KR20070009574A - 매크로사이클릭 화합물의 형성을 위한 방법, 조성물 및장치 - Google Patents

매크로사이클릭 화합물의 형성을 위한 방법, 조성물 및장치 Download PDF

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KR20070009574A
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토마스 이. 존슨
빌리 티. 포울러
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토마스 이. 존슨
빌리 티. 포울러
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Abstract

본 발명은 매크로 사이클릭 화합물의 제조를 위한 방법, 조성물 및 장치에 관한 것이다. 우선, 하나 이상의 반응물이 반응 매개체 내에 제공되며, 상기 하나 이상의 반응물은 적어도 고리화(cyclization)를 포함하는 바람직한 반응 경로를 통하여 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있고, 더욱이 바람직하지 않은 올리고머화(oligomerization)를 포함하는 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머(oligomers)를 형성할 수 있다. 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 반응 매개체 내의 상기 반응의 올리고머화는 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 및/또는 반응 매개체 내로부터의 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록 조정되어, 따라서 매크로사이클릭 화합물의 수율을 최대화한다. 형성된 매크로사이클릭 화합물은 그 후에 반응 매개체로부터 원상태로 회수된다. 바람직하게는, 매크로사이클릭 화합물은 상분리로 반응 매개체로부터 자발적으로 분리된다. 보다 바람직하게는, 매크로사이클릭 화합물은 반응 매개체로부터 자발적으로 침전하고, 따라서 간단한 여과에 의해 용이하게 회수될 수 있다.
매크로사이클릭, 화합물

Description

매크로사이클릭 화합물의 형성을 위한 방법, 조성물 및 장치{METHODS, COMPOSITIONS, AND APPARATUSES FOR FORMING MACROCYCLIC COMPOUNDS}
참조된 관련출원
본 발명은 Thomas E. Johnson 및 Billy T. Fowler의 이름으로 2004년 2월 17일에 출원된 미국 가출원 제60/545,131호, “사이클릭 화합물을 형성하는 방법 및 조성물(METHODS AND COMPOSITIONS FOR FORMING CYCLIC COMPOUNDS)”을 우선권으로 주장하는, 2005년 2월 17일에 출원된 미국특허출원, "매크로사이클릭 화합물을 형성하는 방법, 조성물 및 장치(METHODS, COMPOSITIONS, AND APPARATUSES FOR FORMING MACROCYCLIC COMPOUNDS)" 를 우선권으로 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 광범위하고 다양한 매크로사이클릭(macrocyclic) 화합물을 합성하는 방법, 조성물 및 장치에 관한 것이다.
제약산업의 소분자 파이프라인(pipeline)이 사라지는 동시에, 수많은 매크로 사이클(macrocycle)이 폭발적으로 증가해왔다. 이러한 급성장 현장은 두드러지는 특성을 지니는 수많은 새로운 천연, 반합성(semi-synthetic) 및 합성 화합물군의 발견으로 인한 것이다. 매크로사이클릭(macrocyclic) 구조체는 제약산업에 있어서 특히 바람직한 특성이다. 사이클릭 구조는, 분자를 생물학적으로 활성형태로 강제함으로써, 인체에 의한 파괴에 대하여 분자를 안정화시키고, 선형 아날로그(linear analog)에 비하여 효용을 증대시킨다. 따라서, 매크로사이클(macrocycle)은 현재 광범위한 임상연구에서, 주요한 약학제 분류를 구성한다.
더욱이, 매크로사이클은 나노기술(nanotechnology)을 포함한, 다른 많은 분야에서 중요한 요소이다. 지뢰 탐지용 화학적 노우즈(chemical noses), 화학무기 탐지용 센서(sensors), 태양 에너지 변환용 광로드(light rods), 광전지, 발광 다이오드(diode), 자성물질, 멀티-비트(multi-bit) 저장 디바이스 및 반절연 재료를 포함하는 나노규모 디바이스는 이미 매크로사이클릭 화합물을 사용하여 최신형이 되었다.
그러나, 매크로사이클의 엄청난 잠재성에도 불구하고, 매크로사이클은 탐지되어 비교적 이용되지 않은 채로 남아있다. 현재 매크로사이클의 제조에 사용되는 현재 방법은 의료 및 다른 중요 산업에서 매크로사이클의 용도를 엄격히 제한한다. 이러한 화합물의 일부는 기본적인 조사 또는 초기 임상연구용으로 충분한 분량의 생물학적 소스(source)로부터 이용가능하지만, 나머지 화합물은 반합성 또는 전체 합성으로 제조될 필요성이 있다. 매크로사이클을 제조하는 현재 방법은 수백명의 인력-많은 시간을 필요로 하고, 많은 양의 독성 폐기물을 발생시키며, 고가의 제조 시설을 필요로하지만, 안타깝게도 적은 양의 물질을 생산한다. 결과적으로, 기존의 화학적 제조 접근법에 의한 매크로사이클의 생산과 관련된 고가 및 이익율로 인하여, 많은 중요한 발견들이 상업화되지 못했다. 보다 중요하게는, 상기 화합물을 제조하는 실질적인 방법을 제공하는 기술의 무능력의 결과로서, 매크로사이클릭 연구 및 성장의 엄청난 잠재성이 대부분 실현되지 않았다
이런 식으로 많은 양의 매크로사이클릭 분자를 수득하는데의 무능력이 존재해왔고, 그들의 상업적 이용에 있어서 여전히 중요한 장애물일 뿐만 아니라 현존하는 방법을 개선시키거나 또는 새로운 것을 발견하려는 노력에 대한 자극이 여전히 존재한다.
개념상으로, 사이클릭 분자의 합성은, 고리 닫힘(ring closure) 반응에 의해 고리화되는 개방성 체인(open-chained)형 시작 재료의 제조와 함께 시작한다. 그러나, 5-원 또는 6-원 고리의 효과적인 형성과는 대조적으로, 다른 사이즈, 즉, 더 작고 더 큰 화합물의 고리화를 실제로 수행할 때에는 다음과 같은 문제점에 직면하게 된다: 작은 고리(3-4 원자)의 수율은 낮고, 심지어 중간크기의 고리(8-12 탄소 원자) 및 매크로사이클(> 12 원자)의 수율보다도 더 낮다. 고리 변형 효과로 인해, 작은 고리는 5-원 또는 6-원 고리보다 다소 불안정하고, 그로 인해 수득하기가 더욱 어렵다. 그러나, 대부분의 매크로사이클은 변형되지 않고, 상기 매크로사이클의 형성 엔탈피(enthalpy)는 5-원 또는 6-원 고리의 엔탈피와 유사하다. 따라서, 변형되지 않는 매크로사이클의 형성에 대한 열역학적 장벽이 존재하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 매크로사이클의 형성 동력은 매크로사이클의 형성을 복잡하게 한다. 엔트로피적인 이유로 인하여, 매크로사이클릭 고리 형성은, 고리화를 수행하기 위해 필요한, 개방성 체인형 시작 물질의 두 개의 말단의 위치가 일치할 확률이 낮기 때문에, 작은 크기의 고리 화합물 및 중간 크기의 고리 화합물보다 매크로사이클을 합성하는 것이 더욱 어렵다. 더욱이, 선형 전구체의 반응성 말단의 분자간 반응은 고리화 반응과 경쟁한다. 상기 분자간 반응은 바람직하지 않은 올리고머 및 폴리머(polymer)의 형성을 초래한다.
상기 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 피하기 위하여, 고리화는 대체로 비교적 희석된 조건(일반적으로 10 mM 이하)하에서 수행된다. 고희석화(high dilution) 합성 방법을 위한 이론적 설명으로는, 반응물의 농도가 충분히 낮다면 고리 닫힘 반응이 유리할 것이며, 그로 인해 반응성 말단은 반응물로부터 분리되어 고리 형성을 효과적이게 하는 분자간 분위기에서 반응할 가능성이 더욱 크다는 것이다. 그러나, 상기 고희석화 원리는, 고리화 반응이 비가역 반응이고, 고리화 비율이 폴리머화(polymerization) 비율보다 클 때, 가장 효과적이다. 상기 동역학적 접근과는 대조적으로, 열역학적으로 제어되는 가역 반응에서, 모든 생성물, 매크로사이클릭 또는 비사이클릭(acyclic)의 상대적인 안정도는 생성물의 분포를 결정한다. 매크로사이클이 상기 가역 반응 시스템에서 가장 안정한 화합물이라면, 매크로사이클은 우수한 수율로 형성될 것이다. 실제로, 매크로사이클이 가역 반응에서 가장 안정한 생성물로서 형성되는 몇몇 예들이 있다. 그러나, 대부분의 고리화 반응에서, 매크로사이클 및 바람직하지 않은 올리고머 및 폴리머는, 열역학적 안정성이 유사하므로, 바람직한 매크로사이클릭 재료를 수득하기 위하여 장시간의 복잡한 정 제 과정을 필요로하는 복합 혼합물로서 존재할 것이다. 더욱이, 고희석화 반응은 제한된 양의 매크로사이클릭 재료만을 제공할 수 있기 때문에 고체적(high-volume)의 상업적 제품용으로는 적절하지 않다.
