KR20030005202A - 환상 화합물의 제조 방법 - Google Patents

환상 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20030005202A
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이께모또도모미
이또다쯔야
도미마쯔기미노리
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

의약품, 농약, 식품, 화장품 및 화학 제품 또는 그 중간체로서 유용한 환상 화합물의, 짧은 단계를 통한, 안전한 대량 생산에 적합한 방법. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하기 위한 본 방법은:
[식 중, Z는 전자 끄는 기이고; W는 임의 치환된 에틸렌 또는 임의 치환된 비닐렌이고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; X는 2가 기 (divalent group)임 (단, W가 임의 치환된 비닐렌일 때, -X-CH2-Z는 X1-X2-CH2-Z (식 중, X1은 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이고; X2는 임의 치환된 에틸렌임)가 아님)],
카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리 닫힘 반응을 수행하는 것을 특징으로 한다:
[식 중, 기호들은 상기와 동일한 의미를 가짐].

Description

환상 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING CYCLIC COMPOUND}
지금까지, 예를 들면, (1) 환상 케톤 유도체의 경우, 분자 내 Friedel-Crafts 반응 (JP-A 57-192379 등), (2) 디에스테르 유도체의 Dieckmann-형 고리화 반응, 및 이어서, 환상 아크릴산 유도체의 경우 환원 및 탈수 반응 (J. Chem. Res., Synop., (1987), (12), 394-5 등), (3) 환상 알켄 유도체의 경우, 분자 내 Wittig 반응 (WO98/55475 등) 등을 포함하는 환상 화합물의 몇가지 합성 방법이 문헌 상에 기술되어 있다.
그러나, 많은 유용한 중간체가, 예를 들면, J. Heterocyclic Chem., 31, 351-355 (1994), Heterocycles, 49, 215-232 (1998), J. Heterocyclic Chem., 33, 1909-1913 (1996) 등에 기술되어 있으나, 환상 화합물 (특히, 8-원 이상의 고리를 갖는 환상 화합물)은 여전히 대체로 합성하기 어렵고, 가능하다 할지라도 매우 낮은 수율에서만 수득할 수 있다.
상기에 기술한 바와 같은 현재의 상황으로부터, 환상 화합물, 특히, 그 특징적인 화학 구조로 인해, 예를 들면 환상 케톤 유도체 또는 환상 아크릴산 유도체를포함하는, 다양한 유도체로 쉽게 전환되는 환상 알켄 유도체의 편리한 제조 방법 (즉, 쉽게 구할 수 있는 저비용의 원료, 및 대량의 합성에 적합하고, 폐기물 문제를 갖지 않는 시약을 사용하고, 상대적으로 짧은 단계를 포함하고, 수행하기 보다 용이한 제조 방법)을 확립하는 것이 바람직하다.
본 발명은 의약품, 농약, 식품, 화장품 및 화학 제품 또는 이들의 중간체로서 유용한 환상(cyclic) 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
집중적인 연구의 결과로서, 본 발명자들은 활성화된 메틸렌 유도체를 반응 중간체로서 사용하고, 카르보닉 디에스테르 (carbonic diester)의 존재 하에서 고리화 반응을 수행함으로써, 환상 알켄 유도체를 저비용으로 편리하게 제조할 수 있다는 것을 발견하였고, 이러한 지식을 기초로 추가의 연구 후 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하는 것을 포함하는:
[식 중, Z는 전자 끄는 기이고; W는 임의 치환된 에틸렌 또는 임의 치환된 비닐렌이고, 상기 에틸렌 또는 비닐렌이 2개의 치환기를 가질 때, 상기 치환기는 서로 결합하여 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; X는 2가 기 (divalent group) (바람직하게는, 그 직쇄 부분에 3 개 이상의 원자를 갖는 2가 기)임 (그러나, W가 임의 치환된 비닐렌일 때, -X-CH2-Z는 X1-X2-CH2-Z (식 중, X1은 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이고; X2는 임의 치환된 에틸렌임)가 아님)],
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐];
(2) 상기 언급한 (1)에 있어서, X가 그 직쇄 부분에 1 내지 12 개 (바람직하게는 3 내지 12 개)의 원자를 갖는 2가 기인 방법;
(3) 상기 언급한 (1)에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 방법;
(4) 상기 언급한 (1)에 있어서, R3가 수소 원자인 방법;
(5) 상기 언급한 (1)에 있어서, 염기 존재 하에서 수행되는 반응을 포함하는 방법;
(6) 상기 언급한 (5)에 있어서, 염기가 알콜레이트인 방법;
(7) 카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하는 것을 포함하는:
[식 중, Z는 전자 끄는 기이고; R1및 R2각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올 기, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고; R1및 R2는 서로 결합하여 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; 점선 및 실선으로 연결된 선은 단일 결합 또는 이중 결합이고; X는 2가 기 (바람직하게는, 그 직쇄 부분에 3 개 이상의 원자를 갖는 2가 기)임 (그러나, 점선 및 실선의 연결된 선이 이중 결합일 때, -X-CH2-Z는 -X1-X2-CH2-Z (식 중, X1은 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이고, X2는 임의 치환된 에틸렌임)가 아님)],
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐];
(8) 상기 언급한 (7)에 있어서, X가 그 직쇄 부분에 1 내지 12 개 (바람직하게는, 3 내지 12 개)의 원자를 갖는 2가 기인 방법;
(9) 상기 언급한 (7)에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 방법;
(10) 상기 언급한 (7)에 있어서, R3가 수소 원자인 방법;
(11) 상기 언급한 (7)에 있어서, 염기 존재 하에서 수행되는 반응을 포함하는 방법;
(12) 상기 언급한 (11)에 있어서, 염기가 알콜레이트인 방법;
(13) 카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하는 것을 포함하는:
[식 중, Z는 전자 끄는 기이고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고;점선 및 실선으로 연결된 선은 단일 결합 또는 이중 결합이고; 고리 A는 임의 치환된 고리이고; X는 2가 기 (바람직하게는, 그 직쇄 부분에 3 이상의 원자를 갖는 2가 기)임 (그러나, 고리 A가 임의 치환된 벤젠 고리이고, 점선 및 실선의 연결된 선이 이중 결합일 때, -X-CH2-Z는 -X1-X2-CH2-Z (식 중, X1은 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이고, X2는 임의 치환된 에틸렌임)가 아님)],
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐];
(14) 상기 언급한 (13)에 있어서, X가 그 직쇄 부분에 1 내지 12 개 (바람직하게는, 3 내지 12 개)의 원자를 갖는 2가 기인 방법;
(15) 상기 언급한 (13)에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 방법;
(16) 상기 언급한 (13)에 있어서, R3가 수소 원자인 방법;
(17) 상기 언급한 (13)에 있어서, 염기 존재 하에서 수행되는 반응을 포함하는 방법;
(18) 상기 언급한 (17)에 있어서, 염기가 알콜레이트인 방법;
(19) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염:
[식 중, Z는 전자 끄는 기이고; W는 임의 치환된 에틸렌 또는 임의 치환된 비닐렌이고, 상기 에틸렌 또는 비닐렌이 2 개의 치환기를 가질 때, 상기 치환기는 서로 결합하여 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; X"은 그 직쇄 부분에 4 개 이상의 원자를 갖는 2가 기임];
(20) 상기 언급한 (19)에 있어서, X"이 그 직쇄 부분에 4 내지 6 개의 원자를 갖는 2가 기인 화합물;
(21) 상기 언급한 (19)에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 화합물;
(22) 상기 언급한 (19)에 있어서, R3가 수소 원자인 화합물;
(23) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염:
[식 중, Z는 전자 끄는 기이고; R1및 R2각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올 기, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고; R1및 R2는 서로 결합하여 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; 점선 및 실선으로 연결된 선은 단일 결합 또는 이중 결합이고; X"은 그 직쇄 부분에 4 개 이상의 원자를 갖는 2가 기임];
(24) 상기 언급한 (23)에 있어서, X"가 그 직쇄 부분에 4 내지 6 개의 원자를 갖는 2가 기인 화합물;
(25) 상기 언급한 (23)에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 화합물;
(26) 상기 언급한 (23)에 있어서, R3가 수소 원자인 화합물;
(27) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염:
[식 중, Z는 전자 끄는 기이고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; 점선 및 실선으로 연결된 선은 단일 결합 또는 이중 결합이고; 고리 A는 임의 치환된 고리이고; X"은 그 직쇄 부분에 4 개 이상의 원자를 갖는 2가 기임];
(28) 상기 언급한 (27)에 있어서, X"가 그 직쇄 부분에 4 내지 6 개의 원자를 갖는 2가 기인 화합물;
(29) 상기 언급한 (27)에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 화합물; 및
(30) 상기 언급한 (27)에 있어서, R3가 수소 원자인 화합물; 등.
