피리미딘을 오존과 반응시켜 2,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘-4-카르브알데히드를 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  11. 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘을 형성하는 방법으로서,
    2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 유기금속 할로겐화물 시약과 반응시켜 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭-3-(금속-할로 또는 금속) 피리미딘을 형성시키는 것, 및
    상기 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭-3-(금속-할로 또는 금속) 피리미딘을 산화시켜 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘을 형성시키는 것
    을 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 유기금속 시약과 반응시키는 것이 2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 그리냐르 시약과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 그리냐르 시약과 반응시키는 것이 2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 비닐 마그네슘 브로마이드와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 유기금속 시약과 반응시키는 것이 2,6-디할로-5-알콕시 피리미딘을 유기리튬 시약과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭-3-(금속-할로 또는 금속) 피리미딘을 산화시키는 것이 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭-3-(금속-할로 또는 금속) 피리미딘을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  16. 제초제를 형성하기 위한 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘의 사용 방법으로서,
    4 위치의 비닐 기를 산화제와 접촉시켜 4 위치에 카르보닐 기를 형성시키는 것;
    4 위치의 상기 카르보닐 기를 알콜 중 브롬과 접촉시켜 4 위치에 카르보알콕시 기를 형성시키는 것; 및
    6 위치의 할로겐을 아민과 접촉시켜 6 위치에 아미노 기를 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 4 위치의 비닐 기를 산화제와 접촉시키는 것이 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘의 피리미딘 고리 4 위치의 비닐 기를 오존과 접촉시켜, 4 위치에 카르보닐 기를 포함하는 피리미딘 고리를 포함하는 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드를 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 4 위치의 카르보닐 기를 알콜 중 브롬과 접촉시키는 것이 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드의 피리미딘 고리 4 위치의 카르보닐 기를 알콜 중 브롬과 접촉시켜, 4 위치의 카르보알콕시 기 및 6 위치의 할로겐을 포함하는 피리미딘 고리를 포함하는 알킬 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 6 위치의 할로겐을 아민과 접촉시키는 것이 알킬 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트의 피리미딘 고리 6 위치의 할로겐을 아민과 접촉시켜, 6 위치에 아미노 기를 포함하는 피리미딘 고리를 포함하는 알킬 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  20. 제16항에 있어서, 6 위치의 할로겐을 아민과 접촉시키는 것이 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘의 피리미딘 고리 6 위치의 할로겐을 아민과 접촉시켜, 6 위치의 아미노 기 및 4 위치의 비닐 기를 포함하는 피리미딘 고리를 포함하는 6-아미노-2-할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘을 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 4 위치의 비닐 기를 산화제와 접촉시키는 것이 6-아미노-2-할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘의 비닐 기를 산화제와 접촉시켜, 4 위치에 카르보닐 기를 포함하는 피리미딘 고리를 포함하는 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드를 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 4 위치의 카르보닐 기를 알콜 중 브롬과 접촉시키는 것이 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드 4 위치의 카르보닐 기를 알콜 중 브롬과 접촉시켜, 4 위치에 카르보알콕시 기를 포함하는 피리미딘 고리를 포함하는 알킬 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  23. 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘의 사용 방법으로서,
    Figure 112019039363402-pct00035

    Figure 112019039363402-pct00036

    화학식 I의 2,6-디할로-5-알콕시-4-비닐릭 피리미딘을 산화시켜 화학식 II의 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드를 형성시키는 것;
    상기 화학식 II의 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드를 브롬(Br2) 및 알콜(R2OH)과 반응시켜 화학식 VII의 알킬 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 제공하는 것; 및
    상기 화학식 VII의 알킬 2,6-디할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 아민(HNR3R4) 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 IX의 알킬 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 제공하는 것을 포함하는 방법.
    (식 중,
    R1은 비닐 기,
    X1은 할로겐,
    Q는 C1-C2 알콕시,
    R2는 C1-C6 알킬, 및
    R3 및 R4는 독립적으로 수소(H) 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨).
  24. 2,6-디할로-5-알콕시-4-퓨라닐 피리미딘의 사용 방법으로서,
    Figure 112019039363402-pct00037

    Figure 112019039363402-pct00038

    Figure 112019039363402-pct00039

    화학식 I의 2,6-디할로-5-알콕시-4-퓨라닐 피리미딘을 아민(HNR3R4)과 반응시켜 화학식 XIII의 6-아미노-2-할로-5-알콕시-4-퓨라닐 피리미딘을 제공하는 것;
    상기 화학식 XIII의 6-아미노-2-할로-5-알콕시-4-퓨라닐 피리미딘을 산화시켜 화학식 XIV의 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드를 제공하는 것; 및
    상기 화학식 XIV의 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르브알데히드를 브롬(Br2) 및 알콜(R2OH)과 반응시켜 화학식 IX의 알킬 6-아미노-2-할로-5-알콕시-피리미딘-4-카르복실레이트를 제공하는 것을 포함하는 방법.
    (식 중,
    R1은 퓨라닐 기,
    X1은 할로겐,
    Q는 C1-C2 알콕시,
    R2는 C1-C6 알킬, 및
    R3 및 R4는 독립적으로 수소(H) 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨).
KR1020147021273A 2011-12-30 2012-12-28 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-피리미딘, 피리미딘-카르브알데히드, 및 형성 방법 및 용도 KR102039760B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161582156P 2011-12-30 2011-12-30
US61/582,156 2011-12-30
PCT/US2012/072121 WO2013102111A1 (en) 2011-12-30 2012-12-28 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine- carbaldehydes, and methods of formation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140108585A KR20140108585A (ko) 2014-09-11
KR102039760B1 true KR102039760B1 (ko) 2019-11-01

