BRPI0713935A2

BRPI0713935A2 - formulações em comprimido de liberação imediata de um antagonista de receptor de trombina

Info

Publication number: BRPI0713935A2
Application number: BRPI0713935-7A
Authority: BR
Inventors: Rajan Gupta; Suliman Chawdry; Srinivas S Duggirala
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2012-12-04
Also published as: AR061790A1; CL2007001923A1; EP2491922A1; CA2656395C; MX2009000131A; WO2008005353A3; WO2008005353A2; US20160193196A1; US20170224666A9; PE20080376A1; JP5116764B2; CN104922054A; ES2616405T3; TW200810792A; CN101511345A; ZA200900350B; AU2007269733B2; JP2009542678A; CO6150126A2; NO20090467L

Abstract

FORMULAçõES EM COMPRIMIDO DE LIBERAçãO IMEDIATA DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBINA. A presente invenção fornece formulações de liberação imediata para administração oral de um antagonista de recepotor de trombina. Certas formulações com elevada dosagem de PA apresentam recaptação de umidade suficiente após armazenagem sob condições de estresse para retardar a dissolução. As formulações da presente invenção incorporam baixa dosagem de PA ou elevadas taxas de desintegração-do-PA, consideradas necessárias para alcançar taxas de desintegração exigidas para performance de liberação imediata.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES EM COMPRIMIDO DE LIBERAÇÃO IMEDIATA DE UM ANTAGO- NISTA DE RECEPTOR DE TROMBINA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a formulações em comprimido de liberação imediata para liberação de uma carga e doses de manutenção de um antagonista de receptor de trombina. Antecedentes

Trombina é conhecida ter uma variedade de atividades em dife- rentes tipos de células e receptores de trombina são conhecidos estarem presentes em tais tipos de células como plaquetas humanas, células de músculo liso vascular, células endoteliais e fibroblastos. Por isso é possível que antagonistas de receptor de trombina, também conhecidos como anta- gonistas de receptor ativado com protease (PAR) sejam úteis no tratamento de distúrbios trombóticos, inflamatórios, ateroscleróticos e fibroproliferativos, assim como outros distúrbios nos quais trombina e seu receptor desempe- nhem um papel patológico.

Antagonistas de receptor de trombina foram sugeridos na litera- tura como sendo potencialmente úteis no tratamento de uma variedade de doenças ou condições cardiovasculares incluindo, por exemplo, trombose, reestenose vascular, trombose venosa profunda, embolismo de pulmão, in- fartação cerebral, doença de coração, síndrome de coagulação intravascular disseminada, hipertensão (Suzuki, Shuichi, PCT Int. Appls. W00288092 (2002), WO 0285850 (2002) e WO 0285855 (2002)), arritmia, inflamação, angina, acidente vascular cerebral, aterosclerose, condições isquêmicas (Zhang, Han-cheng, PCT Int. Appl. WO 0100659 (2001), WO 0100657 (2001) e WO 0100656 (2001)).

O pedido de patente US Ns 10/412 982 mostra um específico composto antagonista de receptor de trombina identificado como Exemplo 2, aqui identificado como COMPOSTO 1. COMPOSTO 1 tem a seguinte estru- tura: 2

O H H Q

NHCOOEt

COMPOSTO 1

COMPOSTO 1 exibe boa atividade (potência) de antagonista de receptor de trombina e seletividade, e o sal den bissulfato de COMPOS- TO 1 está atualmente em desenvolvimento por Schering Corp. Uma forma cristalina do sal de bissulfato de COMPOSTO 1 é mostrada na patente U.S.

5 Ns 7 235 567.

O uso de um pequeno subconjunto de antagonistas de receptor de trombina para tratamento de uma variedade de condições e doenças é mostrado na publicação U.S. Ng 04/0192753. A prevenção de complicações associadas com cirurgia de desvio cardiopulmonar através de administração 10 de um antagonista de receptor de trombina é ensinada no pedido de patente US Ng 11/613450. Antagonistas de receptor de trombina substituídos são mostrados nas patentes US. N5S 6 063 847; 6 326 380; e 6 645 987 e publi- cação US NQs 03/0203927; 04/0216437A1; 04/0152736; e 03/0216437. To- das as referências aqui citadas são incorporadas em sua totalidade. 15 Pode ser benéfico prover um conjunto de formulações de libera-

ção imediata de antagonista de receptor de trombina de aceitáveis caracte- rísticas de dissolução, incluindo tais formulações de COMPOSTO 1. A in- venção busca prover estes e outros benefícios, que se tornarão aparentes na medida em que a descrição progride. 20 Sumário da Invenção

Em algumas modalidades, a presente invenção é direcionada a uma formulação farmacêutica sólida para administração oral compreenden- do COMPOSTO 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um desintegrante, onde a quantidade de COMPOSTO 1 é de menos que 25 10% em peso da formulação. 3

Em algumas modalidades, a formulação é um comprimido.

Em algumas modalidades, a quantidade de COMPOSTO 1 é menos que cerca de 7% em peso da formulação.

Em algumas modalidades, a razão de desintegrante para COM- 5 POSTO 1 está entre cerca de 0,6 e cerca de 12 em uma base peso/peso. Em algumas modalidades, a razão está entre cerca de 0,75 e cerca de 1,0. Em algumas modalidades, a razão é cerca de 0,9. Em algumas modalida- des, a razão é cerca de 2,4.