본 명세서에서 사용되는 "전자 끄는 기"의 예에는, (i) 선택적으로 에스테르화되거나 아미드화될 수 있는 카르복실 기, (ii) 화학식: -(CO)R4(식 중, R4는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)로 표시되는 기, (iii) 니트릴 기, (iv) 니트로 기, (v) 화학식: -(SOm)R5(식 중, m은 1 또는 2의 정수이고, R5는 임의 치환된 탄화수소 기임)로 표시되는 기, (vi) 화학식: -PR6R7(식 중, R6및 R7각각은 임의 치환된 탄화수소 기임)으로 표시되는 기, (vii) 화학식: -(PO)(OR8)(OR9) (식 중, R8및 R9각각은 수소 또는 임의 치환된 탄화수소 기임)으로 표시되는 기, (viii) 임의 치환된 아릴 기, (ix) 임의 치환된 알케닐 기, (x) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 및 (xi) 니트로소 기 등, 바람직하게는, 선택적으로 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실 기, 화학식: -(CO)R4로 표시되는 기, 니트릴 기, 니트로 기, 화학식: -(SOm)R5로 표시되는 기, 화학식: -PR6R7으로 표시되는 기, 화학식: -(PO)(OR8)(OR9)으로 표시되는 기, 보다 바람직하게는,에스테르화된 카르복실 기 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등과 같은, C1-4알킬로 에스테르화된 카르복실 기) 등이 포함된다.
상기 (i)의 "선택적으로 에스테르화되거나 아미드화될 수 있는 카르복실 기"에서 "에스테르화되는 카르복실 기"에는 화학식: -(CO)OR10(식 중, R10은 임의 치환된 탄화수소 기임)으로 표시되는 기가 포함되며, "아미드화되는 카르복실 기"에는 화학식: -(CO)NR11R12(식 중, R11및 R12는 각각, 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기이고, 및 R11및 R12는 서로 결합되어, 이웃하는 질소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 내지 6-원) 환상 아미노 기를 형성할 수 있음 (예를 들면, 테트라히드로피롤, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 이미다졸 등))로 표시되는 기가 포함된다.
또한, 상기 (vi) 또는 (vii)의 화학식에서, R6및 R7, 또는 R8및 R9은 서로 결합되어, 예를 들면, 저급 (C2-6) 알킬렌 (예를 들면, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등), 저급 (C2-6) 알케닐렌 (예를 들면, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- 등), 또는 저급 (C4-6) 알카디에닐렌 (예를 들면, -CH=CH-CH=CH- 등) 등, 바람직하게는, 저급 (C1-6) 알킬렌, 보다 바람직하게는, 저급 (C2-4) 알킬렌을 형성할 수 있고, 이러한 2가 기들은 선택적으로, 예를 들면, 히드록시기, 할로겐 원자, C1-4알킬, C1-4알콕시 등을 포함하는 치환기를 가질 수 있다.
상기 (viii)의 임의 치환된 아릴 기에서 "아릴 기"의 예에는, 예를 들면, C6-14아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는, C6-10아릴 기 등, 보다 바람직하게는, 페닐 등이 포함된다. 아릴 기는, 하기에 기술된 "임의 치환된 탄화수소 기"인 것들에 유사한 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
상기 (ix)의 임의 치환된 알케닐 기에서 "알케닐 기"에는, 예를 들면, 비닐, 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등과 같은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 등, 바람직하게는, 저급 (C2-6) 알케닐 기 등, 보다 바람직하게는, 비닐 등이 포함된다. 알케닐 기는 하기에 기술된 "임의 치환된 탄화수소 기"인 것들에 유사한 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "임의 치환된 탄화수소 기"에서 "탄화수소 기"의 예에는 하기가 포함된다;
(1) 알킬 기 (예를 들면, C1-10알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는, 저급 (C1-6) 알킬 기 등);
(2) 시클로알킬 기 (예를 들면, C3-7시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(3) 알케닐 기 (예를 들면, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기, 예컨대 비닐, 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등, 바람직하게는, 저급 (C2-6) 알케닐 기 등);
(4) 시클로알케닐 기 (예를 들면, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 기, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(5) 알키닐 기 (예를 들면, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-펜티닐, 3-헥시닐 등, 바람직하게는, 저급 (C2-6) 알키닐 기 등);
(6) 아릴 기 (예를 들면, C6-14아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 등, 바람직하게는, C6-10아릴 기, 보다 바람직하게는, 페닐 등); 및
(7) 아랄킬 기 (예를 들면, 페닐-C1-4알킬 기 (예를 들면, 벤질, 펜에틸 등) 등). 탄화수소 기의 예는, 바람직하게는, 알킬 기, 보다 바람직하게는, C1-4알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 등, 및 특히 바람직하게는, 메틸이다.
상기 탄화수소 기는, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히도록시, 임의 치환된 티올 기 (예를 들면, 티올, C1-4알킬티오 등), 임의 치환된 아미노 기 (예를 들면, 아미노, 모노C1-4알킬아미노, 디C1-4알킬아미노, 5- 내지 6-원 환상 아미노 기, 예컨대 테트라히드로피롤, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 이미다졸 등), 선택적으로 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실 기 (예를 들면, 카르복실, C1-4알콕시카르보닐, 카바모일, 모노C1-4알킬카바모일, 디C1-4알킬카바모일 등), 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1-4알킬 기 또는 C1-4알콕시 (예를 들면, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1-4알콕시 기 또는 C1-4알콕시 기 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), 포르밀, C1-4알카노일 기 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 기 (예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 및 C1-4알킬술피닐 (예를 들면, 메탄술피닐, 에탄술피닐 등)을 포함하는 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3이다.
