WO2001060768A1

WO2001060768A1 - Procede de production de composes cycliques

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Publication number: WO2001060768A1
Application number: PCT/JP2001/001190
Authority: WO
Inventors: Tomomi Ikemoto; Tatsuya Ito; Kiminori Tomimatsu
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-02-21
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2001-08-23
Also published as: US7038042B2; EP1266881A1; US20050096475A1; CN1404461A; AU2001232347A1; EP1266881A4; CA2400979A1; US20030040632A1; EP1760054A2; KR20030005202A; US6864367B2; EP1760054A3

Description

明細書環状化合物の製造法技術分野

本発明は、医薬品、農薬、食品、化粧品及び化学品あるいはそれらの中間体として有用な環状化合物の製造法に関する。背景技術

従来、環状化合物の合成法は、例えば、（1) 環状ケトン誘導体の場合は、分子内フリーデル.クラフツ反応による方法 (特開昭 57-192379など）、 (2) 環状アクリル酸誘導体の場合は、ジエステル誘導体を Dieckmannタイプの環化反応により閉環させ、還元、脱水反応を行うことにより合成する方法（J. Chem. Res., Synop. , (1987), (12), 394- 5など）、 (3) 環状アルケン誘導体の場合は、分子内 WitUg反応による方法 (W098/55475など)等が報告されていた。

しかしながら、 J. Heterocyclic Chem. , 31, 351-355 (1994)、 Heterocycles, 49, 215-232 (1998)、 J. Heterocyclic Chem. , .33, 1909-1913 (1996)などに有用な中間体が種々開示されているにもかかわらず、環状化合物（特に、 8員環以上の環状化合物）の合成は一般に困難であり、合成が可能な場合でも、低収率であるのが現状であった。

以上のような現状から、特に環状アルケン誘導体は、その特徴的な構造により、例えば環状ケトン誘導体あるいは環状アクリル酸誘導体等の様々な誘導体に導くことができるため、簡便な製造法（例えば、入手が容易な安価な原料を用いることが可能であり、廃棄に問題のない試薬や大量合成に適した試薬を使用することが可能であり、工程が短く、あるいは操作が簡単な製造法）の確立が望まれている。 · 発明の開示

本発明者らは種々検討した結果、活性メチレン誘導体を中間体として用い、炭酸ジエステル存在下で環化反応を行うことにより、環状アルケン誘導体を安価かつ簡便に製造できることを見い出し、これらの知見に基づいて、さらに検討した結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

(1) 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 Wは置換されていてもよいエチレンまたは置換されていてもよいビニレンを示し、該エチレンまたはビニレンが置換基を 2個有するとき、該置換基同士が結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Xは 2価の基（好ましくは、直鎖部分の厳子数が 3以上の 2価の基）を示す（但し、 Wが置換されていてもよいビニレンを示すとき、ー _( 11₂— 2は— ¹ー ²— ( 11₂—2

(式中、 X¹は硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 X²は置換されていてもよいエチレンを示す）でない） ] で表される化合物またはその塩を炭酸ジエステルを含む溶媒中で閉環反応に付すことを特徴とする、式

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩の製造法；

(2) Xが、直鎖部分の原子数が 1〜12 (好ましくは、直鎖部分の原子数が 3 -12) の 2価の基である前記（1) 記載の製造法；

(3) Zがエステル化された力ルポキシル基である前記（1) 記載の製造法； (4) R³が水素原子である前記（1) 記載の製造法；

(5) 塩基の存在下に反応を行うことを特徴とする前記（1) 記載の製造法；

(6) 塩基がアルコラートである前記（5) 記載の製造法；

(7) 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 R¹および R²はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R¹と R²は結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、破線と実線の組み合わせは一重結合または二重結合を示し、 Xは 2価の基（好ましくは、直鎖部分の原子数が 3以上の 2価の基）を示す（但し、破線と実線の組み合わせが二重結合を示すとき、一 X— CH₂_Zは一 X¹— X²_CH₂— Z (式中、 X¹ は硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 X²は置換されていてもよいエチレンを示す）でない） ] で表される化合物またはその塩を炭酸ジエステルを含む溶媒中で閉環反応に付すことを特徴とする、式

(8) Xが、直鎖部分の原子数が 1〜 12 (好ましくは、直鎖部分の原子数が 3 -12) の 2価の基である前記（7) 記載の製造法；

(9) Zがエステル化された力ルポキシル基である前記（7) 記載の製造法； (10) R³が水素原子である前記（7) 記載の製造法；

(11) 塩基の存在下に反応を行うことを特徴とする前記（7) 記載の製造法；

(12) 塩基がアルコラートである前記（11) 記載の製造法；

(13) 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 R³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、破線と実線の組み合わせは一重結合または二重結合を示し、環 Aは置換されていてもよい環を示し、 Xは 2価の基（好ましくは、直鎖部分の原子数が 3以上の 2価の基）を示す（但し、環 Aが置換されていてもよいベンゼン環を示し、破線と実線の組み合わせが二重結合を示すとき、一 X_CH₂— Zは — X¹— X²— CH₂— Z (式中、 X¹は硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 X²は置換されていてもよいエチレンを示す）でない） ] で表される化合物またはその塩を炭酸ジエステルを含む溶媒中で閉環反応に付すことを特徵とする、式

(14) Xが、直鎖部分の原子数が 1〜 12 (好ましくは、直鎖部分の原子数が 3-12) の 2価の基である前記（13) 記載の製造法；

(15) Zがエステル化された力ルポキシル基である前記（1.3)記載の製造法；

(16) R³が水素原子である前記（13) 記載の製造法；

(17)塩基の存在下に反応を行うことを特徴とする前記（13)記載の製造法；

(18) 塩基がアルコラートである前記（17) 記載の製造法；

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 Wは置換されていてもよいエチレンまたは置換されていてもよいビニレンを示し、該エチレンまたはビニレンが置換基を 2個有するとき、該置換基同士が結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 X"は直鎖部分の原子数が 4以上の 2価の基を示す] で表される化合物またはその塩；

(20) X"が、直鎖部分の原子数が 4〜6の 2価の基である前記（19)記載の化合物；

(21) Zがエステル化されたカルボキシル基である前記（19)記載の化合物； (22) R³が水素原子である前記（19) 記載の化合物；

(23) 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 R¹および R²はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R¹と R²は結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、破線と実線の組み合わせは一重結合または二重結合を示し、 X"は直鎖部分の原子数が 4 以上の 2価の基を示す] で表される化合物またはその塩； (24) X"が、直鎖部分の原子数が 4〜6の 2価の基である前記（23)記載の化合物；

(25) Zがエステル化されたカルボキシル基である前記（23)記載の化合物； (26) R³が水素原子である前記（23) 記載の化合物；

(27) 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 R³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、破線と実線の組み合わせは一重結合または二重結合を示し、環 Α·は置換されていてもよい環を示し、 X"は直鎖部分の原子数が 4以上の 2価の基を示す] で表される化合物またはその塩；

(28) X"が、直鎖部分の原子数が 4〜6の 2価の基である前記（27)記載の化合物；

(29) Zがエステル化された力ルポキシル基である前記（27)記載の化合物； (30) R³が水素原子である前記（27) 記載の化合物；等に関する。

本明細書中で用いられる「電子吸引基」としては、例えば、（i)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ii)式—（CO)R⁴ (式中、 R⁴は水素または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、（iii)二トリル基、（iv)ニトロ基、（V)式一（SO_m)R⁵ (式中、 mは 1または 2を示し、 R⁵は置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、（vi)式一 PR⁶R⁷ (式中、 R⁶および R⁷はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、（vii)式—（PO)(OR⁸)(OR⁹) (式中、 R ⁸および R ⁹はそれぞれ水素または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、（viii)置換されていてもよいァリ一ル基、（ix)置換されていてもよいアルケニル基、（X)ハロゲン原子（例えば、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、（xi)ニトロソ基など、好ましくはエステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、式—（C〇）R Ί

⁴で表される基、二トリル基、ニトロ基、式 _(SO_m)R⁵で表される基、式—P R⁶R⁷で表される基、式—（PO) (OR⁸) (OR⁹)で表される基、さらに好ましくはエステル化されたカルボキシル基（例、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 t一ブトキシカルボニルなどのアルキルでエステル化された力ルポキシル基）などが挙げられる。

前記（i)の「エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基」における「エステル化されたカルボキシル基」としては、式一（CO) OR^{1 Q} (式中、 R^1Qは置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基などが挙げられ、「アミド化された力ルポキシル基」としては、式—（CC NRUR¹² (式中、 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ水素または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R ¹¹および R ¹²は互いに結合して隣接する窒素原子とともに 5 7員（好ましくは 5 6員）の環状アミノ（例、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ル、イミダゾールなど）を形成していてもよい）で表される基などが挙げられる。