상기 기술된 곤란성 및 복잡성를 극복하거나 조정하기 위해서, 특정 표적 분자의 개별적 요구조건에 상기 방법을 적용함으로써, 고희석화 방법에 대한 광범위하면서도 다양한 변형 및 개선이 이루어져 왔다. 상기 접근법에 의해 분자 기반의 분자 상에서 광범위하고 다양한 단계의 성공이 이루어져 왔다. 예를 들어, 종종, 다른 영향, 예를 들어, 온도 영향, 고정기(rigid group) 원리 및 다른 가상의 희석 현상의 보조와 함께, 시작 재료, 용매, 온도, 촉매 및 희석 조건을 적절히 선택함으로써, 알맞은 양의 특정 매크로사이클을 제조하는 것이 이제 가능하다.
예를 들어 초분자 화학에서, 적합한 주형(template)의 사용은 고리화 단계를 상당히 개선시킬 수 있다. 매크로사이클용 및 그 올리고머용 빌딩 블록(building block)이 동일한 예에 있어서, 유기성 또는 무기성 기생 물질(guest material)(예를 들어, 주형)은 매크로사이클에 의해 형성된 공동(cavity) 속으로 서로 보완하며 결합된 것으로 발견된다. 가역적인 조건하에서, 최종 생성된 초분자 복합물은 매크로사이클릭 성분에 비해 보다 안정적일 것이고 따라서 선호될 것이며, 상기는 주형 효과로 알려진 것이다. 평형상태의 혼합물에 부가하여, 주형 효과는 또한, 주형이 반응성 말단을 예비 조직화(pre-organizing)함으로써 분자간 반응을 용이하게 할 때, 동역학적으로 제어된 반응에서 유용할 수 있다. 고수율 주형-보조 고리화 반응에서 중요한 특성은 주형 재료의 형태 및 주형과의 조화를 위하여 유용한 매크로사 이클의 내부 공동에서 헤테로 원자의 수를 포함한다.
매크로사이클에 의해 형성된 공동(cavity)에 결합하는 주형 재료에 부가하여, 미세기공 구조를 가지는 다른 재료는, 고리 닫힘 반응에 매우 유리한 미세 기공 구조에 의하여 규정된 국지적인 환경을 제공함으로써, 반응물의 반응성 말단을 예비 조직화할 수 있고, 그것에 의하여 고리 닫힘 반응을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 스멕타이트 점토(Smectite clays)는 매크로사이클릭 화합물의 수율 및/또는 선택도에서 실질적으로 개선을 제공하는데 사용되어 왔다. 점토 속에 미리 결정된 미세기공 구조의 구성은 올리고머화의 정도 및 형성된 매크로사이클의 형태를 제어하는 방식으로, 반응성 물질을 예비 조직화하는데 효과적으로 사용될 수 있다. 이어서, 최종 매크로사이클릭 생성물은 점토 구조물로부터 제거될 수 있다.
더욱이, 일부 구조 요소는, 선형 구조를 굽혀 예비 조직화된 고리 구조를 형성하는 경향을 나타낸다는 것을 부각시켜 왔고, 예비 조직화가 분자간 방법 전반에 걸쳐 분자간 방법를 돕고 매크로사이클릭 구조체 준비를 위한 단순한 경로를 제공하는데 사용될 수 있다는 것을 제시한다. 굽힘(bending) 또는 접힘(folding)에 대한 특정 분자의 성향, 즉, 도르프-인골드(Thorpe-Ingold) 효과가 광범위하게 연구되어 왔고, 요소(urea) 및 프롤린 잔기(residues)과 같은 몇몇 구조 요소는 천연 제품에서 유-턴(U-turns)의 형성과 관계있다고 확신되어 왔다. 결과적으로, 입체적 장애 그룹은, 표적 매크로사이클릭 화합물이 상기 입체적 장애 그룹을 정상적으로 포함하지 않을 때, 굽힘을 달성하고 고리 닫힘을 용이하게 하는, 비사이클릭 전구체에 더해질 수 있다.
최근에 펩타이드(peptide) 분야의 부흥기임이 입증되어 왔다. 현재, 40가지 이상의 펩타이드가 시판 중이며, 더 많은 수가 등록 과정에 있고, 수백 가지가 임상 실험 중에 있으며, 400 가지 이상이 향상되어 잠복 연구 중이다. 사이클릭 펩타이드의 경직된 구조적 특성의 결과로서, 선형 펩타이드와 비교하여, 사이클로펩타이드의 향상된 생물학적 특이성, 활동성 및 대사 작용의 안정성은 많은 주목을 끌어왔다. 사이클릭 펩타이드 유사체(peptidomimetics) 스캐폴드(scaffold) 및 주형은 분자 인식 및 약물 발견을 위하여 공간적으로 규정된 광범위하고 다양한 기능기를 회합하는데 광범위하게 사용되어 왔다. 사이클릭 펩타이드 및 펩타이드 유사체 제조를 위한 상업적으로 적용가능한 합성 방법을 고안하고 발전시키려는 활발한 노력이 현재 진행중이다.
사이클릭 펩타이드는, 용액에 형성된 부분적으로 보호된 선형 전구체로부터 합성될 수 있거나, 또는 고희석화 조건 또는 가상 희석화 조건 하의 용액에서 상기 선형 전구체의 고리화를 수반하는 고체상 기법에 의하여 합성될 수 있다. 택일적으로, 사이클릭 펩타이드는 선형 펩타이드 시퀀스(sequence)의 고체상 어셈블리(assembly)에 의하여 제조될 수 있고, 이어서 펩타이드가 폴리머 지지체에 고정되어 남아 있는 동안 고리화에 의하여 제조될 수 있다. 상기 방법은 고체상에 기인한 가상-희석화 현상의 이점을 취하며, 분자간 사이드 반응(side reaction)에 걸쳐서 분자간 반응을 돕는다. 보다 최근에는, 화학적 연결 방법도 사이클릭 펩타이드 형성에서, 특히 중추 펩타이드 결합의 형성에서 일부 성공을 나타내왔다. 다른 방법들과 달리 화학적 연결 방법은 결합제 또는 보호 조직을 필요로 하지 않지만, 일 정한 분자내 아실(acyl) 전이 반응이 뒤따르는, 다양한 화학선택적 획득 단계를 통하여 이루어진다.
그러나, 상기에 논의된 합성 기법 및 다른 고희석화 또는 가상 희석화 방법의 발전에도 불구하고, 합성 원리의 실제 측면, 즉, 시작 재료의 반응 상수들의 선택은 여전히 실험적으로 결정되어야 하고, 고리화 단계는 여전히 근본적인 합성 개척분야로서 남아있다. 복합 다단계 방법, 특정 반응조건, 주형, 선택적 보호/비보호 단계 및 반응 물질의 고희석화를 위해 필요한 요건들은, 광범위한 최적화후에도, 매크로사이클릭 화합물의 상업적 생산에 대한 제한을 지속하며, 변형되거나 개선된 방법은 여전히 최초의 고희석화 과정의 많은 제한으로 어려움이 있다.
반응 재료의 고희석화에 좌우되지 않거나, 아니면 고희석화 기법의 결함을 받아들이고, 상업적 척도로 광범하고 다양한 매크로사이클릭 화합물의 합성에 유용한 일반적인 방법은 엄청난 가치가 있다.
발명의 요약
본 발명은 매크로사이클릭 화합물을 제조하는 새로운 방법에 관한 것으로, 일반적으로 광범위하고 다양한 종류의 매크로사이클릭 화합물의 생산 수율 및 체적생산 효율을 증가시키기 위하여 적용될 수 있다.
본 발명은 또한, 현저하게 감소된 비용으로, 매크로사이클릭 화합물의 스케일-업(scale-up)된 상업적 생산을 위한 광범위하며 다양한 매크로사이클릭 화합물 자동 생산용 신규 조성물 및 장치에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 다음의 단계들을 포함하는 적어도 하나의 매크로사이클릭 화합물의 제조방법에 관한 것이다: (a) 반응 매개체에 하나 이상의 반응물을 포함하는 반응 시스템(system)을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화(cyclization) 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트(set)에서 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭(macrocyclic) 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화(oligomerization) 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트(set)에서 바람직하지 않은 올리고머(oligomers)를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및 (b) 반응 매개체 내에 하나 이상의 반응물의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 하나 이상의 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
또 다른 측면에서 본 발명은 다음의 단계들을 포함하는 적어도 하나의 매크로사이클릭 화합물의 제조방법에 관한 것이다: (a) 반응 매개체에 하나 이상의 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 화합물 중간체를 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응경로를 통하여 상기 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; (b) 반응 매개체에서 상기 하나 이상의 반응물의 올리고머화 반응물을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 하나 이상의 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계; 및 (c) 상기 매크로사이클릭 화합물 중간체를 중용한 매크로사이클릭 화합물을 형성하기 위하여 변형시키는 단계.
부가적인 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 화합물의 형성을 위한 반응 조성물에 관한 것이다:
(1) 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 하나 이상의 반응물;
(2) 반응물을 용해시키기 위한 하나 이상의 반응 용매; 및
(3) 상응하는 상기 올리고머화 제어 첨가제가 결여된 반응 조성물에 비하여, 바람직하지 않은 올리고머의 형성 및/또는 상기 반응 조성물로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시킴으로써 상기 반응물의 올리고머화 반응을 조정하기 위한 하나 이상의 올리고머화 제어 첨가제.
