CN104922054A - 凝血酶受体拮抗剂的即释片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于口服给予凝血酶受体拮抗剂的即释片剂。具有较高API负载量的某些制剂显示在应力条件下贮存后吸收的足量水分延迟溶出。发现为达到即释性能需要的崩解速度，本发明制剂需要掺入较低API负载量或提高的崩解剂比API比率。

Description

凝血酶受体拮抗剂的即释片剂
本申请是申请日为2007年6月29日的中国专利申请200780032569.4“凝血酶受体拮抗剂的即释片剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于释放负载量和维持剂量的凝血酶受体拮抗剂的即释片剂。
背景技术
已知凝血酶在不同类型的细胞中具有多种活性，且已知凝血酶受体存在于此类细胞例如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞。因此，又称为蛋白酶活化受体(PAR)拮抗剂的凝血酶受体拮抗剂用于治疗血栓形成、炎性、动脉粥样硬化和肺纤维化疾病以及其中凝血酶及其受体起病理学作用的其它病症是可能的。
在文献中，提出凝血酶受体拮抗剂具有可用于治疗多种心血管疾病或病症的潜力，包括例如血栓形成、血管再狭窄、深静脉血栓形成、肺栓塞、脑梗塞、心脏病、弥散性血管内凝血综合征、高血压(Suzuki，Shuichi，PCT国际申请WO 0288092(2002)、WO 0285850(2002)和WO0285855(2002))、心律失常、炎症、心绞痛、中风、动脉粥样硬化、缺血病症(Zhang，Han-cheng，PCT国际申请WO 0100659(2001)、WO0100657(2001)和WO 0100656(2001))。
美国专利申请10/412,982号中公开了鉴定为实施例2的具体凝血酶受体拮抗剂化合物，在本文中鉴定为化合物1。化合物1具有以下结构：
化合物1显示出良好凝血酶受体拮抗剂活性(效力)和选择性，Schering Corp.正在开发化合物1的硫酸氢盐。在美国专利7,235,567号中公开了化合物1的硫酸氢盐的晶型。
在美国专利公布04/0192753号中公开了一小亚组的凝血酶受体拮抗剂治疗多种病症和疾病的用途。在美国专利申请11/613,450号中教授了通过给予凝血酶受体拮抗剂预防与心肺分流术有关的并发症的方法。在以下专利中公开了取代的凝血酶受体拮抗剂：美国专利6,063,847；6,326,380；和6,645,987号和美国专利公布03/0203927；04/0216437A1；04/0152736；和03/0216437号。在本文中引用的所有参考文献均通过引用全文结合到本文中。
提供具有可接受的溶出性质的一组凝血酶受体拮抗剂即释制剂是有益的，包括化合物1的此类制剂。本发明试图提供这些和其它益处，这些益处会随着阐述的深入而变得显而易见。
发明内容
在某些实施方案中，本发明涉及口服给予的固体药物制剂，该制剂包含化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种崩解剂，其中化合物1的量小于制剂重量约10％。
在某些实施方案中，该制剂为片剂。
在某些实施方案中，化合物1的量小于制剂重量约7％。
在某些实施方案中，按重量/重量计，崩解剂与化合物1的比例为约0.6-约12。在某些实施方案中，该比例为约0.75-约1.0。在某些实施方案中，比例为约0.9。在某些实施方案中，比例为约2.4。
在某些实施方案中，化合物1的重量为约10-约50mg，制剂总重为约200-约1500mg。
在某些实施方案中，化合物1的重量为约40mg，且制剂总重为约400-约800mg。
在某些实施方案中，化合物1的重量为约40mg，制剂总重量为约600mg。
在某些实施方案中，化合物1的重量为约0.5mg-约10mg，且制剂总重为约100mg-400mg。
在某些实施方案中，化合物1的重量为约2.5mg，制剂总重为约100mg。
在某些实施方案中，化合物1为硫酸氢盐。
