CN1656088A - 具有细胞色素p450rai抑制活性的取代性苯丙二氢呋喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(1)的化合物，其中的各变量在说明书中定义了，这些化合物具有细胞色素P450RAI－I和P450RAI－2抑制活性，并且适于治疗有用视黄醇可治疗的，或用或应答有机体的天然视黄酸可控制的症状的哺乳动物的治疗。含有本发明的化合物的配方也可以与视黄醇和/或维生素A共同给药，增强或延长含有视黄醇，维生素A的药剂或生物体的天然视黄酸的效果。

Description

具有细胞色素P450RAI抑制活性的 取代性苯丙二氢呋喃衍生物
发明领域
本发明涉及抑制酶的细胞色素P450RAI的新化合物。更具体地说，本发明涉及4-[(8-取代)-6-苯丙二氢呋喃烷醇]-和4-[8-取代]-苯丙二氢呋喃-6-基-乙基]-苯甲酸和苯乙酸，它们的抑制酶色素P450RAI1或酶色素P450RAI2或这两个酶的酯和盐。
背景领域
具有视黄醛类似活性的化合物是本领域已知的，并且在许多美国的专利和科学公开物中有叙述。本领域通常已知的和接受的是，视黄醛类似活性可用于治疗哺乳动物种类的动物，包括人，用于治疗或缓解许多疾病和症状。用另一句话说，本领域通常接受的是，具有作为活性成分的视黄醛类似化合物或多种化合物的药物组合物可用作细胞增值和分化的调节物，特别是作为治疗皮肤相关疾病的药剂，这些皮肤相关疾病包括光化角质骨骼，砷化骨骼，炎性和非炎性粉刺，牛皮癣，鱼鳞病和其他皮肤的角化和过度增殖紊乱，湿疹，局部皮炎，Darriers疾病，扁平苔癣，预防和恢复糖皮质激素损坏(类固醇萎缩)，作为局部的抗微生物剂，作为皮肤抗色素药剂和治疗和恢复皮肤的老化和光损坏作用。视黄醛化合物也用于预防和治疗癌症和或癌变前的症状，包括恶性肿瘤前和恶性肿瘤的过度增殖疾病，如胸，皮肤，前列腺，颈，子宫，直肠，膀胱，食道，胃，肺，猴，口腔，血和淋巴系统，组织变形，发育异常，瘤形成，粘膜白斑病和粘膜的乳头状瘤，和用于治疗Kaposi肉瘤。另外，视黄醛化合物可以用作治疗眼的疾病的药剂，包括不限于，增殖性角膜视黄质病(PVR)，视网膜剥离，干眼和其他角质病，以及用于预防各种心脏疾病，包括不限于，与液体代谢相关的疾病，如脂血功能失常，血管成形术后再狭窄和作为提高循环组织血纤维溶酶激活剂(TPA)的水平的药剂。视黄醛化合物的其他用途包括预防和治疗与人乳头状瘤病毒(HPV)相关的疾病，包括疣和生殖疣，各种炎性疾病如肺纤维变样，ileitis，结肠炎和Krohn疾病，神经退化疾病如Alzheimer疾病，帕金森疾病和休克，垂体功能不适，包括生长激素生产不足，细胞程序死亡调节，包括细胞程序死亡诱导和T细胞激活的细胞程序死亡的诱导，毛发生长的恢复，包括与本化合物的结合治疗和如MinoxidilR的其他试剂，与免疫系统相关的疾病，包括作为免疫阻遏剂和免疫刺激剂的本化合物的利用，器官移植排斥的调节和伤口愈合的简化，包括螯合物生产的调节。视黄醛化合物在最近也已经发现可用于治疗II型非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)。
在美国和其它一些地方的适当的规则允许下，几种具有视黄醛类似活性的化合物，作为用于应答视黄醛的治疗的几种疾病的治疗的药剂已经在销售。视黄酸(RA)本身是天然的产物，生物合成的，和存在于许多人和哺乳动物组织中的，已知在基因表达，组织分化和其他哺乳动物中，包括人的重要的生物过程的调节中有重要作用。最近，已经发现在哺乳动物，包括人中的天然视黄酸的途径包括通过酶细胞色素P450RAI(可诱导视黄酸)催化的RA羟化步骤。事实上，在本领域的状态中，已知至少存在两个亚类的细胞色素P450RAI酶，命名为P450RAI1和P450RAI2。见White等人所著，人细胞色素P450的鉴定，P450RAI-2优选地在成人小脑中表达，应答所有的视黄醛代谢，美国国家科学院院刊，97卷，6403-6408页(2000年6月)。
细胞色素P450RAI的几个抑制剂已经合成或在过去的领域中已经发现，包括已知的酮康唑(ketoconazole)，liarozole和R116010化合物。这些过去领域的化合物的化学结构在下面提供。较新授权的美国专利6,313,107叙述了许多具有细胞色素P450RAI抑制活性的化合物，这一公开物的几个化合物是取代的苯丙二氢呋喃衍生物。
在过去的领域中也已经提出，对哺乳动物包括人给药一些CP-450RAI的抑制剂导致内源RA水平的明显增高，进一步用CP450RAI抑制剂，例如用liarozole治疗产生了与用视黄醛的治疗相似的效果，例如缓解牛皮癣症。
Figure A0381142800221
下面的公开物叙述或涉及了RA的天然催化作用中CP450RAI的上面概括的作用，涉及CP450RAI的抑制剂，和涉及体外和体内的证明CP450RAI活性的抑制导致内源的RA水平和潜在的治疗优点的实验：Kuijpers等人，在严重的斑牛皮癣中口服liarozole对皮肤增殖和分化的影响是可以与acitretin的那些相比较”，英国皮肤学杂志，(1998)139：380-389。Kang等人，“Liarozole抑制人表皮视黄酸4-羟基酶活性并且在分化上提高人皮肤对视黄酸和视黄醇的体内应答”，研究皮肤学杂志(1996年8月)，107卷，第2本，183-197。Vorn Wauwe等人，“Liarozole，视黄酸代谢的抑制剂，在体内发挥了视黄醛模拟效果”，皮肤学杂志和实验治疗剂(1992)，261卷，第2本，773-779。De Porre，等人，“第二代视黄酸代谢封闭剂(Ramba)R116010：在健康男性志愿者中的剂量发现”，Leuven 大学，Belgium，30页。Wauwe等人，“ketoconazole抑制全双视黄酸的体外和体内代谢”，药物学和实验治疗剂杂志，(1988)，245卷，第2卷，718-722。
White，等人.，“人视黄酸-代谢酶的cDNA克隆鉴定了细胞色素P450(CYP26)的新家族”，生物化学杂志，(1997)272卷，第30本，7月出版，25，18538-18541。
Hanzlik等人，“作为细胞色素P450RAI的自发失活的底物的环丙基胺”药物化学杂志(1979)，22卷，第7本，759-761。
Ortiz de Montellano，“生物学主题-细胞色素P450RAI的失活”，药物化学的年度报告，(1984)，第20章，201-210。
Hanzlik等人，“通过环丙基胺的细胞色素P450RAI的自发失活-阳离子-自由基中间产物的证据”， J.Am.Chem.Soc.(1982)，104卷，第107本，2048-2052页，White等人，美国国家科学院院刊，美国，出处同上。
本发明提供了几个新的8-取代苯丙二氢呋喃化合物，作为CP450RAI1和/或CP450RAI2的抑制剂，或潜在地在应答视黄醛的治疗或在健康哺乳动物，包括人中是可以通过天然视黄酸控制的疾病和症状的治疗或预防中提供治疗优点。这些化合物的已观察到的作用方式是通过抑制催化天然RA的酶CP450RAI，内源RA水平提高到达到需要的治疗优势的水平。本发明的化合物的化学结构概括在本专利的说明书的概要部分中的通式1中。除了在上面提到的参考文献以外，根据CP450RAI抑制活性或化学结构，下面的文献是对本发明背景具有相关意义的。
美国专利号，6,313,107；6,303,785；5,965,606；6,675,024；5,663,347；5,045,551；5,023,341；5,264,578；5,089,509；5,134,159；5,346,895；5,346,915；5,149,705；5,399,561；4,980,369；4,826,984；5,037,825；5,466,861；WO85/008606；WO95/04036；EP 0 130,795；DE 3316932；DE3708060；Eyrolles等人.，药物化学杂志(1994)，37 1508，1517；Kagechika，等人，药物化学杂志，(1988)，31，2182-2192；Dawson，等人，“合成视黄醛的化学和生物学”，CRC出版公司出版(1990)，324-356页。
发明概要
本发明涉及通式1的化合物：
Figure A0381142800241
其中Z是COO或C≡C；
R1是具有1到6个碳的烷基；
R2是1到6个碳的独立的烷基，1到6个碳的F，Cl，Br，I，CF3，氟取代烷基，1到6个碳的OH，SH，烷氧基或1到6个碳的烷硫基；
R3是1到6个碳的独立的烷基，1到6个碳的F，Cl，Br，I，CF3，氟取代烷基，1到6个碳的烷氧基或1到6个碳的烷硫基；
m是数值0到6的整数；
n是数值0到2的整数；
o是0到4的整数；
p是0，1或2的整数；
Y是CH≡C-，CH≡C-CH2-；CH2＝CH-或C≡N；
R是H，1到6个碳的烷基，-CH2OR4，CH2-O-COR4，或药物可接受碱基的阳离子，和
R4是具有1到6个碳的烷基。
在第二个方面，本发明涉及利用通式1的化合物预防和治疗哺乳动物包括人中的疾病和症状，通过给药视黄醛化合物或通过给药哺乳动物生物体天然存在的视黄酸可以预防，治疗，缓解和延迟这些疾病和症状或它们的发生。因为化合物的作用是视黄酸的失效的抑制剂，所以，本发明也涉及利用通式I的化合物和视黄酸或其他视黄醛，和特定地结合维生素A或结合具有维生素A活性的维生素A的衍生物。关于这一点，应该注意，视黄醛可以用于治疗皮肤相关的疾病，包括但不限于，光角化病，砷角化病，炎性和非炎性粉刺，牛皮癣，鱼鳞病，和其他皮肤的角化和过度增殖紊乱，湿疹，局部皮炎，Darriers病，扁平苔癣，糖皮质激素损坏的预防和恢复(类固醇萎缩)，作为局部抗微生物，作为皮肤抗色素药剂，和治疗和恢复皮肤的老化和光损坏的效果。视黄醛也可用于预防和治疗代谢疾病如II型非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)和用于预防和治疗癌症和癌症前的症状，包括恶性肿瘤前和恶性肿瘤过度增殖的疾病，如胸，皮肤，前列腺，颈，子宫，直肠，膀胱，食道，胃，肺，喉，口腔，血液，和淋巴系统，组织变形，发育异常，瘤形成，粘膜白斑，粘膜的乳头状瘤，和用于治疗Kaposi肉瘤。视黄醛也可以用作治疗眼疾病的试剂，包括但不限于，增殖性视网膜后病(PVR)，视网膜剥离，干眼和其他角膜病，以及用于治疗和预防各种心血管疾病，包括但不限于，与脂代谢相关的疾病，如脂血功能失调，预防血管成形术后再狭窄和作为提高循环组织纤溶酶原激活剂(TPA)的水平。视黄醛的其他用途包括预防和治疗与人乳头状瘤病毒(HPV)相关的症状和疾病，包括瘤，生殖瘤，各种炎性疾病，如肺纤维质形成，ileitis，结肠炎，Krohn疾病，神经退化疾病，如Alzheimer疾病，Parkinson疾病，和休克，不适当的垂体功能失调，包括生长激素生产不足，细胞程序死亡调节，包括诱导细胞程序死亡，和T细胞激活的细胞程序死亡的抑制，毛发生长的恢复，包括结合本发明的化合物和其他药剂如MinoxidilR的治疗，与免疫系统相关的疾病，包括利用本发明的化合物如免疫阻遏剂和免疫刺激剂调节器官移植排斥和和简化伤口愈合包括chelosis的调节。