보다 부가적인 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 반응 영역을 포함하는 적어도 하나의 매크로사이클릭 화합물을 제조하기 위한 시스템에 관한 것이다: (1) 하나 이상의 반응물, 및/또는 하나 이상의 용매 공급용 공급관에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 상기 하나 이상의 용매를 포함하는 반응 매개체에서 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 공급관; (2) 상기 반응물 및 용매를 수용하고, 매크로사이클릭 화합물을 형성하는 반응물의 반응을 실행하기 위하여 상기 공급관과 연결되는 반응 챔버(chamber); 및 (3) 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 하나 이상의 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 상기 반응 챔버에서 상기 하나 이상의 반응물의 올리고머화 반응을 조정하기 위한 올리고머화 조정 유닛(unit)
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 고리화 반응을 종결하는 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 제어하기 위하여 올리고머화 제어제(control agent)의 사용하는 것을 특징으로 하는 고리화 반응을 통한 매크로사이클릭 화합물의 합성방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 특성 및 구현예는 계속되는 명세서 및 첨부된 청구항으로부터 보다 완전하게 명백해질 것이다.
정의( Definitions )
본 명세서에 사용된 단어 "어(a)" 및 "언(an)"은 하나라는 의미에 제한되지 않고, 복수라는 의미도 또한 포함한다.
"매크로사이클(macrocycles)", "매크로사이클릭 화합물(macrocyclic compounds)" 및 "사이클릭 화합물(cyclic compounds)" 문구는 싱글 사이클릭(single cyclic) 및 하나 이상의 고리 구조체를 가지는 멀티-사이클릭(multi-cyclic) 화합물 모두를 가리키며 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 각각의 고리 구조체 상의 총 원자수는 광범위하게 다양하고, 예를 들어, 3 내지 약 100 이상의 범위일 수도 있다. 상기 싱글 사이클릭 또는 멀티-사이클릭 화합물은 하나 이상의 선형 기능기, 가지형 기능기 및/또는 고리 구조체에 의해 규정된 평면을 가로질러 가교역할을 하는 아치형 기능기를 추가로 포함할 수도 있다.
두 개 이상의 고리 구조체를 가지는 멀티-사이클릭 화합물의 경우, 상기 고리 구조체의 어떠한 쌍이라도 비-사이클릭 스페이싱 구조체(non-cyclic spacing structure)에 의하여 서로 분리될 수 있고, 또는 고리는, 하나의 화학결합 또는 원자 하나를 공유하면서 서로 나란히 배열될 수 있으며, 또는 택일적으로, 고리는 서로 부분적으로 겹칠 수도 있고, 또는 하나의 고리 구조체는 다른 고리에 둘러싸여져 있거나 다른 고리와 뒤얽혀 있을 수 있다. 상기 화합물의 3차원 구조체는 규칙적이거나 규칙적이지 않은 기하학적 형태를 특징으로 할 수 있으며, 평면(planar), 원통형(cylindrical), 반구형(semispherical), 구형(spherical), 난형(ovoidal), 나선형(helical), 피라미드형(pyriamidyl) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특별히, 상기 매크로사이클릭 화합물은 포르피리노겐(porphyrinogens), 포르피린(porphyrins), 사피린(saphyrins), 텍사피린(texaphyrins), 박테리오클로린 (bacteriochlorins), 클로린(chlorins), 코프로포르피린(coproporphyrin) I, 코린(corrins), 코롤(corroles), 사이토포피린(cytoporphyrins), 듀터로포르피린(deuteroporphyrins), 에티오포르피린(etioporphyrin) I, 에티오포르피린(etioporphyrin) III, 헤마토포르피린(hematoporphyrins), 페오포르비드( pheophorbide) a, 페오포르비드(pheophorbide) b, 포르빈(phorbines), 프타로시아닌(phthalocyanines), 필로클로린(phyllochlorins), 필로포르피린(phylloporphyrins), 피토클로린(phytochlorins), 피토포르피린(phytoporphyrins), 프로토포르피린(protoporphyrins), 피로클로린(pyrrochlorins), 피로포르피린(pyrroporphyrins), 로도클로린(rhodochlorins), 로도포르피린(rhodoporphyrins), 우로포르피린(uroporphyrin) I, 칼릭스[n]피롤(calix[n]pyrroles), 칼릭스[n]에린(calix[n]erines), 사이클로알칸(cycloalkanes), 사이클로알켄(cycloalkenes), 사이클로알킨(cycloalkynes), 피페리딘(piperidines), 모르폴린(morpholines), 피롤리딘(pyrrolidines), 아지리딘(aziridines), 아닐린(anilines), 티오펜(thiophenes), 퀴놀린(quinolines), 이소퀴놀린(isoquinolines), 나프탈렌(naphthalenes), 피리미딘(pyrimidines), 퓨린(purines), 벤조퓨란(benzofurans), 옥시란(oxiranes), 피롤(pyrroles), 티아지드(thiazides), 오자졸(ozazoles), 이미다졸(imidazoles), 인돌(indoles), 퓨란(furans), 벤조티오펜(benzothiophenes), 폴리아자매크로사이클(polyazamacrocycles), 탄수화물(carbohydrates), 아세탈(acetals), 크라운 에테르(crown ethers), 사이클릭 안하이드라이드(cyclic anhydrides), 락탐(lactams), 락톤(lactones), 사이클릭 펩타이드(cyclic peptides), 페닐티오하이단토인(phenylthiohydantoins), 티아졸리논(thiazolinones), 석신이미드(succinimides), 코로넨(coronenes), 매크로라이드(macrolides), 카르보사이클릭(carbocyclics), 사이클로덱스트린(cyclodextrins), 산화 스쿠알렌(squalene oxides), 이오노포어 안티바이오틱(ionophore antibiotics), 사이클릭 비스-N,O-아세탈(cyclic bis-N,O-acetals), 사이클릭 디설파이드(cyclic disulfides), 테르페노이드(terpenoids), 스피로사이클(spirocycles), 레조르시나렌 매크로사이클(resorcinarene macrocycles), 사이클릭 올리고(실록산){cyclic oligo(siloxane)s}, 스타닐레이티드 사이클릭 올리고(에틸렌옥사이드){stannylated cyclic oligo(ethyleneoxide)s}, 사이클릭 폴리(디부틸틴디카르복실레이트){cyclic poly(dibutyltindicarboxylate)s}, 사이클릭 폴리(피롤){cyclic poly(pyrrole)}, 사이클릭 폴리(티오펜){cyclic poly(thiophene)s}, 사이클릭 폴리(아미드){cyclic poly(amide)s}, 사이클릭 폴리(에테르){cyclic poly(ether)s}, 사이클릭 폴리(카르보네이트){cyclic poly(carbonate)s}, 사이클릭 폴리(에테르설폰){cyclic poly(ethersulfone)s}, 사이클릭 폴리(에테르케톤){cyclic poly(etherketone)s}, 사이클릭 폴리(우레탄){cyclic poly(urethane)s}, 사이클릭 폴리(이미드){cyclic poly(imide)s}, 사이클릭 폴리(데카메틸렌 푸마레이트){cyclic poly(decamethylene fumarate)s}, 사이클릭 폴리(데카메틸에틸렌 말레이트){cyclic poly(decamethylethylene maleate)s} 들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "바람직한 올리고머(desired oligomer)" 문구는, 본 발명의 반응 조성물에서 반응물에 의해 형성된 올리고머형(oligomeric) 화합물 또는 폴리머형(polymeric) 화합물을 가리키며, 고리화 반응으로 바람직한 매크로사이클릭 화합물을 형성하기 위하여 적합한 개수의 올리고머{머 단위 수(number of mer units)}를 가진다.
본 명세서에서 사용된 "바람직한 올리고머화(desired oligomerization)" 문구는 바람직한 올리고머를 형성하는 올리고머화 반응을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 "바람직하지 않은 올리고머(undesired oligomers)" 문구는 바람직한 올리고머 이외에 광범위하고 다양한 올리고머형 화합물 및/또는 폴리머형 화합물을 가리키며, 또한 본 발명의 반응 조성물에서 반응물에 의하여 형성되고, 바람직한 올리고머보다 더 작거나 더 큰 올리고머형 화합물 또는 폴리머의 화합물{머 단위 수(number of mer units)}을 가진다.
본 명세서에서 사용된 “바람직하지 않은 올리고머화(undesired oligomerization)”문구는 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 올리고머화 반응을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된, 올리고머화 반응과 관련한 "조정하는(modulating)" 또는 "조정(modulation)" 문구는, 상기 개입(intervention) 없이 수행된 상응하는 올리고머화 반응에 비하여, 바람직하지 않은 올리고머의 형성 및/또는 반응 매개체로부터 이미 형성된 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키기 위하여 올리고머화 반응에 영향을 주는 어떤 유형의 개입도 포함하며, 광범위하게 해석되고자 한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현예에서의 상기 개입(intervetion)은, 어떠한 제제(agent) 또는 첨가제의 부가; 반응 부산물의 제거; 반응조건의 변경 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 그로써, 올리고머화 반응은 바람직하지 않은 올리고머 형성의 감소 및/또는 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리의 감소를 야기시킨다. 주형화(templating) 및 다른 가상-희석화 기법과 같은 기존의 기법들은, 바람직한 매크로사이클의 수율을 최대화하는 본 발명의 전체적인 방법에서 부가적으로 채택될 수도 있는 반면에, 본 발명에 의해 고려된 조정 또는 조정하는 어떤 부분도 형성하지 않는다.