また、前記（vi)あるいは (vii)の式中、 R⁶および R⁷あるいは R⁸および R⁹は互いに結合して、例えば、低級 (C₂一 ₆) アルキレン (例、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなど) 、低級 (C₂— ₆) アルケニレン (例、一 CH₂ - C H=CH—、一 CH₂— CH₂ - CH=CH—、一 CH₂— CH= CH_ CH₂—など）、低級 (C₄_₆) アルカジエ二レン（例、 — CI-I=CH— CH=CH—など) など、好ましくは低級 (C ₆) アルキレン、さらに好ましくは低級 (C₂一 ₄) ァルキレンを形成していてもよく、これらの 2価の基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン、 C^— ₄アルキル、。^4アルコキシなどが挙げられる。

前記 (viii)の置換されていてもよいァリール基における「ァリール基」としては、例えば、フエニル、ナフチルなどの C₆— ₁₄ァリールなど、好ましくは C₆—ェ。ァリールなど、さらに好ましくはフエニルなどが挙げられる。該ァリール基は、後述の「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を 1 3個有していてもよい。

前記（ix)の置換されていてもよいアルケニル基における「アルケニル基」としては、例えば、ビニル、ァリル（allyl)、クロチル、 2一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜10のアルケニルなど、好ましくは低級（C₂_₆) アルケニルなど、さらに好ましくはビュルなどが挙げられる。該ァルケニル基は、後述の「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を 1〜3個有していてもよい。

本明細書中で用いられる「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、

(1) アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネォペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C — 。アルキル、好ましくは低級（(^_₆) アルキルなどが挙げられる）；

(2) シクロアルキル (例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等の C ₃_₇シクロアルキル等が挙げられる) ；

(3) アルケニル（例えば、ビニル、ァリル（allyl)、クロチル、 2 _ペンテニル、 3—へキセニルなどの炭素数 2〜10のアルケニル、好ましくは低級（C₂_₆) アルケニルなどが挙げられる）；

(4) シクロアルケニル (例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる）；

(5) アルキニル（例えば、ェチェル、 1一プロピニル、 2 _プロピニル、 1一ブチェル、 2—ペンチニル、 3—へキシニルなどの炭素数 2〜10のアルキニル、好ましくは低級（C₂— ₆) アルキニルなどが挙げられる）；

(6) ァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどの C 6 ₄ァリール、好ましくは。ァリール、さらに好ましくはフエニルなどが挙げられる）；

(7) ァラルキル（例えば、フエ二ルー Ci— ₄アルキル (例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げられる）；などが挙げられ、なかでも、アルキルが好ましく、メチル、ェチルなどの d_₄アルキルがさらに好ましく、とりわけ、メチルが好ましく用いられる。

該炭化水素基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C^— ₄アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノアルキルァミノ、ジじ丄

—₄アルキルァミノ、テトラヒドロピロ一ル、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾ一ルなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 (例、カルボキシル、

(^ _₄アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、モノアルキル力ルバモイル、ジアルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン原子またはアルコキシで置換されていてもよいアルキル (例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン原子またはアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロェトキシなど) 、ホルミル、 c ₂ _₄アルカノィル (例、ァセチル、プロピオニルなど) 、アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど) 、

C i _₄アルキルスルフィニル (例、メタンスルフィエル、ェ夕ンスルフィニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。

上記式中、 Wで示される「置換されていてもよいエチレン」および「置換されていてもよいビニレン」における「エチレン」および「ビニレン」としては、式 — C H ₂— C H ₂— および式 - C H= C H - で表される 2価の基が挙げられる。これらの 2価の基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、後述の R ¹および R ²で示される「ハロゲン原子」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよぃチオール基」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」などと同様な基が挙げられる。該エチレンまたはビニレンが置換基を 2個有するとき、該置換基同士が結合して置換されていてもよい環を形成してもよい。また、 R ¹および R ²は結合して置換されていてもよい環を形成してもよい。ここで、置換されていてもよい環としては、後述する環 Aとしての置換されていてもよい環（好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環など）と同様なものなどが挙げられる。

上記式中、 R ¹および R ²で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

上記式中、 R ¹および R ²で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、置換基の数としては、 0〜2個の何れでもよく、置換基が 2個存在する場合、 2個の置換基が同一でも異なっていてもよい。また、 2個の置換基は互いに結合して瞵接する窒素原子とともに 5〜 7員（好ましくは 5〜 6 員）の環状アミノ（例、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ル、イミダゾールなど）を形成していてもよい。上記式中、 R ¹および R ²で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」で置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。

上記式中、 R ¹および R ²で示される「置換されていてもよいチオール基」としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」で置換されていてもよいチオール基などが挙げられる。

上記式中、 R ¹および R ²で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種（好ましくは 1ないし 2種）を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む 5〜 7員の芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが挙げられる。

ここで「芳香族複素環」としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾ一ル、イソォキサゾール、チアゾ一ル、イソチアゾール、イミダゾ一ル、ピラゾ一ル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾ一ル、 1 , 2 , 4一ォキサジァゾール、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ル、フラザン、 1 , 2 , 3— チアジアゾール、 1 , 2 , 4—チアジアゾ一ル、 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル、 1， 2 , 3—卜' Jァゾール、 1 , 2 , 4—トリァゾール、テ卜ラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）などが挙げられ、「非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピベリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ピラン等の 5〜7員（好ましくは 5〜 6員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）など、あるいは前記した芳香族単環式複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した 5〜 6員の非芳香族複素環などが挙げられ、該複素環としては、 5〜 6員の芳香環が好ましく、さらにフラン、チォフェン、ピロ一ル、ピリジン（好ましくは、 6員環）などが好ましい。

該複素環が有していてもよい置換基としては、前述の「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な置換基などが挙げられ、置換基の数としては、 1ないし 3個が挙げられる。

上記式中、 Zとしては、エステル化されたカルボキシ.ル基が好ましく、 R³としては、水素原子が好ましく、 R¹および R ²としては、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、水素原子がより好ましく、 R¹および R²としては、互いに結合して置換されていてもよいベンゼン環を形成していることが好ましい。

本明細書中で用いられる「置換されていてもよいベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、前述の「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様な置換基；スぺ一サー（例えば、直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基など）を介して結合していてもよい、前述の「置換されていてもよいァリール基」（好ましくは、直接結合する、前述の「置換されていてもよいァリ一ル基」）などが挙げられるが、なかでも、電子供与基であることが好ましい。置換基の数としては、 1ないし 4個が挙げられる。

ここで、「スぺ一サ一」としては、例えば、一（CH₂) _a— [&は1〜4の整数（好ましくは 1〜2の整数）を示す] 、一（CH₂) _b-X' - [bは 0〜3の整数（好ましくは 0〜1の整数）を示し、 X'は置換されていてもよいイミノ基（例、低級（ ^— ₆)低級アルキル、低級（C₃— ₇) シクロアルキル、ホルミル、低級（C ₂— ₇) 低級アルカノィル、低級（(：低級アルコキシ—カルボニルなどで置換されていてもよいイミノ基など）、カルボ二ル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子（例、 _S(0)_n— (nは 0〜2の整数を示す）など）を示す] 、 — CH-CH—、一 C≡C―、 -CO-NH-, — S〇₂— NH—など（好ましくは一（CH₂) b—X'—、さらに好ましくは一 CH₂— 0—）が挙げられる。これらの基が「置換されていてもよいベンゼン環」と結合するのは、左右何れの結合手であってもよいが、右側の結合手を介して「置換されていてもよいベンゼン環」と結合するのが好ましい。

また、 R ¹および R ²が結合して形成する環および上記式中 Aで示される「置換されていてもよい環」としては、例えば、 C ₅ _ ₇シクロアルカン（例、シクロべンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン等) 、 C ₅_ ₇シクロアルゲン（例、 1 ーシクロペンテン、 2—シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 2—シクロへキセン、 3—シクロへキセン等) 、 C ₅ _ ₆シクロアルカジエン (例、 2 , 4—シクロペンタジェン、 2 , 4—シクロへキサジェン、 2 , 5—シクロへキサジェン等）などの 5〜 7員（好ましくは 5〜 6員）の飽和または不飽和の脂環式炭化水素；ベンゼン、ナフ夕レン、ァズレン、ァセナフチレンなどの 6〜 1 4員の芳香族炭化水素；酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種（好ましくは 1ないし 2種）を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む 5〜 7員の芳香族複素環、飽和または不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）等；などが挙げられる。