本发明也涉及药物配方，该配方包括通式1的一种或多种化合物，与可接受的赋形剂混合，所述的配方适于对哺乳动物，包括人给药，用于治疗或缓解上面所述的如用视黄醛可治疗的或应答生物体的天然视黄酸可控制的症状。这些配方也可以用视黄醛和维生素A共同给药以便增强或延长含有视黄醛，维生素A的药剂或生物体天然视黄酸的效果。
本发明也涉及利用这些配方治疗或缓解上面所述的用视黄醛可治疗的或应答生物体天然视黄酸可控制的症状。
附图的简要说明
图1是根据用于评估本发明的化合物抑制细胞色素P450RAI酶的能力的P450RAI细胞基础的测试实验的图解说明。
P450RAI-1和P450RAI-2细胞基础的抑制剂测试实验的生物学活性，给药的方式
图1显示了P450RAI-1和P450RAI-2细胞基础的图解说明。如应用中所述，P450RAI-1稳定转染的Hela细胞，或P450RAI-2稳定转染的Hela细胞保养在含有10％的胎牛血清(FBS)和100ug/ml的潮霉素的修改的Eagle培养基(MEM)中稀释的100微摩尔的组织培养基盘中。通过在胰蛋白胨中温育收获指数生长的细胞。然后，用1X磷酸缓冲盐(PBS)洗涤细胞，在存在或没有提高浓度的测试化合物的情况下以5×105个细胞平铺在48孔的平板中，其中有0.2ml的含有10％FBS和0.05uCi[3H]-RA的MEM培养基。在100％的DMSO中稀释化合物，然后以10，1或0.1uM的最后浓度一式三份加入孔中。作为RA代谢抑制剂的阳性对照，细胞也用ketoconazole，以100，10和1uM温育。细胞在37℃温育3小时。然后，利用Bligh等人(1959)的方法，加拿大生物化学杂志，37，911-917，用亚甲烷氯而不是氯仿修饰的方法萃取视黄醛。公开物Bligh等人，(1959)，加拿大生物化学杂志，37，911-917，其通过在此引述而特意地合并于本文。利用β-闪烁计数器定量水可溶放射活性。IC50值代表抑制全双-RA代谢50％所需要的抑制剂浓度，并且是从对数转化的数据衍化的。对本发明的几个优选的化合物和RAI-1和RAI-2酶，从这一测试得到的IC50值。
类似视黄醛或视黄醛拮抗剂和类似逆拮抗剂生物学活性的 测试
如下所述的测试测定了化合物结合和/或激活各种视黄醛受体亚型的能力。当在这些测试中，化合物结合给定的受体亚型，和激活受体基因通过那个亚型的转录，然后认为该化合物是该受体亚型的拮抗剂。相反，如果在下面所述的共转染测试中认为化合物是在给定的受体亚型的拮抗物，化合物将不会引起受体调节受体基因的明显的转录激活，而结合受体，K4值小于约1微摩尔。在下面所述的测试实验中，化合物结合RARα，RARβ，RARγ，RXRα，RXRβ，RXRγ受体，化合物通过这些受体亚型激活受体基因的转录的能力或无能是可以测试的。
就特定的测试而言，测试RARα，RARβ，RARγ，受体亚型中的拮抗剂类似活性，基于Feigner P.L.和Holm M.(1989)，112页公开的工作的嵌合受体反激活测试是在美国专利号5,455,265中详细叙述了。美国专利号5,455,265的说明书通过在此引述而合并于本文。在这一测试中本发明的几个优选的化合物的利用中得到的许多结果如下表示在表1中。这些数据证明，常说的，这些化合物不是RAR视黄醛受体的拮抗剂(或仅仅弱拮抗剂)，同时，它们不结合或在一些情况下仅微弱结合RAR视黄醛受体。
测定本发明的化合物的拮抗物/拮抗剂类似活性或它们结合几个视黄醛受体亚型的能力的全受体反式激活测试和配体结合测试分别在1993年6月24日公开的WO93/11755(特别是在30-33页和37-41页)的公开PCT申请中叙述了，该申请也通过在此引述而合并于本文。全受体反式激活的详细的实验方法由Heyman等人，细胞68，397-406，(1992)；Allegretto等人，生物化学杂志，268，26625-26633，和Mangelsdorf等人，视黄醛：生物，化学和药物，319-349页，Raven出版有限公司，纽约中叙述了，这些文献都通过在此引述而合并于本文。在这一测试中得到的结果表达成EC50值，正如它们在嵌合受体反式激活测试中所述。配体结合测试实验的结果表达成K4值。(参见Cheng等人，生物化学药物学，22卷，3099-3108，该文献通过在此引述而全部合并于本文)。
本发明的几个优选的化合物的配体结合测试实验的结果包括在表1。在测试RARα，RARβ，RARγ受体的全受体反式激活测试实验中，本发明的化合物总体而言是完全没有活性的，证明了本发明的化合物的作用不是作为RXR拮抗剂。
表1
NA1＝不活化；WA2＝微弱活化
局部皮肤刺激实验
已知，局部视黄醛反式视黄酸(ATRA)和口服视黄醛如13-双RA和etretinate是诱导人的基本的皮肤刺激的。这一刺激是激活RAR核受体的直接结果。分析视黄醛局部刺激也是确定体内视黄醛潜力的高度可再生的方法。雌性的有绒毛的小鼠提供了局部刺激的方便的动物模型，因为视黄醛诱导的皮肤碎片和摩擦点可以眼观容易地评估，而它们比小鼠那些更大的小鼠也允许临床分析上多次取样血清。局部施加P450RAI抑制剂将引起ATRA的内源水平的增加，将导致无毛的小鼠的皮肤中ATRA诱导的刺激。
在这些测试实验中，可以从Harlan Sprague-Dawley(Indianapolis，印地安娜)得到6-7个星期大的雌性绒毛大鼠(Hsd：FUZZY-fz)。在实验开始时，动物是8-9个星期大的。提供了通过反渗透纯化的食物(Purina Rodent Chow 5001)和水。在剂量期，分开养大鼠。在丙酮(载体)中溶解测试化合物用于施加到大鼠的背上。在给药测试化合物前两天，每天控制大鼠，以0.5ml/kg的体积用载体给予剂量。在第1天到第14天(剂量期)开始，用它们各组指定的载体或化合物对动物给予剂量。
每天观察到测试中的大鼠，将红斑/焦痂和整个表观定级。根据下面的表2计算得分。
表2
  级别 红斑和焦斑的形成
    0 非红斑
    1 非常轻微的红斑(很少可检测的红肿)
    2 很好确定的红斑(中度清楚可见的红肿)
    3 中度严重的红斑(显著的红斑)
    4 对轻微的焦痂的形成(失去表皮细胞或腐肉)有严重红斑(黑红)。目前的裂缝，腐肉，和/或溃疡可以用于评估红斑的严重性。
通过用各个处理组中的许多动物的数目除各个级的总量可以计算每天的组的平均。在上面所述的测试中，和根据上面所示的得分，，在表3中附加的数据表明了一些P450RAI抑制剂对长绒毛的大鼠的皮肤的视黄醛模拟效果。
表3
    化合物#     在14天时的刺激得分
    0.1％视黄醇(Vitamin A)     1
    0.1视黄醇+1％化合物4     3.4
    1％化合物4     1.4
    0.1％视黄醇+1％化合物3     2.4
    1％化合物3     0
    0.1％视黄醇+1％化合物2     1.6
    1％化合物2     0
    0.1％视黄醇+0.1％化合物5     2.2
    0.1％化合物5     0.4
    0.1％视黄醇+3％化合物1     1
    3％化合物1     2.6
给药的方式
根据如待治疗的症状，位点特异治疗的需要，给药量和许多其他考虑，可以系统地或局部地给药本发明的化合物。所以，在皮肤病的治疗中，通过在一些情况中，如治疗严重的胆囊座疮或牛皮癣，局部给药通常是优选的，也可以使用口服给药。任何常用的局部配方如溶液，悬浮液，凝胶，油膏或salve等等可以利用。制备这样的局部配方是举例的药物配方领域中已经很好地叙述了的，例如，Remington药物科学，第17版，Mack出版公司，Easton，宾夕法尼亚。对于局部应用，这些化合物也可以作为粉末，或喷洒剂，特别是以气雾剂的形式给药。如果药物是待系统给药的，那么它可以作为粉末，丸剂，片剂等等，或作为糖浆或适于给药的浆液给药。对于静脉内或腹膜内给药，化合物将制备成溶液或能够通过注射给药的悬浮液。在一些情况中，可以通过注射配制这些化合物。在一些情况中，可以用于配制栓剂形式的化合物或作为扩展释放的配方在皮肤或肌肉内注射下储存。
为了一些次级目的，如治疗皮肤干燥，提供抗光的保护等，可以在这样的局部配方中加入其他治疗皮肤病的药剂，如预防感染的药剂，减少刺激、炎症的药剂等等。
已知或发现对视黄酸类似化合物的治疗，或对天然存在的视黄酸的控制敏感的皮肤病或任何其他适应症的治疗将通过给药一种或多种本发明的化合物的治疗有效量的给药有效。治疗浓度将是影响特定的症状的减弱或延迟它的发展的浓度。在一些情况中，化合物潜在地可以预防的方式利用，防止特定的症状的发生。
一种有用的治疗或预防浓度将在不同的症状中变化，在一些情况中可以改变待治疗的症状的严重性，和病人对治疗的敏感性。因此，没有一个浓度可以单一使用，但将根据待治疗的疾病的特殊性而需要改变。通过常规实验可以达到这样的浓度。但是，预料，例如在座疮或相似的皮肤病的治疗中，含有在0.01和1.0微克/微升的配方将构成治疗有效浓度用于总施加。如果系统地给药，每天在0.01和5mg/kg的量将可以期望在利用这些化合物的许多疾病的治疗中影响治疗结果。
在一些应用中，含有本发明的CP-450RAI抑制化合物的药物配方将可以与含有视黄醛的配方共同给药。在一些其他的重要的应用中，含有CP-450RAI本发明的抑制化合物的药物配方可以与维生素共同给药。
实施方案
定义
术语烷基指和覆盖已知作为正常烷基和分支的链烷基的任何和所有基团。除非特别说明，术语较低级的烷基是用来指上面广泛定义的烷基基团，在正常的较低级的烷基的情况中有1到6个碳，对于较低级的分支链烷基基团有3到6个碳。
对于在本发明中具有形成一种盐的功能，例如酸功能性的化合物，可以制备其药物可接受盐。药物可接受盐是保留该化合物的活性的任意盐，不对给药的受试者和在给药前后产生不利的影响。
药物可接受盐可以从有机或无机碱派生。该盐可以是单价或多价的离子。特别是无机离子，钠，钾，钙和镁。有机盐可以用胺，特别是铵盐如单，二和三烷基胺或乙醇胺来制备的。盐也可以是用咖啡因，氨丁三醇和相似的分子。
本发明的一些化合物可以含有一个或多个螺旋中心，所以可以存在对映和非对映形式。本发明的范围打算覆盖所有的异构体，以及非对映体的混合物和对映体(光学异构体)的消旋混合物。
                   特定的实施方案
参考通式1的可变量R1，本发明的优选的化合物是该可变量代表甲基基团的那些。更优选地，R1代表的甲基或其他烷基基团定位于苯丙二氢呋喃环的2和4的位置。