在某些实施方案中，该制剂导致至少约80％的30分钟溶出度。在某些实施方案中，制剂导致至少约85％的30分钟溶出度。
在某些实施方案中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和微晶纤维素。在某些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在某些实施方案中，该制剂还含有至少一种稀释剂、至少一种粘合剂和至少一种润滑剂。在某些实施方案中，稀释剂选自一种或多种以下物质：乳糖一水合物、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉和硫酸钙。在某些实施方案中，稀释剂选自以下物质中的一种或多种：乳糖一水合物和微晶纤维素。
在某些实施方案中，粘合剂选自聚维酮、阿拉伯胶、黄芪胶、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素；糖溶液例如蔗糖和山梨醇，及乙基纤维素。在某些实施方案中，粘合剂是聚维酮。
在某些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在某些实施方案中，制剂包含约40mg化合物1或其药学上可接受的盐和至少约5％(重量)的崩解剂。在某些实施方案中，所述制剂总重为约100mg-约1000mg。在某些实施方案中，所述制剂的总重为约600mg。
在某些实施方案中，制剂为片剂。
在某些实施方案中，制剂包含：
在某些实施方案中，制剂包含约2.5mg化合物1或其药学上可接受的盐和至少约5％(重量)的崩解剂。在某些实施方案中，所述制剂的总重为约50mg-约400mg。在某些实施方案中，所述制剂的总重为约100mg。
在某些实施方案中，制剂包含：
在某些实施方案中，本发明涉及治疗急性冠脉综合征或外周动脉性疾病或治疗需要二级预防的患者的方法，该方法包括口服给予需要这种治疗的患者药物制剂。
在某些实施方案中，本发明涉及凝血酶受体拮抗剂的即释片剂，该制剂产生至少约80％的30分钟溶出度，其中所述凝血酶受体拮抗剂选自：
通过以下附图、描述和权利要求书，可进一步理解本发明。
附图简述
图1是各种API负载量片剂的化合物1百分溶出度对时间的图。
图2是各种原型片制剂30分钟后化合物1的百分溶出度图。
图3是具有控制的崩解剂比API比率的原型片制剂的化合物1百分溶出度对时间的图。
图4是具有控制崩解剂浓度的原型片制剂的化合物1百分溶出度对时间的图。
具体实施方式
Schering Corp.正在开发凝血酶受体拮抗剂，该拮抗剂用于包括急性冠脉综合征在内的各种心血管疾病应用和预防在初始冠脉事件之后的以后冠脉事件(“二级预防”)。已通过II期临床试验评价了活性药物成分(“API”)化合物1。正在考虑以口服给药的固体即释片剂的商业化给药方案，包括潜在的10、20和40mg负载剂量和0.5、1、2.5和5mg维持剂量。寻求即释制剂，以确保将凝血酶受体拮抗剂快速释放至患者。在可能刚已经历急性冠心病事件(例如中风)并且因而处于严重危急的进一步心血管疾病后果(例如冠状动脉局部缺血)的风险患者的情况中，迅速释放负载剂量的凝血酶受体拮抗剂可能至关重要。据信，可通过将治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂快速释放到这种患者，减少此类心血管疾病后果的风险，这一点可通过具有可接受的药物特性的即释制剂实现。根据临床数据，表明在需要的时间范围内，在患者中20或40mg负载剂量将安全达到化合物1的治疗有效血液水平。因此，开发具有合适的药物特性的制剂是使该凝血酶受体拮抗剂商业化的必要步骤。
在准备II期临床试验中(和在根据合适的不同负载量和维持剂量的那些试验结果检查获得正确评价以前)，制备几种即释制剂。根据由支持制剂含量均一性/含量测定、活性成分/赋形剂配伍性研究的制剂筛选研究得到的溶出度结果，和稳定性筛选试验的长期数据，进行处方选择。制备这些制剂的方法涉及湿法制粒、干燥、掺混和压缩步骤，然后是任选的薄膜包衣操作。表1显示0.5、1、2.5、10和20mg剂量的化合物1硫酸氢盐片剂。
表1.
测试了这些原型片剂的标准药物质量特性，包括溶出度(用配备适当紫外分光光度计的转篮型溶出仪，在含0.05N HCl的酸性溶出度试验介质中，按50rpm速度搅拌)。
在计划评价化合物1治疗急性冠脉综合征和二级预防的III期临床试验中，计划给予2.5mg剂量的制剂1C作为维持剂量。
“急性冠脉综合征”包括伴随急性心肌缺血的任何临床症状组。急性心肌缺血是因对心肌供血不足引起的胸痛，心肌供血不足是因冠状动脉疾病(又称为冠心病)所致。因此，急性冠脉综合征包括从不稳定性心绞痛到非Q波心肌梗塞和Q波心肌梗塞范围的临床病症谱。症状可包括胸痛、气促、恶心、呕吐、发汗(出汗)、心悸、焦虑或死亡来临感和重症感。
“二级预防”是指治疗已经经历显著的心血管事件例如心脏病发作或中风的患者，以防止再一次未来潜在的更严重可能致命的心血管或脑血管事件。
凝血酶受体拮抗剂可能有效的另一种心血管病症是外周动脉疾病(“PAD”)，又称为外周血管疾病(“PVD”)，当胆固醇和疤痕组织扩大，在动脉内形成使动脉变窄和阻塞的斑块时，发生该疾病。被阻塞的动脉造成流至腿的血液减少，由此可导致行走疼痛，最终坏疽和截肢。
在口服给药制剂中始终重要的一种药物特性是溶出速率。典型的即释制剂规定要求在30分钟内溶出的活性成分不小于75-80％。在与表1中列出的那些类似的某些制剂中，在进行稳定性评价后，关于某些配制的片剂检测到溶出速率不期望的下降。尤其是，发现10mg(配制的制剂总重100mg)批样品在初始至1个月稳定性试验期间，溶出速率曲线显著改变。
可影响固体剂型中活性成分溶出度的一个参数是API负载量(即API与总片芯的重量比)。为确定API负载量是否是某些化合物1片剂中出现溶出度下降的因素，制备不同API负载量的几种制剂，然后测量新制批次和处于各种稳定性条件下的那些样品的溶出度。结果显示在图1和2中。溶出度数据提示，在高的温度/湿度条件下，API负载量应小于10％，以符合80％溶出度标准。发现API负载量高至8％可满足该标准，数据还提示，如果需要，大于8％而没有低于80％溶出度标准是可能的。可推断，通过对赋形剂及其水平进一步研究，可设计具有大于10％或许高达约12％API负载量的片剂，该片剂将显示满意的溶出特性。
对II期临床试验中的药代动力学数据分析后，确定化合物1的负载剂量可能合适，该负载剂量范围可为20-40mg。计划在III期临床试验中评价40mg负载剂量。制剂人员面临的问题是需要的片剂大小，尤其对于40mg制剂。对于较高剂量片剂，可能需要较高的API负载量，以达到合理的片剂大小，避免含量均一性问题和控制所售产品的成本。因此，对于40mg制剂，寻求对化合物1溶出特性的进一步了解。
溶出度数据还提示，API负载量不是观察到的溶出减慢的唯一因素。假定溶出减慢与崩解剂与API和水分的比例有关。因此，可通过调节制剂中崩解剂与API的比率，控制溶出度。
为了崩解剂比API比率和水分含量作用的初始评价，先开发出3种预制剂原型片剂。各片剂含40mg化合物1硫酸氢盐，这些片剂的总重分别为400、600和800mg。各原型片剂含以下惰性赋形剂的百分比相同：作为稀释剂的微晶纤维素(20％)，作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠(6％)，作为粘合剂的聚维酮(3％)和作为润滑剂的硬脂酸镁(0.5％)。根据片剂总重和以上列举的各赋形剂量的总和，在各制剂中作为稀释剂的乳糖一水合物的量可变化。表2显示这三种原型制剂。
表2
测试了这些原型片剂的标准药物质量特性包括溶出度(用配备适当紫外分光光度计的Distek 2100/5100浆型溶出仪，在含0.01N HCl的酸性溶出度试验介质中，按50rpm速度搅拌)。
另外，还将片剂样品在应力条件(即40℃温度和75％相对湿度)下贮存，然后测定溶出度。3种初始原型制剂的各标准和应力条件样品的溶出速率分析结果显示在图3。值得注意的是与较后时间点有关的一些溶出度数据显示的值大于100％理论标示量。这归因于制备方法和溶出度试验方法的差异。作为参考，大多数即释药品的商用含量测定规定范围为标示量的95-105％。
检查溶出度数据得出以下观察结果。当暴露于加速试验的温度和湿度条件后即增加的水分量吸收后，400mg片剂(1A)显示溶出度显著下降。与所有其它样品的＞95％相比，在应力条件下的400mg制剂中约68％API在30分钟内溶出。在应力条件下的400mg制剂是唯一不符合75-80％溶出度的30分钟标准的制剂。目视观察应力条件下的40/400mg试验样品，显示片剂颗粒不适当地崩解为初始API和赋形剂粒子。另外，还发现凝胶样层存在于片剂颗粒的表面上，推测与水分吸收有关。根据这些观察结果，崩解剂与API的比率和片剂的水分含量的组合影响这些化合物1制剂的溶出速率的假设得到进一步支持。
为检验该假设，设计了涉及阳性和阴性对照的一系列实验。另外3种原型片剂配制如下：