ここで「芳香族複素環」としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チォフェン、ピロ一ル、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾ一ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、 1 , 2 , 3 —ォキサジァゾ一ル、 1 , 2 , 3ーチアジアゾ一ル、 1 , 2， 3 -トリァゾ一ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等）などが挙げられ、「非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピぺリジン、モルホリン、チォモルホリン、テトラヒドロピラン、ピぺラジン、ピランなどの 5〜7員（好ましくは 5〜6員）の飽和または不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）など、あるいは前記した芳香族単環式複素環の一部または全部の二重結合が飽和した 5〜 6 員の非芳香族複素環などが挙げられる。

また、 R ¹および R ²が結合して形成する環および上記式中 Aで示される「置換されていてもよい環」は、前記した単環が 2〜3個（好ましくは、 2個）縮合して縮合環を形成していてもよい。かかる縮合環の好ましい例としては、同一または異なった 2個の複素環（好ましくは、 1個の複素環と 1個の芳香族複素環、さらに好ましくは、同一または異なった 2個の芳香族複素環）が縮合した環； 1個の複素環と 1個の同素環（好ましくは、 1個の複素環と 1個のベンゼン環、さらに好ましくは、 1個の芳香族複素環と 1個のベンゼン環）が縮合した環；などが挙げられ、このような縮合環の具体例としては、例えば、インドール、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、イミダゾ [1, 2-a]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリンなどが挙げられる。

R ¹および R ²が結合して形成する環および Aで示される「置換されていてもよい環」としては、 5〜6員の芳香環が好ましく、さらにベンゼン、フラン、チォフェン、ピロ一ル、ピリジン（好ましくは、 6員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。

R ¹および R ²が結合して形成する環および環 Aはそれぞれ置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、前記した「置換されていてもよいベンゼン環」における「ベンゼン環」が有していてもよい置換基と同様な置換基が挙げられ、 1〜 3個同一または異なった置換基が、置換可能ないずれの位置に置換していてもよい。

上記式中、 Xで示される「2価の基」としては、直鎖部分の原子数が 3以上の 2価の基が好ましく、例えば、式

式

または式

において、環 Bが 5ないし 16員環（好ましくは 5ないし 12員環、さらに好ましくは 7ないし 10員環、とりわけ好ましくは 8ないし 10員環）を形成しうるものであれば何れでもよい。すなわち、 Xとしては、直鎖部分の原子数が 1〜1 2 (好ましくは 1ないし 8、さらに好ましくは 3ないし 6、とりわけ好ましくは 4ないし 6) の 2価の基であれば何れでもよいが、その具体例としては、例えば、

(1) — (C¾)_al_ (alは 1〜12、好ましくは 3〜12の整数を示す。 ) 、 — (CH₂)_a2 一 (CH=CH)一 (CH₂)_a3- (a2, および a3はそれぞれ同一または異なって 0〜10の整数を示す。但し、 a2および a3の和は 10以下、好ましくは 1〜10である）、—（C )_a4 一 (CH=C=CH)一 (CH₂)_a5- (a4および a5はそれぞれ同一または異なって 0〜9の整数を示す。但し、 a4および a5の和は 9以下である）、

(2)一（C )_bl— Y—（CH₂)_b2—（Mおよび b2は同一または異なって 0〜11の整数を示す。但し、 blと b2との和は 11以下、好ましくは 2〜11である。 Yは 0, S, NH を示す）、一（C¾)_b3— Y— (CH₂)_b4 - (CH=CH)一 (CH₂)_b5-もしくは一（CH₂)_b5—（CH=CH) -(CH₂)_b4-Y-(CH₂)_b3- 0)3, b4および b5はそれぞれ同一または異なって 0〜9 の整数を示す。但し、 b3, b4および b5の和は 9以下である。 Yは 0， S, NHを示す）、一（CH₂)_b6— Y— (CH₂)_b7- (CH=C=CH)—（CH₂)_b8—もしくは一（CH₂)_b8— (CH=C=CH) 一（CH₂)_b7— Y—(CH₂)_b6— (b6, b7および b8はそれぞれ同一または異なって 0〜8 の整数を示す。但し、 b6, b7および b8の和は 8以下である。 Yは 0, S, NHを示す）、

(3) -(CH₂)_cl-(N=CH)-(CH₂)_c2- (clおよび c2は同一または異なって 0〜10の整数を示す。但し、 clと c2との和は 10以下、好ましくは 1〜10である）、一 (CH₂)_c3 ― (N=CH) - (CH₂) _c4— (CH=CH)― (CH₂) _c5—もしくは一（CH₂) _c5— (CH=CH)一 (CH₂) _c4一 (N=CH)一 (CH₂)_c3- (c3, c および c5はそれぞれ同一または異なって 0〜8の整数を示す。但し、 c3, c4および c5の和は 8以下である）、一（CH₂)_e6— (N=CH)一 (CH₂)_c7 一 (CH=C=CH)一 (CH₂) _c8—もしくは一（CH₂) _c8— (CH=C=CH)― (CH₂) _c7— (N-CH) - (CH₂) _c6 一 (c6, c7および c8はそれぞれ同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 c6, c7および c8の和は 7以下である）、

(4) -(CH₂)_dl-(CH=N)-(CH₂)_d2- (dlおよび d2は同ーまたは異なって0〜10の整数を示す。但し、 dlと d2との和は 10以下、好ましくは 1〜10である）、一（C¾)_d3 一 (CH=N) -,(C¾) _d4— (CH=CH) - (CH₂) _d5—もしくは一（CH₂) _d5— (CH=CH)一（C¾) _d4— (CH=N)一 (C¾)_d3- (d3, d および d5はそれぞれ同一または異なって 0〜8の整数を示す。但し、 d3, d および d5の和は 8以下である）、一（C¾)_d6— (CH=N)一 (CH₂)_d7 - (CH=OCH)― (CH₂) _d8—もしくは一（CH₂) _d8— (CH=C=CH) - (CH₂) _d7— (CH=N)— (CH₂) _d6 - (d6, d7および d8はそれぞれ同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 d6, d7および d8の和は 7以下である）、

(5) -(CH₂)_eI-(N=N)-(CH₂)_e2- (elおよび e2は同一または異なって！)〜 10の整数を示す。但し、 elと e2との和は 10以下、好ましくは 1〜10である）、 —（C¾)_e3 - (N=N)一 (CH₂) _e4- (CH=CH)一 (CH₂) _e5—もしくは一（C¾) _e5— (CH=CH) - (CH₂) _e4 - (N=N)-(CH₂)_e3- (e3, e4および e5はそれぞれ同一または異なって 0〜8の整数を示す。但し、 e3， e4および e5の和は 8以下である）、 _ (CH₂)_e6—（N=N)— (CH₂)_e7 一 (CH-C=CH) - (CH₂) _e8—もしくは一（CH₂) _e8_ (CH=C=CH)― (CH₂) _e7_ (N=N)― (CH₂) _e6— (e6, e7および e8はそれぞれ同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 e6, e7および e8の和は 7以下である）、

(6) - (CH₂)„-Y- (CH₂) _f2- (N=CH) - (CH₂) _f3- (fl， f2および f3は同一または異なって 0〜9の整数を示す。伹し、 fl， f2および f3の和は 9以下である。 Yは 0,' S, 冊を示す）、 - (C¾) _t3- (N=CH) - (CH₂) _f2-Y- (CH₂) _fl- (fl, f2および f3は同一または異なって 0〜9の整数を示す。但し、 Π, および f3の和は 9以下である。 Yは 0, S, NHを示す) 、 - (C¾) _f4- (CH=CH) - (CH₂) _[5-Y- (C¾) _f6- (N=CH) 一（C¾)_n— (f4, f5, f6および f7は同一または異なって 0〜7の整数を示す。伹し、 f4， f5, f 6および f 7の和は 7以下である。 Yは 0， S, Mを示す）、一（CH₂)_f8 -Y- (CH₂) _f9- (CH=CH) - (CH₂) _no- (N=CH) - (C¾) _m- (f8, f9, Π0および Π1は同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 f8， f9,' Π0および fllの和は 7 以下である。 Yは 0， S, NHを示す) 、一（C¾)_fl2— Y—（CH₂)_fl3— (N=CH)— (C¾)„₄ -(CH=CH)- (CH₂)_fl5- (Π2, fl3, Π4および Π5は同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 Π2， Π3, f 14および f 15の和は 7以下である）、一（CH₂)_f7 - (N=CH) - (CH₂) _f6-Y- (CH₂) _f5- (CH=CH) - (CH₂) _r4- (f4, f5, f 6および Πは同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 f4, 〖5， f 6および f7の和は 7以下である。 Yは 0， S, NHを示す）、一（CH₂) _fll—（N=CH)— (C¾) _fl0- (CH=CH)一 (CH₂) _f9— Y -(CH₂) _[8- (f8, f9, Π0および fllは同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 f8， f9, Π0および Π1の和は 7以下である。 Υは 0, S, ΝΗを示す）、 ― (CH₂) _ng- (CH=CH) - (CH₂) _[14- (N=CH) - (CH₂) _fl3-Y- (CH₂) _fl2- (fl2, fl3, f 14および f 15は同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 fl2， fl3, Π4および fl5 の和は 7以下である）、

