CN104030997A - 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂 - Google Patents

一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104030997A
CN104030997A CN201410286767.5A CN201410286767A CN104030997A CN 104030997 A CN104030997 A CN 104030997A CN 201410286767 A CN201410286767 A CN 201410286767A CN 104030997 A CN104030997 A CN 104030997A
Authority
CN
China
Prior art keywords
add
esomeprazole
reaction
chiral ligand
catalyzer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410286767.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104030997B (zh
Inventor
宋伟国
付永强
孙晓明
董良军
高东圣
周宇涵
夏艳
王伟
吕伟香
田梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Dalian University of Technology
Original Assignee
SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Dalian University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd, Dalian University of Technology filed Critical SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201410286767.5A priority Critical patent/CN104030997B/zh
Publication of CN104030997A publication Critical patent/CN104030997A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104030997B publication Critical patent/CN104030997B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
    • B01J31/181—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, comprising at least one complexing nitrogen atom as ring member, e.g. pyridine
    • B01J31/184—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, comprising at least one complexing nitrogen atom as ring member, e.g. pyridine mixed aromatic/aliphatic ring systems, e.g. indoline
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B01J31/2217—At least one oxygen and one nitrogen atom present as complexing atoms in an at least bidentate or bridging ligand
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于埃索美拉唑不对称合成的新催化剂及其手性配体L1。所述L1的结构为。将手性配体L1与钛酸四异丙酯络合形成络合物催化剂，用于埃索美拉唑的不对称合成。催化得到的埃索美拉唑的化学纯度和光学纯度均较高。

Description

一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及用于埃索美拉唑不对称合成的新催化剂。
背景技术
奥美拉唑以及结构相似的亚砜化合物是已知的胃酸分泌抑制剂并被用作抗溃疡剂。不对称取代亚砜中亚砜基团的硫原子是手性的。因此，奥美拉唑以及相关的亚砜类物质在亚砜的硫原子上表现出光学异构现象。奥美拉唑实际上是以一对对映异构体的形式存在的；S(-)对映异构体被称为埃索美拉唑。
奥美拉唑单一对映体的某些盐及其制剂公开于WO 94/27988中，这些化合物具有改进的药物动力学和代谢性能，这些性能将使治疗范围得以改进，例如降低个体差异程度。
某些将奥美拉唑对映异构体进行分离的分析和制备方法在现有技术中是已知的。例如，奥美拉唑6-甲氧基类似物与R-扁桃酸在氯仿中进行反应产生了可以用反相色谱分离的非对映体的混合物，用前一手性硫醚物的不对称氧化来制备单一异构体或对映异构浓缩的奥美拉唑的方法也是已知的。
然而，还需要制备基本光学纯或光学浓缩的亚砜化合物以及之前所得化合物、其盐以及其水合物的异构体的新方法。
专利CN 101098867A中所用方法是：用来与钛酸四异丙酯形成络合物的手性配体是手性醇及其酯类，优选D-酒石酸二乙酯。所得到的埃索美拉唑经过萃取、蒸干、硅胶柱纯化后，收率在30%-50%，光学纯度也只有76-98%ee，需要进一步在溶剂中进行重结晶才能达到99%ee以上的纯度。进一步重结晶后收率将更低。
现有的做光学纯的埃索美拉唑技术分为拆分和不对称合成两种，拆分麻烦，效率低；不对称合成现在缺点是光学纯度不够高，收率不高。本发明提供了一种高收率和高光学纯度的埃索美拉唑的不对称合成的催化剂。
发明内容
本发明是通过合成一个新的手性配体L1（如下图分子式所示），将其与钛酸四异丙酯络合形成一个新的络合物催化剂，然后将此催化剂用于埃索美拉唑的不对称合成。
新手性配体L1的合成方法：