Em algumas modalidades, o peso de COMPOSTO 1 está entre 10 cerca de 10 e cerca de 50 mg e o peso total da formulação está entre cerca de 200 e cerca de 1500 mg.

Em algumas modalidades, o peso de COMPOSTO 1 é cerca de 40 mg e o peso total da formulação está entre cerca de 400 e cerca de 800 mg.

15 Em algumas modalidades, o peso de COMPOSTO 1 é cerca de

40 mg e o peso total da formulação é cerca de 600 mg.

Em algumas modalidades, o peso de COMPOSTO 1 está entre cerca de 0,5 mg e cerca de 10 mg e o peso total da formulação está entre cerca de 100 mg e 400 mg. 20 Em algumas modalidades, o peso de COMPOSTO 1 é cerca de

2,5 mg e o peso total da formulação é de cerca de 100 mg.

Em algumas modalidades, o COMPOSTO 1 é um sal bissulfato.

Em algumas modalidades, a formulação resulta em uma dissolu- ção em 30 minutos de peio menos 80%. Em algumas modalidades, a formu- 25 lação resulta em uma dissolução em 30 minutos de pelo menos cerca de 85%.

Em algumas modalidades, o desintegrante é selecionado do gru- po consistindo em croscarmelose sódica, amido, glicolato sódico de amido, crospovidona e celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o desin- 30 tegrante é croscarmelose sódica.

Em algumas modalidades, a formulação ainda compreende pelo menos um diluente, pelo menos um aglutinante e pelo menos um Iubrifican- 4

te. Em algumas modalidades, o diluente é selecionado de um ou mais do grupo consistindo em mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, ma- nitol, sorbitol, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcar compressível, amido, e sulfato de cálcio. Em algumas modalidades, o diluen- 5 te é selecionado de um ou mais do grupo consistindo em mono-hidrato de lactose e celulose microcristalina.

Em algumas modalidades, o aglutinante é selecionado do grupo consistindo em povidona, acácia, tragacanto, hidróxi propil celulose, amido pré-gelatinizado, gelatina, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, 10 metil celulose, soluções de açúcar, como sacarose e sorbitol, e etil celulose. Em algumas modalidades, o aglutinante é povidona.

Em algumas modalidades, o lubrificante é selecionado do grupo consistindo em estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio. 15 Em algumas modalidades, a formulação compreende cerca de

40 mg de Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos cerca de 5% em peso de um desintegrante. Em algumas modalida- des, o peso total da dita formulação está entre cerca de 100 mg e cerca de 1000 mg. Em algumas modalidades, o peso total da dita formulação é cerca 20 de 600 mg.

Em algumas modalidades, a formulação é um comprimido.

Em algumas modalidades, a formulação compreende: Ingrediente Quantidade (mg)

COMPOSTO 1 Bissulfato 40

25 Mono-hidrato de lactose 383

Celulosemicrocristalina 120

Croscarmelose sódica 36

Povidona 18

Estearato de magnésio 3

30 Em algumas modalidades, a formulação compreende cerca de

2,5 mg de Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos cerca de 5% em peso de um desintegrante. Em algumas modalida- 5

des, o peso total da dita formulação está entre cerca de 50 mg e cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, o peso total da dita formulação é de cer- ca de 100 mg.

Em algumas modalidades, a formulação compreende: 5 Ingrediente Quantidade (mg)

COMPOSTO 1 Bissulfato 2,5

Mono-hidrato de Iactose 68

Celulose microcristalina 20

Croscarmelose sódica 6

10 Povidona 3

Estearato de magnésio 0,5

Em algumas modalidades, a invenção é direcionada a processos de tratamento de síndrome coronária aguda ou doença arterial periférica, ou de tratamento de um paciente em necessidade de prevenção secundária 15 através de administração oral a um paciente em necessidade de tal trata- mento, de formulação farmacêutica.

Em algumas modalidades, a invenção é direcionada a uma for- mulação de comprimido de liberação imediata de um antagonista de receptor de trombina que resulta em uma dissolução em 30 minutos de pelo menos 20 cerca de 80%, onde o dito antagonista de receptor de trombina é seleciona- do do grupo consistindo em:

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^NHCO2CH2CH3

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E-5555

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3; e 6

Um entendimento adicional da invenção será obtido a partir dos seguintes desenhos, descrição e reivindicações. Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é um gráfico de porcentagem de dissolução de COM- 5 POSTO 1 vs tempo para formulações de comprimidos de várias cargas API.

A figura 2 é um gráfico de porcentagem de dissolução de COM- POSTO 1 após 30 minutos para vários protótipos de formulações de com- primidos.

A figura 3 é um gráfico de porcentagem de dissolução de COM- 10 POSTO 1 vs. tempo de formulações de comprimido protótipos de razão de- sintegrante - para - API controlada.