ο含10％水平崩解剂的400mg片剂，崩解剂与API的比率为1∶1。用该原型作阳性对照，即评价提高崩解剂与API的比率能否增加前述“不合格”样品的溶出速率，所有其它因素相同。
ο含标称6％水平崩解剂的500mg片剂，崩解剂与API的比率为0.75。
ο含3％水平崩解剂的800mg片剂，得到的崩解剂与API的比率为0.6。用该原型作阴性对照，即评价降低崩解剂与API的比率能否降低前述“合格”样品的溶出速率。
表3以3A、3B和3C显示这3种另外的原型制剂。
表3
参考以上方法，也将这些另外的原型在标准和加速条件下贮存。所有3种原型的溶出曲线显示在图4。数据显示，通过提高崩解剂与API的比率至1∶1，在应力条件下的40/400mg片剂的溶出速率显著提高(对比图3与图4)。相反，通过降低在应力条件下的40/800mg片剂的崩解剂与API的比率，溶出速率显著降低。这些数据提示，调节片剂中水分含量和制剂中崩解剂与API的比率对片剂溶出速率有影响。
根据上述研究结果，可推断对于40mg剂量制剂，保证崩解剂与API比率的阈值，以使在标准药品贮存条件下水分调节的溶出度下降最小。如图4所示，400和500mg制剂(分别为3A和3B)具有足够稳定的溶出曲线，30分钟后，溶出度分别显示大于95％和90％。根据上述和使合理大小的片剂达到较佳溶出特性的要求，选择600mg片剂重量(表2中制剂2B)作为在计划评价化合物1治疗急性冠脉综合征和二级预防的III期临床试验中给药的40mg剂量制剂。
制剂范围在本发明范围内。化合物1的维持剂量可在约0.5-约10mg，优选约1-约2.5mg范围内变化。化合物1的负载剂量可在约10-约50mg，优选约20-约40mg的范围内变化。此类片剂的总重将为约200mg-约1500mg，优选约200mg-约800mg。崩解剂与API的比率将为约0.6(制剂编号2A)-约12(制剂编号1A)。对于负载剂量制剂，崩解剂与API的比率范围为约0.75-约1.0似乎有利。对于维持剂量制剂，崩解剂与API的比率范围为约1-约3似乎有利。如本领域技术人员理解的那样，可在可接受的范围内，调节制剂中各赋形剂的量。
此外，本发明还包括以下实施方案：
1.一种口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种崩解剂，其中化合物1的量占所述制剂小于约10％重量。
2.实施方案1的药物制剂，其中所述制剂为片剂。
3.实施方案1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量占所述制剂小于约7％重量。
4.实施方案1的药物制剂，其中按重量/重量计，崩解剂与化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的比率为约0.6-约12。
5.实施方案1的药物制剂，其中所述比率为约0.75-约1.0。
6.实施方案5的药物制剂，其中所述比率为约0.9。
7.实施方案4的药物制剂，其中所述比率为约2.4。
8.实施方案1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的重量为约10-约50mg，且所述制剂的总重量为约200-约1500mg。
9.实施方案1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的重量为约40mg，且所述制剂的总重量为约400-约800mg。
10.实施方案1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的重量为约40mg，且所述制剂的总重量为约600mg。
11.实施方案1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的重量为约0.5mg-约10mg，且所述制剂的总重量为约100mg-400mg。
12.实施方案1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的重量为约2.5mg，且所述制剂的总重量为约100mg。
13.实施方案1的药物制剂，其中所述化合物1为硫酸氢盐。
14.实施方案1的药物制剂，所述制剂产生化合物1至少约80％的30分钟溶出度。
15.实施方案1的药物制剂，所述制剂产生化合物1至少约85％的30分钟溶出度。
16.实施方案1的药物制剂，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和微晶纤维素。
17.实施方案1的药物制剂，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
18.实施方案1的药物制剂，所述制剂还含有至少一种稀释剂、至少一种粘合剂和至少一种润滑剂。