中间体（1）2-羟基-5-甲基-1,3-间苯二甲醛的合成：
在氮气保护下，对甲苯酚和乌洛托品以三氟乙酸为溶剂，回流反应生成中间体（1），然后将反应液倒入稀盐酸溶液中，再用二氯甲烷萃取产物，二氯甲烷层用稀盐酸和水洗涤后，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂即为中间体（1）粗品，将粗品用环己烷重结晶得高纯度中间体（1）。
中间体（2）的合成：
氮气保护下，将中间体（1）溶解在乙腈中，然后冰浴下向其中滴加(1S,2S)-1，2-二苯基乙二胺的甲醇溶液，然后室温反应，反应过程中析出黄色产品即为产物，用氯仿和甲醇重结晶得高纯度中间体（2）。
催化剂L1的合成：
将中间体（2）溶解在四氢呋喃中，冰浴下加入NaBH4，反应完成后加入纯化水析出固体，过滤得白色固体即为新型手性催化剂L1。
L15的检测方法为熔点，核磁，质谱。
不对称催化奥美硫醚的方法：
将手性配体L1、钛酸四异丙酯和少量水加入溶剂中搅拌使其形成催化剂，然后加入奥美拉唑硫醚保温搅拌，随后加入碱做缚酸剂，再加入氧化剂氧化生成埃索美拉唑。
上述不对称氧化反应所用的溶剂选择乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、异丙醇、四氢呋喃等极性小的溶剂中的一种或其几种的混合溶剂，优选甲苯。
上述不对称氧化反应所用缚酸剂为有机碱和/或无机碱，其中优选有机碱，更优选胺类，并且优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
上述不对称氧化时催化剂的活化温度为0-100度，优选室温25℃。
催化剂与硫醚物反应温度为0-100℃，优选50℃。
0.15当量[微软用户1] 。
钛酸四异丙酯的用量为任意量，优选为手性配体的0.3当量。
所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于10%，大于20%；大于30%；大于40%；大于选50%；大于60%；大于70%；大于80%；优选大于90%；优选大于95%；最优选大于99%。
反应完成时，将反应液用HPLC检测，看反应收率；将反应液点在硅胶板上，用展开剂二氯甲烷/甲醇=25/1展开，在紫外灯下将产物点标记并把带产物的硅胶刮下来用甲醇提取，HPLC检测其ee值（即光学纯度）。
埃索美拉唑的收率所用高效液相的检测方法为：
色谱柱：Diamosil C18(1),4.6mm×15cm；
流动相：乙腈-pH7.5缓冲液（11:30）
检测波长：UV=280nm。
所给出埃索美拉唑的光学纯度，即ee值（即对映异构体过量值），是通过高效液相色谱法测定的，具体方法如下：
手性色谱柱：CHIRALPAK AD-H 250mm×4.6mm；
流动相：正己烷：乙醇=70:30；
检测波长：UV=280nm。
说明书附图
图1.奥美拉唑混旋对照的液相色谱图（埃索美拉唑光学纯度为0%ee）。
图2. 埃索美拉唑液相色谱图（埃索美拉唑光学纯度99.61%ee）。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明进行进一步说明和解释，而不是对本发明进行任何限制。
实施例一 手性配体L1的合成。
手性配体的中间体（1）2,6-二甲酰基-4-甲基苯酚的合成。
先将反应装置中的空气用氮气置换，然后称取1.6g对甲苯酚和4.2g乌洛托品，加入50mL三口瓶中，搅拌下加入20 mL 三氟乙酸，加热至回流。28小时后停止加热，冷却至室温，将反应物倒入盛有80 mL 4 mol/L HCl溶液的烧杯中，搅拌10分钟。混合液用60 mL CH2Cl2 萃取两次，萃取出的有机层分别用4 mol/L HCl溶液（两次）和清水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干后得到黄色固体。得到的粗产品用20mL环己烷重结晶可得到高纯度的中间体（1）。
手性配体的中间体（2）的合成。
将反应装置中的空气用氮气置换，然后称取中间体（1）0.25 g在30 mL乙腈中溶解后加入50mL三口瓶中。称取0.32 (S,S)-DPEN在10 mL甲醇中溶解后加入恒压滴液漏斗中。搅拌，在冰浴条件下半小时内滴加完毕，自然升温，四小时后停止反应。滤出的黄色固体即为产品。用10mL氯仿溶解，再加30mL甲醇使产品从氯仿中析出得高纯度中间体（2）。
mp 243-245℃；ESI-MS M/z:1021.33(M+H)+；1H NMR,(CDCl3), δ2.36(s,3H,CH3-), 4.82(S,2H,CH-benezene), 7.08-7.22 (m,10H,-CH-NH benzene), 7.54(s,2H,benzene), 8.12(s,2H,HC=N)。
手性配体L1的合成。
取重结晶后的中间体（2）100 mg，溶于4 mL THF中，冰浴，搅拌下加入0.2 g NaBH4，反应2小时后向反应液加入30mL去离子水，过滤得到白色固体即新型手性配体L1，30℃真空干燥12小时得白色固体粉末。
mp154-156 ℃；ESI-MS M/z:1033.62(M+H)+；1H NMR,(CDCl3), δ2.34(s,3H,CH3-),
3.85(s,4H,-CH2-benzene),4.56(s,2H,-CH-NH),6.58(s,2H,benzene),7.06-7.22(m,10H,benzene)。
实施例二 （不对称氧化生成埃索美拉唑的最好条件）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为90%；将母液点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值99.61%ee（获得的埃索美拉唑液相色谱图如图2所示；奥美拉唑混旋对照的液相色谱图如图1所示）。
实施例三 （不对称氧化---钛酸四异丙酯的量不同）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入13mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯(80%)，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为90%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值99.0%ee。
实施例四 （不对称氧化---钛酸四异丙酯的量不同）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入10mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为80%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值90.0%ee。
实施例五 （不对称氧化---L1量不同）。
先将13mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为85%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值78.0%ee。
实施例六 （不对称氧化--- L1量不同）。
先将10mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为50%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值64.0%ee。
实施例七 （不对称氧化---缚酸剂不同：三乙胺）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mg三乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为85%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值94.1%ee。
实施例八 （不对称氧化---缚酸剂不同：二乙胺）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mg二乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为80%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值74.0%ee。
实施例九 （不对称氧化---溶剂不同：THF）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL四氢呋喃，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为20%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值14.0%ee。
实施例十 （不对称氧化---溶剂不同：乙酸乙酯）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL乙酸乙酯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为40%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值11.4%ee。
实施例十一 （不对称氧化---溶剂不同：异丙醇）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL异丙醇，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为25%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值7.2%ee。
实施例十三 （不对称氧化—钛配合物活化温度不同）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，10℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯(80%)，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为82%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值96.2%ee。
实施例十四 （不对称氧化—钛配合物活化温度不同）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，50℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，50℃保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为89%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值99.0%ee。
实施例十五 （不对称氧化—钛配合物与硫醚物反应温度不同）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物继续保25℃温搅拌1小时，然后加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为50%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值71.0%ee。
实施例十六 （不对称氧化—钛配合物与硫醚物反应温度不同）。
先将15mgL1加入10mL反应管中，加入4mL甲苯，然后加入15mg钛酸四异丙酯和水0.5mg，25℃保温1小时，然后加入36mg奥美拉唑硫醚物，升温到100℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入4mgN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入24mg过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为88%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值99.1%ee。
实施例十七 （放大批量，做出一部分粗品检测收率及纯度）。