A figura 4 é um gráfico de porcentagem de dissolução de COM- POSTO 1 vs. tempo de formulações de comprimidos protótipos de concen- tração de desintegrante controlada. 15 Descrição Detalhada

Schering Corp. está desenvolvendo um antagonista de receptor de trombina para uso em uma variedade de aplicações cardiovasculares, incluindo síndrome coronária aguda e prevenção de posteriores eventos co- ronários subseqüentes a eventos coronários iniciais ("prevenção secundá- 20 ria"). O ingrediente farmacêutico ativo ("API"), COMPOSTO 1, foi avaliado em experimentos clínicos de fase II. Regimes de dosagem sendo considera- dos para comercialização incluem potenciais doses de carga de 10, 20 e 40 mg e doses de manutenção de 0,5, 1, 2,5 e 5 mg, em formulações de com- primido de liberação imediata, sólidas para administração oral. Formulações 25 de liberação imediata são buscadas de modo a assegurar rápida liberação de um antagonista de receptor de trombina para o paciente. No caso de um paciente que possa justo ter sofrido um evento coronário agudo (por exem- plo, um acidente vascular cerebral), e que está assim em risco ainda de sé- rias iminentes conseqüências cardiovasculares (por exemplo, isquemia co- 30 ronária), rápida liberação de uma dose de carga do antagonista de receptor de trombina pode ser crucial. É acreditado que o risco de tais conseqüências cardiovasculares pode ser mitigado através de rápida liberação para um tal paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de trombina, e que isto pode ser obtido através de uma formulação de liberação imediata de aceitáveis características farmacêuticas. Baseado em dados clínicos, parece que uma dose de carga de 20 ou 40 mg obterá níveis no sangue terapeuticamente eficazes de COMPOSTO 1 em um paci- ente na desejada estrutura de tempo. Assim, o desenvolvimento de formula- ções de apropriadas características farmacêuticas é uma etapa necessária na comercialização deste antagonista de receptor de trombina.

Na preparação para experimentos clínicos de fase Il (e antes de apreciação ganha a partir de exame dos resultados daqueles experimentos que distintas doses de carga e manutenção podem ser apropriadas), várias formulações de liberação imediata foram preparadas. Seleção de fórmula foi baseada em resultados de dissolução a partir de estudos de seleção de for- mulação para suportar os estudos de compatibilidade de excipiente / ativo, ensaio / uniformidade de conteúdo de formulação, e dados de mais longo termo a partir de experimentos de seleção de estabilidade. Os processos de fabricação para estas formulações envolvem as etapas de granulação úmi- da, secagem, combinação, e compressão, seguido por uma opcional opera- ção de revestimento de filme. A Tabela 1 mostra as formulações de compri- midos de bissulfato de COMPOSTO 1 de doses de 0,5, 1, 2,5, 10 e 20 mg. 8

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Estes comprimidos protótipos foram testados para atributos pa- drões de qualidade farmacêutica, incluindo dissolução (empregando uma aparelhagem de dissolução do tipo de cesta equipada com um apropriado espectrofotômetro de ultravioleta, com agitação em 50 rpm e um meio der 5 teste de dissolução ácido contendo HCI a 0,05N).

Em experimentos clínicos de fase Ill planejados para a avaliação de COMPOSTO 1 no tratamento de síndrome coronária aguda e prevenção secundária, a dose de 2,5 mg de Formulação 1C é planejada para adminis- tração como uma dose de manutenção. Ί0 "Síndrome coronária aguda" inclui qualquer grupo de sintomas

clínicos compatíveis com isquemia miocardial aguda. Isquemia miocardial aguda é dor de tórax devido a insuficiente suprimento de sangue para o músculo cardíaco que resulta de doença de artéria coronária (também cha- mada de doença de coronária de coração). Síndrome coronária aguda assim 15 cobre o espectro de condições clínicas variando de angina instável a infarta- ção miocardial onda-não-Q e infartação miocardial de onda-Q. Sintomas po- dem incluir dor de tórax, encurtamento de respiração, náusea, vômito, diafo- rese (sudorese), palpitações, ansiedade ou uma sensação de iminente fra- casso e uma sensação de estar agudamente doente. 20 "Prevenção secundária" refere-se ao tratamento de pacientes

que já sofreram um significante evento cardiovascular, tal como um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, para prevenir um outro evento cere- brovascular ou cardiovascular, talvez letal, potencialmente mais sério, futuro.

Uma outra condição cardiovascular para a qual antagonistas de 25 receptor de trombina podem ser úteis é doença arterial periférica ("PAD"), também conhecida como doença vascular periférica ("PVD"), que ocorre quando colesterol e tecido de cicatriz desenvolvem-se, formando placa den- tro de artérias que estreita e entope as artérias. As artérias entupidas cau- sam diminuído fluxo de sangue para as pernas, que pode resultar em dor 30 quando caminhando, e eventualmente gangrena e amputação.

Uma característica farmacêutica que é sempre importante em formulações administradas oralmente é taxa de dissolução. Típicas especifi- 10

cações de formulação de liberação imediata requerem não menos que 75- 80% do ativo sendo dissolvidos dentro de um período de 30 minutos. Em certas formulações similares àquelas enumeradas na Tabela 1, uma indese- jada redução em taxas de dissolução foi detectada com relação a alguns 5 comprimidos formulados após terem sidos submetidos à avaliação de estabi- lidade. Em particular, uma significante mudança em perfis de taxa de disso- lução foi notada entre estabilidade inicial e de 1 mês em bateladas de 10 mg (formuladas para um peso de formulação total de 100 mg).