19.实施方案18的药物制剂，其中所述稀释剂选自一种或多种以下物质：乳糖一水合物、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉和硫酸钙。
20.实施方案18的药物制剂，其中所述稀释剂选自一种或多种以下物质：乳糖一水合物和微晶纤维素。
21.实施方案18的药物制剂，其中所述粘合剂选自聚维酮、阿拉伯胶、黄芪胶、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、蔗糖、山梨醇和乙基纤维素。
22.实施方案18的药物制剂，其中所述粘合剂为聚维酮。
23.实施方案18的药物制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。
24.实施方案18的药物制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
25.一种口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含约40mg化合物1或其药学上可接受的盐和至少约5％重量的崩解剂。
26.实施方案25的制剂，其中所述制剂的总重量为约100mg-约1000mg。
27.实施方案25的制剂，其中所述制剂的总重量为约600mg。
28.实施方案25的制剂，其中所述制剂为片剂。
29.一种口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含：
30.一种口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含约2.5mg化合物1或其药学上可接受的盐和至少约5％重量的崩解剂。
31.实施方案30的制剂，其中所述制剂的总重量为约50mg-约400mg。
32.实施方案30的制剂，其中所述制剂的总重量为约100mg。
33.实施方案30的制剂，其中所述制剂为片剂。
34.一种口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含：
35.一种凝血酶受体拮抗剂的即释片剂，所述制剂产生所述凝血酶受体拮抗剂至少约80％的30分钟溶出度，其中所述凝血酶受体拮抗剂选自：
或其药学上可接受的异构体、盐或溶剂合物。
36.一种治疗急性冠脉综合征的方法，所述方法包括口服给予需要这种治疗的患者实施方案1、3、5、9、12、25、30和35中任一项的药物制剂。
37.一种治疗需要二级预防的患者的方法，所述方法包括口服给予所述患者实施方案1、3、5、9、12、25、30和35中任一项的药物制剂。
38.一种治疗外周动脉疾病的方法，所述方法包括口服给予需要这种治疗的患者实施方案1、3、5、9、12、25、30和35中任一项的药物制剂。
实施例
通过包括以下步骤的方法，制备这些片剂：用聚维酮水溶液进行高剪切湿法制粒，在流化床处理机中将颗粒干燥至终水分含量0.5-2.0％，在翻滚式搅拌机或等同物中与所述参考润滑剂掺混，然后在旋转压片机上压制成需要重量的片剂。
作为实例，1mg制剂(1B)的制备方法如下：
1.将聚维酮溶于纯化水。混合至得到澄清溶液。
2.使化合物1硫酸氢盐、乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠通过适当大小的筛。
3.将步骤2的过筛成分加入适当大小的制粒机，掺混。
4.将步骤1的聚维酮溶液喷在掺混物上。可另外加入水，以得到满意的颗粒。在制粒机中将湿颗粒混合。
5.将颗粒过筛到适当大小的流化床处理机中。
6.将颗粒干燥至达到适当的干燥失重。
7.将干颗粒过筛到适当大小的翻滚式搅拌机。
8.将硬脂酸镁过筛到适当大小的筛中，进入步骤7的搅拌机中，掺混。
9.将步骤9的片剂压缩，进入适当大小的包衣锅中。
10.用纯化水制备欧巴代II悬浮液。
11.用步骤11的悬浮液给片剂包衣。
在化合物1的制剂中适用于提供可接受的药物特性中，以上列举的具体稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂不认为是穷尽性的，其它功能等同物可代替列举的那些。优选的稀释剂包括乳糖包括乳糖一水合物(微粉)、微晶纤维素(例如Avicel PH 102)、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉和硫酸钙。乳糖一水合物源自牛源，可从Foremost Farms得到。优选的粘合剂包括聚维酮(例如PVP K-30)、阿拉伯胶、黄芪胶、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素；糖溶液例如蔗糖和山梨醇；和乙基纤维素。可将熟练制剂人员已知的其它辅料例如稀释剂、助流剂、着色剂等与以上列举的成分组合。可将包衣剂(例如欧巴代II蓝)涂在片芯上。