상기 화학식에서, W로 표시된 "임의 치환된 에틸렌" 및 "임의 치환된 비닐렌"에서 "에틸렌" 및 "비닐렌"에는 화학식: -CH2-CH2- 및 화학식: -CH=CH- 로 표시되는 2가 기가 포함된다. 이러한 2가 기는 치환이 가능한 임의 위치에 치환기를 가질 수 있으며, 그 예에는 "할로겐 원자", "임의 치환된 아미노 기", "임의 치환된 히드록시기", "임의 치환된 티올 기" 및 하기에 기술된 R1및 R2로 표시된 "임의 치환된 탄화수소 기" 및 "임의 치환된 복소환상 기"인 것들과 유사한 치환기가 포함된다. 에틸렌 또는 비닐렌이 2개의 치환기를 가질 때, 치환기는 서로 결합되어 임의 치환된 고리를 형성할 수 있다. 또한, R1및 R2는 서로 결합되어 임의 치환된 고리를 형성할 수 있다. 여기에서, 임의 치환된 고리의 예는 하기에 기술한 고리 A와 같은 임의 치환된 고리에 유사한 것들이다 (바람직하게는, 임의 치환된 벤젠 고리 등).
상기 화학식에서 R1및 R2로 표시되는 "할로겐 원자"의 예에는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이 포함된다.
상기 화학식에서 R1및 R2로 표시되는 "임의 치환된 아미노 기"의 예에는 상기에 언급한 "임의 치환된 탄화수소 기"로 임의 치환될 수 있는 아미노 기가 포함된다. 치환기의 수는 0 내지 2 중 어느 하나일 수 있다. 2개의 치환기가 존재할 때, 2개의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 2개의 치환기는 서로 결합되어 이웃하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 내지 6-원) 환상 아미노 기를 형성할 수 있다 (예를 들면, 테트라히드로피롤, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤, 이미다졸 등).
상기 화학식에서 R1및 R2로 표시되는 "임의 치환된 히드록시기"의 예에는 상기에 언급한 "임의 치환된 탄화수소 기"로 임의 치환될 수 있는 히드록시기가 포함된다.
상기 화학식에서 R1및 R2로 표시되는 "임의 치환된 티올 기"의 예에는 상기에 언급한 "임의 치환된 탄화수소 기"로 임의 치환될 수 있는 티올 기가 포함된다.
상기 화학식에서 R1및 R2로 표시되는 "임의 치환된 복소환상 기"에서 "복소환상 고리"의 예에는, 1 내지 3 (바람직하게는, 1 내지 2) 개의 헤테로 원자가 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 및 기타의 원자들로 구성된 군으로부터 선택된, 하나 이상 (바람직하게는, 1 내지 4 개, 보다 바람직하게는 1 내지 2 개)의 헤테로 원자를 포함하는, 5- 내지 7-원 방향족 복소환상 고리 및 포화 또는 불포화 비-방향족 복소환상 고리 (지방족 복소환상 고리)가 포함된다.
여기에서, "방향족 복소환상 고리"의 예에는 5- 내지 6-원 방향족 단환 복소환상 고리 (예를 들면, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등)가 포함된다. "비-방향족 복소환상 고리"의 예에는 5- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 내지 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는, 포화) 비-방향족 복소환상 고리 (지방족 복소환상 고리), 예컨대 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티올란, 피페리딘, 테트라히드로피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피란 등, 및 상기 언급한 방향족 단환 복소환상 고리에서 모든 또는 일부의 이중 결합이 포화된, 5- 내지 6-원 비-방향족 복소환상 고리가 포함된다. 복소환상 고리는 바람직하게는 5- 내지 6-원 방향족 고리, 및 보다 바람직하게는 푸란, 티오펜, 피롤, 또는 피리딘 (바람직하게는 6-원 고리)이다.
복소환상 고리에 포함될 수 있는 치환기의 예에는, 상기 언급한 "임의 치환된 탄화수소 기"에서의 치환기로 예시된 치환기가 포함되고, 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
상기 화학식에서, Z는 바람직하게는 에스테르화된 카르복실 기이고, R3는 바람직하게는 수소 원자이고, R1및 R2각각은 바람직하게는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소 기, 보다 바람직하게는 수소 원자이고, R1및 R2가 서로 결합되어 임의 치환된 벤젠 고리를 형성하는 것이 또한 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 "임의 치환된 벤젠 고리"에 포함될 수 있는 치환기의 예에는 상기에 기술한 "임의 치환된 탄화수소 기"의 치환기로 예시된 치환기; 상기 언급한, 스페이서(spacer) (예를 들면, 그 직쇄 부분에 1 내지 4 개의 원자를 갖는 2가 기)를 통해 결합될 수 있는 "임의 치환된 아릴 기" (바람직하게는, 상기 언급한, 직접적으로 결합된 "임의 치환된 아릴 기"), 특히 바람직하게는 전자-공여 기가 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 4 이다.
"스페이서"의 예는 -(CH2)a- [a는 1 내지 4의 정수 (바람직하게는, 1 내지 2의 정수)임], -(CH2)b-X'- [b는 0 내지 3의 정수 (바람직하게는, 0 내지 1의 정수)이고, X'은 임의 치환된 이미노 기 (예를 들면, 저급 (C1-6) 알킬, 저급 (C3-7) 시클로알킬, 포르밀, 저급 (C2-7) 알카노일, 저급 (C1-6) 알콕시-카르보닐 등으로 치환될 수 있는 이미노 기), 카르보닐 기, 산소 원자 또는 임의 산화된 황 원자 (예를 들면, -S(O)n- (n은 0 내지 2의 정수임))임], -CH=CH-, -C≡C-, -CO-NH-, -SO2-NH- 등 (바람직하게는 -(CH2)b-X'-, 보다 바람직하게는 -CH2-O-)이다. 이러한 기들은 오른쪽 또는 왼쪽 결합으로 "임의 치환된 벤젠 고리"에 결합될 수 있으나, 바람직하게는 오른쪽 결합으로 "임의 치환된 벤젠 고리"에 결합된다.
R1및 R2결합에 의해 형성된 고리 및 상기 화학식에서 A로 표시되는 "임의 치환된 고리"의 예에는 5- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 내지 6-원) 포화 또는 불포화 알리시클릭 탄화수소, 예컨대 C5-7시클로알칸 (예를 들면, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등), C5-7시클로알켄 (예를 들면, 1-시클로펜텐, 2-시클로펜텐, 3-시클로펜텐, 2-시클로헥센, 3-시클로헥센 등), 및 C5-6시클로알카디엔 (예를 들면, 2,4-시클로펜타디엔, 2,4-시클로헥사디엔, 2,5-시클로헥사디엔 등); 6- 내지 14-원 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 나프탈렌, 아줄렌(azulene), 아세나프틸렌 등; 및 5- 내지 7-원 방향족 복소환상 고리 및 1 내지 3 (바람직하게는, 1 내지 2)개의 헤테로 원자가 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 및 기타의 원자들로 구성된 군으로부터 선택된, 하나 이상 (바람직하게는, 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 2 개)의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 비-방향족 복소환상 고리 (지방족 복소환상 고리)가 포함된다.
"방향족 복소환상 고리"의 예에는 5- 내지 6-원 방향족 단환 복소환상 고리 (예를 들면, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등)가 포함되고, "비-방향족 복소환상 고리"의 예에는 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 포화 또는 불포화 비-방향족 단환 복소환상 고리 (지방족 복소환상 고리), 예컨대 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티올란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로피란, 피페라진, 피란 등, 또는 상기 언급한 방향족 단환 복소환상 고리에서 모든 또는 일부의 이중 결합이 포화된, 5- 내지 6-원 비-방향족 복소환상 고리가 포함된다.