Um parâmetro que pode afetar dissolução do ativo em uma for- 10 ma de dosagem sólida é carga API (isto é, a razão em peso de API para o núcleo de comprimido total). Para determinar se carga API foi um fator na queda em dissolução mostrada em alguns dos comprimidos de COMPOSTO 1, várias formulações de carga API variável foram preparadas e dissoluções foram então medidas para ambas bateladas recentes e aquelas tendo esta- 15 do em várias condições de estabilidade. Os resultados são mostrados em figuras 1 e 2. Os dados de dissolução sugerem que em condições de alta temperatura / umidade carga API deve ser menos que 10% de modo a satis- fazer o critério de 80% de dissolução. Uma carga API de tão alto como 8% foi verificada satisfazer este critério, e os dados sugerem que pode ser pos- 20 sível exceder 8% sem cair o critério de dissolução de 80%, se requerido. Foi concluído que com ainda exploração dos excipientes e seus níveis, uma carga API em excesso de 10%, talvez até cerca de 12%, pode ser engenhei- rada em um comprimido que pode demonstrar satisfatórias características de dissolução.

25 Após dados fármaco - cinéticos de experimentos clínicos de fase

Il serem examinados, foi determinado que uma dose de carga de COMPOS- TO 1 pode ser apropriada, e que esta dose de carga pode estar na faixa de 20 a 40 mg. Uma dose de carga de 40 mg é planejada para avaliação em experimentos clínicos de fase III. A questão enfrentada pelos formuladores 30 foi que tamanho de comprimido pode ser requerido, particularmente para a formulação de 40 mg. Para comprimidos de maior dose, maiores cargas API podem ser desejáveis de modo a obter razoável tamanho de comprimido, 11

evitar questões de uniformidade de conteúdo, e controlar o custo de artigos vendidos. Assim, para a formulação de 40 mg, adicional entendimento das características de dissolução de COMPOSTO 1 foi pesquisado.

Os dados de dissolução também sugerem que carga API não foi o único fator na diminuição de dissolução observada. Foi feita a hipótese de que a diminuição de dissolução foi relacionada à razão de desintegrante pa- ra API e umidade. Portanto dissolução pode ser controlada através de ajuste de razão de desintegrante para API na formulação.

Para avaliação inicial dos efeitos de razão de desintegrante para API e teor de umidade, três comprimidos protótipos de formulação prelimina- res foram inicialmente desenvolvidos. Cada comprimido conteve 40 mg COMPOSTO 1 bissulfato, e os comprimidos pesaram um total de 400, 600 e 800 mg, respectivamente. Cada um dos protótipos conteve idênticas porcen- tagens dos seguintes excipientes inativos: celulose microcristalina como um diluente (20%). Croscarmelose sódica como um desintegrante (6%), povido- na como um aglutinante (3%), e estearato de magnésio como um lubrificante (0,5%). A quantidade de mono-hidrato de Iactose como um diluente foi vari- ada em cada formulação baseado no peso total de comprimido e a soma total das quantidades de excipientes individuais listadas acima. A Tabela 2 mostra estas três formulações protótipos. Tabela 2

Ingrediente função Concentração (mq/com primido) Nu de formulação 2A 2B 2C Composto Bissulfato API 40 40 40 Monohidrato de Iactose Diluente 242 383 524 Celulose microcristalina Diluente 80 120 160 Croscarmelose sódica Desintegrante 24 36 48 Povidona Aglutinante 12 18 24 Estearato de magnésio Lubrificante 2 3 4 Total 400 600 800 Desintegrante /API 0,6/1 0,9/1 1,2/1 Carga API (API/Total) 0,1 0,067 0,05

Estes comprimidos protótipos foram testados para atributos de qualidade farmacêutica padrão, incluindo dissolução (empregando uma apa- relhagem de dissolução tipo espátula Distek 2100/5100 equipada com um 12

apropriado espectrofotômetro ultravioleta, com agitação em 50 rpm e um meio teste de dissolução ácido contendo HCI a 0,01 N).

Adicionalmente, amostras de comprimidos também foram esto- cadas sob condições de tensão (isto é, temperatura de 40°C e 75% de umi- 5 dade relativa) e testadas para dissolução. Os resultados de análises de taxa de dissolução de ambas amostras, padrão e tensionada, de cada uma das três formulações protótipos iniciais são mostrados na figura 3. É de se notar que alguns dos dados de dissolução associados com posteriores pontos de tempo mostram valores maiores que a reivindicação rótulo teórico de 100%. 10 Isto é atribuído a variabilidade em ambos, o processo de fabricação e a me- todologia de teste de dissolução. Como uma referência, uma maioria de arti- gos farmacêuticos de liberação imediata tem faixas de especificação de en- saio comercial de 95-105% da reivindicação rótulo estabelecida.

Inspeção dos dados de dissolução conduz às seguintes obser- 15 vações. Os comprimidos de 400 mg (1A) exibiram uma significante queda em dissolução após serem expostos a aceleradas condições de temperatura e umidade, isto é, com tomada de aumentadas quantidades de umidade. Aproximadamente 68% do API dissolveram dentro de 30 minutos a partir da formulação de 400 mg tensionada, comparado a >95% de todas as outras 20 amostras. A formulação de 400 mg tensionada é a única que falhou em sa- tisfazer o padrão de 30 minutos de 75-80% de dissolução. Observações vi- suais das amostras testes de 40/400 mg revelaram inadequada desintegra- ção dos grânulos de comprimido em API primária e partículas de excipiente. Em adição, uma camada semelhante a gel foi verificada existir sobre a su- 25 perfície dos grânulos de comprimido, teorizada ser relacionada à tomada de umidade. Baseado nestas observações, a hipótese da combinação da razão de desintegrante - para - API e teor de umidade dos comprimidos afetando taxas de dissolução nestas formulações de Composto 1 foi ainda suportada.