(7) - (CH₂)_gl-Y- (CH₂)_g2- (CH=N) - (CH₂)_g3- (gl， g2および g3は同一または異なって 0〜9の整数を示す。但し、 gl, g2および g3の和は 9以下である。 Yは 0, S, NHを示す) 、 - (CH₂)_g3- (CH=N) - (CH₂)_g2-Y- (CH₂)_gl- (gl, g2および g3は同一または異なって 0〜9の整数を示す。但し、 gl, g2および g3の和は 9以下である。 Yは 0, S, Mを示す）、 - (CH₂)_g4- (CH=CH) - (CH₂)_g5-Y- (CH₂)_g6- (CH=N) 一（CH₂)_g7— (g4, g5, g6および g7は同一または異なって 0〜7の整数を示す。伹し、 g4, g5, g6および g7の和は 7以下である。 Yは 0, S, NHを示す）、一（CH₂)_g8 -Y- (CH₂)_g9- (CH=CH) - (C¾)_gl0- (CH=N) - (CH₂)_gll- (g8, g9, glOおよび gllは同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 g8, g9, glOおよび gllの和は 7 以下である。 Yは 0, S, NHを示す) 、 - (CH₂)_gl2-Y- (CH₂)_gl3- (CH=N) - (CH₂)_gl4 _(CH=CH)_(C¾)_gl5― (gl2, gl3, gl4および gl5は同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 gl2, gl3, g および gl5の和は 7以下である）、 —（CH₂)_g7 - (CH=N) - (CH₂)_g6-Y- (CH₂)_g5- (CH=CH) - (CH₂)_g4- (g4， g5, g6および g7は同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 g4， g5, g6および g7の和は 7以下である。 Yは 0, S， NHを示す）、一 (CH₂)_gll-(CH=N) - (CH₂)_gl。一 (CH=CH)一 (C¾)_g9— Y 一（CH₂)_g8— (g8, g9, glOおよび gllは同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 g8， g9, glOおよび gllの和は 7以下である。 Yは 0， S, NHを示す）、 ― (CH₂)_gl5- (CH=CH) - (CH₂)_gl4- (CH=N) - (CH₂)_gl3-Y- (CH₂)_gl2 - (gl2, gl3, gl4および gl5は同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 gl2， gl3, gl4および gl5 の和は 7以下である）、

(8) - (C¾)_hl-Y- (CH₂)_h2- (N=N) - (C¾)_h3- (hi, h2および h3は同一または異なって 0〜9の整数を示す。但し、 hi, h2および h3の和は 9以下である。 Yは 0, S, NHを示す）、一（C )_h3— (N=N)_(C¾)_h2— Y—（C¾)_hl— (hi, h2および h3は同一または異なって 0〜9の整数を示す。但し、 hi, h2および h3の和は 9以下である。 Yは 0， S， NHを示す）、― (C¾)_h4— (CH=CH) - (CH₂)_h5— Y— (CH₂)_h6- (N=N)― (C¾)_h7 一（h4， h5, h6および h7は同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 h4， , h5, h6および h7の和は 7以下である。 Yは 0, S， NHを示す）、 _ (C¾)_h8_Y_ (CH₂)_h9 - (CH=CH) - (CH₂)_hl0- (N=N) - (CH₂)_hn- (h8, h9, hlOおよび hllは同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 h8, h9， M0および hllの和は 7以下である。 Yは 0, S, NHを示す）、一（C¾)_hl2_Y_ (CH₂)_hI3- (N=N)― (CH₂)_hl4- (CH=CH)― (CH₂)_hl5 - (hl2, hl3, hl4および hl5は同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 hl2, hl3, M4および hl5の和は 7以下である) 、 — (CH₂)_h7— (N=N)— (CH₂)_h6— Y — (CH₂)_h5—（CH=CH)— (CH₂)_h4— (h4, h5, h6および h7は同一または異なって 0〜7 の整数を示す。但し、 h4， h5, h6および h7の和は 7以下である。 Yは 0, S, NH を示す）、 - (CH₂)_hll- (N=N) - (CH₂)_hl0- (CH-CH) - (C¾)_h9-Y- (CH₂)_h8- (h8， h9, hlOおよび hllは同一または異なって 0〜7の整数を示す。但し、 h8， h9, hlOおよび hllの和は 7以下である。 Yは 0， S, NHを示す）、―（CH₂)_hl5— (CH-CH)― (CH₂)_hl4 — (N=N)— (CH₂)_hl3— Y— (C )_hl2— （hi 2， hi 3， hl4および hi 5は同一または異なつて 0〜7の整数を示す。但し、 hl2， hl3, Μ4および hl5の和は 7以下である）、

(9) - (C¾) _η-Υ'- (CH₂)_j2-Y²- (CH₂)_j3- (jl, j2および j3は同一又は異なって 0〜10の整数を示す。但し、 ]'1, ]'2および j 3との和は 10以下、好ましくは 1〜 10である。 Y¹はおよび Y²はそれぞれ 0， S, Mを示す）、 —（CH₂)_j4— Y⁴_(C¾)_j5 一 Y⁵— (CH₂)_j6— Y⁶—（CH₂)_j7— (j4, j5, j 6および]' 7は同一又は異なって 0〜9の整数を示す。但し、 j4, ]·5, ]· 6および]' 7の和は 9以下である。 Υ⁴, Υ⁵, Υ⁶および Υ⁷はそれぞれ 0， S, ΝΗを示す）等が挙げられ、具体的には、例えば、 _0—、一 0 一（C¾)_kl一（klは〜 5、好ましくは 2〜5の整数）、一 0— CH=CH_、 — 0— CH₂ 一 CH=CH―、一 0— CH=CH— C¾—、 —（CH₂)_kl— 0— （klは 1〜5、好ましくは 2〜5 の整数）、 —CH=CH— 0—、 — CH「 CH=CH— 0—、 — CH=CH— CH₂— 0_、 - S -、一 S— (CH₂)_k2- (k2は 1〜5、好ましくは 2〜5の整数）、 —S— CH=CH―、 — S— C — CH=CH—、 — S— CH=CH— CH₂—、一（C¾)_kl—S— (klは 1〜5、好ましくは 2〜5の整数）、一 CH=CH— S―、一 C 一 CH=CH_S―、一 CH=CH— CH₂— S―、 - NH -、 -NH- (CH₂)_k2— （k2は 1〜5、好ましくは 2〜5の整数）、 — NH— CH=CH—、 — NH— CH₂ 一 CH=CH—、 — NH— CH=CH— C¾一、一（CH₂)_kl— NH— (klは 1〜5、好ましくは 2〜5 の整数）、 — CH=CH_NH—、 -C¾-CH=CH-NH- — CH=CH— CH₂— NH—、一（C¾) _k2— (k2は 1〜5、好ましくは 2〜5の整数）、 -CH=CH -、 _C¾— CH―、 -CH=CH 一 CH₂—、 _N=CH -、 — CH=N—、一 N=N―、 — C¾— N=CH—、一 CH₂— CH=N―、 — C¾ 一 N=N―、 _N=CH_C —、一 CH=N_CH₂_、 — N=N— CH₂—等の 2価の基が挙げられるが、好ましくは、一 0—（CH₂)_kl_ (klは 1〜5、好ましくは 2〜5、さらに好ましくは 3〜5の整数）、一 S—（C )_k2— (k2は 1〜5、好ましぐは 2〜5、さらに好ましくは 3〜5の整数）、 _NH— (C )_k2— （k2は 1〜5、好ましくは 2〜5、さらに好ましくは 3〜5の整数）、 _(C )_k2— (k2は 1〜5、好ましくは 2〜5、さらに好ましくは 3〜5の整数）、一（CH₂)_kl— 0— (klは 1〜5、好ましくは 2〜5、さらに'好ましくは 3〜5の整数）、一（CH₂)_kl— S— （klは 1〜5、好ましくは 2〜5、さらに好ましくは 3〜5の整数）、 _(CH₂)_kl—NH— (klは 1〜5、好ましくは 2〜 5、更に好ましくは 3〜5の整数）等が挙げられ、更に好ましくは、一 0—（CH₂)₂—、一 0—（C¾)₃—、一 0— (CH₂)₄—、一 0—（C¾)₅—、一 S—（CH₂)₃—、 — S_(C¾)₄ -、一 S_(C¾)₅_、一NH—(CH₂)₃—、 — NH -（CH₂)₄—、 —NH— (C¾)₅—等が挙げられる。また、該 2価の基は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、該 2価の基に結合可能であればいずれでもよく、例えば、 R¹および R ²として例示されたハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが挙げられる。また、該置換基同士が結合して、該 2 価の基とともに環を形成してもよく、かかる環としては、 R¹と R²とが結合して形成する環と同様なものが例示される。また、前記した Xで示される「2価の基」において、直鎖部分を構成する原子が硫黄原子である場合、該硫黄原子は酸化されていてもよく、具体的には、 - S -、 -SO-および- S0₂ -の何れであってもよい。さらに、 R¹と Xの置換基または R²と R³が結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、かかる環としては、 R¹と R²とが結合して形成する置換されていてもよい環と同様なものが例示される。 R¹と Xの置換基が結合して置換されていてもよい環を形成する場合、エチレンまたはビニレンと結合している Xの直鎖部分において、 1〜3番目（好ましくは 1〜2番目、さらに好ましくは 1番目）の原子への置換基と R¹とが結合するのが好ましい。