参考通式1的可变量R2，本发明的优选的化合物是苯丙二氢呋喃环的芳香部分没有被取代，除了在位置8中的Y基团取代和位置6中的羧氧基或乙基基团的取代。因此，在本发明最优选的化合物中，可变量n是零。在或选的本发明的优选的化合物中，n是1或2，R2是烷基或卤素。
本发明的优选的化合物的苯基基团优选地是(CH2)pCOOR和6-苯丙二氢呋喃基或苯丙二氢呋喃-6-基-乙炔基团取代在1，4位置。在本发明的最优选的化合物中，在苯基上，除了上面提到的(CH2)pCOOR和6-苯丙二氢呋喃基或苯丙二氢呋喃-6-基-乙炔基团的取代之外，没有任何其他的取代(可变量o是零)，或苯基具有1个卤素，优选地是氟取代基(R3＝F，o是1)，相对于(CH2)pCOOR，氟取代基优选地是在1，2(邻位)位置。R3基团是烷基的化合物也是优选的。
仍然参考通式1，在本发明的优选的化合物中，可变量Y代表乙炔基(CH≡C-)基团，氰基团或乙炔基甲基基团。本发明的优选的化合物是苯基乙酸衍生物，所以可变量p的优选的值是1。
本发明最优选的化合物通过具体的通式表示如下：
Figure A0381142800371
Figure A0381142800381
可变量Y是乙炔基(CH≡C-)基团并且Z是酯(COO)的本发明的化合物，通常地说，是根据反应方案1合成的。根据这一方案的开始的化合物是通式2的6溴苯丙二氢呋喃化合物，通常地说，可以根据化学科学和专利文献中的公开，或根据对实施合成的有机化学家为明显的已知方案的这样的修饰来容易地制备的。根据通式2的试剂的例子，是用于制备本发明的几个优选的化合物的，是6-溴-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃，该苯丙二氢呋喃的合成是在美国专利号6,252,090中叙述了。为了这一原因，美国专利号6,252,090通过在此引述而全部合并于本文。通过在一氧化碳气压下，在存在乙酸钯，1，3-双(二苯基磷酸基)丙烷(dppp)和三乙基胺时在N，N二甲基甲醛中加热，将6-溴苯丙二氢呋喃衍生物转换成通式3的6-苯丙二氢呋喃酸乙基酯。所以，用银(I)三氟甲烷磺酸和碘处理通式3的6-苯丙二氢呋喃酸乙酯提供了通式4的8-碘-6-苯丙二氢呋喃酸乙基酯衍生物。在氩气和存在碘化铜(I)和二氯双(三苯基磷酸基)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)时，通式4的碘化合物与在三乙基胺中的三甲基甲硅烷基乙炔反应。然后，通过用碱(如，反应方案中所示的氢氧化钠)来处理除去通式5的得到的8-三甲基甲硅烷基6-苯丙二氢呋喃酸乙酯的酯成分的三甲基甲硅烷基基团和乙基基团，提供了通式6的8-乙炔-6-苯丙二氢呋喃酸。
Figure A0381142800401
                    反应方案1
然后，将通式6的8-乙炔-6-苯丙二氢呋喃酸与羟基-苯甲酸酯，羟基苯基乙酸酯，或与通式7或通式10的羟基-苯基-丙酸酯化合物在酯化反应中偶联，提供通式8或通式11的化合物。可以根据本领域已知的方法进行酯化反应，在反应方案1中所示的本优选的方法是通式6的游离的6苯丙二氢呋喃酸衍生物与通式7或通式10的羟基苯基化合物在水溶液(如，二氯甲烷)，在存在水受体如1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二酰胺盐酸(EDCI)和一种酸受体如40(二甲基氨基)吡啶(DMAP)时的反应。通常来说，可以根据化学科学和专利文献中公开的已知方法或根据对实施合成的有机化学家为明显的已知方法的修改方案来制备通式7或通式10的羟基苯甲酸酯，羟基苯基乙酸酯，或羟基苯基丙酸酯化合物。然而，因为这些特定的化合物可以用于合成几个本发明的优选的化合物，下面提供了通式7和通式10的化合物合成的具体的例子。
通式7的化合物是叔丁基酯，所以在与通式6的8-炔基苯丙二氢呋喃酸的反应中，它们产生了通式8的叔丁基酯。通式8的叔丁基酯本身是在本发明的范围中的，但通常通过用水疏质子溶液如二氧六环中的酸(如甲酸)处理转换成通式9的更优选的游离酸化合物。当最终的目的是得到具有游离羧酸基团的本发明的化合物或它的药物可接受盐，利用叔丁基酯的通式8的中间产物是优选的。
通式10的化合物是羟基苯甲酸，羟基苯乙酸，或羟基苯丙酸的其他的酯，其中除了R’不是氢，可变的R’定义如通式1所定义。当最终目的是得到在苯甲酸，苯乙酸或苯丙酸成分中具有酯化的羧酸基团的本发明的化合物时，利用通式10的酯中间产物得到合成过程是优选的。正如上面提到的，苯乙酸成分通常在本发明中是优选的。
反应方案2，3，4，5和6公开了根据用于合成本发明的实施例的通式7和通式10得到的那些化合物的优选的合成过程。这些合成途径中利用的试剂和反应的详细说明提供在应用的实验部分。在反应方案2中化合物6的合成的详细叙述表示是在通过在此引述而全部合并于本文的美国专利号6,252,090中叙述的。
反应方案7，8，9，10和11公开了得到本发明的优选的例示化合物的优选合成方法，其中可变的Z是酯(COO)，可变的Y是炔基。在这些合成途径中利用的试剂和反应的详细说明提供在实验部分。
                      反应方案2
                      反应方案3
                            反应方案4
Figure A0381142800432
                            反应方案5
Figure A0381142800433
                            反应方案6
                                  反应方案7
Figure A0381142800442
                                  反应方案8
Figure A0381142800451
                        反应方案9
Figure A0381142800452
                        反应方案10
Figure A0381142800453
                        反应方案11
可变的Y是炔基-甲基(CH≡C-CH2-)基团的本发明的化合物通常来说可以根据反应方案12来合成。根据该方案的起始化合物是通式3的6-苯丙二氢吡喃酸酯衍生物，它可以如上所述结合反应方案1得到。然后，用在适当的疏质子溶剂如亚甲烷氯中的α，α-二氯甲烷甲基酯处理通式3的6-苯丙二氢吡喃酸酯衍生物提供了通式12的8-甲酰-6-苯丙二氢吡喃酸酯衍生物。
通式12的甲酰化合物用甲醇中的硼氢化钠还原，得到通式13的对应的羟甲基化合物。然后，通式13的羟甲基化合物与N-溴琥珀酸，在存在三苯膦时，在疏质子溶剂中如亚甲烷氯中反应得到通式14的8-(溴甲基)-6-苯丙二氢吡喃酸酯衍生物。通式14的8-(溴甲基)-6-苯丙二氢吡喃酸酯衍生物与三乙基胺和二甲基-甲酰胺(DMF)中的三甲基甲硅烷基乙炔在氩气下在存在二氯双-(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)时反应。然后通过用碱(如在反应方案中所示的氢氧化铝)处理除去得到的8(三甲基甲硅烷甲基)6-苯丙二氢吡喃酸乙基酯的酯成分的三甲基甲硅烷基团和乙基基团提供了通式15的8(乙炔甲基)6-苯丙二氢吡喃酸。
然后，将通式15的(8-乙炔基甲基)6-苯丙二氢吡喃酸与羟基苯甲酸，羟基苯乙酸酯，或与酯化反应中的通式7或通式10的羟基苯丙酸酯化合物偶联，提供通式16或通式18的化合物。根据本领域中已知的方法可以进行酯化反应，如与反应方案1中所述。在这一合成途径中，酯化的优选的方法是通式15的游离的6-苯丙二氢吡喃酸衍生物与通式7或通式10的羟基苯基化合物在水溶液(如亚甲烷氯)，在存在水受体如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羧基酰胺羟氯(EDCI)和酸受体如4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)中反应。通式7或通式10的羟基苯甲酸酯，羟基苯乙酸酯，或羟基苯丙酸酯化合物通常可以如与反应方案1的连接中所述制备。
通式7的化合物是叔丁基酯，所以在通式15的8-(乙炔甲基)-苯丙二氢呋喃酸的反应中产生了通式16的叔丁基酯。通式16的叔丁基酯本身是在本发明的范围内的，单通常提供用水疏质子溶剂如二氧六环中与酸(如甲酸)处理，转化成通式17的更优选的游离酸化合物。当最终的目的是得到具有游离羧酸基团的本发明的化合物，或它的药物可接受盐时，利用通式16的叔丁基酯中间产物的合成过程是优选的。
通式10的化合物是羟基苯甲酸，羟基乙酸，或羟基苯基丙酸的酯，其中除了R’不是氢，可变的R’是定义如与通式1的联系中。当最终的目的是得到在苯甲酸，苯乙酸或苯丙酸成分中的酯化基团的通式18的本发明的化合物时，利用通式10的酯中间产物的合成方法是优选的。正如上面提到的，在本发明中苯乙酸通常是优选的。
根据反应方案13，可变的Y是乙烯基基团的本发明的化合物通常是可以合成的。根据这一方案的起始化合物是通式12的8-甲酰基-6-苯丙二氢呋喃酸乙基酯衍生物，可以如上所述在与反应方案12的联系中羧酸得到。所以，用Wittig试剂处理通式12的8-甲酰基-6-苯丙二氢呋喃酸乙基酯提供了通式19的8-乙烯基-6-苯丙二氢呋喃酸乙基酯衍生物。然后用碱处理通式19的乙烯酯，产生了通式20的8-乙烯基-6-苯丙二氢呋喃酸衍生物。在酯化反应中，这一游离酸与通式7或通式10的羟基苯甲酸酯，羟基苯乙酸酯，或与羟基苯基丙酸酯化合物偶联，提供了通式21或通式22的化合物，如在反应方案1和12的联系中所述。通式21的叔丁基酯本身是在本发明的范围内的，但通常通过用水溶液疏质子溶剂如二氧六环中的酸(如甲酸)处理，转化成通式23的更优选的游离酸化合物。通式22的化合物是羟基苯甲酸，羟基苯乙酸，或羟基苯丙酸的其他酯，其中除了R’不是氢，可变的R’定义为如与通式1的联系中。当最终目的是得到在苯甲酸，苯乙酸，或苯基丙酸成分中的酯化羧酸基团的通式22的本发明的化合物时，利用通式10的酯中间产物的合成过程是优选的。如上面提到的，苯乙酸成分通常在本发明中是优选的。
Figure A0381142800481
                           反应方案12
Figure A0381142800491
                        反应方案13
根据反应方案14，通常可以合成本发明的化合物，其中可变的Y是氰(CN)基团，可变的Z是COO，其中可变的R1，R2，R3，m，n和p定义如通式1中的定义。
Figure A0381142800501
                      反应方案14