De modo a testar esta hipótese, uma série de experimentos en- 30 volvendo ambos controle positivo e negativo foi imaginada. Três adicionais comprimidos protótipos foram formulados como se segue:

• comprimidos de 400 mg contendo desintegrante em um nível 13

de 10%, com uma razão de desintegrante - para - API de 1:1. Este protótipo serviu como um controle positivo, isto é, para avaliar se a taxa de dissolução de uma amostra previ- amente "falhando" pode ser aumentada através de aumento de razão de desintegrante - para - API, todos os outros fato- res sendo iguais.

• comprimidos de 500 mg contendo desintegrante em um nível nominal de 6%, com uma razão de desintegrante - para - API de 0,75.

• comprimidos de 800 mg contendo desintegrante em um nível de 3%, para render uma razão de desintegrante - para - API de 0,6. Este protótipo serviu como um controle negativo, isto é, para avaliar se a taxa de dissolução de uma amostra pre- viamente "passando" pode ser diminuída através de aumen- to de razão de desintegrante-para-API.

A Tabela 3 mostra estas três formulações protótipos adicionais como 3A, 3B e 3C. Tabela 3

Ingrediente Função Concentração (mg/comprimido) Nu- de formulação —> 3A 3B 3C Composto 1 Bissulfato API 40 40 40 Mono-hidrato de Iactose Diluente 234 588 588 Celulose microcristalina Diluente 72 160 160 Croscarmelose sódica Desintegrante 40 24 24 Povidona Aglutinante 12 24 24 Estearato de magnésio Lubrificante 2 4 4 Agua Solvente _a _a _a Total 400 800 800 Desintegrante / API 1:1 0,75:1 0,6:1 Carga API (API/Total) 0,10 0,08 0,05 A: evapora durante o processo de fabricação

Estes protótipos adicionais também foram estocados sob condi- ções padrão e aceleradas, como citado acima. Perfis de dissolução de todos os três protótipos são mostrados na figura 4. Os dados mostram que as ta- xas de dissolução dos comprimidos de 40/400 mg estressados foram signifi- cantemente aperfeiçoadas através de aumento de razão de desintegrante- 14

para- API para 1:1 (comparando figuras 3 e 4). Ao contrário, através de di- minuição de razão de desintegrante-para API dos comprimidos de 40/400 mg tensionados, a taxa de dissolução foi significantemente retardada. Estes dados sugerem que manipulação do teor de umidade dos comprimidos e a 5 razão de desintegrante-para API dentro da formulação tem influência sobre taxas de dissolução de comprimido.

Baseado nos resultados dos estudos descritos acima, foi conclu- ído que, para a formulação de dose de 40 mg, uma razão de desintegrante- para API limite foi garantida de modo a minimizar queda em dissolução me- 10 diada por umidade sob condições padrão de estocagem de produto farma- cêutico. Como mostrado na figura 4, as formulações de 400 e 500 mg (3A e 3B, respectivamente) têm perfis de dissolução suficientemente robustos, mostrando dissoluções maiores que 95% e 90% após 30 minutos, respecti- vamente. Baseado no exposto acima, e um desejo de obter superiores ca- 15 racterísticas de dissolução em um comprimido de tamanho razoável, um comprimido de 600 mg de peso (Formulação 2B na Tabela 2) foi selecionado como a formulação de dose de 40 mg para administração em experimentos clínicos de fase Ill planejados para a avaliação de COMPOSTO 1 no trata- mento de síndrome de coronária aguda e prevenção secundária. 20 Uma faixa de formulações está dentro do escopo desta inven-

ção. A dose de manutenção de COMPOSTO 1 pode ser variada dentro de uma faixa de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 2,5 mg. A dose de carga de COMPOSTO 1 pode ser variada dentro de uma faixa de cerca de 10 a cerca de 50 mg, preferivelmente cerca de 20 25 a cerca de 40 mg. Pesos totais de tais comprimidos variarão de cerca de 200 mg a cerca de 1500 mg, preferivelmente de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg. A razão de desintegrante para API variará de cerca de 0,6 (Formulação Na 2A) a cerca de 12 (Formulação N0 1A). Para a formulação de dose de carga, uma faixa de razões de desintegrante - para - API de entre cerca de 30 0,75 e cerca de 1,0 parece ser favorecida. Para a formulação de dose de manutenção, uma faixa de razões de entre cerca de 1 e cerca de 3 parece ser favorecida. As quantidades de excipientes individuais na formulação po- 15

dem ser ajustadas dentro de faixas aceitáveis, como entendido por aqueles versados na técnica.

Estes comprimidos são fabricados via um processo envolvendo uma granulação úmida de alto cisalhamento com uma solução aquosa de povidona, secagem da granulação para um teor final de umidade de 0,5- 2,0% em um processador de leito fluido, combinação com o lubrificante de referência em um misturador de amassar ou equivalente, e comprimindo so- bre uma prensa de comprimido rotatória em comprimidos do desejado peso.