Family

ID=48695347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147021273A KR102039760B1 (ko) 2011-12-30 2012-12-28 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-피리미딘, 피리미딘-카르브알데히드, 및 형성 방법 및 용도

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8877925B2 (ko)
EP (1) EP2797897B1 (ko)
JP (1) JP6091521B2 (ko)
KR (1) KR102039760B1 (ko)
AR (1) AR089627A1 (ko)
AU (1) AU2012362205B2 (ko)
BR (1) BR112014016147B8 (ko)
CA (1) CA2861638C (ko)
CO (1) CO7010842A2 (ko)
DK (1) DK2797897T3 (ko)
IL (1) IL233354A (ko)
IN (1) IN2014DN05809A (ko)
MX (1) MX346262B (ko)
NZ (1) NZ627254A (ko)
PL (1) PL2797897T3 (ko)
RU (1) RU2626957C2 (ko)
WO (1) WO2013102111A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014DN05809A (ko) 2011-12-30 2015-05-15 Dow Agrosciences Llc

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011141848A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089573A (en) * 1990-02-26 1992-02-18 Shell Oil Company Process for the production of elastomeric, primarily isotactic polyolefins and catalysts for use in said process
KR20000070163A (ko) * 1997-01-14 2000-11-25 사바 키스 중추신경계 및 심장에 효과적인 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1,3,4-티아디아졸 유도체
US7037916B2 (en) * 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
EP1971579B1 (en) 2006-01-13 2010-07-28 Dow AgroSciences LLC 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides
AU2008293462B2 (en) * 2007-08-30 2013-08-15 Corteva Agriscience Llc 2-(substituted phenyl)-6-amino-5-alkoxy, thioalkoxy and aminoalkyl-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides
ES2391081T3 (es) 2007-10-02 2012-11-21 Dow Agrosciences, Llc Ácidos 4-amino-picolínicos sustituidos y su uso como herbicidas
JP5314126B2 (ja) 2008-04-18 2013-10-16 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−（置換フェニル）−６−ヒドロキシ又はアルコキシ−５−置換−４−ピリミジンカルボキシラート及び除草剤としてのそれらの使用
GB0902474D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Syngenta Ltd Chemical compounds
EP2519102B1 (en) * 2009-12-28 2016-10-19 Development Center For Biotechnology NOVEL PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR AND PI3K INHIBITORS
IN2014DN05809A (ko) 2011-12-30 2015-05-15 Dow Agrosciences Llc

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011141848A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014008018A (es) 2014-12-08
AR089627A1 (es) 2014-09-03
NZ627254A (en) 2015-08-28
BR112014016147A8 (pt) 2017-07-04
EP2797897A1 (en) 2014-11-05
KR20140108585A (ko) 2014-09-11
CA2861638A1 (en) 2013-07-04
BR112014016147B1 (pt) 2020-05-26
WO2013102111A1 (en) 2013-07-04
RU2626957C2 (ru) 2017-08-02
EP2797897B1 (en) 2017-02-01
PL2797897T3 (pl) 2017-09-29
US20130172557A1 (en) 2013-07-04
IN2014DN05809A (ko) 2015-05-15
JP2015507634A (ja) 2015-03-12
IL233354A (en) 2017-06-29
MX346262B (es) 2017-03-10
CA2861638C (en) 2020-08-25
IL233354A0 (en) 2014-08-31
US20150031883A1 (en) 2015-01-29
RU2014131389A (ru) 2016-02-20
AU2012362205A1 (en) 2014-07-31
CO7010842A2 (es) 2014-07-31
BR112014016147A2 (pt) 2017-06-13
US9216958B2 (en) 2015-12-22
AU2012362205B2 (en) 2017-03-23
BR112014016147B8 (pt) 2022-10-11
US8877925B2 (en) 2014-11-04
JP6091521B2 (ja) 2017-03-08
DK2797897T3 (en) 2017-05-08
EP2797897A4 (en) 2015-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9399629B2 (en) Process for the manufacture of 3-oxo-tetrahydrofuran
EP1723156A1 (en) Process for the preparation of pyridine derivatives
KR102039760B1 (ko) 2,6-디할로-5-알콕시-4-치환-피리미딘, 피리미딘-카르브알데히드, 및 형성 방법 및 용도
KR101348458B1 (ko) 치환 피리미딘의 제조 방법
EP1842847B1 (en) Process for production of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine
EP1812392B1 (en) Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
EP2982673B1 (en) Process for manufacturing 5-chloromethyl-2,3-dicarboxylic anhydride
JP4879907B2 (ja) フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体
WO2011154015A1 (en) Improved process for the preparation of propenal intermediate and derivatives thereof
AU2021301939B2 (en) Method for preparing intermediate of uracil compound containing isoxazoline
JP5915004B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP4159784B2 (ja) ２，３−二置換チオフェン誘導体の製造方法
JP2009040763A (ja) シラノール化合物の製造方法
KR100343551B1 (ko) 4-알콕시카르보닐-5-클로로피라졸 유도체의 제조방법
JP5631741B2 (ja) ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類
JP2003286285A (ja) ピリドン化合物の製造法およびその中間体
WO2010122793A1 (ja) ピラジン誘導体の製造方法及びその中間体
KR20220084086A (ko) 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법
JPH0454183A (ja) 置換型ピリジン誘導体の環化法
JPH04230278A (ja) ３−アルコキシチオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
JPS62240661A (ja) ２−ハロ−４−ピリジルケトンオキシム及びその誘導体
JP2008208047A (ja) １，３，４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法ならびに製造中間体
JPH06239791A (ja) キノン誘導体の製造法および中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant