RU2448954C1 - Способ получения сульфоксидов - Google Patents
Способ получения сульфоксидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2448954C1 RU2448954C1 RU2010142577/04A RU2010142577A RU2448954C1 RU 2448954 C1 RU2448954 C1 RU 2448954C1 RU 2010142577/04 A RU2010142577/04 A RU 2010142577/04A RU 2010142577 A RU2010142577 A RU 2010142577A RU 2448954 C1 RU2448954 C1 RU 2448954C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chiral
- titanium
- phsch
- complexes
- sulfoxides
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения оптически чистых сульфоксидов. Способ включает взаимодействие несимметричных тиоэфиров, имеющих в своем составе алкильные и/или ароматические заместители, с хиральными комплексами титана, либо молибдена, либо ванадия с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа, представляющими собой производные бис(салицил)этилендиамина, и окислителем в среде растворителя. Растворитель выбран из группы, включающей метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, толуол, метанол либо их смесь. Технический результат - снижение соотношения катализатор/субстрат. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии и гомогенного катализа, а именно к разработке нового каталитического процесса стереоселективного каталитического окисления тиоэфиров для синтеза оптически чистых хиральных сульфоксидов.
Хиральные сульфоксиды находят все более широкое применение в процессах асимметрического синтеза благодаря способности сульфинильной группы служить эффективным хиральным контроллером в образовании С-С и С-Х связей (Прилежаева Е.Н. Химия сульфоксидов и сульфонов // Получение и свойства органических соединений серы, Л.И.Беленький, ред., Москва: Химия, 1998). Кроме того, многие сульфоксиды проявляют биологическую активность, что позволяет использовать их в качестве фармпрепаратов / Kalir A., Kalir H.H. Biological activity of sulfoxides and sulfones // In The Chemistry of Sulfur-Containing Functional Groups, S.Patai, Z.Rappoport, Eds., Wiley: New York, 1993, p.957-975).
Выделяют три общих подхода к синтезу энантиомерно чистых органических соединений: (1) разделение рацемических смесей, например классическое расщепление через диастереомеры, хроматографическре разделение, энзиматическое разделение, кинетическое разделение, (2) химическую модификацию природных хиральных соединений и (3) асимметрический синтез (Julien Legros, Juan R. Dehli, Carsten Bolm. Applications of Catalytic Asymmetric Sulfide Oxidations to the Syntheses of Biologically Active Sulfoxides // Adv. Synth. Catal. 2005, v.347, p.19-31).
Основным подходом к синтезу оптически чистых сульфоксидов в настоящее время является асимметрический синтез, причем наиболее перспективным представляется каталитический асимметрический синтез, поскольку в последнем случае открывается возможность получать много хиральных молекул продукта с использованием всего одной хиральной молекулы катализатора.
На сегодняшний день единственным применяемым в промышленности способом асимметрического каталитического окисления тиоэфиров в сульфоксиды является модифицированный способ Кагана-Модены, в котором катализатором выступает получаемый in situ комплекс титана(IV) с (S,S)-диэтилтартратом. Однако существующие методики требуют присутствия до 30 мол.% титана и 60 мол.% диэтилтартрата, а в качестве окислителя используется токсичный кумилгидропероксид или трет-бутилгидропероксид, обладающий резким запахом (Cotton H., Elebring Т., Larsson M., Li L., Sörensen H., von Unge S. Asymmetric synthesis of esomeprazole // Tetrahedron: Asymmetry, 2000, v.11, p.3819-3825).
Другие известные способы, основанные на применении вместо (S,S)-диэтилтартрата других хиральных лигандов, например 1,2-дифенилэтан-1,2-диола, позволяют снизить соотношение титан:пирметазол до 5 мол.% (Jiang В., Zhao X.-L., Dong J.-J., Wang W.-J., Eur. J. Org. Chem. 2009, p.987-991), при этом в качестве окислителя также используются органические гидропероксиды.
Отметим, что в заявке на изобретение WO 03089408 описан способ получения хиральных замещенных пиридинилметилсульфинильных бензимидазолов и их солей с помощью окисляющего агента в органическом растворителе в присутствии основания и катализатора, состоящего из комплекса титана или ванадия с хиральным монодентатным лигандом. Окислитель при этом выбирается из пероксида водорода, алкилгидропероксидов и алкиларилгидропероксида. Однако использование пероксида водорода и алкиларилгидропероксида не подтверждено примерами, содержащимися в WO 03089408.
В патенте ЕА 009385 описан способ энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров модафинила путем взаимодействия прохирального сульфида с комплексом металла с хиральным лигандом, основанием и окисляющим агентом в среде органического растворителя. При этом в качестве комплекса металла с хиральным лигандом используется хиральный комплекс титана, циркония, марганца или ванадия, который получают из соединения металла, хирального лиганда и воды. При этом окислитель представляет собой пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид и гидропероксид кумола. Однако использование пероксида водорода не подтверждено примерами, содержащимися в ЕА 009385. Кроме того, в качестве хиральных лигандов авторы подтвердили примерами только (S,S)-диэтилтартрат и (R,R)-диэтилтартрат.
В патенте WO 2010029950 описаны способы приготовления комплексов титана с саленовыми, салаленовыми и салановыми лигандами, предназначенных для применения в процессах получения оптически активных эпоксисоединений и сульфоксидов. В частности, авторами описан синтез ряда комплексов титана с лигандами, содержащими O-алкильные, О-арильные либо О-алкиларильные заместители в орто-положениях фенильных заместителей арильных колец, в связи с чем эти лиганды следует отнести к достаточно узкому и специфическому классу гексадентатных (O,O,N,N,O,O-донорных). В то же время WO 2010029950 не сообщает о возможности проведения процессов получения оптически чистых сульфоксидов в присутствии комплексов титана, молибдена, ванадия с тетрадентатными O,N,N,O-донорными салановыми лигандами в различных органических растворителях.
Очевидно, для целей получения фармацевтических препаратов, к чистоте и безопасности для человека которых предъявляются повышенные требования, целесообразно максимально снизить количество катализатора - комплекса металла - и воспользоваться наиболее безопасным для человека и окружающей среды (и при этом доступным) окислителем, таким как Н2О2. Кроме того, для достижения наибольшей эффективности желательно (1) максимально упростить технический процесс, например загружать готовый к употреблению катализатор, а не готовить его in situ, (2) повысить количество совершаемых катализатором циклов и соответственно снизить соотношение катализатор/субстрат.
Таким образом, изобретение решает задачу упрощения процесса получения оптически чистых органических сульфоксидов и повышение экологической безопасности этого процесса.
Технический результат - снижение соотношения катализатор/субстрат, использование доступного и экологически безопасного окислителя, например Н2О2.
Задача решается способом получения оптически чистых сульфоксидов, который осуществляют при взаимодействии несимметричных тиоэфиров, имеющих в своем составе алкильные и/или ароматические заместители, с хиральными комплексами титана, либо молибдена, либо ванадия с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа, представляющими собой производные бис(салицил)этилендиамина, и окислителем в среде любого из перечисленных растворителей: метиленхлорида, хлороформа, тетрахлорметана, толуола, метанола либо их смеси. В качестве хиральных комплексов металлов с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами используют предпочтительно хиральные комплексы титана с О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа, представляющими собой производные бис(салицил)этилендиамина. Окислителем может быть пероксид водорода либо аддукт пероксида водорода с мочевиной Н2О2·(NH2)2СО. Хиральные комплексы металлов используют заранее приготовленные либо получаемые in situ.
В частности, настоящим изобретением предлагается новый способ получения оптически чистых сульфоксидов, основанный на процессе селективного окисления прохиральных тиоэфиров 30% пероксидом водорода, в присутствии каталитических количеств (≤1 мол.%) хиральных комплексов титана, молибдена или ванадия типа 1 с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа - производных бис(салицил)этилендиамина (см. Фиг.1, примеры строения салановых лигандов и салановых комплексов титана, где X,Y,Z = алкил, арил, галоген, NO2). В качестве предпочтительных катализаторов используют хиральные комплексы титана.
При этом не требуется использовать никакие дополнительные каталитические добавки, как-то: вода, кислоты, щелочи, соли, комплексы, донорные лиганды и т.д., либо буферные соединения.
Готовить катализаторы можно так, как описано в статье (Bryliakov K.P., Talsi E.P. Titanium-salan-catalyzed asymmetric oxidation of sulfides and kinetic resolution of sulfoxides with H2O2 as the oxidant // Eur. J. Org. Chem., 2008, p.3369-3376) или в Примере 2. В качестве катализаторов можно использовать как заранее приготовленные комплексы титана, так и получаемые in situ.
Было установлено, что комплексы титана, обладающие данным строением, способны катализировать стереоселективное окисление тиоэфиров до сульфоксидов пероксидом водорода, причем лучшим для данной реакции растворителем является метиленхлорид CH2Cl2, т.к. в нем образуются сульфоксиды с наибольшим выходом и энантиомерным избытком.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Получение хиральных алкиларилсульфоксидов окислением соответствующих тиоэфиров пероксидом водорода в присутствии каталитических количеств салановых комплексов титана.
К раствору саланового комплекса титана 1a-i (1 мкмоль или 0.2 мкмоль) в 2 мл CH2Cl2, термостатированному при заданной температуре, добавляют 0.1 ммоль сульфида и необходимое количество 30% водного пероксида водорода одной порцией. Перемешивают полученный раствор на магнитной мешалке до достижения нужной глубины протекания реакции (1-48 ч), контролируя протекание реакции с помощью ТСХ (элюент: EtOAc/гексан).
В реакционную смесь добавляют 1 мл воды. Органическую фазу отделяют и отгоняют растворитель в токе сжатого воздуха. Остаток экстрагируют 8 мл ССl4, экстракт осушают CaSO4 и анализируют с помощью 1Н ЯМР. Энантиомерный избыток (ЭИ) определяют с помощью 1Н ЯМР с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc)3.
Пример 2.
Получение хиральных алкиларилсульфоксидов окислением соответствующих тиоэфиров пероксидом водорода в присутствии каталитических количеств салановых комплексов титана, получаемых in situ.
К раствору саланового лиганда a-i (1.68-3.0 мкмоль) в CH2Cl2 добавляют Ti(O-i-Pr)4 (2.0 мкмоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Образец термостатируют при нужной температуре и добавляют 0.1 ммоль сульфида и необходимое количество 30% водного пероксида водорода одной порцией. Перемешивают полученный раствор на магнитной мешалке до достижения нужной глубины протекания реакции (1-48 ч), контролируя протекание реакции с помощью ТСХ (элюент: EtOAc/гексан).
В реакционную смесь добавляют 1 мл воды. Органическую фазу отделяют и отгоняют растворитель в токе сжатого воздуха. Остаток экстрагируют 8 мл CCl4, экстракт осушают CaSO4 и анализируют с помощью 1Н ЯМР. Энантиомерный избыток (ЭИ) определяют с помощью 1Н ЯМР с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc)3. Окисление по данному способу показывает более низкую хемо- и энантиоселективность, чем по способу, описанному в примере 1.
Результаты окисления различных сульфидов в присутствии каталитических количеств комплексов 1 приведены в таблице 1.
Выяснилось, что комплексы данного типа являются наиболее подходящими для окисления тиоэфиров с двумя объемными заместителями, такими как PhSCH2Ph. Именно для этого субстрата наблюдался наибольший выход и энантиоселективность реакции, причем наилучшие каталитические свойства показал комплекс 1g (X=Ph, Y=Н) (таблица 1). Энантиомерный избыток образующегося бензилфенилсульфоксида возрастал при увеличении соотношения окислитель/субстрат одновременно с повышением доли сульфона в продуктах реакции (таблица 1, опыты 14-17), что свидетельствовало о существовании кинетического разделения образующихся сульфоксидов в процессе дальнейшего их окисления до сульфона (Bryliakov K.P., Talsi Е.Р. Titanium-salan-catalyzed asymmetric oxidation of sulfides and kinetic resolution of sulfoxides with H2O2 as the oxidant // Eur. J. Org. Chem., 2008, p.3369-3376). Катализатор оказался способен осуществлять не менее 500 каталитических циклов без снижения энантиоселективности (ср. таблица 1, опыты 17-20). Было также показано, что понижение температуры способствует росту селективности по сульфоксиду и энантиомерного избытка (таблица 1, ср. опыты 15 и 21).
Данные о влиянии растворителя и температуры на асимметрическое окисление ряда тиоэфиров приведены в таблице 2. Наилучшим растворителем для данной реакции является CH2Cl2, в то время как использование CHCl3, CCl4, толуола и метанола приводит к более низким значениям энантиомерного избытка получаемых сульфоксидов (примеры 1-5). Показано также, что наилучшим окислителем является пероксид водорода, а применение аддукта пероксида водорода с мочевиной Н2О2·(NH2)2СО (пример 4) приводит к более низким значениям энантиомерного избытка.
В таблице 3 приведены результаты энантиоселективного окисления тиоэфиров пероксидом водорода в присутствии каталитических количеств комплексов ряда переходных металлов с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами, получаемых in situ. Показано, что наивысшие величины энантиомерных избытков достигаются в присутствии комплексов титана, в то время как использование комплексов ванадия и молибдена дает более низкие значения энантиомерных избытков.
Явление кинетического разделения сульфоксидов было более подробно изучено на примере двух сульфоксидов: PhS-i-Pr и PhSCH2Ph (Фиг.2). На Фиг.2 показан выход сульфоксида и сульфона и энантиомерный избыток (ЭИ) сульфоксида в зависимости от соотношения окислитель/субстрат при окислении PhS-i-Pr (а) и PhSCH2Ph (b). Катализатор 1g, CH2Cl2, 25°С, сульфид/[1]=100:1.
Было показано, что с ростом соотношения окислитель/субстрат энантиомерный избыток для данных сульфоксидов монотонно возрастает (приближаясь в случае PhSOCH2Ph к 99%), при этом, однако, снижается доля целевого продукта - сульфоксида - в реакционной смеси и возрастает доля продукта дальнейшего окисления сульфоксида - сульфона.
На Фиг.3 представлен выход сульфоксида и сульфона и энантиомерный избыток (ЭИ) сульфоксида в зависимости от соотношения окислитель/субстрат при окислении PhSCH2Ph (а). Содержание сульфида, сульфоксида и сульфона в реакционной смеси по окончании реакции при окислении PhSCH2Ph (b). Катализатор 1g, 5°С, сульфид/[1]=100:1.
| Таблица 1 | |||||||
| Энантиоселективное окисление сульфидов системой комплекс титана 1/H2O2. | |||||||
 |
|||||||
| № | Комплекс | [O]/[S] [моль/моль] | Сульфид | Время реакции [ч] | Выход сульфоксид/сульфон [%][а] | Селективность [%][b] | ЭИ [%][c] (конфигурация) |
| 1 | 1d | 1.12 | PhSCH3 | 2 | 77.5/12.0 | 87.0 | 45.0 (R) |
| 2 | 1d | 1.12 | p-BrPhSCH3 | 2 | 70.5/10.5 | 87.0 | 42.0 (R) |
| 3 | 1d | 1.28 | PhS-i-Pr | 3 | 52.2/40.0 | 56.6 | 69.5 (R) |
| 4 | 1d | 1.6 | PhSCH2Ph | 3 | 51.0/47.6 | 51.7 | 86.0 (R) |
| 5 | 1e | 1.12 | PhSCH3 | 2 | 76.0/16.5 | 82.0 | 46.7 (R) |
| 6 | 1e | 1.12 | p-BrPhSCH3 | 2 | 68.3/10.7 | 86.5 | 39.0 (R) |
| 7 | 1e | 1.28 | PhS-i-Pr | 3 | 60.5/21.0 | 73.5 | 64.0 (R) |
| 8 | 1e | 1.6 | PhSCH2Ph | 3 | 62.0/34.0 | 64.5 | 74.5 (R) |
| 9 | 1h | 1.28 | PhS-i-Pr | 2.5 | 23.0/3.5 | 85.0 | 4.5 (R) |
| 10 | 1h | 1.12 | PhSCH2Ph | 2.5 | 26.5/3.0 | 90.0 | 4.0 (R) |
| 11 | 1g | 1.12 | p-BrPhSCH3 | 16 | 72.5/13.5 | 84.0 | 16.0 (S) |
| 12 | 1g | 1.12 | PhSiPr | 16 | 47.5/27.0 | 63.5 | 69.0 (S) |
| 13 | 1i | 1.12 | PhSCH2Ph | 2 | 75.0/17.0 | 81.5 | 60.0 (S) |
| 14 | 1g | 0.64 | PhSCH2Ph | 16 | 48.0/4.0 | 92.5 | 82.0 (S) |
| 15 | 1g | 1.12 | PhSCH2Ph | 2 | 75.0/19.0 | 80.0 | 88.0 (S) |
| 16 | 1g | 1.36 | PhSCH2Ph | 4 | 73.5/22.0 | 77.0 | 90.5 (S) |
| 17 | 1g | 1.6 | PhSCH2Ph | 4 | 65.0/34.5 | 65.5 | 97.0 (S) |
| 18 | 1g | 1.6 | PhSCH2Ph | 4 | 63.5/35.5 | 64.0 | 97.0 (S) |
| 19 | 1g | 1.6 | PhSCH2Ph | 24 | 49.5/14.5 | 77.5 | 77.0 (S) |
| 20 | 1g | 1.6 | PhSCH2Ph[d] | 48 | 34.0/3.0 | 91.5 | 60.0 (S) |
| 21 | 1g[e] | 1.12 | PhSCH2Ph | 8 | 76.5/17.5 | 81.0 | 93.5 (S) |
| [Субстрат]:[комплекс титана]=100:1 моль/моль (опыты 1-17 и 19), 500:1 моль/моль (опыт 18), 1000:1 моль/моль (опыт 19), 2000:1 моль/моль (опыт 20). Представлены результаты реакций согласно Примеру 1 при 25°С (опыты 1-18) и +5°С (опыт 19) в CH2Cl2. Начальная концентрация сульфида 0.05 М. | |||||||
| [a] Определены из соотношения сульфида, сульфоксида и сульфона в реакционной смеси по данным 1Н ЯМР. | |||||||
| [b] Селективность по сульфоксиду. | |||||||
| [с] Энантиомерный избыток полученного сульфоксида. | |||||||
| [d] Начальная концентрация сульфида 0.1 М. | |||||||
| [е] При +5°С. | |||||||
| Таблица 2 | |||||||||
| Влияние растворителя, температуры на энантиоселективное окисление PhSCH2Ph, PhSiPr и 2-NaphSMe в присутствии катализаторов типа 1 | |||||||||
| № | Комплекс | Темп. [°C] | Растворитель | [O]/[S] [моль/моль] | [S]/[Cat] [моль/моль] | Время реакции [ч] | Выход сульфоксид/сульфон [%][а] | Селективность [а] | ЭИ (конфигурация) [%][b] |
| 1 | 1g | 25 | CHCl3 | 1.6 | 100 | 4 | 58.0/27.5 | 68.0 | 88.0 (S) |
| 2 | 1g | 25 | CCl4 | 1.6 | 100 | 4 | 8.0/7.0 | 53.0 | 57.5 (S) |
| 3 | 1g | 25 | толуол | 1.6 | 100 | 4 | 23.0/26.0 | 47.0 | 66.5 (5) |
| 4 | 1g[c] | 25 | метанол | 1.12 | 50 | 15 | 60.0/3.0 | 95.0 | 14.0 (S) |
| 5 | 1g | 25 | CH2Cl2 | 1.6 | 100 | 4 | 65.0/34.5 | 65.5 | 97.0 (S) |
| 6 | 1d | 0 | CH2Cl2 | 1.12 | 100 | 5 | 71.0/15.5 | 82.0 | 81.0 (R) |
| 7 | 1e | 0 | CH2Cl2 | 1.12 | 100 | 5 | 67.5/10.0 | 87.0 | 75.5 (R) |
| 8 | 1g | 0 | CH2Cl2 | 1.12 | 100 | 5 | 77.5/13.0 | 85.5 | 92.5 (S) |
| 9 | 1d | 0[d] | CH2Cl2 | 1.28 | 100 | 6 | 60.5/31.0 | 66.0 | 72.5 (R) |
| 10 | 1d | 0[e] | CH2Cl2 | 1.28 | 100 | 6 | 85.5/14.0 | 85.5 | 59.0 (R) |
| Начальная концентрация сульфида 0.05 М, если не указано иное. В качестве субстрата использовали PhSCH2Ph, если не указано иное. | |||||||||
| [a] Определены из соотношения сульфида, сульфоксида и сульфона в реакционной смеси по данным 1Н ЯМР. Селективность определена по сульфоксиду. | |||||||||
| [b] Значения энантиомерных избытков (ЭИ) измерены с помощью метода 1Н NMR с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc)3 в CCl4. | |||||||||
| [c] В качестве окислителя использовали аддукт пероксида водорода с мочевиной H2O2·(NH2)2CO. | |||||||||
| [d] В качестве субстрата использовали PhSiPr. | |||||||||
| [e] В качестве субстрата использовали 2-NaphSMe. | |||||||||
| Таблица 3 | |||||||
| Энантиоселективное окисление сульфидов системой лиганд/источник металла/Н2О2 | |||||||
 |
|||||||
| № | Лиганд/металл | Источник металла | Тиоэфир | Время реакции [ч] | Выход сульфоксид/сульфон [%][а] | Селективность [а] [%] | ЭИ (конфигу- рация) [%] [b] |
| 1 | g/Mo=1.0 | МоО2(асас)2 | PhSCH2Ph | 24 | 79.5/12.0 | 87.0 | 8.5 (R) |
| 2 | g/Mo=1.0 | МоО2(асас)2 | PhSCH3 | 24 | 82.0/10.5 | 88.5 | 0 |
| 3 | a/Mo=1.5 | МоО2(асас)2 | p-CH3PhSCH3 | 24 | 57.0/3.0 | 95.0 | 2.5 (5) |
| 4 | g/V=1.5 | VO(acac)2 | PhSCH2Ph | 15 | 86.0/10.5 | 89.0 | 8.5 (R) |
| 5 | a/V=1.5 | VO(асас)2 | p-CH3PhSCH3 | 4 | 85.8/5.5 | 94.0 | 10.0 (R) |
| 6 | g/V=1.5 | VO(O-n-Bu)3 | p-BrPhSCH3 | 14 | 89.5/6.0 | 93.7 | 2.0 (R) |
| 7 | 2/V=1.5 | VO(O-n-Bu)3 | p-CH3PhSCH3 | 14 | 51.5/6.5 | 89.0 | 6.0 (S) |
| 8 | d/V=1.5[c] | VO(O-n-Bu)3 | p-BrPhSCH3 | 20 | 32.0/4.5 | 87.5 | 37.5 (R) |
| 9 | d/V=1.5 | VO(O-n-Bu)3 | p-CH3PhSCH3 | 14 | 82.0/12.5 | 86.5 | 19.5 (R) |
| 10 | e/V=1.0 | VO(O-n-Bu)3 | p-CH3PhSCH3 | 15 | 85.5/14.0 | 85.9 | 17.0 (R) |
| 11 | e/V=1.0 | VO(O-n-Bu)3 | p-BrPhSCH3 | 15 | 78.0/13.5 | 85.2 | 13.5 (R) |
| 12 | d/Ti=1.0 | Ti(O-i-Pr)4 | PhSCH2Ph | 5 | 62.5/29.5 | 68.0 | 62.5 (R) |
| 13 | e/Ti=1.0 | Ti(O-i-Pr)4 | PhSCH2Ph | 5 | 64.5/26.5 | 70.5 | 62.0 (R) |
| 14 | g/Ti=1.0 | Ti(O-i-Pr)4 | PhSCH2Ph | 2.5 | 62.5/14.5 | 81.0 | 64.0 (S) |
| 15 | g/Ti=1.0 | Ti(O-i-Pr)4 | PhSCH2Ph | 15 | 68.8/17.0 | 80.0 | 60.0 (S) |
| Соотношение [окислитель]:[субстрат]:[металл]=56:50:1. Реакцию вели при 25°С в CH2Cl2. Начальная концентрация сульфида 0.05 М. | |||||||
| [a] Определены из соотношения сульфида, сульфоксида и сульфона в реакционной смеси по данным 1H ЯМР. Селективность определена по сульфоксиду. | |||||||
| [b] Значения энантиомерных избытков (ЭИ) измерены с помощью метода 1Н NMR с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc)3 в CCl4. | |||||||
| [c] Реакцию вели в CHCl3 при -12°С без перемешивания. | |||||||
Было показано, что понижение температуры позволяет повысить хемо- и стереоселективность окисления PhSCH2Ph (Фиг.3). Так, при проведении каталитической реакции при +5°С был достигнут энантиомерный избыток 98.5% при соотношении окислитель/субстрат 1.34 (при этом выход сульфоксида составил 65.8%). Максимальный выход сульфоксида (72-77%) достигается при соотношении окислитель/субстрат 1.05-1.15, что позволяет рекомендовать использование таких соотношений для проведения препаративных каталитических синтезов.
Таким образом, впервые показано, что салановые комплексы титана способны катализировать окисление тиоэфиров пероксидом водорода с высокой селективностью до 72-77% и энантиоселективностью до 98.5%. Наилучшие результаты были показаны при окислении тиоэфиров с двумя объемными заместителями (такими как PhS-i-Pr и PhSCH2Ph), которые могут рассматриваться в качестве реалистичных моделей биологически активных соединений. Высокий уровень асимметрической индукции достигается в результате одновременного стереоселективного окисления сульфидов/кинетического разделения сульфоксидов. Катализаторы способны выполнять до 500 каталитических циклов без снижения энантиоселективности. Катализаторы данного типа используют хиральные лиганды, приготавливаемые из доступных предшественников, нетоксичный металл, экологически безопасный окислитель. Окисление проводится в предпочтительном растворителе дихлорометане, который благодаря низкой температуре кипения (+39.8°С при 760 торр) легко отгоняется от реакционной смеси. Хемо- и энантиоселективность окисления можно повысить понижением температуры проведения реакции.
Claims (4)
1. Способ получения оптически чистых сульфоксидов при взаимодействии несимметричных тиоэфиров, имеющих в своем составе алкильные и/или ароматические заместители, с хиральными комплексами титана, либо молибдена, либо ванадия с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа, представляющими собой производные бис(салицил)этилендиамина, и окислителем в среде любого из перечисленных растворителей: метиленхлорида, хлороформа, тетрахлорметана, толуола, метанола либо их смеси.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве хиральных комплексов металлов с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами используют предпочтительно хиральные комплексы титана с О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа, представляющими собой производные бис(салицил)этилендиамина.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислителем может быть пероксид водорода либо аддукт пероксида водорода с мочевиной H2O2·(NH2)2CO.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что хиральные комплексы металлов используют заранее приготовленные либо получаемые in situ.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010142577/04A RU2448954C1 (ru) | 2010-10-18 | 2010-10-18 | Способ получения сульфоксидов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010142577/04A RU2448954C1 (ru) | 2010-10-18 | 2010-10-18 | Способ получения сульфоксидов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2448954C1 true RU2448954C1 (ru) | 2012-04-27 |
Family
ID=46297488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010142577/04A RU2448954C1 (ru) | 2010-10-18 | 2010-10-18 | Способ получения сульфоксидов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2448954C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104030997A (zh) * | 2014-06-25 | 2014-09-10 | 寿光富康制药有限公司 | 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993003838A1 (en) * | 1991-08-26 | 1993-03-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Chiral catalysts, catalytic oxidation and disproportionation reactions, and methods of producing epoxychromans and taxol |
| JP2002308845A (ja) * | 2001-04-12 | 2002-10-23 | Kyushu Univ | 光学活性なスルホキシドの製造方法 |
| JP2004323445A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Kyushu Univ | 光学活性なスルホキシド化合物の製造方法 |
| EA009385B1 (ru) * | 2003-09-19 | 2007-12-28 | Сефалон Франс | Способ энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров модафинила асиметричным окислением |
| JP2008222611A (ja) * | 2007-03-09 | 2008-09-25 | Nissan Chem Ind Ltd | アルミニウムサラレン錯体触媒を用いた光学活性スルホキシド化合物の製造法 |
| RU2374225C1 (ru) * | 2008-10-02 | 2009-11-27 | Институт Катализа Имени Г.К. Борескова Сибирского Отделения Российской Академии Наук | Способ получения сульфоксидов каталитическим окислением тиоэфиров |
| RU2380357C2 (ru) * | 2004-10-05 | 2010-01-27 | Сидем Фарма С.А. | Энантиоселективный способ получения производных сульфоксидов |
| WO2010029950A1 (ja) * | 2008-09-09 | 2010-03-18 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法 |
-
2010
- 2010-10-18 RU RU2010142577/04A patent/RU2448954C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993003838A1 (en) * | 1991-08-26 | 1993-03-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Chiral catalysts, catalytic oxidation and disproportionation reactions, and methods of producing epoxychromans and taxol |
| JP2002308845A (ja) * | 2001-04-12 | 2002-10-23 | Kyushu Univ | 光学活性なスルホキシドの製造方法 |
| JP2004323445A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Kyushu Univ | 光学活性なスルホキシド化合物の製造方法 |
| EA009385B1 (ru) * | 2003-09-19 | 2007-12-28 | Сефалон Франс | Способ энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров модафинила асиметричным окислением |
| RU2380357C2 (ru) * | 2004-10-05 | 2010-01-27 | Сидем Фарма С.А. | Энантиоселективный способ получения производных сульфоксидов |
| JP2008222611A (ja) * | 2007-03-09 | 2008-09-25 | Nissan Chem Ind Ltd | アルミニウムサラレン錯体触媒を用いた光学活性スルホキシド化合物の製造法 |
| WO2010029950A1 (ja) * | 2008-09-09 | 2010-03-18 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法 |
| RU2374225C1 (ru) * | 2008-10-02 | 2009-11-27 | Институт Катализа Имени Г.К. Борескова Сибирского Отделения Российской Академии Наук | Способ получения сульфоксидов каталитическим окислением тиоэфиров |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104030997A (zh) * | 2014-06-25 | 2014-09-10 | 寿光富康制药有限公司 | 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂 |
| CN104030997B (zh) * | 2014-06-25 | 2016-07-06 | 寿光富康制药有限公司 | 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Iron-catalyzed selective oxidation of sulfides to sulfoxides with the polyethylene glycol/O 2 system | |
| CN110467555B (zh) | 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法 | |
| Stingl et al. | Recent advances in sulfoxidation reactions: A metal-free approach | |
| Basak et al. | Catalytic enantioselective oxidation of sulfides and disulfides by a chiral complex of bis-hydroxamic acid and molybdenum | |
| P Bryliakov et al. | Transition metal catalyzed asymmetric oxidation of sulfides: from discovery to recent trends | |
| Sanz et al. | Simple and selective oxidation of thiols to disulfides with dimethylsulfoxide catalyzed by dichlorodioxomolybdenum (VI) | |
| Barlan et al. | Development and application of versatile bis-hydroxamic acids for catalytic asymmetric oxidation | |
| Azizi et al. | Intermolecular difunctionalization of alkenes: synthesis of β-hydroxy sulfides | |
| CN105457675A (zh) | 一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂、制备方法及其应用 | |
| Shen et al. | An efficient silica supported Chitosan@ vanadium catalyst for asymmetric sulfoxidation and its application in the synthesis of esomeprazole | |
| CN108586297B (zh) | 一种硫醚水相氧化制备亚砜和砜的方法 | |
| Marakalala et al. | β-Hydroxy sulfides and their syntheses | |
| Bryliakov et al. | Catalytic Enantioselective Oxidation of Bulky Alkyl Aryl Thioethers with H2O2 over Titanium–Salan Catalysts | |
| Li et al. | A glucose oxidase-hemoglobin system for efficient oxysulfonylation of alkenes/alkynes in water | |
| Ling et al. | Recent catalytic advances in the synthesis of organic symmetric disulfides | |
| Bryliakov et al. | Transition metal catalyzed asymmetric oxidation of sulfides | |
| Wu et al. | Two titanium (iv)-oxo-clusters: synthesis, structures, characterization and recycling catalytic activity in the oxygenation of sulfides | |
| Thiruvengetam et al. | Oxidomolybdenum based catalysts for sulfoxidation reactions: A brief Review | |
| RU2448954C1 (ru) | Способ получения сульфоксидов | |
| Kagan | Synthesis of chiral sulfoxides by asymmetric oxidation | |
| Wang et al. | Four novel Z-shaped hexanuclear vanadium oxide clusters as efficient heterogeneous catalysts for cycloaddition of CO2 and oxidative desulfurization reactions | |
| EP1307427A2 (en) | Process for the cyanation of aldehydes | |
| Wu et al. | Sustainable and practical access to epoxides: metal-free aerobic epoxidation of olefins mediated by peroxy radical generated in situ | |
| Wu et al. | Ti (Phen)(OC 2 H 5) 2 Cl 2: A highly efficient pre-catalyst for selective oxidation of organic sulfides to sulfoxides by hydrogen peroxide | |
| CN110981676A (zh) | 一种可见光介导的阿托酸脱羧酮化反应制备β-酮砜类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151019 |