또한, R1및 R2결합으로 형성된 고리, 및 상기 화학식에서 A로 표시되는 "임의 치환된 고리"는 상기에 기술된 2 내지 3 (바람직하게는, 2)개의 단환상 고리가 축합된 융합된 고리를 형성할 수 있다. 융합된 고리의 바람직한 예에는 2개의 동일하거나 상이한 복소환상 고리 (바람직하게는, 하나의 복소환상 고리 및 하나의 방향족 복소환상 고리, 보다 바람직하게는, 2개의 동일하거나 상이한 방향족 복소환상 고리)의 융합된 고리; 및 복소환상 고리 및 단소환상 고리 (바람직하게는, 복소환상 고리 및 벤젠 고리, 보다 바람직하게는, 방향족 복소환상 고리 및 벤젠 고리)의 융합된 고리가 포함된다. 융합된 고리의 특정한 예에는 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린(cinnoline) 등이 포함된다.
R1및 R2결합으로 형성된 고리, 및 상기 화학식에서 A로 표시되는 "임의 치환된 고리"는, 바람직하게는 5- 내지 6-원 방향족 고리, 보다 바람직하게는 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 또는 피리딘 (바람직하게는, 6-원 고리), 특히 바람직하게는 벤젠이다.
R1및 R2결합으로 형성된 고리, 및 고리 A는 치환기를 가질 수 있고, 그 예에는 상기에 기술한 "임의 치환된 벤젠 고리"에서 "벤젠 고리"에 포함될 수 있는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 치환기는 고리의, 치환이 가능한 임의의 위치에서 치환할 수 있다.
상기 화학식에서, X로 표시되는 "2가 기"는, 바람직하게는 그 직쇄 부분에 3 개 이상의 원자를 갖는 2가 기이고, 예를 들면, 하기 화학식에서 고리 B가 5- 내지 16-원 고리 (바람직하게는 5- 내지 12-원 고리, 보다 바람직하게는 7- 내지 1O-원 고리, 특히 바람직하게는 8- 내지 1O-원 고리)를 형성할 수 있는 임의의 기가 사용될 수 있다:
즉, X는 그 직쇄 부분에 1 내지 12 개 (바람직하게는 1 내지 8, 보다 바람직하게는 3 내지 6, 특히 바람직하게는 4 내지 6 개)의 원자를 갖는 임의의 2가 기일 수 있고, 2가 기의 특정 예에는 하기가 포함된다:
(1) -(CH2)a1- (a1은 1 내지 12, 바람직하게는 3 내지 12의 정수임), -(CH2)a2-(CH=CH)-(CH2)a3- (a2 및 a3 각각은 동일하거나 상이한 0 내지 10의 정수이나, a2와 a3의 합은 10 이하, 바람직하게는 1 내지 10 이어야 함), -(CH2)a4-(CH=C=CH)-(CH2)a5- (a4 및 a5 각각은 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, a4와 a5의 합은 9 이하임),
(2) -(CH2)b1-Y-(CH2)b2- (b1 및 b2 각각은 동일하거나 상이한 0 내지 11의 정수이나, b1과 b2의 합은 11이하, 바람직하게는 2 내지 11 임. Y는 O, S, 또는 NH 임), -(CH2)b3-(CH2)b4-(CH=CH)-(CH2)b5- 또는 -(CH2)b5-(CH=CH)-(CH2)b4-Y-(CH2)b3- (b3, b4 및 b5는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, b3, b4 및 b5의 합은 9 이하임. Y는 O, S, 또는 NH임), -(CH2)b6-Y-(CH2)b7-(CH=C=CH)-(CH2)b8- 또는 -(CH2)b8-(CH=C=CH)-(CH2)b7-Y-(CH2)b6- (b6, b7 및 b8은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 8의 정수이나, b6, b7 및 b8의 합은 8 이하임. Y는 O, S, 또는 NH임),
(3) -(CH2)c1-(N=CH)-(CH2)c2- (c1 및 c2는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 10의 정수이나, c1과 c2의 합은 10 이하, 바람직하게는 1 내지 10 임), -(CH2)c3-(N=CH)-(CH2)c4-(CH=CH)-(CH2)c5- 또는 -(CH2)c5-(CH=CH)-(CH2)c4-(N=CH)-(CH2)c3- (c3, c4 및 c5는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 8의 정수이나, c3, c4 및 c5의 합은 8 이하임), -(CH2)c6-(N=CH)-(CH2)c7-(CH=C=CH)-(CH2)c8- 또는 -(CH2)c8-(CH=C=CH)-(CH2)c7-(N=CH)-(CH2)c6- (c6, c7 및 c8은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, c6, c7 및 c8의 합은 7 이하임),
(4) -(CH2)d1-(CH=N)-(CH2)d2- (d1 및 d2 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 10의 정수이나, d1과 d2의 합은 10 이하, 바람직하게는 1 내지 10 임), -(CH2)d3-(CH=N)-(CH2)d4-(CH=CH)-(CH2)d5- 또는 -(CH2)d5-(CH=CH)-(CH2)d4-(CH=N)-(CH2)d3- (d3, d4 및 d5 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 8의 정수이나, d3, d4 및 d5의 합은 8 이하임), -(CH2)d6-(CH=N)-(CH2)d7-(CH=C=CH)-(CH2)d8- 또는 -(CH2)d8-(CH=C=CH)-(CH2)d7-(CH=N)-(CH2)d6- (d6, d7 및 d8 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, d6, d7 및 d8의 합은 7 이하임),
(5) -(CH2)e1-(N=N)-(CH2)e2- (e1 및 e2 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지10의 정수이나, e1과 e2의 합은 10 이하, 바람직하게는 1 내지 10 임), -(CH2)e3-(N=N)-(CH2)e4-(CH=CH)-(CH2)e5- 또는 -(CH2)e5-(CH=CH)-(CH2)e4-(N=N)-(CH2)e3- (e3, e4 및 e5 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 8의 정수이나, e3, e4 및 e5의 합은 8 이하임), -(CH2)e6-(N=N)-(CH2)e7-(CH=C=CH)-(CH2)e8- 또는 -(CH2)e8-(CH=C=CH)-(CH2)e7-(N=N)-(CH2)e6- (e6, e7 및 e8 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, e6, e7 및 e8의 합은 7 이하임),
(6) -(CH2)f1-Y-(CH2)f2-(N=CH)-(CH2)f3- (f1, f2 및 f3 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, f1, f2 및 f3의 합은 9 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)f3-(N=CH)-(CH2)f2-Y-(CH2)f1- (f1, f2 및 f3 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, f1, f2 및 f3의 합은 9 이하이고, Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)f4-(CH=CH)-(CH2)f5-Y-(CH2)f6-(N=CH)-(CH2)f7- (f4, f5, f6 및 f7 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, f4, f5, f6 및 f7의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)f8-Y-(CH2)f9-(CH=CH)-(CH2)f1O-(N=CH)-(CH2)f11- (f8, f9, f10 및 f11 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, f8, f9, f10 및 f11의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)f12-Y-(CH2)f13-(N=CH)-(CH2)f14-(CH=CH)-(CH2)f15- (f12, f13, f14 및 f15 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, f12, f13, f14 및 f15의 합은 7 이하임), -(CH2)f7-(N=CH)-(CH2)f6-Y-(CH2)f5-(CH=CH)-(CH2)f4- (f4, f5, f6 및 f7 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, f4, f5, f6 및 f7의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)f11-(N=CH)-(CH2)f1O-(CH=CH)-(CH2)f9-Y-(CH2)f8- (f8, f9, f10 및 f11 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, f8, f9, f10 및 f11의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)f15-(CH=CH)-(CH2)f14-(N=CH)-(CH2)f13-Y-(CH2)f12- (f12, f13, f14 및 f15 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, f12, f13, f14 및 f15의 합은 7 이하임),