また、 Wで示される「置換されていてもよいエチレン」または「置換されていてもよぃビニレン」における「エチレン J または「ビニレン J の置換基と Xの置換基または R³とが結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、かかる環としては、 R¹と R²とが結合して形成する置換されていてもよい環と同様なものが例示される。このよう「エチレン」または「ビニレン」の置換基と Xの置換基が結合して環を形成する場合、エチレンまたはビニレンと結合している Xの直鎖部分において、 1〜3番目（好ましくは 1〜2番目、さらに好ましくは 1番目）の原子への置換基と「エチレン」または「ビニレン」の置換基とが結合するのが好ましい。

上記式中、「破線と実線」の組み合わせは一重結合または二重結合（好ましくは、二重結合）を示す。

また、上記の如く例示した置換基の種類に応じ、当該置換基を有する化合物が塩基性化合物となる場合は、常法に従い酸を使用して塩に変換することができる。かかる酸としては、反応に支障を来たさないものであれば、何れの酸であってもよく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、酒石酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、 P—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸などが挙げられる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ変換してもよい。

一方、上記の如く例示した置換基の種類に応じ、当該置換基を有する化合物が酸性化合物となる場合は、常法に従い塩基を使用して塩に変換することができる。かかる塩基との塩としては、反応に支障を来たさないものであれば、何れの塩基との塩であってもよく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性ァミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリゥム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジェタノ一ルァミン、トリンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられる。また、得られる化合物が塩である場合は常法に従つて遊離酸へ変換してもよい。

上記（1 ) 記載の反応は、例えば以下に示す反応条件で行われる。

式

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を炭酸ジエステルを含む溶媒中で閉環反応に付し、式

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を製造する。上記（1 ) 記載の反応は、塩基の存在下に行うのが好ましく、かかる塩基としては、例えば金属水素化合物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、などのアルカリ金属の水素化物など）、金属炭化水素（例、 n-ブチルリチウム、などの C ^₄アルキルとアルカリ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物など）、アルコラ一ト類（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、卜ブトキシナトリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、 t-ブトキシカリウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、卜ブトキシリチウムなどの。エアルコールの水酸基の水素がアルカリ金属で置換した化合物など）、アルカリ金属の水酸化物（例、 NaOH、 K0H、など）、塩基性炭酸塩（例、ナトリウム塩、力リウム塩などのアルカリ金属塩または力ルシゥム塩、マグネシゥム塩などのアル力リ土類金属塩との炭酸塩など）、塩基性炭酸水素塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩との炭酸水素塩など）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノン一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] —7—ゥンデセンなど）などが挙げられるが、なかでも金属水素化合物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、など）、アルコラート類（例、 aOMe, NaOEi, t-BuONa, t- BuOK、など）などが好ましく用いられ、とりわけアルコラ一ト類（例、 NaOMe、 NaOEt、 t-BuONa, t- BuOK、など）が好ましく用いられる。

上記（1 )記載の反応において用いられる塩基の量は、約 0. 〜 100当量、好ましくは 1〜5当量である。

反応溶媒としては、炭酸ジエステルを含有する溶媒であれば、何れでもよく、炭酸ジエステルの単独溶媒、 2種以上の炭酸ジエステルの混合溶媒、あるいはそれらの何れかと炭酸ジエステル以外の溶媒との混合溶媒などであってもよい。炭酸ジエステルとしては、 Z " - 0 ( C O) 0— Z ' [式中、 Z "および Z ' はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基（好ましくは置換されていてもよいァルキル基）を示す]で表される化合物などが挙げられるが、本反応を実施する反応温度において液体であるものが望ましい。また、 Z " および Z ' は同一であることが好ましく、炭酸ジエステルとしては、炭酸ジアルキルが好ましく、なかでも、炭酸ジメチル、炭酸ジェチル、などの炭酸ジアルキルエステルなどが好ましく用いられる。

1種または 2種以上の炭酸ジエステルに混合して用いられる「炭酸ジエステル以外の溶媒」としては、反応に支障を来たさないものであれば、何れの溶媒であつてもよく、例えば、ハロゲン系溶媒（例、塩化メチレン、ジクロロェタン、クロロホルム、など）、脂肪族炭化水素（例、 n-へキサン、など）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン（THF)、ジェチルエーテル、など）、極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド（DMS0)、など）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 2—メトキシエタノールなど）、ギ酸エステル（例、ギ酸アルキルエステルなど）、シユウ酸ジエステル（例、シユウ酸ジ (^ - 4アルキルエステルなど）などが用いられるが、なかでも、ジメチルホルムアミド (DMF)、アルコール類 (例、メタノール、ェタノ一ルなど）などが好ましく用いられる。

反応は適宜の混合溶媒を用いてもよいが、炭酸ジエステル（好ましくは、炭酸ジメチルまたは炭酸ジェチル）を含む溶媒中で反応させるのがよい。

反応温度は通常約- 20〜200°C、好ましくは約 10〜100°Cであり、反応時間は通常約 0. 1〜100時間、好ましくは約 0. 5〜50時間である。

上記（7 ) 記載の反応は、例えば以下に示す反応条件で行われる。

式

R X

z [式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を製造する。上記（7) 記載の反応は、上記'（1) 記載の反応と同様な条件で行うことができる。 '

上記（13) 記載の反応は、例えば以下に示す反応条件で行われる。

式

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を炭酸ジエステルを含む溶媒中で閉環反応に付し、式

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩を製造する。上記（13) 記載の反応は、上記（1) 記載の反応と同様な条件で行うことができる。

上記（1) 記載の反応で得られる式

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の中でも、式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 Wは置換されていてもよいエチレンまたは置換されていてもよいビニレンを示し、該エチレンまたはビニレンが置換基を 2個有するとき、該置換基同士が結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 X"は直鎖部分の原子数が 4以上の 2価の基（好ましくは、直鎖部分の原子数が 4、 5または 6の 2価の基）を示す] で表される化合物またはその塩；などは、文献未記載の新規化合物である。

また、上記（1 ) 記載の反応で得られる式

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩は、医薬品、農薬、食品、化粧品及び化学品あるいはそれらの中間体として有用である。例えば、上記（1 ) 記載の反応で得られる式

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を用いて、自体公知の方法（例えば、特開平 8— 73476号公報、 W099/55690、特開平 11一 302267号公報、特開平 11一 302270号公報、 WO 99 Z 5 1 42などに記載の方法）に従って、骨形成促進剤、 N a H交換阻害剤、頻尿 · 尿失禁治療剤、浮腫治療剤、中枢疾患治療剤などとして有用な医薬品を製造することも可能である。発明を実施するための最良の形態

以下の参考例、実施例を示し、本願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単なる例であって、本発明を何ら限定するものではない。実施例

一般的な 2-アルコキシベンズアルデヒド誘導体の合成

[参考例 1 ] 4- (2-ホルミルフエノキシ）酪酸ェチルエステル

サリチルアルデヒド（5.0g)、炭酸カリウム（6.2g)の DMF(15ml)懸濁液に 4 -プロモ酪酸ェチルエステル（6.6ml)を加え、 90°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、 1N塩酸で中和した。酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム精製 (n-へキサン/酢酸ェチル =4/1)を行い、有効区分を濃縮し、無色油状物の 4- (2-ホルミルフエノキシ）酪酸ェチルエステル（9.6g、収率 99%)を得た。

Ή -丽 R(CDC1₃, δ, 300MHz): 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.14-2.23 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.2Hz), 4.11-4.18(4H, m), 6.96-7.0 (2H, m), 7.52 (1H, dt, J=l.7, 7.1Hz),. 7.82 (1H, dd, J=l.7, 7.7Hz), 10.49 (1H, s). IR(neat, cm—¹): 1733, 1687, 1598, 1243.