在反应方案14中，起始物质是通式4的化合物，可以如反应方案1中所示得到。将通式4的化合物与氰化亚铜(CuCN)在二甲基甲酰胺(DMF)中加热，提供了通式23的8-氰-苯丙二氢呋喃-6-羧酸酯衍生物。将通式23的化合物在类似于反应方案1中所述的步骤的反应步骤中转化成4-[(8-氰基)-6-苯丙二氢呋喃基]-苯甲酸和苯基乙酸。4-[(8-氰基)]6-苯丙二氢呋喃基]-苯甲酸和苯基乙酸在本发明的范围内和通式1中。
反应方案15公开了本发明的化合物的合成途径，其中可变的Y和Z代表乙炔基团。
                       反应方案15
根据这一方案，通式2的6-溴苯丙二氢呋喃化合物在存在二氯双(三苯基膦)钯(II)，在惰性气体(氩)下，在疏质子中性溶剂如四氢呋喃(THF)下与叔丁基(1-乙氧乙烯基)锡反应，提供了通式25的6-乙酰基苯丙二氢呋喃衍生物。然后，通式25的6-乙酰基苯丙二氢呋喃衍生物与碘和银(I)三氟甲烷磺酸(AgOTf)反应，得到通式26的6-乙酰基-8-碘苯丙二氢呋喃衍生物。通式26的化合物与三甲基甲硅烷乙炔在三乙基胺中，在氩气下，在存在碘化铜(I)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)时反应，得到通式27的6-乙酰基-8-三甲基甲硅烷-乙炔基-苯丙二氢呋喃衍生物。后一个反应类似于通式4的8-碘-取代苯丙二氢呋喃化合物到通式5的8-三甲基甲硅烷基-乙炔基-苯丙二氢呋喃衍生物的转化，如反应方案1中所示。
然后，用锂二-异丙基酰胺和二乙基-氯磷酸和随后用锂二异丙基酰胺处理将通式27的6-乙酰基-8-三甲基甲硅烷基-乙炔基-苯丙二氢呋喃衍生物转化成乙炔基，得到通式28的6-乙炔基-8-三甲基甲硅烷-乙炔基-苯丙二氢呋喃衍生物。对于这一反应，从疏质子溶剂，如THF和/或己烷中从N，N-二-异丙基胺和n-丁基锂中产生了锂-二-异丙基酰胺。将6-乙酰基-苯丙二氢呋喃衍生物转化成6-乙炔基-苯丙二氢呋喃的这一反应的更详细的说明给出在美国专利4,980,369，该专利通过在此引述而全部合并于本文。在存在碘化亚铜(CuI)时，通式28的6-乙炔基-8-三甲基甲硅烷-苯丙二氢呋喃衍生物与通式29的碘苯甲酸酯或碘-苯基乙酸酯衍生物反应，其中可变的R3，o和p定义如通式1中所定义，R’是1到6碳的烷基基团，优选地是甲基或乙基。通式29的碘苯甲酸酯或碘苯乙酸酯衍生物是乙基4-点苯甲酸盐和甲基4-点乙酸。乙基4-碘-苯甲酸盐如美国专利4,980,369中所述，4-碘苯基乙酸甲基酯的制备如美国专利6,252,090中所述，这些专利都通过在此引述而全部合并于本文。通常来说，根据化学专利和科学文献或通过本领域技术人员容易理解的科学文献的修改篇可以得到通式29的试剂。
通式28的6-乙炔基-8-三甲基甲硅烷-乙炔基-苯丙二氢呋喃衍生物和通式29的试剂之间的反应是在存在碘化亚铜(I)和二氯双(三苯基膦)钯(II)和在三乙基胺中进行的。这一反应的更详细的叙述可以在美国专利4,980,369中找到。后一个反应的产物是通式30的(8-三甲基甲硅烷-乙炔基-苯丙二氢呋喃6-yl-乙炔基)苯甲酸酯或(8-三甲基甲硅烷-乙炔基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)苯乙酸酯。除去三甲基甲硅烷阻断基团，通过用碱处理，从通式30的化合物皂化酯基团得到通式31的(8-乙炔基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯甲酸或(8-乙炔基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)苯乙酸衍生物。通式31的化合物是在本发明的范围内的，也是在通式1的范围内的。
可变的Y是乙炔基-甲基基团和可变的Z是乙炔基的本发明的化合物通常可以是根据反应方案16得到的。
Figure A0381142800541
                    反应方案16
通式32的6-溴-苯丙二氢呋喃-8-烷基醛衍生物在这一方案中可作为起始物质。作为本发明的几个优选的化合物得到起始物质的通式32的化合物的例子是6-溴-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃8-烷基醛，其合成在美国专利6,303,785中所述，该专利通过在此引述而全部合并于本文。通常来说，通式32的化合物可以如美国专利6,303,785所述得到，或通过其修饰方法或气体本领域普通技术人员已知的合成方法来得到。在氩气下，在存在碘化亚铜(I)和二氯双(三苯基膦)钯(II)，在作为溶剂的三乙基胺和四氢呋喃中通式32的6-溴-苯丙二氢呋喃-8-烷基醛衍生物与三甲基甲硅烷乙炔反应。通过用碱处理，如碳酸钾，从得到的通式33的6-三甲基硅烷基-乙炔-四甲基苯丙二氢呋喃-8-烷基醛除去三甲基甲硅烷阻断基团，得到通式34的6-乙炔基-四甲基-苯丙二氢呋喃-8-烷基醛衍生物。通式34的6-乙炔基-四甲基苯丙二氢呋喃-8-烷基醛-衍生物与通式29的碘-苯甲酸酯或碘苯基乙酸酯衍生物反应(常见反应方案15)，提供了通式35的(8-甲酰基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯甲酸酯或(8-甲酰基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯基乙酸酯。
通过用硼氢酸钠处理减弱通式35的(8-甲酰基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯甲酸酯或(8-甲酰基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)苯乙酸酯的醛功能，在惰性气体(氩气)下，在存在三苯基膦时，在水溶液疏质子溶剂，如二氯亚甲烷中将得到的通式36的初级醇与N-溴-琥珀酰胺反应，得到通式37的(8-溴甲基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯甲酸酯或(8-溴甲基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)苯乙酸酯。在存在碘化亚铜(I)和二氯双(三苯基膦)钯(II)时，在作为溶剂的三乙基胺和二甲基甲酰胺时，将通式37的溴化合物与三甲基甲硅烷乙炔反应，得到通式38的(8-3-三甲基硅烷基-丙-2-ynyl-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔)-苯乙酸酯衍生物。有碱水溶液处理通式38的化合物除去了三甲基甲硅烷-保护基团，和皂化酯功能-产生了通式39的(8-丙-2-ynyl-苯丙二氢呋喃-6-乙炔基)-苯甲酸或(8-丙-2-ynyl-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)苯乙酸衍生物。通式39的化合物是在本发明的范围内的，和在通式1的范围内的。
反应方案17公开了得到本发明的优选的例示化合物的优选的合成方法，其中可变的Z是酯(COO)和可变的Y是氰(CN)。
反应方案18和19公开了得到本发明的优选的例示化合物的优选的合成方法，其中可变的Z是乙炔，可变的Y是乙炔基或乙炔甲基。这些合成途径中利用的试剂和反应的详细叙述提供在实验部分。
                   反应方案17
Figure A0381142800571
                           反应方案18
                            反应方案19
实施例
乙基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氧呋喃-6-羧酸(化合物23)
在90℃，在一氧化碳气压下，加热6-溴-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃的溶液(合成如美国专利号6,252,090所述)(2，2g，8.08mmol)，乙酸钯(0.145g，0.65mmol)和1，3-双(二苯基磷)丙烷(0.267g，0.65mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)，乙醇(20ml)和三乙基胺(7ml)中加热过夜。在真空中除去挥发物，用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取。用乙腈(x1)洗涤合并的有机萃取物，在无水硫酸镁中干燥，在真空中过滤，蒸发到一种油中，通过硅胶(230-400网)的闪柱层析，利用5-10％的己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题中的的化合物(1.9g，90％)。
1H NMR(300 MHz，CDCL3)：δ8.00(d，1H，J＝2.3Hz)，7.76(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz)，4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，1.85(s，2H)，1.36(s，6H)，1.37(s，6H)，1.39-1.33(m，3H).
常用的方法B： 乙基-8-碘-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃 -6-羧酸盐(化合物24)
用银(I)三氟甲烷磺酸(0.719g，2.8mmol)和碘(0.71g，2.8mmol)处理二氯甲烷(10ml)中的乙基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸盐(化合物，0.733g，2.8mmol)的溶液，在室温下搅拌得到的溶液4小时。用饱和的，硫代硫酸钠溶液处理反应混合物，用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁中干燥有机相，过滤和在真空中蒸发，得到残留物，通过硅胶(230-400网)的闪柱层析，利用作为洗脱液的己烷中的5-10％的乙酸乙酯，得到标题中的化合物(0.88g，81％)，是棕黄色的油。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.26(d，1H，J＝2.0Hz)，7.96(d，1H，J＝2.0Hz)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，1.87(s，2H)，1.40(s，6H)，1.37(s，6H)，1.41-1.35(m，3H).