"부산물(byproducts)" 및 "반응 부산물(reaction byproducts)"은 모든 무기 화합물, 유기 화합물, 유기금속 화합물, 화학 성분, 라디칼(radical), 이온(ion)(양이온/음이온/쌍극성이온), 중성 입자(neutral particles), 여기된 입자(energized particles) 또는 본 발명의 방법에서 특정 반응에 의하여 제조된 다른 적용가능한 종(species)을 포함하며 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 특별히, 부산물을 제조할 수도 있는 반응 단계들은 축합 반응(condensation reactions), 올리고머화 반응(oligomerization reactions), 고리화 반응(cyclization reaction(s)), 치환 반응(substitution reaction(s)), 복분해 반응(metathesis reaction(s)) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "상분리(phase separation)" 용어는 광범위하게, 재료 및 주위환경 사이의 물리적 및/또는 화학적 차이점 때문에, 또는 그렇지 않다면 재료 및 주위환경 사이의 특성 차이의 결과로서 주위 환경으로부터의 재료 분리를 가리킨다.
상기 용어는 특별히, 질량차이로 인한, 액체 유래의 불용성 또는 미약하게 용해성인 고체 또는 기체의 자발적인 분리, 또는 또 다른 액체 유래의 비혼화성 액체의 자발적인 분리, 또는 기체 유래의 액체 또는 고체의 자발적인 분리를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 용어는 사이즈(size), 모양(shape), 질량(mass), 밀도(density), 용해도(solubility), 휘발성(volatility), 투과성(permeability), 확산률(diffusion rate), 전하분포(charge distribution), 질량/전하 비율(mass/charge ratio), 결합 친화성(binding affinity), 흡착/흡수 포텐셜(adsorption/absorption potential), 반응성 등과 같은 차이점에 근거한 어떠한 분리도 포함한다.
본 명세서에 상용된 "상전이(phase transfer)" 용어는 광범위하게, 하나의 상에서 다른 상으로, 멀티-상 환경(예를 들어, 상 간의 상호관계로서 두 개 이상의 구별되는, 비혼화성 성분을 포함하는 환경)에서 재료의 전이를 가리킨다. 따라서, 상들(phases)은 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성에서, 또는 다른 차별화되는 특성에서 서로 다르다. 특별히 상기 용어는 첫 번째 액체 성분에서 두 번째 액체 성분으로 하나의 재료의 전이를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 용어는 상기 각각의 상 성분들 사이의 사이즈(size), 모양(shape), 질량(mass), 밀도(density), 용해도(solubility), 휘발성(volatility), 투과성(permeability), 확산률(diffusion rate), 전하분포(charge distribution), 질량/전하 비율(mass/charge ratio), 결합 친화성(binding affinity), 흡착/흡수 포텐셜(adsorption/absorption potential) 및/또는 반응성의 차이에 근거하여 하나의 상 성분에서 다른 성분으로의 재료의 전이를 추가로 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "자발적인(spontaneous)" 용어는 내부력(internal forces) 하에 진행되는 방법를 가리키며, 어떠한 외부력(external forces) 또는 개입도 필요로 하지 않는다. 자발적인 반응은 특정 시간대에 제한되지 않고, 즉, 순간적으로 발생하거나 또는 비교적 긴 시간 주기에 걸쳐 발생한다.
발명의 상세한 설명
Thomas E. Johnson 및 Billy T. Fowler의 2004년 2월 17일자 미국 가출원 제60/545,131호, “사이클릭 화합물을 형성하는 방법 및 조성물(METHODS AND COMPOSITIONS FOR FORMING CYCLIC COMPOUNDS)”의 내용은 전체 목적을 위하여 전체적으로 참조로써 본 명세서에 포함되었다.
일반적으로, 매크로사이클릭 화합물의 합성은 선형 전구체의 고리화를 수반한다. 선형 전구체는 하나 이상의 시작 재료로부터 인 시추(in situ)에서, 즉, 올리고머화 반응에 의하여 형성될 수 있고, 또는 선형 전구체는 매크로사이클릭 화합물 합성용 시작 재료로서 직접적으로 제공된다.
도 1A는, 매크로사이클릭 화합물 C가 올리고머화 및 고리화 반응에 의하여 형성될 수 있는 방법를 구체적으로 나타낸다. 특별히, 상기 방법는 (a) 모노머(monomeric) 중간체 AB를 형성하는, 두 개 이상의 반응물 A 및 B의 축합 반응; (b) 길이 n인 바람직한 올리고머 [AB]n를 형성하는, 상기 모노머 중간체 AB의 가역 올리고머화 반응; (c) 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하는, 상기 바람직한 올리고머 AB]n 의 가열 고리화 반응을 포함한다. 화합물 C의 순차적인 고리화 및 형성을 위해 필요한 바람직한 올리고머 [AB]n를 형성하는 올리고머화는 바람직한 올리고머화이다. 따라서, 축합 반응, 바람직한 올리고머화 반응 및 고리화 반응은, 반응물 A 및 B 가 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하는 바람직한 반응경로 1을 규정한다. 더욱이, 바람직한 올리고머 [AB]n는 길이 (n+k)의 바람직하지 않은 올리고머 [AB]n+k 를 형성하는 바람직하지 않은 올리고머화에 보다 쉽게 영향을 받는다. 바람직하지 않은 올리고머 [AB]n 의 한층 더한 올리고머화는, 고리화 반응을 위하여 바람직한 올리고머 [AB]n 의 유용성을 감소시키고, 매크로사이클릭 화합물 C의 제조수율의 현저한 감소를 야기함으로써 바람직한 반응경로 1과 직접적으로 경쟁하는, 바람직하지 않은 반응경로 2를 규정한다.
도 1B는 (a) 선형 중간체 AB를 형성하는, 두 개 이상의 반응물 A 및 B의 축합 반응; 및 (b) 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하는, 상기 선형 중간체 AB의 가역 고리화 반응을 포함하는, 매크로사이클릭 화합물을 형성하는 다른 방법를 구체적으로 나타낸다. 상기 방법에서는 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하기 위해 올리고머화를 필요로하지 않는다. 대신에, 축합 반응 및 고리화 반응은, 반응물 A 및 B가 바람직한 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하는, 바람직한 반응경로를 규정한다. 그러나, 선형 중간체 AB는 길이 m인 바람직하지 않은 올리고머 [AB]m 를 형성하는데 있어서 바람직하지 않은 올리고머화에 쉽게 영향을 받는다. 상기 선형 중간체의 바람직하지 않은 올리고머화는 따라서, 고리화 반응을 위하여 선형 중간체 AB의 유용성을 감소시키고, 매크로사이클릭 화합물 C의 제조수율의 현저한 감소를 야기함으로써 바람직한 반응경로 1과 직접적으로 경쟁하는, 바람직하지 않은 반응경로 2를 규정한다.
도 1C는, 매크로사이클릭 화합물 C가 올리고머화 및 고리화를 통하여 형성될 수 있는 추가적인 방법를 구체적으로 나타낸다. 특별히, 상기 방법는(a) 길이 n인 바람직한 올리고머 An을 형성하는, 단일 반응물 A의 가역 올리고머화, 및 (b) 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하는, 상기 바람직한 올리고머 An의 가역 고리화를 포함한다.
화합물 C의 순차적인 고리화 및 형성에 필요한, 바람직한 올리고머 An을 형성하는 A의 올리고머화는 바람직한 올리고머화이다. 바람직한 올리고머화 반응 및 고리화 반응은 따라서, 반응물 A가 바람직한 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하는 바람직한 반응경로 1을 규정한다. 상기 반응의 개략도에서, 바람직한 올리고머 An는, 길이 (n+k)인 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는데 있어서, 바람직하지 않은 올리고머화에 더 쉽게 영향 받는다. 상기에 추가적으로, 바람직한 올리고머 An의 바람직하지 않은 올리고머화는, 고리화 반응을 위하여 바람직한 올리고머 An의 유용성을 감소시키고, 매크로사이클릭 화합물 C의 제조수율의 현저한 감소를 야기함으로써 바람직한 반응경로 1과 직접적으로 경쟁하는 바람직하지 않은 반응경로 2를 규정한다.
도 1D는 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하는, 단일 반응물 A의 가역 고리화만을 포함하는, 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하기 위한 다른 방법를 구체적으로 나타낸다. 상기 방법에서는 매크로사이클릭 화합물 C의 형성을 위하여 축합 반응 또는 올리고머화를 필요로하지 않는다. 대신에, 고리화 반응만이, 반응물 A가 바람직한 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하는, 바람직한 반응경로 1을 규정한다. 그러나, 반응물 A는 길이 m인 바람직하지 않은 올리고머 Am을 형성하는데 있어서 바람직하지 않은 올리고머화에 쉽게 영향받는다. 상기 반응물 A의 바람직하지 않은 올리고머화는 따라서, 고리화 반응을 위하여 반응물 A의 유용성을 감소시키고, 매크로사이클릭 화합물 C의 제조수율의 현저한 감소를 야기함으로써, 바람직한 반응경로 1과 직접적으로 경쟁하는, 바람직하지 않은 반응경로 2를 규정한다.
상기에 언급된 반응물들은 어떤한 구조체 또한 기능기도 포함할 수도 있고, 상기 반응물들은 메탄(methane), 일차 알칸(alkane primary), 이차 알칸(alkane secondary), 삼차 알칸(alkane tertiary), 사이클로알리파틱 고리(cycloaliphatic ring), 바이사이클록알리파틱 고리(bicycloaliphatic ring), 트리사이클로알리파틱 고리(tricycloaliphatic ring), 알켄(alkene), 알킨(alkyne), 모노사이클릭 아로마틱 탄화수소(monocyclic aromatic hydrocarbon), 폴리사이클릭 아로마틱 탄화수소(polycyclic aromatic hydrocarbon), 바이페닐형 벤제노이드 고리(biphenyl-type benzenoid ring), 산소 에테르(oxygen ether), 티오에테르(thioether), S-헤테로사이클릭 고리(S-heterocyclic ring), N-헤테로사이클릭 고리(N-heterocyclic ring), 포환된, N-헤테로사이클릭 고리 (saturated, N-heterocyclic ring), 불포화된, N-헤테로사이클릭 고리(unsaturated, O-heterocyclic ring), 에폭사이드(epoxide), 티오케톤(thioketone), 알코올(alcohol), 티올(thiol), 일차 아민(amine primary), 이차 아민(amine secondary), 삼차 아민(amine tertiary), 알데히드(aldehyde), 카르복실레이트 이온(carboxylate ions), 카르복실산(carboxylic acid), 카르복실산 에테르(carboxylic acid ester), 카르복실 티오에테르(carboxylic thioester), 디카르복실산 및 트리카르복실산(dicarboxylic and tricarboxylic acids), 아미드(amide), 니트릴(nitrile), 옥심(oxime), 티오시아네이트(thiocyanate), 시안아미드(cyanamide), 니트로(nitro), 니트레이트 에테르(nitrate ester), 디아조(diazo), 오가노할라이드(organohalide), 오가노머큐리얼(organomercurial), 오가노아르세니칼(organoarsenical), 오가노실리콘(organosilicon), 오가노틴(organotin), 오가노포스페이트 에스테르(organophosphate ester), 티오포스페이트 에스테르(thiophosphate ester), 포스포닉산(phosphonic acid) 포스피닉산(phosphinic acid), 설포닉산(sulfonic acid), 설페이트 에스테르(sulfate ester), 과산화수소(peroxide), 과산(peracid), 무수화합물(anhydride), 알카로이드(alkaloids), 그리냐드 시액(grignard reagents), 케톤 아세탈(ketone acetals), 일리드(ylides), 케토 에스테르(keto esters), 케토산(keto acids), N-아실아미드산(N-acylamino acids), 아시알코올라이드(acychlorides), 아실니트렌(acylnitrenes), 하이드라존(hydrazones), 에나민)enamines), 케텐(ketenes), 티오펜(thiophens), 퓨란(furans), 피리드(pyrides), 알릴릭 알콜올(allyllic alcohol), 방향족 질소(aromatic nitrogen), 방향족 알코올(aromatic alcohol), 융행된 베타 락탐(beta lactam fused), 락탐(lactam), 락톤(lactone), 방향족 케톤(aromatic ketone), 방향족 산소(aromatic oxygen), 옥심 에테르(oxime ether), 우레아(urea), 우레탄(urethane), 트리할라이드(trihalide), 사이클릭 에테르(cyclic ether), 아릴 할라이드(aryl halide), 아세탈 케탈(acetal ketal), 설폰아미드(sulfonamide), 아실 할라이드(acyl halide), 비스말레이미드(bismaleimides), 알디톨(alditols), 알도테트로스(aldotetroses), 알카디엔(alkadienes), 아미도말로닉 에스테르(amidomalonic esters), 알카트리엔(alkatrienes), 알켄 옥사이드(alkene oxides), 알케닐벤젠(alkenylbezenes), 알킬 할라이드(alkyl halides), 알킬 설페이트(alkyl sulfates), 알킬 토실레이트(alkyl tosylates), 알킬 트리플레이트(alkyl triflates), 알렌(allenes), 알리릭 할라이드(allylic halides), 및 아민 옥사이드(amine oxides)에서 파생된 기능기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
비록 상기에 언급된 도 1A 내지 도 1D의 방법가 시작 재료의 수 및 특정 반응 단계에서 다르더라도, 상기 방법들은 다음과 같은 일반적인 특성을 공유한다:
(1) 모든 방법는 선형 전구체, 즉, 도 1A에 구체화되어 있는 방법에서 바람직한 올리고머 [AB]n, 도 1B에 구체화되어 있는 방법에서 선형 중간체 AB, 도 1C에 구체화되어 있는 방법에서 바람직한 올리고머 An 및 도 1D에 구체화되어 있는 방법에서 반응물 A의 고리화를 통하여 매크로사이클릭 화합물 C를 형성하고; 및
(2) 상기 선형 전구체는 바람직하지 않은 올리고머, 즉, 도 1A에 구체화되어 있는 방법의 [AB]n+k, 도 1B에서 구체화되어 있는 방법의 [AB]m, 도 1C에서 구체화되어 있는 방법의 An +k 및 도 1D에서 구체화되어 있는 방법의 [A]m를 형성하는데 있어서 바람직하지 않은 올리고머화에 쉽게 영향받는다.
바람직하지 않은 올리고머화 반응은, 따라서, 고리화 반응을 위하여 선형 전구체의 유용성을 감소시키며, 중요한 매크로사이클릭 화합물의 제조수율의 감소를 야기시키면서 고리화 반응과 경쟁한다. 더욱이, 바람직하지 않은 올리고머가 특정 임계 길이에 도달했을때, 상기 바람직하지 않은 올리고머는 불용성 또는 미약하게 가용성이 되고, 반응 매개체로부터 침전되거나 또는 반응 매개체로부터 분리될 것이며, 그에 따라 고리화 반응에 걸쳐 지배하는 실질적인 비가역 반응 속으로 가역 올리고머화 반응을 변환시킬 것이다. 상기와 같은 경우에, 바람직하지 않은 올리고머의 양은 생성 혼합물에서 매크로사이클의 양을 훨씬 초과할 것이다.
본 발명은, 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 및/또는 반응 매개체로부터 이미 형성된 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 올리고머화 반응을 조정함으로써 상기 문제점에 대한 해결책을 제시한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 올리고머화 조정은 반응 매개체 속으로 하나 이상의 올리고머화 제어 첨가제를 첨가함으로써 수행된다. 상기 올리고머화 제어 첨가제는, 상응하는 상기 올리고머화 제어 첨가제의 첨가 없이 수행되는 올리고머화 반응에 비하여, 바람직하지 않은 올리고머의 형성 및/또는 반응 매개체로부터 이미 형성된 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키는 방식으로 올리고머화 반응에 영향을 미치는 적합한 재료를 포함할 수 있다.
예를 들어, 바람직하지 않은 올리고머에 추가하여 올리고머화 부산물도 형성되는 올리고머화 반응을 위하여, 외부 올리고머화 부산물은 상기 반응 매개체의 전체적인 올리고머화 부산물 농도를 증가시키는 반응 매개체 속으로 첨가될 수 있고, 그에 따라 바람직하지 않은 올리고머의 생산으로부터 분리된 반응을 통제한다.
보다 중요하게는, 반응 매개체 내에 올리고머화 부산물 전체 농도는 선택된 길이의 바람직한 올리고머의 생성물 분포를 제공하면서 조절될 수 있다. 일반적으로, 올리고머화 부산물의 농도가 높을수록, 반응 매개체에 형성된 올리고머의 평균 길이는 짧아진다. 도 2는 다른 양의 외부 올리고머화 부산물이 첨가될 때, 올리고머 분포의 이동을 구체적으로 나타낸다. 예를 들어, 14% 외부 올리고머화 부산물(반응 매개체의 총부피 기준)이 첨가될 때, 올리고머의 평균 길이의 분포는 약 5에서 최고점이며, 이것은 조정되는 올리고머화 반응은 펜타머(pentamer)의 형성을 유리하게한다는 것을 의미한다. 다른 예와 같이, 8 중량% 외부 올리고머화 부산물이 첨가될 때, 올리고머의 평균 길이 분포의 최고점은 약 10으로 이동하며, 이것은 조정된 올리고머화 반응이 이제 길이가 약 10인 더 길어진 올리고머의 형성을 유리하게한다는 것을 의미한다. 보다 추가적인 예와 같이, 2 중량% 외부 올리고머화 부산물이 첨가될 때, 올리고머의 평균 길이 분포의 최고점은 약 15로 추가로 이동하며, 이것은 조정된 올리고머화 반응이 이제 길이가 약 15인 올리고머의 형성을 유리하게한다는 것을 의미한다.