当本文中用于本发明固体口服剂型时，有关粉末制剂的术语“稀释剂”是指通常组成制剂或剂型的主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；源自小麦、玉米和马铃薯的淀粉；和纤维素例如微晶纤维素。如制剂1A-3D举例说明的，单一制剂可使用一种以上的稀释剂。制剂中稀释剂的总量可占制剂总重约60％-约95％，优选约80％-约90％。
当本文中用于本发明固体口服剂型时，术语“崩解剂”是指加入剂型帮助其破裂(崩解)和释放药物的物质。合适的崩解剂包括：微晶纤维素和交联纤维素例如交联羧甲基纤维素钠；淀粉；“冷水溶性”改性淀粉例如羧甲基淀粉钠；天然和合成胶例如槐豆胶、卡拉雅胶、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂；纤维素衍生物例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；藻酸盐例如藻酸和藻酸钠；粘土例如膨润土；和泡腾剂混合物。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素。制剂中崩解剂的量可占制剂重量约2％-约12％，更优选约3.5％-约6％(重量)。
当本文中用于本发明固体口服剂型时，术语“润滑剂”是指加入剂型以确保压制后片剂通过减少摩擦或磨损从模或冲中释放的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁(植物级)、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水溶性润滑剂例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d′l-亮氨酸。优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。制剂中润滑剂的量可占制剂约0.1％-约2％(重量)，优选约0.5％(重量)。
当本文中用于本发明固体口服剂型时，术语“助流剂”是指防止结块和改善颗粒流动特性以使流动平滑和均匀的物质。合适的助流剂包括二氧化硅和滑石粉。制剂中助流剂的量可占制剂总重约0.1％-约5％，优选约0.5％-约2％(重量)。
当本文中用于本发明固体口服剂型时，短语“着色剂”是指为制剂或剂型提供着色的物质。此类物质可包括食物级染料和吸附在合适吸附剂上的食物级染料，例如粘土或氧化铝。着色剂的量可从制剂重量的约0.1％变化至约5％，优选约0.1％-约1％。
本发明包括任何凝血酶受体拮抗剂的即释片剂。己证实各种化合物显示出凝血酶受体拮抗剂活性，很多为himbacine类似物。如美国专利公布04/0152736号所公开，一个亚组的尤其优选的式I化合物如下：
及其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物和多晶型物。美国专利公布03/0216437号公开了一个亚组式II凝血酶受体拮抗剂，它们尤其具有活性和选择性。这些化合物如下：
及其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物和多晶型物。
根据它们的药代动力学和药效学特性，以下化合物尤其有利：
及其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物和多晶型物。目前Schering Corp.将化合物1的硫酸氢盐开发为凝血酶受体拮抗剂。在2003年11月20日公布的美国专利公布03/0216437号中公开了其合成，该专利公布还公开了化合物3。在美国专利6,645,987号中公开了化合物2。
在以下任一专利中公开了用于本发明联合药物的其它化合物：美国专利6,063,847和6,326,380号、美国专利公布03/0203927、03/0216437、04/0192753和04/0176418，这些专利均通过引用全文结合到本文中。含一种或多种显示凝血酶受体拮抗剂活性的其它药物的联合药物也在本发明范围内，它们包括Eisai目前开发的E5555：
除另有说明外，可以理解术语“凝血酶受体拮抗剂”和鉴别为如此的任何化合物包括化合物1包括其任何化学稳定的且药学上可接受的游离碱、盐、异构体或溶剂合物形式。本文中使用的术语“盐”表示用无机和/或有机酸形成的酸式盐。尽管其它盐也有用，但优选药学上可接受的(即无毒生理上可接受的)盐。例如可通过在介质例如盐在其中沉淀的介质或在水性介质中，使以上活性药物与当量量的酸或碱反应，然后冻干，形成以上活性药物的化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，在例如由S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和在The Orange Book(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.在其网页上)中有关于通常认为适合由碱性药物化合物形成药学上有用盐的酸的论述。这些公开内容通过引用结合到本文中。