常用方法C： 乙基-8-三甲基硅烷基-乙炔基-2，2，4，4-四 甲基-苯丙二氢呋喃-6-羧酸盐(化合物25)
用碘化铜(I)(0.43g，0.226mmol)处理三乙基胺(10ml)中的乙基-8-碘-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-羧酸盐(化合物24，0.88g，2.26mmol)的溶液，用氩气喷射5分钟。然后，加入三甲基甲硅烷乙炔(3ml，21.22mmol)接着加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.159g，0.226mmol)。在70℃加热得到的反应混合物，在一个封闭的试管中过夜。然后，将它冷却到室温下，用二乙基醚稀释，过滤一个硅藻土的床。在真空中蒸发过滤物到一种油中，通过硅胶(230-400网)的闪柱层析，利用作为洗脱液的10％的乙酸乙酯，得到标题中的化合物(0.803g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.93(s，1H)，7.92(s，1H)，4.32(q，2H，J＝7.0Hz)，1.86(s，2H)，1.38(s，6H)，1.34(s，6H)，1.38-1.34(m，3H)，0.24(s，9H).
8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物26)
用2N氢氧化钠水溶液处理乙醇(5ml)中的乙基-8-三甲基硅烷基-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃(化合物25，0.525g，1.47mmol)，将得到的溶液用10％的盐酸水溶液调节到pH～5，用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸镁中干燥有机相，在真空中过滤，蒸发，得到棕色固体的标题中的产物(0.316g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.02(s，2H)，3.23(s，1H)，1.89(s，2H)，1.42(s，6H)，1.38(s，6H).
常用方法D： 8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6- 羧酸-4-叔丁氧羧酸基甲基-苯酯(化合物27)
用叔-丁基-4-羟基苯基乙酸(其合成如美国专利号6,252,090)(化合物6，0.21g，1.03mmol)处理二氯甲烷水溶液(10ml)中的8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物26，0.177g，0.6mmol)溶液，接着用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羧酸二酰胺盐酸(0.19g，1.03mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.168g，1.37mmol)处理。在室温下搅拌得到的溶液，过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和乙腈(x1)洗涤，在无水硫酸镁中干燥，在真空中过滤和蒸发成残留物，通过硅胶(230-400网)的闪柱层析，利用作为洗脱液的己烷中的20％的乙酸乙酯，得到白色固体的标题中的化合物(0.23g，76％).
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.14(d，1H，J＝2.3Hz)，8.11(d，1H，J＝2.3Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，3.54(s，2H)，3.25(s，1H)，1.91(s，2H)，1.45(s，9H)，1.44(s，6H)，1.40(s，6H).
常用方法E： 8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃- 6-羧酸-4-羧甲基-苯基酯(化合物1)
用甲酸(200ml)在室温下处理在1，4-二氧六环中的8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸-4-叔-丁氧基羰基甲基-苯基酯(化合物27，1.5g，3.34mmol)。在2小时后，用水稀释反应混合物，并且用二乙基醚萃取。在硫酸镁的水溶液中干燥有机相，在真空中干燥，蒸发，得到标题中的产物。进一步通过再结晶，从10-20％的己烷中的乙酸乙酯纯化产物(1.32g，100％)
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.11(d，1H，J＝2.0Hz)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，7.15(d，2H，J＝8.5Hz)，3.66(s，2H)，3.24(s，1H)，1.90(s，2H)，1.43(s，6H)，1.39(s，6H).
乙基-4-羟基苯乙酸(化合物15)
用浓缩的硫酸(2ml)处理在苯(60ml)和乙醇(60ml)中的4-羟基苯乙酸(4.5g，29.57mmol)溶液，利用Drean-Strark水陷阱加热回流过夜。在真空中加热挥发物，用水稀释残留物，用二乙酸乙酯(x2)萃取。用水(x1)和乙腈(x1)洗涤合并的有机相，在无水硫酸镁中干燥，通过一个硅胶的短床过滤，在真空中蒸发，得到油状物的标题中的产物(5g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ1.23(t，J＝6.7Hz，3H)，3.52(s，2H)，4.14(q，J＝6.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H).
8-乙炔-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氧呋喃-6-羧酸4-乙 氧基羧基甲基-苯酯(化合物2)
根据常用方法D和利用8-乙炔-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物26，0.45g，1.75mmol)，二氯甲烷水溶液(20ml)，乙基-4-羟基苯乙酸(化合物15，0.38g，2.1mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羰基二酰胺盐酸(0.5g，2.62mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.43g，3.5mmol)，接着通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用20％乙酸乙酯，在作为洗脱液的己烷中，得到白色固体的标题中的化合物(0.536g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.14(d，1H，J＝2.1Hz)，8.11(d，1H，J＝2.1Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，7.15(d，2H，J＝8.5Hz)，4.16(q，2H，J＝7.0Hz)，3.62(s，2H)，3.26(s，1H)，1.90(s，2H)，1.43(s，6H)，1.40(s，6H)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz).
常用方法F： 甲基-4-苯氧基苯乙酸(化合物16)
用碳酸钾(13.83g，100mmol)接着用苯溴(6.54ml，55mmol)处理在丙酮(100ml)中的甲基-4-羟基苯乙酸(8.5g，50mmol)溶液，过夜回流得到的溶液。然后，在室温下冷却反应混合物，通过过滤除去固体，用丙酮洗涤。在真空中蒸发合并的过滤物和洗涤物，得到标题中的产物(12,08g，94％)，不需要纯化用于以后的步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ3.63(s，2H)，3.74(s，3H)，5.1(s，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.51(m，5H).
4-苯氧基苯乙酸(化合物17)
用单水氢氧化锂(5g，119mmol)处理在甲醇(45ml)，四氢呋喃(40ml)和水(15ml)的混合物中的甲基-4-苯氧基苯乙酸(化合物16，12.08g，47.2mmol)溶液，在室温下搅拌得到的反应混合物1小时。过滤在反应混合物中的沉淀固体，用二乙基醚洗涤。然后，溶解在稀释液中的白色固体，用乙酸乙酯(x2)萃取盐酸水溶液。在无水硫酸镁中干燥合并的有机萃取物，在真空中过滤和蒸发，得到白色固体产物(11g，96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ3.55(s，2H)，5.01(s，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.42(m，5H)，11.00-11.50(br s，1H).
乙氧基甲基-4-苯氧基苯基乙酸(化合物18)
用N，N-二异丙基乙基胺(3.5ml，20mmol)，接着用乙氧基甲基溴/溴甲基乙酸(2.5g，16.33mmol)处理无水乙腈(20ml)中的4-苯氧基苯基乙酸(化合物17，2g，8.26mmol)的溶液，在室温下过夜搅拌得到的反应混合物。在真空中蒸发挥发物，用水稀释残留物，用二乙基醚(x2)萃取。在无水硫酸镁中干燥合并的有机萃取物，在真空中过滤和蒸发成油，通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用16％的己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到油标题中的化合物(95％纯度，1.43g，55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ2.04(s，3H)，3.60(s，2H)，5.02(s，2H)，5.74(s，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.1 9(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31-7.44(m，5H).
常用方法G： 乙氧基甲基-4-羟基苯基乙酸(化合物19)
用碳(0.5g)上的5％的钯浆液处理乙酸乙酯(20ml)中的乙氧基甲基-4-苯氧基苯乙酸(化合物18，1.42g，4,52mmol)溶液，在室温下，在氢气下搅拌得到的反应混合物。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，在硅藻土的床上过滤。在真空中蒸发过滤物和洗涤物，得到油状标题中的化合物(1g，92.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ2.05(s，3H)，3.57(s，2H)，5.72(s，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H).
8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-羧酸4- 乙氧基甲氧基羰基甲基-苯酯(化合物3)
在常用方法D和利用8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物6，0.416g，1.66mmol)，无水二氯甲烷(20ml)，乙氧基甲基-4-羟基苯乙酸(化合物19 0.433g，1.99mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙腈羧基二酰胺盐酸(0.464g，2.42mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.39g，3.22mmol)，接着通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用25％的己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体的标题中的化合物(0.55g，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.11(d，1H，J＝2.0Hz)，8.09(d，1H，J＝2.0Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，5.75(s，2H)，3.66(s，2H)，3.24(s，1H)，2.09(s，3H)，1.90(s，2H)，1.43(s，6H)，1.39(s，6H).
4-苯氧基-2-氟苯乙腈(化合物7)
在常用方法F和利用2-氟-4-羟基-苯乙腈(11.37g，83mmol)，丙酮(100ml)，碳酸钾(30g，1 65.8mmol)接着利用苯溴(10.84ml，91mmol)，得到标题中的产物(18g，96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ5.10(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.25-7.54(m，6H).
4-苯氧基-2-氟苄醛(化合物8)
用己烷(100ml，100mmol)中的1M的二-异丁基铝氢溶液处理二氯甲烷(50ml)中搅拌好的冷却的4-苯氧基-2-氟-苯乙腈(化合物7，18g，79mmol)溶液。允许在室温下加热反应混合物1小时。然后用稀释的盐酸水溶液淬灭，用二乙酸乙酯(x2)萃取。在无水硫酸镁中干燥合并的有机相，在真空中过滤和蒸发，得到白色固体产物(16g，88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ5.11(s，2H)，6.70(dd，J＝12.3，2.3Hz，1H)，6.82-6.86(m，1H)，7.24-7.42(m，5H)，7.81(t，J＝8.9Hz，1H)，10.19(s，1H).
4-苯氧基-2-氟苯基乙醇(化合物9)
用溴氢化钠(5.26g，139mmol)处理甲醇(100ml)和二氯甲烷(100ml)中的4-苯氧基-2-氟苄氢(化合物8，16g，69.6mmol)溶液。在室温下2小时后，在真空中蒸发挥发物，用水稀释残留物，用二乙基醚(x2)萃取盐酸水溶液。在无水硫酸镁中干燥合并的有机相，在真空中过滤和蒸发得到白色固体标题中的产物(15g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ2.13(s，1H)，4.61(s，2H)，5.01(s，2H)，6.64-6.74(m，2H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.42(m，5H).