[参考例 1] と同様な方法で、 [参考例 2] 〜 [参考例 4] に記載の化合物を合成した。

[参考例 2] 4- (4-ブロモ -2-ホルミルフエノキシ)酪酸ェチルエステル

無色油状物、収率 98%。 'Η - NMR(CDC1₃, δ, 300MHz)： 1.23 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.11-2.20 (2H, m), 2.50 (2H, t, J=7.2Hz), 4.08-4.16(4H, m), 6.85 (1H, d, J=8.9), 7.58 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.88 (1H, d, J=2.6Hz), 10.37 (1H, s) . IR(neat, cnf¹): 1731, 1683, 1590, 1272.

[参考例 3 ] 4- (2-ホルミル- 4-メトキシフエノキシ)酪酸ェチルエステル無色油状物、収率 99%。 'H-NMR(CDC1_3> δ, 300MHz)： 1.23 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.09-2.18(2H, m), 2.50 (2H, t, J=7.2Hz), 3.77 (3H, s), 4..05-4.15(4H, m), 6.90 (IH, d, J=9.1), 7.08 (IH, dd, J=9.1, 3.2Hz), 7.30 (IH, d， J=3.2Hz),

10. 3 (IH, s) . IR(neat, cm-¹): 1731, 1683, 1496, 1218.

[参考例 4] 5- (2-ホルミル- 4-メトキシフエノキシ）ペンタン酸ェチルエステル無色油状物、収率 99%。 'Η -画 R(CDC1₃, δ, 300MHz)： 1.21 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.80-1.87 (4H, i), 2.37 (2H, t, J=7.1Hz), 3.77 (3H, s), 4.01-4.1 (4H, m), 6.89 (IH, d, J=9.1Hz), 7.08 (IH, dd, J=9.1, 3.2Hz), 7.29 (IH, d, J=3.2Hz),

10.44 (IH, s) . IR(neat, cm—¹): 1731, 1683, 1496, 1218.

一般的な 2-ホルミル- N-メチルァニリン誘導体の合成

[参考例 5] 5-(4-ブロモ -2-ホルミル- N-メチルァニリノ）ペンタン酸

1-メチル -2-ピペリドン（5.0g)の 4N水酸化ナトリウム（22.1ml)懸濁液を加熱還流下で 8.5時間撹拌した。室温に冷却後、濃塩酸 (7.4ml)を加えた。炭酸ナトリウム（9.4g)、 5 -プロモ- 4-フルォロベンズアルデヒド（4.5g)の DMS0(74ml)溶液を加え、加熱還流下で 1.5時間撹拌した。室温に冷却後、 6N塩酸で約 pH=3.3に調製した。酢酸ェチル抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。析出した結晶をイソプロピルエーテル [IPE] (i20ml) に加熱溶解後、室温に放冷し、次いで氷冷で 1時間撹拌した。結晶を瀘取し、 IPE で洗浄した。減圧乾燥 (40° 1時間）して、黄色結晶の 5- (4-ブロモ -2-ホルミル - N -メチルァニリノ）ペンタン酸（4.0g、収率 57%)を得た。

即.72— 73°C. 'H-NM CCDClg, δ, 300MHz) :1.61-1.69 (4Η, m), 2.36 (2Η, t, J=6.7Hz), 2.87 (3H, s), 3.13(2H, t, J-6.9Hz), 6.97 (IH, d, J=8.8Hz), 7.5 (IH, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.86 (IH, d， J=2.5Hz), 10.17 (IH, s). Anal. Calcd for C₁₃H₁₆N0₃Br： C, 49.70; H, 5.13; N, 4.46； Br, 25.43. Found: C, 49.75; H, 5.16; N, 4.45; Br, 25.40. IR(KBr, cm—¹) :1731, 1648.

[参考例 5] と同様な方法で、 [参考例 6] 〜 [参考例 8] に記載の化合物を合成した。 [参考例 6 ] 5- (2 ホルミル -N -メチルァニリノ）ペンタン酸

黄色油状物、収率 37%。 'H-NMRCCDClj, δ, 300MHz) :1.64-1.73 (4Η, m), 2.38 (2H, t, J=6.7Hz), 2.90 (3H, s), 3.17(2H, t, J=6.9Hz), 7.04-7.13(2H, m), 7.50 (IH, dd, J=l.7, 5.5Hz), 7.80 (IH, dd, J=l.7, 7.7Hz), 10.28 (IH, s).

IR(neat, cm"¹) :1708, 1683.

[参考例 7] ホルミル _4-ニトロ- N-メチルァニリノ）ペンタン酸

黄色結晶、収率 93%。 rap.107-108°C. Ή -醒 R(CDC1₃, δ, 300MHz) :1.60-1.67 (2Η, m), 1.75-1.81 (2Η, m), 2.38 (2Η, t, J=6.7Hz), 2.90 (3H, s), 3.43 (2H, t, J=7.4Hz), 6.98 (IH, d, J=9.4), 8.20 (IH, dd, J -9.4, 2.8Hz), 8.58 (IH, d, J=2.8Hz), 9.67 (IH, s). IR(Kbr, cm"¹) :1704, 1677, 1598, 1324, 1307.

[参考例 8] 6- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-メチルァニリノ）へキサン酸

黄色結晶、収率 80%。mp.95- 96°C. 'Η-醒 R(CDC1₃, <5, 300MHz) :1.27-1.32 (2H, m), 1.54-1.66 (4H, m), 2.31 (2H, t, J=7.4Hz), 2.83 (3H, s), 3.08 (2H, t, J-7.5Hz), 6.93 (IH, d, J=8.8Hz), 7.50 (IH, dd, J=8.8, 2.5Hz) , 7.83 (IH, d, J=2.5Hz), 10.12 (IH, s). Anal. Calcd for C H₁₈N0₃Br: C, 51.23; H, 5.53; N, 4.27; Br, 24.35. Found: C, 51.25; H, 5.54; N, 4.21; Br, 24.48. IR(KBr, cm—り：1720, 1644.

一般的な 2-ホルミル- N-ベンジルァニリン誘導体の合成

[参考例 9 ] 5- (4-ブ口モ- 2-ホルミル- N-ベンジルァニリノ）ペンタン酸

ベンズアルデヒド（6. Og)のメタノール (80ml)溶液に 4-ァミノ酪酸（6.6g)と 1N 水酸化ナトリウム（56.5ml)を加えた。コルベンをアルゴン置換した後、 20%Pd - C(wet、 0.6g)を加えた。コルベンを水素置換し、室温でー晚撹拌した。 Pd-Cを濾取.した後、メタノール洗浄した。濾液に 6N塩酸（9.4ml)加えて、濃縮乾固した。次いで炭酸ナトリゥム (12. Og)と DMS0水（57ml/37ml)を加え、加熱還流下で 5 -ブロモ- 4-フルォロベンズアルデヒド（5.7g)の DMS0(17ml)溶液を滴下し、そのまま 5 時間撹拌した。室温に冷却後、 6N塩酸で約 pH=3.5に調製した。酢酸ェチル抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム精製 (n -へキサン/酢酸ェチル =4/1)した後、有効区分を濃縮し、黄色油状物の 5- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-ベンジルァニリノ）ペン夕ン酸（7.4g、収率 61%)を得た。 Ή-蘭 R(CDC1₃， δ, 300MHz) :1.52-1.65 (4H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 4.31 (2H, s), 7.01 (IH, d, J=8.7Hz), 7.16-7.36 (5H, m), 7.57 (IH, dd， J=8.7, 2.4Hz), 7.92 (IH, d, 1=2.4Hz), 10.36 (IH, s). EI-MS(M⁺)： 391.

IR(neat, cm"¹) :1708, 1683.

[参考例 9] と同様な方法で、 [参考例 10] に記載の化合物を合成した。

[参考例 10] 5- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-ベンジルァ二リノ）ヘプタン酸黄色油状物、収率 27%。 Ή- NMR(CDC1₃， δ, 300MHz) :1.21-1.26 (4Η, m), 1.46- 1.56 (4H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4Hz), 3.05 (2H, t, J-7.5Hz), 4.26 (2H, s), 6.97 (IH, d, J =8.7Hz), 7.13-7.28 (5H, m), 7.51 (IH, dd, J-8.7, 2.5Hz), 7.87 (IH, d, J=2.5Hz), 10.30 (IH, s). IR(neat, cm'¹) :1706, 1683.

一般的な閉環反応 (met hod A)

[実施例 1 ] 2, 3 -ジヒドロ-卜べンズォキセピン- 4-カルボン酸ェチルエステル 4- (2 -ホルミルフエノキシ）酪酸ェチルエステル（2.4g)の炭酸ジェチル（24ml)溶液に、室温で 20%ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 (4. lg)を加え、 50°Cで 1 時間撹拌した。室温に冷却して 1N塩酸で中和した。酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム精製 (n-へキサン/酢酸ェチル =10/1)し、有効区分を濃縮して無色油状物の 2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンズォキセピン- 4-カルボン酸ェチルェステル（1.3g、収率 61%)を得た。

'H-NMR(CDC1_3> δ, 300MHz) :1.36 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.97-3.00 (2H, m), 4.26- 4.31 (4H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.21-7.27 (IH, m), 7.32-7.35 (IH, m), 7： 58 (IH, s). IR(neat, cm'¹) :1700, 1249.