(7) (CH2)g1-Y-(CH2)g2-(CH=N)-(CH2)g3- (g1, g2 및 g3 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, g1, g2 및 g3의 합은 9 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)g3-(CH=N)-(CH2)g2-Y-(CH2)g1- (g1, g2 및 g3 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, g1, g2 및 g3의 합은 9 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)g4-(CH=CH)-(CH2)g5-Y-(CH2)g6-(CH=N)-(CH2)g7- (g4, g5, g6 및 g7 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, g4, g5, g6 및 g7의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)g8-Y-(CH2)g9-(CH=CH)-(CH2)g1O-(CH=N)-(CH2)g11- (g8, g9, g10 및 g11 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, g8, g9, g10 및 g11의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)g12-Y-(CH2)g13-(CH=N)-(CH2)g14-(CH=CH)-(CH2)g15- (g12, g13, g14 및 g15 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나,g12, g13, g14 및 g15의 합은 7 이하임), -(CH2)g7-(CH=N)-(CH2)g6-Y-(CH2)g5-(CH=CH)-(CH2)g4- (g4, g5, g6 및 g7 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, g4, g5, g6 및 g7의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)g11-(CH=N)-(CH2)g1O-(CH=CH)-(CH2)g9-Y-(CH2)g8- (g8, g9, g10 및 g11 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, g8, g9, g10 및 g11의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)g15-(CH=CH)-(CH2)g14-(CH=N)-(CH2)g13-Y-(CH2)g12- (g12, g13, g14 및 g15 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, g12, g13, g14 및 g15의 합은 7 이하임),
(8) -(CH2)h1-Y-(CH2)h2-(N=N)-(CH2)h3- (h1, h2 및 h3 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, h1, h2 및 h3의 합은 9 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)h3-(N=N)-(CH2)h2-Y-(CH2)h1- (h1, h2 및 h3 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, h1, h2 및 h3의 합은 9 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)h4-(CH=CH)-(CH2)h5-Y-(CH2)h6-(N=N)-(CH2)h7- (h4, h5, h6 및 h7 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, h4, h5, h6 및 h7의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)h8-Y-(CH2)h9-(CH=CH)-(CH2)h1O-(N=N)-(CH2)h11- (h8, h9, h10 및 h11 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, h8, h9, h10 및 h11의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)h12-Y-(CH2)h13-(N=N)-(CH2)h14-(CH=CH)-(CH2)h15- (h12, h13, h14 및 h15 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, h12, h13, h14 및 h15의 합은 7 이하임), -(CH2)h7-(N=N)-(CH2)h6-Y-(CH2)h5-(CH=CH)-(CH2)h4- (h4, h5, h6 및 h7 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, h4, h5, h6 및 h7의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH임), -(CH2)h11-(N=N)-(CH2)h1O-(CH=CH)-(CH2)h9-Y-(CH2)h8- (h8, h9, h10 및 h11 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, h8, h9, h10 및 h11의 합은 7 이하임. Y는 O, S 또는 NH 임), -(CH2)h15-(CH=CH)-(CH2)h14-(N=N)-(CH2)h13-Y-(CH2)h12- (h12, h13, h14 및 h15 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 7의 정수이나, h12, h13, h14 및 h15의 합은 7 이하임),
(9) -(CH2)j1-Y1-(CH2)j2-Y2-(CH2)j3- (j1, j2 및 j3 는 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 10의 정수이나, j1, j2 및 j3의 합은 10 이하, 바람직하게는 1 내지 10 임. Y1및 Y2는 각각, O, S 또는 NH 임), -(CH2)j4-Y4-(CH2)j5-Y5-(CH2)j6-Y6-(CH2)j7- (j4, j5, j6 및 j7 은 각각, 동일하거나 상이한 0 내지 9의 정수이나, j4, j5, j6 및 j7의 합은 9 이하임. Y4, Y5, Y6및 Y7은 각각, O, S 또는 NH 임), 등. 2가 기의 특정한 예에는 -O-, -O-(CH2)k1- (k1은 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5의 정수임), -O-CH=CH-, -O-CH2-CH=CH-, -O-CH=CH-CH2-, -(CH2)k1-O- (k1은 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5의 정수임), -CH=CH-O-, -CH2-CH=CH-O-, -CH=CH-CH2-O-, -S-, -S-(CH2)k2- (k2는 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5의 정수임), -S-CH=CH-, -S-CH2-CH=CH-, -S-CH=CH-CH2-, (CH2)k1-S- (k1은 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5의 정수임), -CH=CH-S-, -CH2-CH=CH-S-, -CH=CH-CH2-S-, -NH-, -NH-(CH2)k2- (k2는 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5의 정수임), -NH-CH=CH-, -NH-CH2-CH=CH-, -NH-CH=CH-CH2-, -(CH2)k1-NH- (k1은 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5의 정수임), -CH=CH-NH-, -CH2-CH=CH-NH-, -CH=CH-CH2-NH-, -(CH2)k2- (k2는 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5의 정수임), -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -N=N-, -CH2-N=CH-, -CH2-CH=N-, -CH2-N=N-, - N=CH-CH2-, -CH=N-CH2-, -N=N-CH2- 등이 포함되고, 바람직한 예에는 -O-(CH2)k1- (k1은 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수임), -S-(CH2)k2- (k2는 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수임), -NH-(CH2)k2- (k2는 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수임), -(CH2)k2- (k2는 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수임), -(CH2)k1-O- (k1은 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수임), -(CH2)k1-S- (k1은 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수임), 및 -(CH2)k1-NH- (k1은 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 5, 보다 바람직하게는 3 내지5의 정수임)가 포함되고, 보다 바람직한 예는 -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -O-(CH2)5-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)4-, -S-(CH2)5-, -NH-(CH2)3-, -NH-(CH2)4-, -NH-(CH2)5- 등이다.
2가 기는 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기는, 예를 들면, R1및 R2로 예시된, 할로겐 원자, 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올 기, 임의 치환된 탄화수소 기 및 임의 치환된 복소환상 기를 포함하는, 2가 기에 결합될 수 있는 임의의 기일 수 있다. 또한, 치환기는 서로 결합되어 2가 기와 함께 고리를 형성할 수 있고, 그러한 고리에는 R1및 R2결합에 의해 형성되는 고리로서 예시된 것들이 포함된다. 또한, 직쇄 부분을 구성하는 원자가 상기에서 X로 표시된 "2가 기"에서 황 원자일 때, 황 원자는 산화될 수 있고, -S-, -SO- 또는 -SO2- 중 어느 하나일 수 있다.
또한, R1및 X에서의 치환기 또는 R2및 R3는 서로 결합되어 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고, 그러한 고리의 예에는 R1및 R2결합에 의해 형성된 임의 치환된 고리로서 예시된 것들이 포함된다. R1및 X에서의 치환기가 서로 결합되어 임의 치환된 고리를 형성할 때, 바람직하게는, 에틸렌 또는 비닐렌에 결합된 X의 직쇄 부분에서 첫번째 내지 세번째 (바람직하게는 첫번째 내지 두번째, 보다 바람직하게는 첫번째) 원자에서의 치환기가 R1에 결합된다.