4-苯氧基-2-氟-苯溴(化合物10)
用吡啶(5.75ml，71.1mmol)，接着用磷三溴(6.13ml，64.6mmol)处理无水二乙基醚(100ml)中的已搅拌好的冷却(冰浴)的4-苯氧基-2-氟-苯基乙醇(化合物9，15g，64.6mmol)溶液。在90分钟后，用水稀释反应混合物，用二乙基醚(x2)萃取。在无水硫酸镁中干燥合并的有机相，在真空中过滤和蒸发得到油状的标题中的产物，停留固体化(18g，89.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ4.48(s，2H)，5.02(s，2H)，6.65-6.74(m，2H)，7.26(t，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.39(m，5H).
4-苯氧基-2-氟-苯乙酸(化合物12)
用氢化钠(4,25g，86.8mmol)处理乙醇(90ml)和水(10ml)混合物中的4-苯氧基-2-氟-苯溴(化合物10，18g，58mmol)的溶液，在70℃加热得到的反应混合物1小时。然后，加入氢氧化钾(6.5g，115.7mmol)，继续加热5小时。在真空中蒸发挥发物，用水稀释残留物，用盐酸中和，过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥得到黄色固体的标题中的产物(13g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ3.60(s，2H)，5.01(s，2H)，6.67-6.74(m，2H)，7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.23-7.41(m，5H)，9.74(br s，1H).
叔丁基-4-苯氧基-2-氟苯乙酸(化合物13)
在氩气下，将无水甲苯中的4-苯氧基-2-氟-苯乙酸(6.5g，25mmol)的溶液加热到80℃。然后用N，N-二甲基甲酰胺-二-t-丁基乙缩醛(22ml，91.75mmol)处理。在1小时后，在室温冷却反应混合物，用水稀释，和用二乙基醚(x2)萃取。在无水硫酸镁中干燥合并的有机相，在真空中过滤和蒸发得到一种残留物，在硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用10％的己烷中的乙酸乙酯洗脱后，得到标题中的化合物(2.2g，28％)，和一些回收的起始物质(1.6g，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ1.53(s，9H)，3.58(s，2H)，5.06(s，2H)，6.74-6.8 1(m，2H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.48(m，5H).
叔-丁基-2-氟-4-羟基-苯乙酸(化合物14)
在常用方法G和利用叔-丁基-4-苯氧基-2-氟-苯基乙酸(化合物13，2.2g，6.96mmol)，乙酸乙酯(15ml)和5％的钯，在碳(0.436g)上，得到标题中的化合物白色固体(1.5g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ1.47(s，9H)，3.50(s，2H)，6.38-6.48(m，2H)，6.95(t，J＝8.2Hz，1H)，7.20(br s，1H).
8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸-3- 氟-4-叔丁氧基羰基甲基-苯酯(化合物28)
在常用方法D和利用8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物26，0.107g，0.415mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，叔丁基-2-氟-4-羟基苯乙酸(化合物14，0.14g，0.62mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羰基二酰案盐酸(0.12g，0.62mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.101g，0.83mmol)，接着通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的10-15％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到了棕黄色固体的标题中的化合物(0.15g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.12(d，1H，J＝2.1Hz)，8.10(d，1H，J＝2.1Hz)，7.31(t，1H，J＝8.2Hz)，7.01-6.97(m，2H)，3.60(s，2H)，3.27(s，1H)，1.91(s，2H)，1.46(s，9H)，1.44(s，6H)，1.40(s，6H).
8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-羧酸-4 -羧基甲基-3-氟-苯酯(化合物4)
在常用方法E和利用8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸-3-氟-4-叔丁氧基羰基甲基-苯酯(化合物28，0.085g，0.21mmol)，1，4-二氧六环(2ml)和甲酸(8ml)，接着从己烷中的10-20％的乙酸乙酯中再结晶，得到标题中的化合物(0.055g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.13(d，1H，J＝2.0Hz)，8.10(d，1H，J＝2.0Hz)，7.34(t，1H，J＝8.2Hz)，7.04-7.00(m，2H)，3.75(s，2H)，3.28(s，1H)，1.93(s，2H)，1.46(s，6H)，1.42(s，6H).
乙氧基甲基-2-氟-4-苯氧基苯基乙酸(化合物20)
用N，N-二异丙基乙基胺(3.45ml，19.8mmol)，接着用乙氧基甲基溴/溴甲基乙酸(2.45ml，19.8mmol)处理无水乙基乙腈(20ml)中的4-苯氧基-2-氟-苯基乙酸(化合物12，2.06g，7.92mmol)的溶液，在室温搅拌得到反应混合物6小时。用水稀释反应混合物，用二乙基醚萃取。在无水硫酸镁中干燥合并的有机相，在真空中过滤和蒸发成油，通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的10-20％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体的标题中的化合物(1.5g，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ2.11(s，3H)，3.65(s，2H)，5.04(s，2H)，5.76(s，2H)，6.69-6.75(m，2H)，7.15(t，J＝9.0Hz，1H)，7.35-7.41(m，5H).
乙氧基甲基-2-氟-4-羟基-苯乙酸(化合物21)
在常用方法G后，利用乙氧基甲基-4-苯氧基-2-氟-苯乙酸(化合物20，0.75g，2.26mmol)，乙酸乙酯(15ml)和10％的钯在碳(0.08g)上，得到油状的标题中的化合物(0.48g，88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCL3)：δ2.09(s，3H)，3.62(s，2H)，5.75(s，2H)，6.48-6.54(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H).
8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氧呋喃-6-羧酸4- 乙氧基甲氧基羰基甲基-3-氟-苯酯(化合物5)
在常用方法D后，利用8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物26，0.426g，1.65mmol)，无水二氯甲烷(20ml)，乙氧基甲基-2-氟-4-羟基苯乙酸(化合物21，0.48g，1.98mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羧基二酰胺盐酸(0.475g，2.48mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.403g，3.3mmol)，接着通过硅胶上的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的25％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体的标题中的化合物(0.397g，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.12(d，1H，J＝2.1Hz)，8.09(d，1H，J＝2.1Hz)，7.32(t，2H，J＝8.1Hz)，7.03-6.99(m，2H)，5.79(s，2H)，3.74(s，2H)，3.26(s，1H)，2.12(s，3H)，1.92(s，2H)，1.45(s，6H)，1.41(s，6H).
6-乙基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃(化合物34)
用氩气喷射无水四氢呋喃(50ml)中的6-溴-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃(参见美国专利号6,252,090，0.9g，3,34mmol)溶液5分钟，用二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.117g，0.167mmol)，接着用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.41g，6.7mmol)处理。在80℃，在氩企下加热得到的反应混合物18小时。然后，在室温下冷却反应混合物，用10％的盐酸溶液(5ml)处理，搅拌30分钟。然后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水(x1)和乙腈(x1)洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机相，在真空中过滤，和蒸发，得到的残留物通过硅胶的闪柱层析柱(230-400网)，利用己烷中的2-3％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到无色油的标题中的化合物(0.36g，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.96(d，1H，J＝2.1Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz)，2.54(s，3H)，1.86(s，2H)，1.38(s，6H)，1.37(s，6H).
常用方法H：6-乙基-8-碘-2，2，4，4-三甲基苯丙二氢呋 喃(化合物35)
用银(I)三氟甲烷磺酸(0.398g，1.55mmol)和碘(0.393g，1.55mmol)处理无色二氯甲烷(5ml)中的6-乙基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃(化合物34，0.36g，1.55mmol)溶液，在室温下搅拌得到的溶液4小时。用饱和的，硫代硫酸钠溶液处理反应化合物，和用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸镁中干燥有机相，在真空中过滤和蒸发成残留物，通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的4-10％乙酸乙酯作为洗脱液，得到黏稠的油的标题中的化合物(0.47g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.16(d，1H，J＝2.1Hz)，7.90(d，1H，J＝2.1Hz)，2.52(s，3H)，1.86(s，2H)，1.38(s，6H)，1.37(s，6H).
常用方法I：6-乙基-8-三甲基硅烷基乙炔基-2，2，4，4-四 甲基苯丙二氢呋喃(化合物36)
用碘化亚铜(0.03g，0.16mmol)处理四乙基胺(8ml)中的6-乙基-8-碘-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃(化合物35，0.8g，2.01mmol)，用氩气喷射5分钟。随后加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.113g，0.16mmol)，在70℃加热得到的反应混合物，在一个封闭的试管中过夜。然后，冷却到室温，用二乙基醚稀释，在一个硅藻土的床上过滤。在真空中蒸发过滤物成油，通过硅胶(230-400网)的闪柱层析，利用己烷中的2-5％的乙酸乙酯作为洗脱液。得到棕黄色固体的标题中的化合物(0.616g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.92(d，1H，J＝2.1Hz)，7.84(s，1H，J＝2.1Hz)，2.54(s，3H)，1.88(s，2H)，1.40(s，6H)，1.36(s，6H)，0.27(s，9H).
6-乙炔基-8-三甲基硅烷基乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙 二氢呋喃(化合物37)
在从N，N-二异丙基胺(0.4ml，2.82mmol)和1.6M的己烷(1.88ml，3mmol)中的n-丁基锂溶液中产生的2ml的四氢呋喃中的搅拌好的，冷却的(-78℃)的二异丙基胺(2.82mmol)的溶液中加热无水四氢呋喃(3ml)中的6-乙基-8-三甲基硅烷基乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃(化合物36，0.616g，1.88mmol)的溶液，在同样的温度下搅拌得到的反应混合物50分钟。然后加入二乙基氯磷酸(0.35ml，2.44mol)，允许反应混合物温热到0℃1.5小时以上。然后，在从N，N-二异丙基胺(1.2ml，8.46mmol)和1.6M的己烷(5,64ml，9mmol)中的n-丁基锂溶液中产生的3ml的四氢呋喃中的搅拌好的，冷却的(-78℃)的溶液中加入反应混合物。允许反应混合物温热到-30℃2小时以上。然后，用水淬灭，用乙基乙酸萃取。用水和乙腈洗涤有机相，在无水硫酸镁中干燥，在真空中过滤和蒸发，通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的1-2.5％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体的标题中的化合物(0.29g，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.39(d，1H，J＝2.1Hz)，7.36(s，1H，J＝2.1Hz)，2.96(s，1H)，1.84(s，2H)，1.38(s，6H)，1.31(s，6H)，0.25(s，9H).
常用方法J：[4-(2，2，4，4-四甲基-8-三甲基硅烷基乙炔基- 苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯基]-乙酸甲基酯(化合物38)
用碘化亚铜(I)(0.019g，0.1mmol)处理三乙基胺(8ml)中的6-乙炔基-8-三甲基硅烷基乙炔基2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃(化合物37，0.19g，0.612mmol)和4-碘苯基乙酸甲基酯(参见美国专利号，6,252,090，0.169g，0.612mmol)的溶液，用氩气喷射5分钟。加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.07g，0.1mmol)，在室温下过夜搅拌反应混合物。用二乙基醚稀释，在一个硅藻土的床上过滤。在真空中蒸发过滤物，成棕色油，通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的2-10％乙酸乙酯得到标题中的化合物(0.25g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.46-7.40(m，4H)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，1.85(s，2H)，1.38(s，6H)，1.34(s，6H)，0.26(s，9H).