所有此类酸式盐将均为本发明范围内的药学上可接受的盐，且所有酸式和碱式盐均视为等同于相应的本发明目的化合物的游离形式。
所有异构体包括非对映体和旋转异构体均认为是本发明的一部分。本发明包括纯形式和混合物形式的(+)-和(-)-异构体，包括外消旋混合物。所有本发明化合物(包括这些化合物的那些盐和溶剂合物)的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映体(即使不存在不对称碳它们也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体均认为是在本发明范围内。本发明化合物的单一立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有按IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的用法将同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
可以理解，术语“溶剂合物”将包括水合物。
除与操作实施例中所示不同或另有说明外，用于本说明书和权利要求的表示成分数量、反应条件等的所有数字在所有情况下均理解为可通过术语“约”修正。以上描述不打算对本发明所有改进和变化进行详述。本领域技术人员会认识到，可对上述实施方案进行改变而不背离本发明的概念。因此，可以理解本发明不限于上述具体实施方案，而是将包括在本发明宗旨和范围内的各种改进，其由权利要求的描述限定。

Claims (13)

1.用于口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含下式的化合物
化合物1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量为约2.5 mg，
约68 mg乳糖一水合物，约20 mg微晶纤维素，约6mg交联羧甲基纤维素钠，约3 mg聚维酮和约0.5 mg硬脂酸镁，并且所述制剂的总重量为约100 mg。
2.如权利要求1中定义的固体药物制剂，其中所述制剂产生化合物1或其药学上可接受的盐的至少约85%的30分钟溶出度。
3.如权利要求1中定义的固体药物制剂，其中所述制剂包含化合物1或其药学上可接受的盐，并且其中所述固体制剂为片剂。
4.如权利要求1中定义的固体药物制剂，其中所述化合物1为药学上可接受的盐，并且所述药学上可接受的盐为硫酸氢盐。
5.用于口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含：
成分                                量(mg)
化合物1硫酸氢盐         2.5
乳糖一水合物                68
微晶纤维素                    20
交联羧甲基纤维素钠     6
聚维酮                            3
硬脂酸镁                       0.5，
其中化合物1为下式：
。
6.治疗需要此类治疗的患者中的急性冠脉综合征的方法，其包括口服给予所述患者如权利要求1中定义的固体药物制剂。
7.治疗已经患有心脏病发作的患者的方法，其通过口服给予所述患者如权利要求1中定义的固体药物制剂而实现。
8.治疗需要此类治疗的患者中的外周动脉疾病的方法，其包括口服给予所述患者如权利要求1中定义的固体药物制剂。
9.如权利要求1中定义的固体药物制剂，其进一步包含包衣剂。
10.如权利要求5中定义的固体药物制剂，其为片剂。
11.用于口服给予的片剂，其具有包含以下的片芯：
成分                                量(mg)
化合物1硫酸氢盐        2.5
乳糖一水合物               68
微晶纤维素                   20
交联羧甲基纤维素钠    6
聚维酮                           3
硬脂酸镁                       0.5，
和包含3 mg至 6 mg包衣剂的包衣，其中化合物1为下式：
。
12.权利要求11的片剂，其中所述片芯和所述包衣的重量为103 mg至106 mg。
13.权利要求11的片剂，其中所述包衣剂为欧巴代II。
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