따라서, 첨가된 외부 올리고머화 부산물의 양을 조절함으로써, 올리고머화 반응의 정도는 매크로사이클릭 화합물을 형성하는 고리화를 위한 특정 길이(n)의 바람직한 올리고머의 형성을 유리하게 하도록 제어될 수 있다.
올리고머화 반응을 조정하기 위해 사용되는 외부 올리고화 부산물은, 수반되는 특정 올리고머화 반응을 기준으로 선택된다. 예를 들어, 본 발명의 광범위한 범위 내의 특정 예에서 사용될 수 있는 적합한 외부 올리고머화 부산물은 아데노신 5’-모노포스페이트(AMP: adenosine 5’-monophosphate), 시티딘 5'-모노포스페이트(CMP: cytidine 5'-monophosphate), 구아노신 5' -모노포스페이트(GMP: guanosine 5'-monophosphate), 티미딘 5’-모노포스페이트(TMP: thymidine 5’-monophosphate), 우리딘 5’-모노포스페이트(UMP: uridine 5'-monophosphate), 아데노신 디-포스페이트(ADP: adenosine di-phosphate), 시티딘 디-포스페이트(CDP: cytidine di-phosphate), 구아노신 디-포스페이트(GDP: guanosine di-phosphate), 티미딘 디-포스페이트(TDP: thymidine di-phosphate), 우리딘 디-포스페이트(UDP: uridine di-phosphate), 파이로포스포릭산(pyrophosphoric acid), 알킬 파이로포스페이트(alkyl pyrophosphates), 피리딘(pyridine), 아닐린(aniline), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 물(water), 디하이드로젠 설파이드(dihydrogen sulfide), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 부탄올(butanol), 브로마이드(bromide), 알킬티올(alkylthiol), 티오페놀(thiophenol), 2-부틴(2-butyne), 아세트산(acetic acid), 아세톤(acetone), 이산화탄소(carbon dioxide), 일산화탄소(carbon monoxide), 산화중수소(deuterium oxide), 프럭토오스(fructose), 갈라토오스(galactose), 갈산(gallic acid), 글리세롤(glycerol), 글루코오스(glucose), 염산(hydrochloric acid), 시안화 수소(hydrogen cyanide), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 요오드화 수소산(hydroiodic acid), 요오드포름(iodoform), 젖산(lactic acid), 질소(nitrogen), 아질산(nitrous acid), 암모니아(ammonia), 메틸아민(methyl amine), 에틸아민(ethyl amine), 프로필아민(propyl amine), 부틸아민(butyl amine), 디메틸아민(dimethyl amine), 디에틸아민(diethyl amine), 디프로필아민(dipropyl amine), 트리메틸아민(trimethyl amine), 트리에틸아민(triethyl amine), 수소(hydrogen), 페놀(phenol), 이산화황(sulfur dioxide), 인산(phosphoric acid), 에틸렌(ethylene), 황산(sulfuric acid), 실란(silanes), 실릴에테르(silylethers), 설폰산(sulfonic acids), 설파이트 에스테르(sulfite esters), 설펜산(sulfenic acids), 설핀산(sulfinic acids), 디술파이드(disulfides), 과산화수소(peroxides), 보론산(boronic acids), 보레이트 에스테르(borate ethers), 트리플레이트(triflates), 메실레이트(mesylates), 설페이트(sulfates), 알킬 할라이드(alkyl halides), 과염소산(perchloric acid), 과요오드산(periodic acid), 술폰(sulfones), 술폭사이드(sulfoxides), 석신이미드(succinimide), N,N-디이소프로필우레아(N,N-diisopropylurea), 아미노산(amino acids), 메틸 티오시아네이트(methyl thiocyanate) 및 N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
형성되는 바람직하지 않은 올리고머가 반응 매개체에 불용성 또는 미약하게 가용성인 올리고머화 반응에 있어서, 올리고머화 조정은 하나 이상의 가용화성 기능기 및 가용화제로서의 기능을 포함하는 올리고머화 제어 첨가제를 제공함으로써 달성된다. 하나 이상의 올리고머화 첨가제는, 필수적으로 또는 바람직하게, 본 발명의 방법론의 특정 적용에 채택될 수 있다. 가용화제는 가용화성 기능기를 포함하는 변형된 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 바람직하지 않은 올리고머화 반응에 참가한다. 가용화성 기능기의 포함때문에, 상기 변형된 바람직하지 않은 올리고머는 반응 매개체에 보다 용해되기 쉽고, 분리되기 쉽지 않게 된다. 상기 방식에서, 바람직하지 않은 올리고머는 반응 매개체에 존재하고, 바람직한 올리고머 또는 고리화 반응을 위한 다른 선형 전구체로 가역적으로 변환될 수 있다.
부가적으로, 올리고머화 제어 첨가제는 화합물, 또는 반응물 또는 바람직하지 않은 올리고머의 형성이 감소되는 방식에서 올리고머화 반응에 영향을 미치는 상기 반응물의 하나 이상의 중간체과 상호작용하는 용매 종을 포함할 수도 있다.
상기에 기술된 올리고머화 제어 첨가제의 사용에 부가하여, 본 발명의 광범위한 실행 내의 올리고머화 조정은, 올리고머화 반응에 영향을 주는 하나 이상의 반응 부산물의 제거를 추가로 포함할 수도 있으며, 따라서 상기 부산물의 제거가 결여된 상응하는 반응 조작과 관련하여, 바람직하지 않은 올리고머의 형성이 감소되고 및/또는 바람직한 올리고머의 형성이 유리하게 된다.
올리고머화 조정은 또한 반응 평형이 바람직하지 않은 올리고머를 수득하는 반응경로에 걸쳐서 바람직하지 않은 반응경로가 유리하도록, 그에 따라 바람직하지 않은 올리고머 대신 보다 많은 매크로사이클릭 화합물을 형성하도록, 변화하는 방식으로 반응 조건을 변화시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 반응 온도, 압력, pH 값, 여기 상태, 자화 상태 및/또는 광학 상태를 변화시켜, 올리고머화 및 고리화 반응의 평형은 매크로사이클릭 화합물의 형성을 자극하고 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 억제하도록 변화될 수 있다. 상기 기법은, 올리고머화 제어 첨가제의 사용과 함께 또는 독립적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 올리고머화 반응의 조정은 바람직하지 않은 올리고머화의 영향을 효율적으로 최소화하거나 또는 현저하게 감소시키는데 사용될수 있고, 그에 따라 매크로사이클릭 화합물의 현저하게 증가된 수율을 달성할 수 있다.
특정 반응 시스템에서, 다른 크기의 다중 매크로사이클릭 화합물은 다른 올리고머의 고리화 반응을 포함하는 다른 반응경로로 형성될 수 있다. 따라서, 적합한 올리고머화 조정 기법이 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 선택될 수 있고, 이에 따라 바람직하지 않은 매클로사이클릭 화합물의 형성을 감소시키고, 바람직한 사이즈의 하나 이상의 매크로사이클릭 화합물의 형성을 유리하게 하는 개선된 생성물 분포를 달성할 수 있다
상기 언급된 올리고머화 조정 방법의 영향 하에서 고리화 반응에 의해 형성된 매크로사이클릭 화합물은 적합한 방법, 또는 알려진 또는 이하의 기술에서 발견하게 될 기법에 의하여 다시 회수될 수 있다. 바람직하게는, 상기 매크로사이클릭 화합물 및 반응 매개체의 다른 성분들 사이의 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성, 또는 다른 재료 특성을 기준으로, 상기 매크로사이클릭 화합물은 반응 매개체로부터 선택적으로 분리된다.
예를 들어, 매크로사이클릭 화합물은 투과성을 기준으로, 상기 매크로사이클릭 화합물을 선택적으로 투과시키지만, 시작 재료, 바람직한/바람직하지 않은 올리고머 및 반응 매개체의 다른 성분을 투과하지 않는 반투과성 막, 또는 택일적으로, 매크로사이클릭 화합물을 투과하지 않지만, 반응 매개체의 모든 다른 성분을 투과시키는 반투과성 막을 통하여 반응 매개체를 통과함으로써, 반응 매개체로부터 선택적으로 분리될 수 있다. 다른 예에서처럼, 매크로사이클릭 화합물은 친화성 차이를 기준으로 하여, 반응 매개체의 다른 성분용이 아닌 매크로사이클릭 화합물용 선택적 결합 친화도를 가지는 친화성 컬럼(column)을 통하여 반응 매개체를 통과함으로써, 반응 매개체로부터 선택적으로 분리될 수 있다. 추가적인 다른 예에서처럼, 상기 매크로사이클릭 화합물이 반응 매개체의 다른 성분에 의해 이동된 전하와 다른 전하를 이동시킨다면, 매크로사이클릭 화합물은 전기장의 적용에 의하여 반응 매개체로부터 선택적으로 분리될 수 있다. 보다 추가적인 예에서처럼, 매크로사이클릭 화합물이 반응 매개체의 다른 성분과 다른 자화 상태를 나타낸다면, 매크로사이클릭 화합물은 자기장의 적용에 의하여 반응 매개체로부터 선택적으로 분리될 수 있다.
반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물을 분리하기 위해 사용될 수 있는 물리적 및/또는 화학적 특성 차이는 사이즈(size), 모양(shape), 질량(mass), 밀도(density), 용해도(solubility), 휘발성(volatility), 투과성(permeability), 확산률(diffusion rate), 전하분포(charge distribution), 질량/전하 비율(mass/charge ratio), 결합 친화성(binding affinity), 흡착/흡수 포텐셜(adsorption/absorption potential), 반응성 (즉, 금속배위, 정전기적 상호작용, 수소 결합, 도너-억셉터(donor-acceptor) 상호작용, 및 공유결합구조) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 증발(evaporation), 플래시 확장(flash expansion), 증류(distillation), 스트리핑(stripping), 흡수(absorption), 추출(extraction), 결정화(crystallization), 흡착(adsorption), 이온 교환(ion exchange), 건조(drying), 침출(leaching), 세정(washing), 클라드레이트(clathration), 삼투 (osmosis), 역삼투(reverse osmosis), 기포 분별(bubble fractionation), 자기분류(magnetic separation), 크로마토그래피(chromatography), 동결 건조(freeze drying), 축합(condensation), 젤 여과(gel filtration), 기상 확산(gaseous diffusion), 일소 확산(sweep diffusion), 열 확산 (thermal diffusion), 질량 분광(mass spectrometry), 투석 유닛(dialysis), 전기 투석(electrodialysis), 전기이동(electrophoresis), 고속-원심분리(ultra-centrifugation), 고속-여과(ultra-filtration), 분자 증류(molecular distillation), 디미스팅(demisting), 고정(settling), 원심분리(centrifugation), 사이클론 유동(cyclone flow), 정전기적 침전(electrostatic precipitation)와 같이 잘 알려진 광범위하고 다양한 분리방법에 널리 사용되어 왔다.
상기에 나열된 물리적 및 화학적 특성 차이 및 분리 기법은, 본 발명의 광범위한 실행에서 유용하게 채택될 수 있는 엄청난 개수의 분리 특성 및 기법의 일부만을 구체화하여 강조된 것이다. 따라서, 전술한 것들은 쓸모없는 열거로서 추론되어서는 안되고, 본 발명의 광범위한 적용범위를 제한하는 방식으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 반응 매개체 조성물 및 반응조건은, 고리화 반응에 의하여 형성된 매크로사이크릭 반응이 외부력 및 에너지 필요없이, 상분리 또는 상전이로 반응 매개체로부터 자발적으로 분리되도록 조절된다.
예를 들어, 반응 매개체가 액상일 때, 반응 매개체 조성물 및 반응조건은 상기 반응 매개체에 불용성 또는 미약하게 가용성인 고체로써, 매크로사이클릭 화합물로부터 선택될 수 있고, 따라서 상기 매크로사이클릭 화합물의 형성에 따라 반응 매개체로부터 분리되어 침전한다. 상기 매크로사이클릭 화합물은 택일적으로, 반응 매개체에 비혼화성 또는 미약하게 혼합성인 액상 재료일 수 있고, 따라서 특정 중력 특성에 따라서, 다른 액체층, 즉, 반응 매개체층의 상부 또는 하부 상에 자발적으로 분리한다. 택일적으로 다르게, 반응 매개체는 기체 상태에서 제공될 수 있으며, 매크로사이클릭 화합물은 액체 또는 택일적으로, 축합 또는 응고에 의해 기상 반응 매개체로부터 자발적으로 분리하는 기체로서 각각 형성된다.
다중상 반응 시스템은 상전이로 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리를 달성하는 본 발명에서 또한 채택될 수 있다. 예를 들어, 반응 매개체는 다중상 반응 시스템의 첫 번째 액상 성분으로서 제공되며, 상기 반응 매개체에서 비혼화성이거나 또는 미약하게 비혼화성인 두 번째 액상 성분이 액체층 또는 반응 매개체에 인접한 체적으로서 제공된다. 형성된 매크로사이클릭 화합물은 반응 매개체에 의해 규정된 첫 번째 액상 성분에 불용성 또는 미약하게 가용성이지만, 두 번째 액상 성분에서 가용성 또는 적당하게 가용성이다. 따라서, 반응 매개체에서 형성되고 상기 두 개의 액상 성분의 액체-액체 계면과 접촉하는 매크로사이클릭 화합물은, 반응 매개체로부터 인접한 두 번째 액상 성분 속으로 자발적으로 전이할 것이고, 그에 따라 반응 매개체로부터 분리될 것이다.
상기 기술된 바와 같이 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리는 매크로사이클릭 화합물을 향하여 고리화 반응을 지속적으로 진행하는 추진력을 유리하게 제공하며, 따라서 상기 반응 및 분리 방법은 본 발명의 실행에서 특히 바람직한 접근법이다.
반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리는, 매크로사이클릭 화합물의 제조를 최대화하기 위하여, 적합한 용매 및/또는 첨가제를 선택함으로써, 및/또는 반응조건을 조절함으로써 달성될 수 있다. 바람직하게는, 반응 매개체의 조성물 및 반응조건은, 반응물 및 적어도 바람직한 올리고머가 상기 반응 매개체에서 가용성이도록, 또한 매크로사이클릭 화합물이 반응 매개체에서 불용성이거나 미약하게 가용성이도록, 그에 따라 반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물을 선택적으로 분리하도록 조절된다.
본 발명의 하나의 특정 구현예에서, 반응 매개체는 반응물 분해용 및 매크로사이클릭 화합물의 선택적 분리용 단일 용매를 포함한다.
택일적인 구현예에서, 반응 용매 및 공용매는, 반응물을 용해시키는 기능을 하는 반응 용매 및 반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리를 달성하는 기능을 하는 공용매와 함께, 반응 매개체에서 제공된다. 바람직하게는, 상기 반응 용매 및 공용매는, 반응물 및 바람직한 올리고머가 가용성이며 매크로사이클릭 화합물이 불용성이거나 미약한게 가용성인, 반응 매개체를 규정하는 작용을 한다.
상기에 언급된 바와 같이, 바람직하지 않은 올리고머가 특정 길이에 도달할 때, 상기 바람직하지 않은 올리고머는 반응 매개체에서 불용성 또는 미약하게 가용성이되고, 반응 매개체로부터 떨어져 침전되기 시작한다. 상기 문제점은, 상기 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 및/또는 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록 상기에 기재된, 적합한 올리고머화 제어 기법을 채택함으로써 효과적으로 처리될 수 있다.
반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리를 달성하기 위한 본 발명의 광범위한 실행에 사용될 수 있는 적합한 공용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(isopropanol), 3차-부탄올(tert-butanol), n-프로판올(n-propanol), 이소-부탄올(iso-butanol), n-부탄올(n-butanol), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 포름산(formic acid), 리모넨(limonene), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 모노메틸 에테르(monomethyl ether), 디에틸렌 글리콜(diethylene glycol), 에틸 에테르(ethyl ether), 트리프로필렌 글리콜(tripropylene glycol), 모노메틸 에테르(monomethyl ether), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 페놀, 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), N-메틸-2-피롤리딘(N-methyl-2-pyrrolidone), 아세톤, 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 글리콜퓨롤(glycolfurol), 솔케탈( solketal), 글리세롤, 포멀(formol), 포름아미드(formamide), 니트로벤젠(nitrobenzene), 테트라히드로퓨릴 알코올(tetrahydrofuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 디메킬 이소소르비드(dimethyl isosorbide), 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 히드로솔브(hydrosolv), 아세토니트릴(acetonitrile), 암모니아(ammonia), 메틸 아민(methyl amine), 에틸 아민(ethyl amine), 프로필 아민(propyl amine), 부틸 아민(butyl amine), 디메틸 아민(dimethyl amine), 디에틸 아민(diethyl amine), 디프로필 아민(dipropyl amine), 트리메틸 아민(trimethyl amine), 트리에틸 아민(triethyl amine), 디메틸 포름아미드(dimethylformamide),테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 글리콜 에테르(glycol ethers), 메틸 세로솔브(methyl cellosolve), 셀로솔브(cellosolve), 부틸 셀로솔브(butyl cellosolve), 헥실 셀로솔브(hexyl cellosolve), 메틸 카비톨(methyl carbitol), 카비톨(carbitol), 부틸 카비톨(butyl carbitol), 헥실 카비톨(hexyl carbitol), 프로파졸 용매 B(propasol solvent B), 프로파졸 용매 P(propasol solvent P), 프로파졸 용매 M(propasol solvent M), 프로파졸 용매 DM(propasol solvent DM), 메톡시트리글리콜(methoxytriglycol), 에톡시트리글리콜(ethoxytriglycol), 부톡시트리글리콜(butoxytriglycol), 1-부톡시에톡시-2-프로판올(1-butoxyethoxy-2-propanol), 페닐 글리콜 에테르(phenyl glycol ether), 글림(glymes), 모노글림(monoglyme), 에틸글림(ethylglyme), 디글림(diglyme), 에틸 디글림(ethyl diglyme), 트리글림(triglyme), 부틸 디글림(butyl diglyme), 테트라글림(tetraglyme), 아미노알코올(aminoalcohols), 설폰(sulfolane), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA: hexamethylphosphorictriamide), 니트로메탄(nitromethane), 메틸 에틸에테르(methyl ethylether), 이황화탄소(carbon disulfide), 메탈레 클로라이드(methale chloride), 클로로포름(chloroform), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene) 및 벤젠(benzene)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 공용매에 부가하여, 또는 독립적으로, 하나 이상의 분리 첨가제는 반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리를 달성하기 위한 반응 매개체에서 제공될 수 있다.