[参考例 11 ] 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズォキセピン- 4_カルボン酸ェチルエステル

4-(2-ホルミルフエノキシ)酪酸ェチルエステル（2. ）の THF(24ml)溶液に、室温で卜ブトキシカリウム（1.2g)を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。室温に冷却して 1N塩酸で中和した。酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を HPLCにて定量した。

定量値： 4- (2-ホルミルフエノキシ）酪酸ェチルエステル（0. lg、収率 4%)、 4- (2- ホルミルフエノキシ）酪酸（0.3g、収率 14%)、 2， 3-ジヒドロ-レベンズォキセピン - 4 -力ルボン酸ェチルエステル（0.4g、収率 17%)、 2， 3-ジヒドロ -1-ベンズォキセピン -4-力ルポン酸（0.3g、収率 15%)を得た。

[実施例 1] と同様な方法で、 [実施例 2] 〜 [実施例 4] に記載の化合物を合成した。

[実施例 2 ]7-ブロモ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズォキセピン- 4-カルボン酸ェチルエステル（method A)

白色結晶、収率 34%。即.85-86°C. Ή-匪 R(CDC1₃, δ, 300MHz) :1.3 (3Η, t, J-7.1Hz), 2.92-2.97 (2H, m), 4.19-4.25 (4H, m), 6.82 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.42 (1H, d, J-2.4Hz), 7.43 (1H, s).

[実施例 3]7-メトキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズォキセピン -4-カルボン酸ェチルエステル (method A)

白色結晶、収率 82%。即.62- 63°C. Ή- NMR(CDC1₃, δ, 300MHz) :1.32 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.92-2.95 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.17-4.28 (4H, m), 6.77-6.81 (2H， m), 6.87 (1H, dd, J=l.6, 7.4Hz), 7.49 (1H, s).

[実施例 4] 8-メトキシ -3， 4-ジヒドロ -2H-1-ベンズォキソシン- 5-カルボン酸ェチルエステル（method A)

無色油状物、収率 11%。 'H-NMR(CDC1₃, δ, 300MHz) :1. 4 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.82-1.88 (2H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.2 -4.39 (4H, m), 6.77 (1H, d, J=3.0Hz), 6.92 (1H, dd, J=3.0, 8.9Hz), 7.02 (1H, d, J=8.9Hz), 7.70 (1H, s). IR(neat, cm"¹) :1704, 1496, 1243.

一般的な閉環反応 (method B)

[実施例 5] 8-ブロモ -卜メチル -1, , 3, 4 -テトラヒドロ- 1-ベンズァゾシン- 5_力ルボン酸メチルエステル

5- (4-ブロモ -2-ホルミル- N-メチルァニリノ）ペンタン酸（3. Og)の DMF(8ml)溶液に炭酸カリウム（1.6g)とヨウ化メチル /DMF(1.6g/2ml)液を室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。酢酸ェチルと水を加え分液し、さらに水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、黄色油状物の 5- (4-ブロモ -2-ホルミル -N-メチルァニリノ）ペンタン酸メチルエステル（3.0g、収率 97%)を得た。 ^lH-NMR(CDCl₃, δ, 300MHz): 1.58-1.64(4H_f m), 2.28 (2H, t, J=6.8Hz), 2.83 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=6.8Hz), 3.63 (3H, s), 6.95 (1H, d, J =8.8Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.83 (1H, d, J=2.4Hz), 10.14(1H, s). FAB-MS ( [M+Na] +) : 350. IR(neat, cm"¹) :1735, 1681.

5- (4-ブロモ -2-ホルミル - N -メチルァニリノ）ペンタン酸メチルエステル (3. Og)の炭酸ジメチル (40ml)溶液に、室温で 28%ナトリウムメトキシドメタノ一ル溶液 (2.3g)を加え、 50 で時間撹拌した。室温に冷却して 1N塩酸で中和した。酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム精製 (n-へキサン/酢酸ェチル =10/1)し、有効区分を濃縮した。析出した結晶を IPEで洗浄後、濾取した。減圧乾燥（40° 1時間）して黄色結晶の 8-ブロモ -1-メチル -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ -卜ベンズァゾシン- 5-カルボン酸メチルエステル（0.9g、収率 31%)を得た。即 .88- 89°C. 'H-NMR(CDC1₃, δ, 300MHz) :1. (2Η, m), 2.54 (2Η, t, J=6.2Hz), 2.87 (3H, s) , 3.42 (2H, t, J=5.6Hz), 3.78 (3H, s)， 6.56 (1H, d, J=6.0Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 7.68 (1H, s). Anal. Calcd for C₁₄H₁₆N0₂Br: C, 54.21; H, 5.20; N, 4.52; Br, 25.76. Found: C， 54.19; H, 5.29; N, 4.37; Br, 25.74.

IR(KBr, cm—¹) :1689, 1189.

[実施例 5] と同様な方法で、 [実施例 6] 〜 [実施例 9] に記載の化合物を合成した。

[実施例 6 ] 1-メチル - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-ベンズァゾシン- 5-カルボン酸メチルエステル (method B)

5- (2-ホルミル- N-メチルァニリノ）ペンタン酸メチルエステル

黄色油状物、収率 99%。 'H-NMR(CDC1₃, δ, 300MHz) :1.58-1.68 (4Η, m), 2.30 (2H, t, J=6.8), 2.86 (3H, s), 3.12(2H, t, J=6.8Hz), 3.64 (3H, s), 7.01-7.10 (2H, m), 7.46 (1H, dt, J=L 7， 7.3Hz), 7.76 (1H, dd, J=l.7, 7.7Hz), 10.25 (1H, s). IR(neat, cm^-1) :1735, 1685, 1159.

卜メチル -1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-ベンズァゾシン- 5-カルボン酸メチルエステル

黄色結晶、収率 30%。即.80- 82 °C. 'H-NMRCCDClg, δ, 300MHz) :1.42-1.50 (2Η, - ： '(s ¾I) 09 'Z '(ω ^l )U -Z-6l -L '(ΖΗ 9=ί 'P 'HDOA '9 '(s

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一般的な閉環方法 (method 0

[実施例 9] 8-ニトロ- 1-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-ベンズァゾシン- 5 -力ルボン酸メチルエステル

5- (2-ホルミル- 4-ニトロ- N-メチルァニリノ）ペンタン酸（3. Og)の DMF(8. lml) 溶液に、炭酸カリウム（1.6g)とヨウ化メチル /DMF(1.8g/lml)液を室温で加え、そのまま 2時間撹拌した。反応液に、炭酸ジメチル（18ml)溶液、次いで 28%ナトリゥムメトキシドメタノ一ル溶液（5. Og)を加え、 50°Cで 2.5時間撹拌した。室温に冷却して 1N塩酸で中和した。酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮物をイソプロピルアルコール [IPA] に加熱溶解した後、室温に放冷した。さらに室温で 1時間、氷冷で 0.5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を IPAで洗浄した。結晶をシリカゲルカラム精製 (n-へキサン/酢酸ェチル =2/1—1/1)し、有効区分を濃縮して黄色結晶の 8 -ニトロ- 1_メチル - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 1-ベンズァゾシン- 5 - カルボン酸メチルエステル（2.3g、収率 78%)を得た。

mp.127-129°C. 'H-NMR(CDC1₃, 6, 300MHz) :1.38-1.72 (2H, m), 2.35-2.80 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.42-3.85 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.65 (IH, d, J=9.4Hz), 7.80 (IH, s), 7.99-8.06 (2H, m). Anal. Calcd for C₁₄H₁₆N₂0₂: C, 60.86; H, 5.84; N, 10.14. Found: C, 60.79; H, 5.81; , 9.98. IR(KBr, cm"¹) :1708, 1255, 1191.

[実施例 9] と同様な方法で、 [実施例 10] に記載の化合物を合成した。

[実施例 10] 1 -ベンジル- 10-ブロモ -1, 2, 3, 4, 5, 6_へキサヒドロ- 1-ベンズァゼシン- 7-カルボン酸メチルエステル (method 0

黄色油状物、収率 6%。 Ή-麵 R(CDC1₃, δ, 300MHz) :1.24-1.29 (2Η, m), 1.44- 1.50 (2H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 2.13(2H, t, J=6.5Hz), 2.89 (2H, t, J=6.2Hz)', 3.48 (3H, s)， 3.90 (2H, s), 7.02 (IH, d, J=8.6Hz), 7.10-7.25 (6H, m), 7.37 (IH, dd, J=8.6, 2.4), 7.48 (IH, s). 贿 Br, cm"¹) :1712, 1279, 1232.

[参考例 11 ]

4' -エトキシ- 4-ヒドロキシ -1, Γ-ビフエ二ル- 3 -カルボアルデヒドの合成

アルゴン雰囲気下、マグネシウム（0.5g)の THF(7ml)懸濁液に卜ブロモ -4-ェトキシベンゼン (4. Og)の THF (2. 5ml)溶液を室温でゆつくり滴下し、そのまま 1時間撹拌した。 _10〜10°Cでトリメトキシポラン（2. lg)の THF (2. 5ml)溶液を滴下し、さらに THF (7ml)を加え、同温度を保ちながら、 1時間撹拌した。室温に昇温し、テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム（115mg)、 5-ブロモ -2-ヒドロキシベンズアルデヒド（2. Og)とリン酸三カリウム（11. lg)の水（15ml)溶液を加え、加熱還流下で 1時間撹拌した。室温に冷却後、 6N塩酸（20ml)を滴下し、次いで、トルェン（20ml)を加えた。分液後、さらに水層よりトルエン（30ml)抽出した。有機層をあわせて、 10食塩水（10ml x3)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー (n -へキサン/酢酸ェチル =6/1) にて精製を行い、有効区分を濃縮した。濃縮物にジイソプロピルェ一テル（15ml) を加え加熱還流後、室温に放冷した。 n-へキサン（15ml)を加え、室温で 1時間、氷冷下で 0. 5時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、（！〜 5 に冷却したジイソプ口ピルエーテル/ n-へキサン（1/1， 4ml)溶液で洗浄した。減圧乾燥 (室温、 2時間）して、黄色結晶の標題化合物を 1. 8g (収率 73%)得た。

融点 94- 95°C

Anal Calcd. for C₁₅H₁₄0₃ : C, 74. 36 ; H, 5. 82. Found : C, 74. 61 ; H, 5. 80. IR(KBr, cm—り 1660, 1473, 1276, 1245, 1047, 831.

'H-NMR (CDC1₃, 300MHz) 6 1. 44 (3H, t, J=7. 0Hz) , 4. 07 (2H, q, J=7. 0Hz) , 6. 96 (2H, dd, J=l. 9, 6. 7Hz) , 7. 04 (1H, d, J=8. 4Hz)， 7. 45 (2H, dd, J=L 9， 6. 7Hz) , 7. 68-7. 77 (2H, m) , 9. 95 (1H, s) , 10. 95 (1H, s) .

[参考例 1 2 ]

4- [ (4' -エトキシ- 3-ホルミル- 1, Γ -ビフエ二ル- 4-ィル）ォキシ]酪酸ェチルェステルの合成

4' -エトキシ- 4-ヒドロキシ- 1, 1 ' -ビフエ二ル- 3-カルポアルデヒド（1. 0g) , 4- ブロモ酪酸ェチルエステル（0. 9g)の DMF (5ml)溶液に、室温で炭酸カリウム (1. lg)を加え、室温で 14時間、 50°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後、水（10ml) を加え、酢酸ェチル（30ml)で抽出した。有機層を水（10mlx3)で洗浄して濃縮した。濃縮物にジイソプロピルエーテル（14ml)を加え加熱還流後、室温に放冷した。次いで、室温で 1時間、氷冷で 1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、 0〜5°Cに冷却したジイソプロピルエーテル (3ml)溶液で洗浄した。減圧乾燥 (室温、 2時間）して、白色結晶の標題化合物を 1.3g (収率 91%)得た。

融点 69-70°C

Anal Calcd. for C₂₁H₂₄0₅ : C, 70.77; H, 6.79. Found: C, 70.91; H, 7.08. IR(KBr, cur¹) 1683, 1606, 1471, 1270, 1240, 1187, 1047.

'H-NMRCCDClg, 300MHz) δ 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 2.18-2.25 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.1Hz), 4.04-4.20 (6H, ra), 6.94 (2H, dd, J=l.9, 6.7Hz), 7.03 (1H, d, J=8.7Hz), 7.47 (2H, dd, J=l.9, 6.7Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 8.02 (1H, d, J=2.5Hz), 10.53 (1H, s).

[実施例 1 1 ]

7- (4-エトキシフエ二ル)- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンズォキセピン- 4-カルボン酸ェチルエステル

4- [ (4' -エトキシ- 3-ホルミル- 1, Γ-ビフエニル- 4-ィル)ォキシ]酪酸ェチルェステル（0.50g)のジェチル炭酸エステル（5ml)溶液に、 20%ナトリウムェチラ一トエタノール溶液 (0.57g)を室温で加え、次いで 50°Cに昇温し、 1時間撹拌した。 1N 塩酸で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗して濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一 (n-へキサン/酢酸ェチル =10/1)にて精製を行た後、有効区分を濃縮し、白色結晶の標題化合物を 0.39g (収率 82%)得た。

融点 128- 129°C

Anal Calcd. for C₂₁H₂₂0₄ : C, 74.54; H, 6.55. Found: C, 74.32; H, 6.46. IR KBr, cur¹) 1702, 1496, 1251, 1213.

一画 R(CDC1₃, 300MHz) 6 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 2.99-3.02 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.26-4.32 (4H, m), 6.95 (2H, dd, J=l.9, 6.7Hz), 7.00 (1H, d， J=8.4Hz), 7.41-7.51 (4H, m), 7.65 (1H, s). 産業上の利用可能性

本願発明により、短工程で、安全に、しかも大量合成に適した方法で、環状化合物を製造することが可能である。

Claims

請求の範囲

1. 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 Wは置換されていてもよいエチレンまたは置換されていてもよいビニレンを示し、該エチレンまたはビニレンが置換基を 2個有するとき、該置換基同士が結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Xは 2価の基を示す（但し、 Wが置換されていてもよいビニレンを示すとき、一 X— CH₂_Z は一 X¹— X²_CH₂_Z (式中、 X¹は硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 X²は置換されていてもよいエチレンを示す）でない） ] で表される化合物またはその塩を炭酸ジエステルを含む溶媒中で閉環反応に付すことを特徴とする、式

[式中、各記号は前記と同意義] で表される化合物またはその塩の製造法。

2. Xが、直鎖部分の原子数が 1〜 12の 2価の基である請求項 1記載の製造法。

3. Zがエステル化された力ルポキシル基である請求項 1記載の製造法。

4. R ³が水素原子である請求項 1記載の製造法。

5. 塩基の存在下に反応を行うことを特徴とする請求項 1記載の製造法。

6. 塩基がアルコラートである請求項 5記載の製造法。

7. 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 R¹および R ²はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R¹と R²は結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、破線と実線の組み合わせは一重結合または二重結合を示し、 Xは 2価の基を示す（但し、破線と実線の組み合わせが二重結合を示すとき、 _X— CH₂— Zは一 X¹— X² 一 CH₂— Z (式中、 X¹は硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 X²は置換されていてもよいエチレンを示す）でない） ] で表される化合物またはその塩を炭酸ジエステルを含む溶媒中で閉環反応に付すことを特徴とする、式

8. Xが、直鎖部分の原子数が 1〜 12の 2価の基である請求項 Ί記載の製造法。

9. Zがエステル化された力ルポキシル基である請求項 7記載の製造法。

10. R³が水素原子である請求項 7記載の製造法。

1 1. 塩基の存在下に反応を行うことを特徴とする請求項 7記載の製造法。

12. 塩基がアルコラ一トである請求項 1 1記載の製造法。

13. 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 R³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、破線と実線の組み合わせは一重結合または二重結合を示し、環 Aは置換されていてもよい環を示し、 Xは 2価の基を示す（但し、環 Aが置換されていてもよいベンゼン環を示し、破線と実線の組み合わせが二重結合を示すとき、一 X—CH₂— Zは— X¹— X²_CH₂— Z (式中、 X¹は硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、 X²は置換されていてもよいエチレンを示す）でない） ] で表される化合物またはその塩を炭酸ジエステルを含む溶媒中で閉環反応に付すことを特徴とする、式

14. Xが、直鎖部分の原子数が 1〜 12の 2価の基である請求項 13記載の製造法。

15. Zがエステル化された力ルポキシル基である請求項 13記載の製造法。

16. R ³が水素原子である請求項 13記載の製造法。

17. 塩基の存在下に反応を行うことを特徴とする請求項 13記載の製造法。

18. 塩基がアルコラ一トである請求項 17記載の製造法。

19. 式

[式中、 Zは電子吸引基を示し、 Wは置換されていてもよいエチレンまたは置換されていてもよいビニレンを示し、該エチレンまたはビニレンが置換基を 2個有するとき、該置換基同士が結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 X"は直鎖部分の原子数が 4以上の 2価の基を示す] で表される化合物またはその塩。