A título de exemplo, um processo de fabricação para a formula- ção de 1 mg (1B) é como se segue:

1. Dissolver a povidona em água purificada. Misturar até uma solução clara ser obtida.

2. Passar o COMPOSTO 1 bissulfato, mono-hidrato de Iacto- se, celulose microcristalina, croscarmelose sódica através de tela(s) de tamanho apropriado.

3. Carregar os ingredientes peneirados da Etapa 2 em um granulador de tamanho apropriado e combinar.

4. Espargir a solução de povidona da Etapa 1 sobre a combi- nação. Água adicional pode ser adicionada para obter uma granulação satisfatória. Misturar a granulação úmida no granulador.

5. Passar a granulação através de uma tela em um processa- dor de leito fluido de tamanho apropriado.

6. Secar a granulação até um tamanho apropriado na seca- gem ser obtido.

7. Passar a granulação secada através de uma tela em um misturador de queda de tamanho apropriado.

8. Passar o estearato de magnésio através de uma tela de tamanho apropriado no misturador da Etapa 7 e combinar.

9. Comprimir os comprimidos da Etapa 9 em um revestidor de caçarola de tamanho apropriado.

10. Preparar uma suspensão de Opadry Il em água purificada. 16

11. Revestir os comprimidos usando a suspensão da Etapa 11.

Os específicos diluentes, desintegrantes, aglutinantes e lubrifi- cantes listados acima não são pensados serem exclusivamente aplicáveis para provimento de aceitáveis características farmacêuticas em formulações de COMPOSTO 1, e outros equivalentes funcionais podem ser substitutos para aqueles listados. Diluentes preferidos compreendem lactose, incluindo mono-hidrato de lactose (pulverizado impalpável), celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH 102), manitol, sorbitol, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcar compressível, amido, e sulfato de cálcio. Mono-hidrato de lactose origina-se de fontes bovinas e pode ser obtido de Foremost Farms. Aglutinantes preferidos compreendem povidona (por e- xemplo, PVP K-30), acácia, tragacanto, hidróxi propil celulose, amido pré- gelatinizado, gelatina, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, metil celulose, soluções de açúcar, como sacarose e sorbitol, e etil celulose. Adicionais agentes tais como diluentes, glidantes, agentes corantes, e seme- lhantes, conhecidos por um formulador versado na técnica podem ser com- binados com os ingredientes listados acima. Revestimentos selos (por e- xemplo, Opadry Il Blue) podem ser aplicados a núcleos de comprimidos.

Como aqui usado para formas de dosagem oral sólida da pre- sente invenção, o termo "diluente" com relação a formulações energizadas refere -se a uma substância que usualmente constitui a principal porção da formulação ou forma de dosagem. Apropriados diluentes incluem açúcares tais como lactose, sacarose, manitol, e sorbitol; amidos derivados de trigo, milho, arroz, e batata; e celuloses tais como celulose microcristalina. Como exemplificado nas formulações 1A-3D, mais de um diluente pode ser usado em uma única formulação. A quantidade total de diluente na formulação po- de variar de cerca de 60% a cerca de 95% em peso da formulação total, pre- ferivelmente de cerca de 80% a cerca de 90%.

Como aqui usado para formas de dosagem oral sólida da pre- sente invenção, o termo "desintegrante" refere-se a uma substância adicio- nada à forma de dosagem para ajudá-la a romper-se (desintegrar) e liberar o agente(s) medicinal. Apropriados desintegrantes incluem: celuloses micro- 17

cristalinas e celuloses reticuladas como croscarmelose sódica; amidos; ami- dos modificados "solúveis em água fria" tal como sódio carbóxi metil amido; gomas naturais e sintéticas tais como de feijão de alfarroba, caraia, guar, tragacanto e ágar; derivados de celulose tais como metil celulose e sódio 5 carbóxi metil celulose; alginatos como ácido algínico e alginato de sódio; ar- gilas como bentonitas; e misturas efervescentes. Desintegrantes preferidos compreendem croscarmelose sódica, amido, glicolato sódico de amido, crospovidona e croscarmelose sódica e celulose microcristalina. A quantida- de de desintegrante na formulação pode variar de cerca de 2% a cerca de 10 12% em peso da formulação, mais preferivelmente de cerca 3,5% a cerca de 6% em peso.

Como aqui usado para formas de dosagem oral sólidas da pre- sente invenção, o termo "lubrificante" refere-se a uma substância adicionada à forma de dosagem para permitir que o comprimido após ter sido comprimi- 15 do, libere-se do molde ou cossinete através de redução de fricção ou des- gaste. Apropriados lubrificantes incluem estearatos metálicos, como esteara- to de magnésio (grau vegetal), estearato de cálcio ou estearato de potássio; ácido esteárico; ceras de alto ponto de fusão; e lubrificantes solúveis em á- gua como cloreto de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, oleato de 20 sódio, polietileno glicóis, e de-l-leucina. Lubrificantes preferidos compreen- dem estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. A quantidade de lubrifi- cante na formulação pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso da formulação, preferivelmente cerca de 0,5% em peso.

Como aqui usado para formas de dosagem oral sólida da pre- 25 sente invenção, o termo "glidante" refere-se a uma substância que previne formação de torta e aperfeiçoa as características de escoamento de granu- lações, de modo que o fluxo seja uniforme e suave. Apropriados glidantes incluem dióxido de silício e talco. A quantidade de glidante na formulação pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da formulação total, 30 preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso.