先将1gL1加入50mL三口瓶中，加入15mL甲苯，然后加入1.1g钛酸四异丙酯和水0.3g，25℃保温1小时，然后加入2.4g奥美拉唑硫醚物，升温到50℃，然后保温搅拌1小时，然后降温至25℃，加入0.23gN,N-二异丙基乙胺，保温搅拌5min，再加入1.6g过氧化氢异丙苯，保温0.5小时。HPLC检测产物收率为88%；点板（展开剂：二氯甲烷/甲醇=25/1）后将产物点刮下来检测ee值99.1%ee。
反应完成后将反应液倒入提前准备好的KOH溶液（1gKOH+50mL水）中，室温搅拌萃取，产品成钾盐溶解到水中，分层后取水层，然后用20%醋酸调节水层pH=7，产品从水溶液中析出，过滤后40℃真空干燥12小时得2.0g埃索美拉唑。产率80%。化学纯度为99.4%，光学纯度为99.60%ee。

Claims (13)

1.一种手性配体L1，其特征在于，所述手性配体L1的结构如式（1）所示：
式（I）。
2.一种用于催化埃索美拉唑的不对称合成的络合物催化剂，其特征在于，所述催化剂由权利要求1所述的手性配体L1与钛酸四异丙酯络合形成。
3.一种制备权利要求1所述的手性配体L1配体的方法，其反应路线如下：
包括以下步骤：
a. 中间体（1）2-羟基-5-甲基-1,3-间苯二甲醛的合成：
在氮气保护下，对甲苯酚和乌洛托品以三氟乙酸为溶剂，回流反应生成中间体（1），然后将反应液倒入稀盐酸溶液中，再用二氯甲烷萃取产物，二氯甲烷层用稀盐酸和水洗涤后，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂即为中间体（1）粗品，将粗品用环己烷重结晶得高纯度中间体（1）；
b. 中间体（2）的合成
氮气保护下，将中间体（1）溶解在乙腈中，然后冰浴下向其中滴加(1S,2S)-1，2-二苯基乙二胺的甲醇溶液，然后室温反应，反应过程中析出黄色产品即为产物，用氯仿和甲醇重结晶得高纯度中间体（2）；
c. 催化剂L1的合成：
将中间体（2）溶解在四氢呋喃中，冰浴下加入NaBH4，反应完成后加入纯化水析出固体，过滤得白色固体即为手性催化剂L1。
4.一种制备权利要求2所述的络合物催化剂的方法，所述方法包括以下步骤：将权利要求1所述的手性配体L1与钛酸四异丙酯络合，形成所述的络合物催化剂。
5.一种制备埃索美拉唑的方法，所述方法包括以下步骤：将权利要求1所述的手性配体L1、钛酸四异丙酯和少量水加入溶剂中搅拌使其形成催化剂，然后加入奥美拉唑硫醚保温搅拌活化催化剂，随后加入碱做缚酸剂，再加入氧化剂氧化生成埃索美拉唑。
6.根据权利要求5所述的方法，不对称氧化反应所用的溶剂选择乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、异丙醇、四氢呋喃中的一种或其几种的混合溶剂，；和/或所述缚酸剂为有机碱和/或无机碱；和/或所述不对称氧化时催化剂的活化温度为0-100度；和/或所述催化剂与硫醚物反应温度为0-100℃；和/或所述钛酸四异丙酯的用量为任意量；和/或所述手性配体L1用量为任意量。
7.根据权利要求6所述的方法，所述溶剂为甲苯；和/或所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；和/或所述不对称氧化时催化剂的活化温度为25℃；和/或述催化剂与硫醚物反应温度为50℃；和/或所述手性配体L1用量为硫醚物的0.15当量；和/或所述钛酸四异丙酯的用量为为手性配体的0.3当量。
8.权利要求2所述的络合物催化剂在埃索美拉唑的不对称合成制备中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于10%。
10.据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于50%。
11.根据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于90%。
12.根据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于95%。
13.根据权利要求8所述的应用，所获得的埃索美拉唑的光学纯度大于99%。
CN201410286767.5A 2014-06-25 2014-06-25 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂 Active CN104030997B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410286767.5A CN104030997B (zh) 2014-06-25 2014-06-25 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410286767.5A CN104030997B (zh) 2014-06-25 2014-06-25 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104030997A true CN104030997A (zh) 2014-09-10
CN104030997B CN104030997B (zh) 2016-07-06

Family

ID=51462018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410286767.5A Active CN104030997B (zh) 2014-06-25 2014-06-25 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104030997B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448954C1 (ru) * 2010-10-18 2012-04-27 Учреждение Российской академии наук Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения РАН Способ получения сульфоксидов