대안적으로, W로 표시되는 "임의 치환된 에틸렌" 또는 "임의 치환된 비닐렌"의 "에틸렌" 또는 "비닐렌"에서의 치환기가 X의 치환기 또는 R3에 결합되어 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고, 및 그러한 고리의 예에는 R1및 R2결합에 의해 형성되는 임의 치환된 고리로서 예시된 것들이 포함된다. "에틸렌" 또는 "비닐렌"의 치환기 및 X의 치환기가 서로 결합되어 고리를 형성할 때, 에틸렌 또는 비닐렌에 결합된 X의 직쇄 부분에서 첫번째 내지 세번째 (바람직하게는 첫번째 내지 두번째, 보다 바람직하게는 첫번째) 원자에서의 치환기와 "에틸렌" 또는 "비닐렌"의 치환기 사이의 결합이 바람직하다.
상기 화학식에서, "점선 및 실선"의 연결된 선은 단일 결합 또는 이중 결합을 표시한다 (바람직하게는 이중 결합).
치환기를 갖는 화합물이 상기에 예시된 치환기의 종류에 따라 염기성 화합물일 때, 통상적인 방법에 따라 산을 사용하여 화합물을 그 염으로 전환할 수 있다. 산이 반응을 방해하지 않는 한, 임의의 산을 사용할 수 있고, 산의 예에는 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 설파민산(sulfamic acid) 등과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기산, 및 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산이 포함된다. 수득한 화합물이 염일 때, 통상적인 방법에 따라 화합물을 유리 염기로 전환할 수 있다.
대안적으로, 치환기를 갖는 화합물이 상기에 예시된 치환기의 종류에 따라 산성 화합물일 때, 통상적인 방법에 따라 염기를 사용하여 화합물을 그 염으로 전환할 수 있다. 염기가 반응을 방해하지 않는 한, 임의의 염기를 사용할 수 있고, 그러한 염의 예에는 무기 염기, 유기 염기, 염기성 아미노산 등과의 염이 포함된다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 소듐 염, 포타슘 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리-토금속 염; 및 알루미늄 염, 암모늄 염 등이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 수득한 화합물이 염일 때, 통상적인 방법에 따라 화합물을 유리 산으로 전환할 수 있다.
상기 언급한 (1)의 반응은, 예를 들면, 하기의 반응 조건 하에서 수행된다.
카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하여:
[화학식 I]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조한다:
[화학식 II]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐].
상기 언급한 (1)의 반응은 바람직하게는 염기 존재 하에서 수행되고, 그러한 염기의 예에는 금속 히드리드 화합물 (예를 들면, 소듐 히드리드, 포타슘 히드리드 등과 같은 알칼리 금속 히드리드), 금속 탄화수소 (예를 들면, 알칼리 금속과 C1-4알킬 기 사이에 직접적인 화학 결합을 갖는 화합물, 예컨대 n-부틸리튬 등), 알콜레이트 (예를 들면, C1-4알콜의 히드록시 수소가 알칼리 금속으로 대체된 화합물, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 t-부톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 t-부톡시드 등), 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들면, NaOH, KOH 등), 염기성 카보네이트 (예를 들면, 카보네이트의 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염, 포타슘 염 등, 또는 카보네이트의 알칼리-토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등), 염기성 비카보네이트 (예를 들면, 비카보네이트의 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염, 포타슘 염 등), 및 유기 염기 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-7-운데센 등)가포함되고, 바람직하게는 금속 히드리드 화합물 (예를 들면, 소듐 히드리드, 포타슘 히드리드 등), 알콜레이트 (예를 들면, NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t-BuOK 등), 특히 바람직하게는 알콜레이트 (예를 들면, NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t-BuOK 등)가 사용된다.
상기 언급한 (1)의 반응에 사용되는 염기의 양은 약 0.1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
반응 용매는 카르보닉 디에스테르를 함유하는 한, 임의의 용매, 예를 들면, 카르보닉 디에스테르 단독, 2 개 이상의 카르보닉 디에스테르의 혼합물 또는 카르보닉 디에스테르 및 카르보닉 디에스테르 외의 용매의 혼합 용매일 수 있다.
카르보닉 디에스테르는 화학식, Z"-O(CO)O-Z', [식 중, Z" 및 Z' 는 각각 임의 치환된 탄화수소 기 (바람직하게는 임의 치환된 알킬 기)임]으로 표시되는 화합물이다. 바람직한 것은 반응 온도에서 액체인 카르보닉 디에스테르이다. 또한, Z" 및 Z'은 바람직하게는 동일하고, 카르보닉 디에스테르의 바람직한 예는 디알킬 카보네이트이고, 바람직하게는 디 C1-4알킬 카보네이트, 예컨대 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트가 사용된다. 1종 이상의 카르보닉 디에스테르와 조합하여 사용되는 "카르보닉 디에스테르외의 용매"는, 용매가 반응을 방해하지 않는 한 임의의 용매일 수 있고, 예를 들면, 할로겐화된 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 지방족 탄화수소 (예를 들면, n-헥산 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르 (예를 들면, 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸에테르 등), 극성 용매 (예를 들면, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 등), 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-메톡시에탄올 등), 포름산 에스테르 (예를 들면, C1-4알킬 포르메이트 등), 및 옥살산 디에스테르 (예를 들면, 디 C1-4알킬 옥살레이트 등), 및 바람직하게는 디메틸포름아미드 (DMF), 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 등) 등이 포함된다.
적합한 혼합 용매, 바람직하게는 카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매 (바람직하게는, 디메틸 카보네이트 또는 디에틸 카보네이트)에서 반응을 수행할 수 있다.
반응 온도는 대체로 약 -20 내지 200℃, 바람직하게는 약 10 내지 100℃이고, 반응 기간은 대체로 약 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 시간이다.
상기 언급한 (7)의 반응은, 예를 들면, 하기의 반응 조건 하에서 수행된다.
카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하여:
[화학식 3]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐]
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조한다:
[화학식 4]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐].
상기 언급한 (7)의 반응은 상기 언급한 (1)의 반응의 조건과 유사한 조건 하에서 수행할 수 있다.
상기 언급한 (13)의 반응은, 예를 들면, 하기의 반응 조건 하에서 수행된다.
카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하여:
[화학식 5]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐]
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조한다:
[화학식 6]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐].
상기 언급한 (13)의 반응은 상기 언급한 (1)의 반응의 조건과 유사한 조건 하에서 수행할 수 있다.
상기 언급한 (1)의 반응에서 수득된 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 중에서:
[화학식 II]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염은 문헌에 기술된 적이 없는 신규한 화합물이다:
[화학식 7]
[식 중, Z는 전자 끄는 기이고, W는 임의 치환된 에틸렌 또는 임의 치환된 비닐렌이고, 상기 에틸렌 또는 비닐렌이 2 개의 치환기를 가질 때, 상기 치환기는 서로 결합하여 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; X"은 그 직쇄 부분에 4 개 이상의 원자를 갖는 2가 기 (바람직하게는, 그 직쇄 부분에 4, 5 또는 6 개의 원자를 갖는 2가 기)임].
또한, 상기 언급한 (1)의 반응에서 수득한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 의약품, 농약, 식품, 화장품 및 화학약품, 또는 그 중간체로서 유용하다:
[화학식 II]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐]. 예를 들면, 상기 언급한 (1)의반응에서 수득한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염으로부터, 선행 기술에 공지된 방법 (예를 들면, JP-A 8-73476, WO99/55690, JP-A 11-302267, JP-A 11-302270, WO99/51242 등에 기술된 방법)에 따라, 골생성 촉진제 (osteogenesis promoter), Na-H 교환 저해제, 빈뇨증 (pollakiuria) 및 요실금 치료제, 부종 치료제 및 중추신경계 질환 치료제와 같은 유용한 의약품이 제조될 수 있다:
[화학식 II]
[식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐].