Como aqui usado para formas de dosagem oral sólida da pre- sente invenção, a frase "agente corante" refere-se a uma substância que 18

provê coloração à formulação ou forma de dosagem. Tais substâncias po- dem incluir corantes grau alimento e corantes grau alimento adsorvidos em um apropriado adsorvente como argila ou óxido de alumínio. A quantidade do agente corante pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da 5 formulação, preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 1%.

A presente invenção abrange formulações de comprimido de liberação imediata de qualquer antagonista de receptor de trombina. Uma variedade de compostos foram demonstrados como mostrando atividade como antagonistas de receptor de trombina, muitos sendo análogos de him- 19

e os seus sais, isômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitá- veis. A publicação US Nq 03/0216437 mostra um subconjunto de antagonis- tas de receptor de trombina de Fórmula Il os quais são ambos, particular- mente ativos e seletivos. Estes compostos são como se segue:

veis. 20

Os seguintes compostos são particularmente favorecidos base- ado em suas características fármaco - cinéticas e fármaco - dinâmicas: o Η Η OUH

jLl^X^,,UNHCO2CH2CH3 \ OH H yS^S^ ^NHCO2CH2CH3

1

2, e

3,

e os seus isômeros, sais, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitá- 5 veis. O sal bissulfato de COMPOSTO 1 está atualmente em desenvolvimen- to como um antagonista de receptor de trombina por Schering Corp. Sua síntese é mostrada na publicação US Ng 03/0216437, publicada em 20 de novembro de 2003, cuja publicação também mostra Composto 3. Composto 2 é mostrado na patente US N9 6 645 987. 10 Outros compostos para uso nas combinações da presente in-

venção são mostrados em qualquer uma das patentes US Nes 6 063 847 e 6 326 380, publicações de patente US NsS 03/0203927,03/0216437, 04/0192753 e 04/0176418, todas as quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Combinações que incluem um ou mais outros agentes que mos- 15 tram atividade como antagonistas de receptor de trombina também estão dentro do escopo da presente invenção, incluindo E5555 atualmente em de- senvolvimento por Eisai:

termo "antagonista de receptor de trombina", e quaisquer compostos identifi- 20 cados como tal, incluindo COMPOSTO 1, abrange qualquer sua base livre, sal, isômero ou solvato farmaceuticamente aceitável e quimicamente está- vel. O termo "sal(is)" como aqui empregado, representa sais ácidos forma-

t-Bu

E-5555 \_0'

Será entendido que a menos que de outro modo especificado, o 21

dos com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos. Sais farmaceuticamente aceitá- veis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis. Sais do composto dos agentes ativos acima podem ser formados, por exemplo, através de reação dos agentes ativos 5 acima com uma quantidade equivalente de ácido ou base em um meio tal como um no qual o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por Iiofiliza- ção.

Sais de adição ácida exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzeno sulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, can- 10 foratos, canfor sulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metano sulfonatos, naftaleno sulfonatos, nitratos, oxala- tos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocia- natos, tolueno sulfonatos (também conhecidos como tosilatos), e semelhan- tes. Adicionalmente, ácidos que são genericamente considerados apropria- 15 dos para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por S. Berge et al., Jour- nal Of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19, P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medi- cinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book 20 (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu website). Estas ex- posições são aqui incorporadas por referência.

Todos tais ácidos são pretendidos serem sais farmaceuticamen- te aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos sais ácidos e básicos são considerados equivalentes às formas livres dos correspondentes com- 25 postos para propósitos da invenção.

Todos os isômeros, incluindo diastereômeros e isômeros rota- cionais são contemplados como sendo parte desta invenção. A invenção inclui isômeros (+) e (-) em ambas formas, pura e em mistura, incluindo mis- turas racêmicas. Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geomé- 30 tricôs, isômeros óticos e semelhantes dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais e solvatos dos compostos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos sobre vários substituintes, incluindo 22

formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméri- cas, são contempladas dentro do escopo desta invenção. Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substanci- 5 almente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros selecionados, estereoi- sômeros. Os centros quirais da presente invenção podem ter configuração S ou R como definido por IUPAC 1974 Recommendations. O uso dos termos "sal", "solvato", "pró-fármaco" e semelhantes, é pretendido aplicar-se igual- 10 mente ao sal, solvato e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, ro- tâmeros, tautômeros, racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.

O termo "solvato" será entendido abranger hidratos.

Outros que não como mostrado no exemplo de operação ou co- mo de outro modo indicado, todos os números usados no relatório descritivo 15 e reivindicações expressando quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante, são entendidos como sendo modificados em to- dos os exemplos pelo termo "cerca de". A descrição acima não é pretendida detalhar todas as modificações e variações da invenção. Será apreciado por aqueles versados na técnica que mudanças podem ser feitas para as moda- 20 Iidades descritas acima sem se fugir do conceito inventivo. Por isso é enten- dido que a invenção não é limitada às particulares modalidades descritas acima, mas é pretendida cobrir modificações que estão dentro do espírito e escopo da invenção, como definidos pela linguagem das seguintes reivindi- cações.