CN102584792A (zh) * 2012-01-06 2012-07-18 南京优科生物医药研究有限公司 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN102964337A (zh) * 2012-12-20 2013-03-13 南京洵安医药科技有限公司 高光学纯度埃索美拉唑生产方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448954C1 (ru) * 2010-10-18 2012-04-27 Учреждение Российской академии наук Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения РАН Способ получения сульфоксидов
CN102584792A (zh) * 2012-01-06 2012-07-18 南京优科生物医药研究有限公司 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN102964337A (zh) * 2012-12-20 2013-03-13 南京洵安医药科技有限公司 高光学纯度埃索美拉唑生产方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGNIESZKA HRYNIEWICKADENG等: "New efficient ruthenium metathesis catalyst containing chromenyl ligand", 《JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》 *
JIAN GAO等: "Direct Observation of Enantioselective Synergism at Trimetallic Centers", 《ORGANIC LETTERS》 *
JIAN GAO等: "Direct Observation of Enantioselective Synergism at Trimetallic Centers", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 6, no. 14, 17 June 2004 (2004-06-17) *
赵珊珊，等: "D(-)-二吡啶甲基酒石酸酰胺在不对称氧化合成埃索美拉唑中的应用", 《分子催化》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104030997B (zh) 2016-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2549431C (en) Optically active quaternary ammonium salt having axial asymmetry and process for producing .alpha.-amino acid and derivative thereof with the same
CN103080072A (zh) 制备可用于生产nep抑制剂的中间体的新方法
CN104610360A (zh) 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法
AU2008306548A1 (en) Production of monatin enantiomers
JP2022553230A (ja) ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法
EP2275429A2 (en) Method for producing a ruthenium complex
JPWO2006104226A1 (ja) 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩およびそれを用いたα−アミノ酸およびその誘導体の製造方法
CN103896700A (zh) 依泽替米贝手性中间体的制备方法
CN101560191B (zh) α-萘甲基取代的螺环双噁唑啉配体、合成方法及其在合成吡唑烷衍生物中的应用
CN102690239A (zh) 一种1,5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法
JP6476497B2 (ja) 光学活性化合物の製造方法、及び新規な金属−ジアミン錯体
CN101486737B (zh) 含季胺盐基团的二茂铁膦亚胺配体、其制备以及在催化不对称烯丙基取代反应中的应用
CN111686798A (zh) 一种用于制备螺四氢噻吩的binol轴手性硫脲有机催化剂
WO2023098759A1 (zh) 一种手性α-氨基膦酸的衍生物及其制备方法
CN104030997A (zh) 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂
CN101717408B (zh) 含双磷叶立德茂环卡宾前体的鏻盐化合物及其制备方法和用途
WO2014038666A1 (ja) 光学活性アミン類の製造方法
WO2014126008A1 (ja) 触媒、及び光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法
WO2021002407A1 (ja) フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法
JP5899110B2 (ja) ジアリール誘導体の製造方法、新規ビナフチル誘導体、アレーン誘導体の製造方法、及び新規アレーン誘導体
CN104926807A (zh) 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN105523958A (zh) 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法
CN103360270A (zh) 一类丝氨酸衍生的手性胺化合物及其制备方法与应用
CN102167698A (zh) 双功能硫脲类有机小分子催化剂及其制备方法和应用
JP5787399B2 (ja) 新規不斉触媒、並びに光学活性カルボン酸エステル、光学活性アルコール、及び光学活性カルボン酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant