CN108658910A

CN108658910A - 一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法

Info

Publication number: CN108658910A
Application number: CN201710195320.0A
Authority: CN
Inventors: 甄志彬; 范伏田; 张翔; 王辉; 刘昆; 高世静; 陶新华
Original assignee: BEIJING XINLINGXIAN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: BEIJING XINLINGXIAN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2017-03-29
Filing date: 2017-03-29
Publication date: 2018-10-16
Anticipated expiration: 2037-03-29
Also published as: CN108658910B

Abstract

本发明提供了一种沃拉帕沙中间体1‑α的制备方法，属于化学药物合成技术领域。包括以下步骤：1）步骤一：高温下，在苯甲醚溶剂中，化合物2 发生分子内狄尔斯‑阿尔德环化反应，主要生成外型加成产物3‑exo‑A；2) 步骤二：步骤一所得固体混合物悬浮于异丙醇、乙醇、甲苯混合溶剂中，加入催化量三乙胺，加热，固体混合物逐渐溶解，梯度降温析晶，经过动态拆分重结晶得到1‑α。本发明方法产率高，质量稳定可控，操作简洁，成本低，适合产业化生产。

Description

一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，涉及一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法。

背景技术

硫酸沃拉帕沙是一种蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂，适用于有心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD)病史的患者减少血栓性心血管事件。硫酸沃拉帕沙片已被证实可以降低心血管死亡、MI、中风和紧急冠状动脉血运重建的组合终点发生率。硫酸沃拉帕莎片(商品名Zontivity)由默沙东开发研制，2014.2欧洲上市，2014.5获FDA批准在美国上市。

沃拉帕沙中间体1-α的制备方法公开于CN 101511852B，该路线中，化合物2在氮甲基吗啡啉(NMP)中高温环化，生成反式中间体3-exo-A，随后在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)催化下，转化为顺式产物1(α、β异构体混合物)，后处理方式为：稀硫酸淬灭反应，乙酸乙酯稀释，水洗有机相，除去氮甲基吗啡啉，浓缩有机相，除去大部分乙酸乙酯，异丙醇共沸蒸馏除去乙酸乙酯，随后在异丙醇-乙醇-甲苯混合溶剂中，经1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)碱催化，动态拆分重结晶，得到1-α，反应方程式如下：

上述方法存在以下缺点：

1)NMP作溶剂，有约5-10％的底物2，反应不完全。

2)第一步的顺式产物1(1-α、1-β、3-endo-A异构体混合物)，在乙酸乙酯溶液中转换为异丙醇时，经常容易过早析出，其中包裹有大量的β异构体。一经析出的产品，二次重结晶时，使用同量的溶剂，无法完全复溶，难以继续精制，导致产品纯度不高(参见附图5)。

3)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)价格较贵，生产成本高。

发明内容

本发明的目的是提供一种一种沃拉帕沙中间体1-α的产业化制备方法，以克服现有工艺中存在的转化率低、重结晶工艺不稳定、生产成本高等技术难点。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

1)步骤(一)：高温下，在苯甲醚溶剂中，化合物2发生分子内狄尔斯-阿尔德环化反应，

主要生成外型加成产物3-exo-A，以及3-endo-A(副产物)

将苯甲醚反应液，真空浓缩，浓缩物滴加入正庚烷中沉淀，过滤，得到固体混合物2)步骤(二)：步骤一所得固体混合物悬浮于异丙醇、乙醇、甲苯混合溶剂中，加入催化量三乙胺，加热，固体混合物逐渐溶解，梯度降温析晶，经过动态拆分重结晶得到1-α，具体反应过程见如下反应式。

所述的步骤(一)反应温度为100-160℃；优选130-140℃；步骤(二)三乙胺的使用量为0.5-10％；优先2.0％-3.0％；步骤(二)加热温度为30-85℃；优选75-80℃；

有益效果：本发明与现有技术相比有如下特点：

1、本发明步骤(一)采用苯甲醚代替NMP，克服了现有技术(CN 101511852B)其反应有约5-10％的底物2反应不完全的缺陷，本发明过程中化合物2反应完全(小于1％)；同时NMP造价高同时也是管制药品原料，采用苯甲醚节约了成本。

2、现有技术(CN 101511852B)记载步骤(一)的顺式产物1(1-α、1-β、3-endo-A异构体混合物)，在乙酸乙酯溶液中转换为异丙醇时，经常容易过早析出，其中包裹有大量的1-β异构体。一经析出的产品，二次重结晶时，使用同量的溶剂，无法完全复溶，难以继续精制，导致产品纯度不高。而本发明在步骤(二)采用步骤(一)所得固体混合物悬浮于异丙醇、乙醇、甲苯混合溶剂中，加入催化量三乙胺，加热，固体混合物逐渐溶解，梯度降温析晶，获得产物主要以1-α化合物为主，1-β化合物量很少(按质量比计，1-α：1-β:3-endo-A≈97.6:1.0:0.7,参见附图4)，该工艺质量稳定可控；经过在三乙胺作用下动态拆分重结晶得到1-α(＞97％)，满足工业公斤级要求，降低了成本，同时总产率提高至85％。

综上所述：本发明更换步骤(一)的反应溶剂、简化后处理方式，变更反应顺序，更换低成本的反应试剂，达到了以下效果：

1)提高了反应总收率(由75％提高至85％)；

2)步骤(二)获得中间产物质量稳定可控(按质量比计，1-α：1-β:3-endo-A≈97.6:1.0:0.7,参见附图4)

3)降低了生产成本，适合产业化生产(公斤级规模)。

附图说明

图1为中间体1-α的氢谱

图2为中间体1-α的碳谱

图3为中间体1-α的质谱

图4为按本发明步骤(一)(二)制备获得1-α的HPLC检测报告

图5为按专利CN 101511852B记载方法步骤制备获得1-α的HPLC检测报告。

具体实施方式

下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明。化合物2参照文献CN 101511852B制备。

实施例1中间体3-exo-A的制备

将1.5Kg化合物2溶于4.5L苯甲醚中，升温至130～140℃，反应5-6小时；HPLC监测至化合物2反应完全(小于1％)，真空减压蒸馏除去约3.0L溶剂，剩余浓缩物，滴加至剧烈搅拌的10L正庚烷中(20-30℃)，过滤得到淡棕色化合物3-exo-A粗品(1.4kg)(按质量比计，1-α：1-β:3-endo-A≈97.6:1.0:0.7,。

实施例2中间体1-α的制备

将3-exo-A粗品(1.4kg)悬浮于10L异丙醇：乙醇：甲苯＝2:1:0.05(体积比)混合溶剂中，加入三乙胺(9.5g)，升温至75～80℃，搅拌约1-1.5小时至底物完全溶解，梯度降温至20-25℃，降温速率为10℃\小时，过滤，真空干燥，得到淡黄色中间体1-α(1.28Kg,总收率85.3％)。¹H NMR(500M Hz,CDCl₃)δ7.24-7.52(m,10H),5.43(s,1H),4.71(q,1H),4.3-4.4(m,1H),2.97-2.99(m,1H),2.8-2.9(m,1H),2.7-2.8(m,1H),2.55-2.6(m,2H),2.5-2.53(m,1H),2.4-2.45(m,1H),2.2-2.3(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.56(d,3H),0.99-1.1(m,1H).

¹³C NMR(125M Hz,CDCl₃)δ174.4,172.2,142.1,141.8,136.9,130.4,129.3,129.0,128.7,126.9,126.1,117.4,83.3,77.1,44.4,43.3,43.2,38.5,34.1,30.2,29.9,21.1.ESI,[M+Na]⁺469.39(参见附图1,2,3)。

Claims

1.一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法，其特征在于按如下步骤实现：

步骤一：高温下，在苯甲醚溶剂中，化合物2发生分子内狄尔斯-阿尔德环化反应，

主要生成外型加成产物3-exo-A，以及3-endo-A

将苯甲醚反应液，真空浓缩，浓缩物滴加入正庚烷中沉淀，过滤，得到固体混合物；

步骤二：步骤一所得固体混合物悬浮于异丙醇、乙醇、甲苯混合溶剂中，加入催化量三乙胺，加热，固体混合物逐渐溶解，梯度降温析晶，经过动态拆分重结晶得到1-α，具体反应过程见下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤一所述的反应温度为100-160℃。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应温度为130-140℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤二所述的三乙胺的使用量为0.5-10％。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的三乙胺的使用量为2.0％-3.0％。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤二加热温度为30-85℃。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于加热温度为75-80℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤二中按体积比计，异丙醇：乙醇：甲苯＝2:1:0.05。