[발명 수행의 최적 모드]
이하에, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌 하기의 참고예 및 실시예로 본 발명을 보다 상세하게 기술하였다.
일반적 2-알콕시벤즈알데히드 유도체의 제조;
[참고예 1] 에틸 4-(2-포르밀페녹시)부티레이트
에틸 4-브로모부티레이트 (6.6ml)를 DMF(15ml) 중의 살리실 알데히드 (5.0g) 및 포타슘 카보네이트 (6.2g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 염산으로 중화하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하고, 이어서 적합한 용출액의 농축으로 무색 오일의 에틸 4-(2- 포르밀페녹시)부티레이트를 수득하였다 (9.6g, 수율 99%).
하기 [참고예 2] 내지 [참고예 4]의 화합물을 [참고예 1]의 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
[참고예 2] 에틸 4-(4-브로모-2-포르밀페녹시)부티레이트
[참고예 3] 에틸 4-(2-포르밀-4-메톡시페녹시)부티레이트
[참고예 4] 에틸 5-(2-포르밀-4-메톡시페녹시)펜타노에이트
일반적인 2-포르밀-N-메틸아닐린 유도체의 제조
[참고예 5] 5-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)펜탄산
4N 소듐 히드록사이드 (22.1ml) 중의 1-메틸-2-피페리돈 (5.0g)의 현탁액을 가열하고 환류 하에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액이 실온으로 냉각된 후, 농축 염산 (7.4ml)을 첨가하였다. DMSO (74ml) 중의 소듐 카보네이트 (9.4g) 및 5-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (4.5g)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 6N 염산으로 pH 약 3.3으로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 침전된 결정을 가열하면서 이소프로필에테르 [IPE] (20ml)에 재용해시키고, 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 결정을 여과하고, IPE로 세척하였다. 감압 하에서 건조하여 (40℃, 1 시간), 황색 결정의 5-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)펜탄산을 수득하였다 (4.0g, 수율 57%).
하기 [참고예 6] 내지 [참고예 8]의 화합물을 [참고예 5]와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
[참고예 6] 5-(2-포르밀-N-메틸아닐리노)펜탄산
[참고예 7] 5-(2-포르밀-4-니트로-N-메틸아닐리노)펜탄산
[참고예 8] 6-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)헥산산.
일반적 2-포르밀-N-벤질아닐린 유도체의 제조
[참고예 9] 5-(4-브로모-2-포르밀-N-벤질아닐리노)펜탄산
메탄올 (80ml) 중의 벤즈알데히드 (6.0g)의 용액에 4-아미노부티르산 (6.6g) 및 1N 소듐 히드록사이드 (56.5ml)를 첨가하였다. 20% Pd-C (습윤, 0.6g)를 아르곤 기체로 앞서 퍼지한(purged) 반응 기기에 첨가하였다. 이어서, 기기를 수소 기체로 충전하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. Pd-C를 여과 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물에 6N 염산 (9.4ml)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 이어서, 소듐 카보네이트 (12.0g) 및 DMSO/물 (57ml/37ml)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에서, DMSO (l7ml) 중의 5-브로모-4-풀루오로벤즈알데히드 (5.7g)의 용액을 적가하면서 가열하고, 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 6N 염산을 첨가하여 용액을 pH 약 3.5로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하고, 이어서 적합한 용출액을 농축하여 황색 오일의 5-(4-브로모-2-포르밀-N-벤질아닐리노)펜탄산 (7.4g, 수율 61%)을 수득하였다.
하기 [참고예 10]의 화합물을 [참고예 9]와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
[참고예 10] 5-(4-브로모-2-포르밀-N-벤질아닐리노)헵탄산
일반적인 고리화 반응 (방법 A)
[실시예 1] 2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 에틸에스테르
디에틸 카보네이트 (24ml) 중의 4-(2-포르밀페녹시)부티르산 에틸에스테르 (2.4g)의 용액에, 에탄올 (4.1g) 중의 20% 소듐 에톡시드 용액을 실온에서 첨가하고, 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 염산으로 중화하였다. 에틸 아세테이트 추출 후, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하고, 적합한 용출액을 농축하여 무색 오일의 2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 에틸에스테르를 수득하였다 (1.3g, 수율 61%).
[참고예 11] 2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 에틸에스테르
THF (24ml) 중의 4-(2-포르밀페녹시)부티르산 에틸에스테르 (2.4g)의 용액에, 포타슘 t-부톡시드 (1.2g)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 염산으로 중화하였다. 에틸 아세테이트 추출 후, 유기 층을 포화 염수로 세척하였다. 유기 층의 HPLC 분석을 시행하였다. 정량 분석의 결과: 4-(2-포르밀페녹시)부티르산 에틸에스테르 (0.1g, 수율 4%), 4-(2-포르밀페녹시)부티르산 (0.3g, 수율 14%), 2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (0.4g, 수율 17%), 2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.3g, 수율 15%).
하기 [실시예 2] 내지 [실시예 4]의 화합물을 [실시예 1]의 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
[실시예 2] 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (방법A)
[실시예 3] 7-메톡시-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (방법 A)
[실시예 4] 8-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤즈옥소신-5-카르복실산 에틸에스테르 (방법 A)
일반적인 고리화 반응 (방법 B)
[실시예 5] 8-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤즈아조신-5-카르복실산 메틸에스테르
DMF (8ml) 중의 5-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)펜탄산 (3.0g)의 용액에, 포타슘 카보네이트 (1.6g) 및 요오드화 메틸/DMF (1.6g/2ml)의 용액을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하여 황색 오일의 5-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)펜탄산 메틸에스테르를 수득하였다 (3.0g, 수율 97%).
디메틸 카보네이트 (40ml) 중의 5-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)펜탄산 메틸에스테르 (3.0g)의 용액에, 메탄올 (2.3g) 중의 28% 소듐 메톡시드의 용액을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 염산으로 중화하였다. 에틸 아세테이트 추출 후, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (h-헥산/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하고, 적합한 용출액을 농축하였다. 농축된 결정을 IPE로 세척하고, 여과하여 수합하였다. 감압 하에서 건조하여 (40℃, 1 시간) 황색 결정의 8-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤즈아조신-5-카르복실산 메틸에스테르를 수득하였다(0.9g, 수율 31%).