常用方法K：[4-(8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢 呋喃-6-yl-乙炔基)-苯基]-乙酸(化合物40)
用单水氢氧化锂(0.13g，3.1mmol)处理甲醇(3ml)，四氢呋喃(3ml)和水(1.5ml)的混合物中的[4-(2，2，4，4-四甲基-8-三甲基硅烷基乙炔基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯基]-乙酸甲基酯(化合物3 8，0.13g，0.28mmol)的溶液，在室温下搅拌得到的反应混合物2.5小时。在真空中蒸馏挥发物，用水和饱和的氯化铵溶液稀释残留物，用乙酸乙酯萃取(x3)。在无水硫酸镁中干燥合并的有机相，在真空中过滤和蒸发，得到标题中的白色固体化合物(0.078g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.50-7.45(m，4H)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，3.67(s，2H)，3.24(s，1 H)，1.88(s，2H)，1.41(s，6H)，1.37(s，6H).
[2-氟-4-(2，2，4，4-四甲基-8-三甲基硅烷基乙炔基-苯 丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯基]-乙酸甲基酯(化合物39)
在常用方法J后，利用6-乙炔基-8-三甲基硅烷基乙炔基-2，2，4，4-碘苯基乙酸甲基酯(常见美国专利6,252,090，0.095g，0.32mmol)，三乙基胺，碘化亚铜(I)(0.019g，0.1mmol)，接着通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用4-10％的己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，得到油状的标题中的化合物(0.11g，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36-7.18(m，3H)，3.71(s，3H)，3.68(s，2H)，1.88(s，2H)，1.39(s，6H)，1.35(s，6H)，0.26(s，9H).
[4-(8-乙炔基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙 炔基)-2-氟-苯基]-乙酸(化合物41)
在常用方法K后，利用[2-氟-4-(2，2，4，4-四甲基-8-三甲基硅烷基乙炔基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基)-苯基]-乙酸甲基酯(化合物39，0.11g，0.23mmol)，甲醇，四氢呋喃，水，单水氢氧化锂，接着从热乙基乙腈中再结晶，得到棕黄色固体的标题中的化合物(0.45g，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.48(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.28-7.21(m，3H)，3.74(s，2H)，3.24(s，1H)，1.88(s，2H)，1.42(s，6H)，1.38(s，6H).
6-三甲基硅烷基乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-8 -烷其醛(化合物43)
在常用方法I后，利用6-溴-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-8-烷基醛(化合物42，参见美国专利6,303,785，1.78g，5.4mmol)，三乙基胺(5ml)，四氢呋喃(10ml)，碘化亚铜(I)(0.23g，1.2mmol)，三甲基甲硅烷乙炔(3.3ml，23mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.843g，1.2mmol)，接着通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱液，得到棕黄色固体的标题中的化合物(1.77g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ10.33(s，1H)，7.70(d，1H，J＝1.0Hz)，7.51(d，1H，J＝1.0Hz)，1.81(s，2H)，1.33(s，6H)，1.29(s，6H)，0.10(s，9H).
6-乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-8-烷基醛(化合物44)
用碳酸钾(0.745g，5.4mmol)处理甲醇(20ml)中的6-三甲基硅烷基乙炔基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃(化合物43，1.73g，5.4mmol)溶液，在室温下搅拌得到的反应混合物3小时。过滤反应混合物，在真空中蒸发过滤物，将残留物通过硅胶上的闪柱层析(230-400网)，利用2-5％的己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题中的化合物(1.1g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ10.41(s，1H)，7.79(d，1H，J＝1.8Hz)，7.61(d，1H，J＝1.8Hz)，3.01(s，1H)，1.89(s，2H)，1.42(s，6H)，1.37(s，6H).
{4-[8-甲酰基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基] -苯基}-乙酸甲基酯(化合物45)
在常用方法J后，利用6-乙炔基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-8-烷基醛(化合物44，0.39g，1.61mmol)，4-碘-苯基乙酸甲基酯(0.444g，1.61mmol)，三乙基胺(10ml)，碘化亚铜(0.025g，0.13mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.090g，0.13mmol)，接着通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的5-20％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到油状的标题中的化合物(0.5g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ10.42(s，1H)，7.81(d，1H，J＝2.1Hz)，7.64(d，1H，J＝2.1Hz)，7.45(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(d，2H，J＝8.3Hz)，3.68(s，3H)，3.62(s，2H)，1.88(s，2H)，1.41(s，6H)，1.37(s，6H).
{4-[8-羟基甲基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙 炔基]-苯基}-乙酸甲基酯(化合物46)
用溴醛(0.024g，0.64mmol)处理甲醇(4ml)中的搅拌好的，冷却(冰浴)的{4-[8-甲酰基-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基]-苯基}-乙酸甲基酯(化合物45，0.21g，0.58mmol)，搅拌得到的反应混合物2小时。用水淬灭反应混合物，用二乙基醚萃取。用水(x1)和乙腈(x1)洗涤，在无水硫酸镁中干燥，在真空中过滤和蒸发得到无色油的标题中的产物(0.21g，100g)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，7.40(d，1H，J＝2.2Hz)，7.27(d，1H，J＝2.2Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，4.60(s，2H)，3.67(s，3H)，3.60(s，2H)，1.82(s，2H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H).
{4-[8-溴甲基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙 炔基]-苯基}-乙酸甲基酯(化合物47)
用N-溴琥珀酰胺(0.134g，0.75mmol)，在氩气下处理无色二氯甲烷(5ml)中的{4-[8-羟基甲基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基]-苯基}-乙酸甲基酯的搅拌好的，冷却(冰浴)溶液，允许得到的反应混合物在室温下温育，搅拌过夜。用稀释的二碳酸钠水溶液淬灭反应混合物，用二乙基醚萃取。用水和乙腈洗涤有机相，在无色硫酸镁中干燥，在真空中过滤和蒸发成残留物，通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的4-10％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到无色油的标题中的化合物(0.19g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(d，1H，J＝2.1Hz)，7.35(d，1H，J＝2.1Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(s，2H)，3.70(s，3H)，3.63(s，2H)，1.86(s，2H)，1.40(s，6H)，1.36(s，6H).
{4-[2，2，4，4-四甲基-8-(3-三甲基硅烷基-丙基-2-ynyl)- 苯丙二氢呋喃-6-yl-乙炔基]-苯基}-乙酸甲基酯(化合物48)
用氩气喷射在三乙基胺(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的{4-[8-溴甲基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-yl乙炔基]-苯基}-乙酸甲基酯(化合物47，1.1g，2.4mmol)溶液，用三甲基硅烷基乙炔(2ml，14,1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.135g，0.192mmol)处理。在95℃下加热得到的反应混合物20小时，在最后将混合物冷却到室温，通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的1-7％乙酸乙酯作为洗脱液，得到油状的标题中的化合物(0.715g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.49(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(d，1H，J＝2.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，3.70(s，3H)，3.63(s，2H)，3.55(s，2H)，1.83(s，2H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)，0.20(s，9H).
[4-(2，2，4，4-四甲基-8-丙基-2-ynyl-苯丙二氢呋喃-6-yl乙炔基)-苯基]-乙酸(化合物49)
在常用方法K后，利用{4-[2，2，4，4-四甲基-8-(3-三甲基硅烷基-丙基-2-ynyl)-苯丙二氢呋喃-6-yl乙炔基]-苯基}-乙酸甲基酯(化合物48，0.105g，0.21mmol)，甲醇(3ml)，四氢呋喃(3ml)，水(1.5ml)和单水氢氧化锂(0.128g，3.07mmol)，得到了作为棕黄色固体的标题中的化合物(0.077g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ7.51(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39(d，1H，J＝2.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，3.66(s，2H)，3.52(d，2H，J＝2.6Hz)，2.61(t，1H，J＝2.6Hz)，1.83(s，2H)，1.36(s，6H)，1.35(s，6H).
乙基-8-氰-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物29)
将在无色DMF(4ml)中的乙基-8-碘-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物24，0.5g，1.29mmol)和氰化铜(I)(0.22g，2.58mmol)的溶液加热到160℃过夜。然后，将它冷却到室温。加入水，用醚萃取反应混合物。用水，乙腈洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4中干燥，浓缩得到粗残留物。将残留物通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的5％-10％乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题中的化合物(0.3g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.12(d，1H，J＝2.1Hz)，8.04(d，1H，J＝2.1Hz)，4.33(q，2H，J＝7.0Hz)，1.89(s，2H)，1.41(s，6H)，1.36(s，6H)，1.38-1.34(m，3H).
8-氰-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物30)
乙基-8-氰基-2，2，4，4-苯丙二氢呋喃-6-羧酸脂(化合物29，1.36g，4.73mmol)在乙醇(14ml)中的溶液通过3N氢氧化钠水溶液(3ml，15mmol)的处理，并在环境温度下搅拌3小时。得到的溶液通过10％的盐酸水溶液调节PH～5，并通过乙酸乙酯萃取。有机相用无水的硫酸镁干燥，并被过滤和在真空蒸发，得到标题化合物的白色固体(1.15g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.23(d，1H，J＝2.1Hz)，8.16(d，1H，J＝2.1Hz)，1.94(s，2H)，1.47(s，6H)，1.42(s，6H).
8-氰基-2，2，4，4-苯丙二氢呋喃-6-羧酸-3-氟代-4-叔丁 氧基羰甲基-苯酯(化合物31)。
用叔丁基-2-氟-4-羟基苯基乙酸(化合物14，0.052g，0.22mmol)，接着用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羰基二酰胺盐酸(0.55g，0.29mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.046g，0.38mmol)处理无色二氯甲烷(3ml)中的8-氰-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物30，0.055g，0.19mmol)溶液。在室温下搅拌得到的溶液过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，在真空中过滤和蒸发。将残留物通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的5％到1 5％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体的标题中的化合物(0.085g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.26(d，1H，J＝2.1Hz)，8.21(d，1H，J＝2.1Hz)，7.31(t，lH，J＝7.9Hz)，6.96-7.00(m，2H)，3.59(s，2H)，1.94(s，2H)，1.46(s，6H)，1.45(s，9H)，1.42(s，6H).
8-氰基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-羧酸-4- 羧基甲基-3-氟-苯基酯(化合物32)
用甲酸(15ml)在室温下处理1，4-二氧六环(4ml)和THF(2ml)中的8-氰基-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-羧酸-3-氟-4-叔-丁氧基羰基甲基-苯基酯(化合物31，0.084g，0.18mmol)的溶液。在2小时后，用水稀释反应混合物，用二乙基醚萃取。在无水硫酸镁中干燥有机相，在真空中过滤和蒸发得到标题中的产物(0.055g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.27(d，1H，J＝2.1Hz)，8.22(d，1H，J＝2.0Hz)，7.34(t，1H，J＝7.9Hz)，6.99-7.04(m，2H)，3.74(s，2H)，1.96(s，2H)，1.48(s，6H)，1.43(s，6H).