Claims

1. Formulação farmacêutica sólida para administração oral, compreendendo um COMPOSTO 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e pelo menos um desintegrante, em que a quantida- de do COMPOSTO 1 é inferior a cerca de 10% do peso da formulação.

2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a dita formulação é um comprimido.

3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade do COMPOSTO 1, ou de um sal ou solvato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, é inferior a cerca de 7% do peso da formula- ção.

4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a taxa de desintegrante para o COMPOSTO 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, está entre cerca de 0,6 e cerca de 12 em uma base peso/peso.

5. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 , em que a dita taxa está entre cerca de 0,75 e cerca de 1,0.

6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que a dita taxa é cerca de 0,9.

7. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que a dita taxa é cerca de 2,4.

8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do COMPOSTO 1, ou de um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, está entre cerca de 10 e cerca de 50 mg, e o peso total da formulação está entre cerca de 200 e cerca de 1500 mg.

9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do COMPOSTO 1, ou de um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é cerca de 40 mg,e o peso total da formulação está entre cerca de 400 e cerca de 800 mg.

10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do COMPOSTO 1, ou de um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é cerca de 40 mg, e o peso total da formulação é cerca de 600 mg.

11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do COMPOSTO 1, ou de um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, está entre cerca de 0,5 mg e cerca de 10 mg, e o peso total da formulação está entre cerca de 100 mg e 400 mg.

12. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do COMPOSTO 1, ou de um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, é cerca de 2,5 mg, e o peso total da formulação é cerca de 100 mg.

13. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 , em que o COMPOSTO 1 é um sal de bissulfato.

14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, resultando em uma dissolução de 30 minutos do COMPOSTO 1 de pelo me- nos cerca de 80%.

15. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, resultando em uma dissolução de 30 minutos do COMPOSTO 1 de pelo me- nos cerca de 85%.

16. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que o dito desintegrante é selecionado a partir do grupo consistindo em croscarmelose sódica, amido, glicolato sódico de amido, crospovidona e ce- Iulose microcristalina.

17. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o dito desintegrante é croscarmelose sódica.

18. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda pelo menos um diluente, pelo menos um aglutinante e pelo menos um lubrificante.

19. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o dito diluente é selecionado a partir de um ou mais do grupo consis- tindo em monohidrato de lactose, celulose microcristalina, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcar compressível, amido e sulfato de cálcio.

20. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o dito diluente é selecionado a partir de um ou mais do grupo consis- tindo em monohidrato de lactose e celulose microcristalina.

21. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o referido aglutinante é selecionado a partir do grupo consistindo em povidona, acacia, tragacanta, hidroxipropilcelulose, amino pré-gelatinizado, gelatina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, açú- car, sorbitol, e etilcelulose.

22. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o referido aglutinante é povidona.

23. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o referido lubrificante é selecionado a partir do grupo consistindo em estearato de magnésio, ácido esteárico e talco.

24. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o referido lubrificante é estearato de magnésio.

25. Formulação farmacêutica para administração oral compre- endendo cerca de 40 mg do COMPOSTO 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos cerca de 5 % em peso de um desinte- grante.

26. Formulação de acordo com a reivindicação 25, em que o pe- so total da dita formulação está entre cerca de 100 mg e cerca de 1000 mg.

27. Formulação de acordo com a reivindicação 25, em que o pe- so total da dita formulação é cerca de 600 mg.

28. Formulação de acordo com a reivindicação 25, em que a dita formulação é um comprimido.

29. Formulação farmacêutica sólida para administração oral compreendendo: Ingrediente Quantidade (mg) Bisulfato do COMPOSTO 1 40 Monohidrato de Iactose 383 Celulosemicrocristalina 120 Croscarmelose sódica 36 Povidona 18 Estearato de magnésio 3

30. Formulação farmacêutica sólida para administração oral compreendendo cerca de 2,5 mg do COMPOSTO 1, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e pelo menos cerca de 5 %, em peso, de um desintegrante.

31. Formulação de acordo com a reivindicação 30, em que o pe- so total da dita formulação está entre cerca de 50 mg e cerca de 400 mg.

32. Formulação de acordo com a reivindicação 30, em que o pe- so total da dita formulação é cerca de 100 mg.

33. Formulação de acordo com a reivindicação 30, em que a dita formulação é um comprimido.

34. Formulação farmacêutica sólida para administração oral compreendendo: Ingrediente Quantidade (mg) Bisulfato do COMPOSTO 1 2,5 Monohidrato de Iactose 68 Celulose microcristalina 20 Croscarmelose sódica 6 Povidona 3 Estearato de magnésio 0,5.

35. Formulação em comprimido de liberação imediata de um a- natgonista de re resulta em uma dissolução de 30 minutos do tntagonista ao receptor de trombina de pelo menos cer- ca de 80%, em que o referido antagonista do receptor de trombina é selecio- nado a partir do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 28</formula> ou um isômero, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

36. Método para tratamento de sindrome coronária aguda atra- vés da administração oral a um paciente em necessidade de tal tratamento da formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindica- ções 1, 3. 5, 9, 12, 25, 30 e 35.

37. Método para tratamento de um paciente em necessidade de prevenção secundária através da administração oral ao referido paciente de uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindi- cações 1, 3, 5, 9, 12, 25, 30 e 35.

38. Método para tratamento de doença arterial periférica através da administração oral a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindi- cações 1,3,5,9,12, 25, 30 e 35.