하기 [실시예 6] 내지 [실시예 9]의 화합물을 [실시예 5]와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
[실시예 6] 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤즈아조신-5-카르복실산 메틸에스테르 (방법 B)
5-(2-포르밀-N-메틸아닐리노)펜탄산 메틸에스테르
1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤즈아조신-5-카르복실산 메틸에스테르
[실시예 7] 1-벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤즈아조신-5-카르복실산 메틸에스테르 (방법 B)
5-(4-브로모-2-포르밀-N-벤질아닐리노)펜탄산 메틸에스테르
1-벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤즈아조신-5-카르복실산 메틸에스테르
[실시예 8] 9-브로모-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아조신-6-카르복실산 메틸에스테르 (방법 B)
6-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)헥산산 메틸에스테르
9-브로모-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아조신-6-카르복실산 메틸에스테르
일반적 고리화 반응 (방법 C)
[실시예 9] 8-니트로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤즈아조신-5-카르복실산 메틸에스테르
DMF (8.1ml) 중의 5-(2-포르밀-4-니트로-N-메틸아닐리노)펜탄산 (3.0g)의 용액에, 포타슘 카보네이트 (1.6g) 및 요오드화 메틸/DMF (1.8g/1ml)의 용액을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 디메틸 카보네이트 (18ml) 및 이이서 메탄올 (5.0g) 중의 28% 소듐 메톡시드의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N 염산으로 중화하였다. 에틸 아세테이트 추출 후, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 농축물을 뜨거운 이소프로필 알콜 [IPA]에 재용해시키고, 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 실온에서 1 시간 동안, 빙점(ice temperature)에서 0.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, IPA로 세척하였다. 결정을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/1)로 정제하고, 이어서 적합한 용출액을 농축하여 황색 결정의 8-니트로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤즈아조신-5-카르복실산 메틸에스테르를 수득하였다 (2.3g, 수율 78%).
하기 [실시예 10]의 화합물을 [실시예 9]와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
[실시예 10] 1-벤질-10-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1-벤즈아조신-7-카르복실산 메틸에스테르 (방법 C)
[참고예 11]
4'-에톡시-4-히드록시-1,1'-비페닐-3-카르브알데히드의 제조
THF (7ml) 중의 마그네슘 (0.5g)의 현탁액에, THF (2.5ml) 중의 1-브로모-4-에톡시벤젠 (4.0g)의 용액을 아르곤 대기 하, 실온에서 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (2.5ml) 중의 트리메톡시보란 (2.1g)의 용액을 -10 내지 10℃에서 적가하고, THF (7ml)를 추가로 첨가한 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온되도록 하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (115mg), 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (2.0g) 및 물 (15ml) 중의 트리포타슘 포스페이트 (11.1g)의 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후, 6N 염산 (20ml)을 적가한 다음, 톨루엔 (20ml)을 첨가하였다. 분리 후, 톨루엔 (30ml)으로 수성 상을 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 10% 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고 (10mlx3), 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하고, 적합한 용출액을 농축하였다. 디이소프로필에테르 (15ml)를 농축물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에서 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. n-헥산 (15ml)을 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안, 그리고 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 미리 0 내지 5℃로 냉각시켜둔 디이소프로필에테르/n-헥산 (1/1.4ml)으로 세척하였다. 감압 하에서 건조시켜 (실온, 2 시간), 황색 결정의 표제 화합물을 수득하였다(1.8g, 수율 73%).
[참고예 12]
4-[(4'-에톡시-3-포르밀-1,1'-비페닐-4-일)옥시]부티르산 에틸에스테르
DMF (5ml) 중의 4'-에톡시-4-히드록시-1,1'-비페닐-3-카르브알데히드 (1.0g) 및 4-브로모부티르산 에틸에스테르 (0.9g)의 용액에, 포타슘 카보네이트 (1.1g)를 실온에서 첨가하고, 용액을 실온에서 14 시간 동안, 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 한 후, 물 (10ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30ml)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 (10mlx3), 농축하였다. 농축물에 디이소프로필에테르 (l4ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안, 0℃에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 미리 0 내지 5℃로 냉각시켜둔 디이소프로필에테르 (3ml)로 세척하였다. 진공 하에서 건조시켜 (실온, 2 시간), 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다 (1.3g, 수율 91%).
[실시예 11]
7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 에틸에스테르
디에틸 카보네이트 (5ml) 중의 4-[(4'-에톡시-3-포르밀-1,1'-비페닐-4-일)옥시]부티르산 에틸에스테르 (0.50g)의 용액에, 에탄올 (0.57g) 중의 20% 소듐 에톡사이드의 용액을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 50℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 1N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 세척하고, 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하고, 이어서 적합한 용출액을 농축하여 백색 결정의 표제화합물을 수득하였다 (0.39g, 수율 82%).
본 발명은 환상 화합물을 짧은 단계를 통해 안전하게 생산할 수 있는, 대량 생산에 적합한 방법을 제공한다.

Claims (19)

  1. 카르보닉 디에스테르 (carbonic diester)를 함유하는 용매에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하는 것을 포함하는:
    [화학식 I]
    [식 중, Z는 전자 끄는 기이고; W는 임의 치환된 에틸렌 또는 임의 치환된 비닐렌이고, 상기 에틸렌 또는 비닐렌이 2개의 치환기를 가질 때, 상기 치환기는 서로 결합하여 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; X는 2가 기 (divalent group)임 (그러나, W가 임의 치환된 비닐렌일 때, -X-CH2-Z는 X1-X2-CH2-Z (식 중, X1은 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이고; X2는 임의 치환된 에틸렌임)가 아님)],
    하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
    [화학식 II]
    [식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐].
  2. 제 1 항에 있어서, X가 그 직쇄 부분에 1 내지 12 개의 원자를 갖는 2가 기인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R3가 수소 원자인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 염기 존재 하에서 수행되는 반응을 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 염기가 알콜레이트인 방법.
  7. 카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하는 것을 포함하는:
    [화학식 3]
    [식 중, Z는 전자 끄는 기이고; R1및 R2각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 아미노 기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올 기, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이고; R1및 R2는 서로 결합하여 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; 점선 및 실선으로 연결된 선은 단일 결합 또는 이중 결합이고; X는 2가 기임 (그러나, 점선 및 실선의 연결된 선이 이중 결합일 때, -X-CH2-Z는 -X1-X2-CH2-Z (식 중, X1은 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이고, X2는 임의 치환된 에틸렌임)가 아님)]
    하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
    [화학식 4]
    [식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐].
  8. 제 7 항에 있어서, X가 그 직쇄 부분에 1 내지 12개의 원자를 갖는 2가 기인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, R3가 수소 원자인 방법.
  11. 제 7 항에 있어서, 염기 존재 하에서 수행되는 반응을 포함하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 염기가 알콜레이트인 방법.
  13. 카르보닉 디에스테르를 함유하는 용매에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 고리화 반응을 수행하는 것을 포함하는:
    [화학식 5]
    [식 중, Z는 전자 끄는 기이고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고;점선 및 실선으로 연결된 선은 단일 결합 또는 이중 결합이고; 고리 A는 임의 치환된 고리이고; X는 2가 기임 (그러나, 고리 A가 임의 치환된 벤젠 고리이고, 점선 및 실선의 연결된 선이 이중 결합일 때, -X-CH2-Z는 -X1-X2-CH2-Z (식 중, X1은 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이고, X2는 임의 치환된 에틸렌임)가 아님)]
    하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
    [화학식 6]
    [식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의미를 가짐].
  14. 제 13 항에 있어서, X가 그 직쇄 부분에 1 내지 12개의 원자를 갖는 2가 기인 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, Z가 에스테르화되는 카르복실 기인 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, R3가 수소 원자인 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 염기 존재 하에서 수행되는 반응을 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 염기가 알콜레이트인 방법.
  19. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    [화학식 7]
    [식 중, Z는 전자 끄는 기이고; W는 임의 치환된 에틸렌 또는 임의 치환된 비닐렌이고, 상기 에틸렌 또는 비닐렌이 2개의 치환기를 가질 때, 상기 치환기는 서로 결합되어 임의 치환된 고리를 형성할 수 있고; R3는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고; X"는 그 직쇄 부분에 4 이상의 원자를 갖는 2가 기임].
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