8-氰-2，2，4，4-四甲基-苯丙二氢呋喃-6-羧酸-4-乙 氧基甲氧基羰基甲基-3-氟-苯基酯(化合物33)
用乙氧基甲基-2-氟-4-羟基苯基乙酸(化合物21，1.02g，4.22mmol)，接着用1-(3-二甲基氨基丙基)-(二甲基氨基)吡啶(1.08g，8.88mmol)处理无水二氯甲烷(20ml)中的8-氰-2，2，4，4-四甲基苯丙二氢呋喃-6-羧酸(化合物30，1.15g，4.44mmol)的溶液。在室温搅拌得到的溶液过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和乙腈(x1)洗涤，在无水硫酸镁中干燥，在真空中过滤和蒸发。将残留物通过硅胶的闪柱层析(230-400网)，利用己烷中的20％-30％的乙酸乙酯作为洗脱液，得到白色固体的化合物(1.74g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCL3)：δ8.27(d，1H，J＝2.1Hz)，8.23(d，1H，J＝2.1Hz)，7.34(t，1H，J＝7.9Hz)，7.03-6.99(m，2H)，5.79(s，2H)，3.75(s，2H)，2.12(s，3H)，1.96(s，2H)，1.48(s，6H)，1.43(s，6H).

Claims (89)

1.一种具有如下通式的化合物：
Figure A038114280002C1
其中R1是具有1到6个碳的烷基；
R2是1到6个碳的独立的烷基，F，Cl，Br，I，CF3，氟取代的1到6个碳的烷基，OH，SH，1到6个碳的烷氧基或1到6个碳的烷硫基；
R3是1到6个碳的独立烷基，F，Cl，Br，I，CF3，氟取代的1到6个碳的烷基，OH，SH，1到6个碳的烷氧基，或1到6个碳的烷硫基；
m是0到6的整数；
n是0到2的整数；
o是0到4的整数；
p是0，1或2的整数；
Y是CH≡C-，CH≡C-CH2-；或CH2＝CH-；
R是H，1到6个碳的烷基，-CH2-OR4，CH2-O-COR4，或药物可接受碱的阳离子，和
R4是1到6个碳的烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基，m是4。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中甲基基团附着于苯丙二氢环的2，2和4，4位置。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2基团是烷基或卤素，n是1或2。
5.根据权利要求1的化合物，其中n是零。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中苯基是6-苯丙呋喃基和(CH2)pCOOR基团在1，4对位取代的。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中o是零，或o是1，R3是卤素或烷基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中o是零，或o是1，R3是卤素或烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中o是1和R3是氟，氟基团定位于1，2(邻位)，相对于(CH2)COOR基团。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CH≡C-。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中p是1。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CH≡C-。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中p是1。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CH2＝CH-。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中p是1。
16.一种具有如下通式的化合物：
Figure A038114280004C1
其中R3是H，1到6个碳的烷基，-CH2OR4，CH2-O-COR4，或药物可接受碱的阳离子，和R4是具有1到6个碳的烷基。
17.根据权利要求16的化合物，其中R3是H。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R是H，或药物可接受碱的阳离子。
19.根据权利要求17的化合物，其中R是乙基。
20.根据权利要求17的化合物，其中R是CH2OCOCH3。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中R3是F。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R是H，或药物可接受碱的阳离子。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R是CH2OCOCH3。
24.一种对哺乳动物给药的药物组合物，包括药物可接受赋形剂和根据权利要求1所述的一种或更多的化合物，用于抑制需要这种抑制的所述的哺乳动物的酶细胞色素P450RAI的有效剂量。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中化合物具有如下通式：
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中化合物具有如下通式：
27.根据权利要求24所述的药物组合物，其中化合物具有如下结构式：
Figure A038114280006C1
28.根据权利要求24所述的药物组合物，其中化合物具有如下结构式：
Figure A038114280006C2
29.根据权利要求24所述的药物组合物，其中化合物具有如下结构式：
30.根据权利要求24所述的药物组合物，其中化合物通式中的Y是CH≡C-。
31.根据权利要求24所述的药物组合物，其中在化合物的通式中，苯基是6-苯丙二氢呋喃和(CH2)pCOOR基团在1，4(对位)取代的，其中p是1。
32.根据权利要求29所述的药物组合物，其中化合物通式中的R1是甲基，m是4，甲基基团连接在苯丙二氢呋喃环上的2，2，和4，4位置，o是零，或o是1，R3是F。
33.一种在哺乳动物中抑制酶细胞色素P450RAI的方法，包括对需要这样的抑制的所述哺乳动物给药具有权利要求1中的化合物的有效剂量的药物组合物。
34.一种治疗需要这样的治疗的哺乳动物，视黄醛可治疗的或哺乳动物的天然视黄酸可控制的症状的方法，该方法包括对所述的哺乳动物共同给药具有权利要求1所述的化合物的有效剂量和视黄醛的有效剂量的药物组合物。
35.一种治疗需这种治疗的哺乳动物的方法，该方法包括对所述的哺乳动物共同给药有效剂量的维生素A或具有药物证明维生素A活性的化合物，以及具有如根据权利要求1的有效剂量的化合物的药物组合物。
36.根据权利要求35的方法，其中所述的化合物具有通式：
Figure A038114280008C1
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述的化合物具有通式：
Figure A038114280008C2
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述的化合物具有如下通式：
Figure A038114280008C3
39.根据权利要求35所述的方法，其中所述的化合物具有如下通式：
Figure A038114280009C1
40.根据权利要求35所述的方法，其中所述的化合物具有如下通式：
41.一种具有如下通式的化合物：
Figure A038114280009C3
其中Z是COO或C≡C；
R1是独立的1到6个碳的烷基，
R2独立的是1到6个碳的烷基，F，Cl，Br，I，CF3，氟取代的1到6个碳的烷基，OH，SH，1到6个碳的烷氧基或1到6个碳的烷硫基；
R3独立的是1到6个碳的烷基，F，Cl，Br，I，CF3，氟取代的1到6个碳的烷基，OH，SH，1到6个碳的烷氧基，或1到6个碳的烷硫基；
m是0到6的整数；
n是0到2的整数；
o是0到4的整数；
p是0，1，2的整数；
Y是CH≡C-，CH≡C-CH2-；CH2＝CH-或C≡N；
R是H，1到6个碳的烷基，-CH2OR4，CH2-O-COR4，
或药物可接受碱的阳离子，和
R4是1到6个碳的烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Z是COO。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中Y是CN。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中p是1。
45.根据权利要求41所述的化合物，其中Z是C≡C。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R1是甲基，m是4。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中甲基基团附着于苯丙二氢呋喃环的2，2，和4，4，位置。
48.根据权利要求45所述的化合物，其中R2基团是烷基或卤素，n是1或2。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中n是零。
50.根据权利要求45所述的化合物，其中苯基是被苯丙二氢呋喃-6-y1-乙炔基和(CH2)pCOOR基团在1，4(对)取代的。
51.根据权利要求45所述的化合物，其中o是零，或o是1，R3是卤素或烷基。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中o是零，或o是1，R3是卤素或烷基。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中o是1，R3是氟，且氟基团定位于与(CH2)pCOOR基团相邻的1，2(邻位)位置。
54.根据权利要求45所述的化合物，其中Y是CH≡C-。
55.根据权利要求54的化合物，其中p是1。
56.根据权利要求45所述的化合物，其中Y是CH≡C-。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中p是1。
58.一种具有如下通式的化合物：
Figure A038114280011C1
其中Y是CH≡C-或CH≡C-CH2-；
R3是H或F；
R是H，1到6个碳的烷基，-CH2-O-COR4，或药物
可接受碱的阳离子，和
R4是1到6个碳的烷基。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中Y是CH≡C-。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R3是H。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中R是H，或药物可接受碱的阳离子。
62.根据权利要求60所述的化合物，其中R是甲基。
63.根据权利要求59所述的化合物，其中R3是F。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中R是H，或药物可接受碱的阳离子。
65.根据权利要求21所述的化合物，其中R是甲基。
66.根据权利要求58所述的化合物，其中Y是CH≡C-CH2-。
67.根据权利要求66所述的化合物，R3是H。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中R是H，或药物可接受碱的阳离子。
69.根据权利要求67所述的化合物，其中R是甲基。
70.一种具有如下通式的化合物：
其中R3是H或F；
R是H，1到6个碳的烷基，-CH2OR4，CH2-O-COR4，
或药物可接受碱的阳离子，和
R4是具有1到6个碳的烷基。
71.根据权利要求70的化合物，其中R3是F。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中R是H，或药物可接受碱的阳离子。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中R是CH2OCOCH3。
74.一种用于对哺乳动物给药的药物组合物，该组合物包括药物可接受赋形剂和有效量的权利要求41的一种或更多种化合物，用于抑制需要这样的抑制的所述的哺乳动物的酶细胞色素P450RAI。
75.根据权利要求74的药物组合物，其中化合物通式中的Z是COO。
76.根据权利要求75的药物组合物，其中化合物具有通式如下：
77.根据权利要求75所述的药物组合物，其中化合物具有如下通式：
Figure A038114280014C2
78.根据权利要求74所述的药物组合物，其中化合物通式中的Z是C≡C。
79.根据权利要求78所述的药物组合物，其中的化合物具有如下的通式
80.据权利要求78所述的药物组合物，其中的化合物具有如下通式：
Figure A038114280015C2
81.根据权利要求78的药物组合物，其中的化合物具有如下通式
82.一种抑制哺乳动物中的酶细胞色素P450RAI的方法，该方法包括对所述的需要抑制的哺乳动物给药具有权利要求41的化合物的有效剂量的药物组合物。
83.一种治疗需要这样的治疗的哺乳动物，视黄醛可治疗的或哺乳动物的天然视黄酸可控制的症状的方法，该方法包括对所述的哺乳动物共同给药药物组合物包括有效剂量的权利要求41的化合物和有效剂量的视黄醛。
84.一种治疗需要这样的治疗的哺乳动物的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给药有效剂量的维生素A或具有药物学证明的维生素A活性的化合物以及有效剂量的具有权利要求41的化合物的药物组合物。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述的化合物具有如下通式：
Figure A038114280016C1
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述的化合物具有如下通式：
Figure A038114280017C1
87.根据权利要求84所述的方法，其中所述的化合物具有如下通式：
88.根据权利要求84所述的方法，其中化合物具有如下通式：
Figure A038114280017C3
89.根据权利要求84所述的方法，其中所述的化合物具有如下通式：
Figure A038114280018C1
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