예를 들어, 상기 분리 첨가제는 알루미늄(aluminum), 암모늄(ammonium), 바륨(barium), 칼슘(calcium), 칼슘(II), 크로머스(chromous), 크로늄(chromium)(III), 크로믹(chromic), 구리(I), 제1구리(cuprous), 구리(II), 제2구리(cupric), 철(iron)(II), 제1철(ferrous), 철(III), 제2철 수소(ferric hydrogen), 하이드로늄(hydronium), 납(lead)(II), 리튬(lithium), 마그네슘(magnesium), 마그네슘(II), 2가 망간 함유 망간(manganous manganese)(III), 망간(manganic), 수은(mercury)(I), 제1수은(mercurous), 수은(II), 제2수은(mercuric), 니트로늄(nitronium), 칼륨(potassium), 은(silver), 나트륨(sodium), 스트론튬(strontium), 주석(tin)(II), 제1주석의(stannous), 주석(tin)(IV), 제2주석의(stannic), 아연 옥소늄(zinc oxonium), 설포늄(sulfonium), 셀레노늄(selenonium), 클로로늄(chloronium), 브로모늄(bromonium), 아이오도늄(iodonium), 테트라메틸암모늄(tetramethylammonium), 디메틸옥소늄(dimethyloxonium), 디페닐아이오도늄(diphenyliodonium), 에틸렌브로모늄(ethylenebromonium), 아닐리늄(anilinium), 구아니디늄(guanidinium), 2-페닐하이드라지늄(2-phenylhydrazinium), 1-메틸하이드라지늄(1-methylhydrazinium), 아세토하이드라지듐(acetohydrazidium), 벤즈아미듐(benzamidium), 아세토늄(acetonium), 1,4-디옥사늄(1,4-dioxanium), 에틸륨(ethylium) 또는 에테늄(ethenium), 페닐륨(phenylium), 2-사이클로헥센-1일륨(2-cyclohexen-1-ylium), 9-안트릴륨(9-anthrylium), 네오펜틸륨(neopentylium), 트리페닐메틸륨(triphenylmethylium) 또는 트리페닐카르벤늄(triphenylcarbenium), 메탄디일륨(methanediylium), 사이클로프로페닐륨(cyclopropenylium), 에탄-1,1-디일륨(ethane-1,1-diylium), 에탄-1,2-디일륨(ethane-1,2-diylium), 아세틸륨(acetylium), 메틸설파닐륨(methylsulfanylium) 또는 메탄설페닐륨(methanesulfenylium), 메탄설포닐륨(methanesulfonylium), 벤질리덴아미닐륨(benzylideneaminylium), 퀴놀리지니움(quinolizinyum), 1,2,3-벤조디티아졸륨(1,2,3-benzodithiazolylium), 메틸륨일(methyliumyl), 에탄-2-이움-일(ethan-2-ium-1-yl), 3-메틸-1-(트리메틸실릴)트리아즈-2-엔-2-이움-1-이드-2일(3-methyl-1-(trimethylsilyl)triaz-2-en-2-ium-1-id-2yl), 1,2,2,2-테트라메틸디아잔-2-이움-1-이데(1,2,2,2-tetramethyldiazan-2-ium-1-ide), 아자닐륨(azanylium), 아미닐륨(aminylium), 니트레늄(nitrenium), 페닐설파닐륨(phenylsulfanylium), 테트라메틸-λ5-포스파닐륨(tetramethyl-λ5-phosphanylium), 테트라메틸포스포라닐륨(tetramethylphosphoranylium), 테트라메틸포스포늄(tetramethylphosphonium), 3-메틸트리아즈-1-엔-1-일륨(3-methyltriaz-1-en-1-ylium), 헵타메틸트리실란-2-일륨(heptamethyltrisilan-2-ylium), 4-사이크로프로필테트라설판-1-일륨(4-cyclopropyltetrasulfan-1-ylium), 사이클로옥트-3-엔-1-일륨(cyclooct-3-en-1-ylium), 퓨란-2-일륨(furan-2-ylium), 1,2-비스(4-메톡시페닐)-2-페닐레텐-1-일륨{ 1,2-bis(4-methoxyphenyl)-2-phenylethen-1-ylium}, 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일륨(bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylium), 스피로[4.5]데칸-8-일륨(spiro[4.5]decan-8-ylium), 프로판-1,3-비스(일륨){propane-1,3-bis(ylium)}, 2,2-디메틸디아잔-1,1-비스(일륨){2,2-dimethyldiazane-1,1-bis(ylium)}, 2,2-디메틸하이드라진-1,1-비스(일륨){2,2-dimethylhydrazine-1,1-bis(ylium)}, 프로판-2,2-비스(일륨){ propane-2,2-bis(ylium)}, 1-메틸에탄-1,1-비스(일륨){1-methylethane-1,1-bis(ylium)}, 사이클로부트-3-엔-1,2-비스(일륨){cyclobut-3-ene-1,2-bis(ylium)},프로판-1,2,3-트리스(일륨){propane-1,2,3-tris(ylium)}, 암모늄(ammonium), 메탄디아조늄(methanediazonium), 메틸디아제닐륨(methyldiazenylium), 벤조티아졸-2디아조늄(benzothiazole-2-diazonium), 벤조티아졸-2-일디아제닐륨(benzothiazol-2-yldiazenylium), 2,4-디옥소펜탄-3-디아조늄(2,4-dioxopentane-3-diazonium), (2,4-디옥소펜탄-3-일)디아제닐륨{(2,4-dioxopentan-3-yl)diazenylium}, (1-아세틸-2-옥소프로필)디아제닐륨{(1-acetyl-2-oxopropyl)diazenylium}, 벤젠-1,4-비스(디아조늄){benzene-1,4-bis(diazonium)}, 1,4-페닐렌비스(디아제닐륨){1,4-phenylenebis(diazenylium)}, 3,5-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-1-일륨(3,5-dimethyl-1,4-dihydropyridin-1-ylium), 3,5-디메틸피리딘-1(4h)-일륨{3,5-dimethylpyridin-1(4h)-ylium}, 아세틸륨(acetylium), 헥산티올륨(hexanethioylium), 사이클로헥산카르보닐륨(cyclohexanecarbonylium), 에텐설포닐륨(ethenesulfonylium), 디메틸포스피놀륨(dimethylphosphinoylium), 메틸포스포놀륨(methylphosphonoylium), 글루타릴륨(glutarylium), 펜탄디올륨(pentanedioylium), 피리딘-2,6-디카르보니(pyridine-2,6-dicarbony)로 구성된 군에서 선택되는 양이온을 가지는 염을 포함할 수도 있다.
상기 분리 첨가제는 수소화물(hydride), 산화물(oxide), 불화물(fluoride), 황화물(sulfide), 염화물(chloride), 질화물(nitride), 브롬화물(bromide), 요오드화물(iodide), 질산염(nitrate), 아질산염(nitrite), 크론산염(chromate), 염소산염(chlorate), 아염소산염(chlorite), 중크롬산염(dichromate), 황산염(sulfate), 아황산염(sulfite), 인산염(phosphate), 아인산염(phosphite), 탄산염(carbonate), 아세테이트(acetate), 수산화물(hydroxide), 시안산염(cyanate), 시안화물(cyanide), 황산 수소염(hydrogen sulfate), 아황산 수소염(hydrogen sulfite), 탄산 수소염(hydrogen carbonate), 인산 수소염(hydrogen phosphate), 하이포아염소산염(hypochlorite), 인산 이수소염(dihydrogen phosphate), 과염소산염(perchlorate), 옥살산염(oxalate), 과망간산염(permanganate), 규산염(silicate), 티오시안산염(thiocyanate), 요오드산염(iodate), 브롬산염(Bromate), 하이브롬산염(hypobromate), 포름산염(formate), 아미드(amide), 수산화물(hydroxide), 과산화물(peroxide), 산화물(oxide), 옥살산염(oxalate), 비산염(arsenate), 아비산염(arsenite), 수소화물(hydride), 불화물(fluoride), 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 요오드화물(iodide), 황화물(sulfide), 질화물(nitride), 헥산산(Hexanoate), 사이클로헥산카르복실레이트(cyclohexanecarboxalyte), 벤젠설페이트(benzenesulfate), 1-부타니드(1-butanide), 1-부틴-1-이데(1-butyn-1-ide), 벤젠니드(benzenide), 트리페닐메탄니드(triphenylmethanide), 디페닐메탄디이드(diphenylmethanediide), 사이클로펜타디에니드(cyclopentadienide), 1,4-디하이드로-1,4-마프탈렌디이드(1,4-dihydro-1,4-naphthalenediide), 에틸리드(Ethylide) 또는 에틴 음이온(ethene anion), 디하이드로나프틸리드(Dihydronaphthylide) 또는 나프탈렌 음이온(naphthalene anion), p-벤조세미퀴논 음이온(p-benzosemiquinone anion), 메탄니드(methanide), (but-1-yn-1-ide), 프로판-2-이드(propan-2-ide), 디페닐메탄디이드(diphenylmethanediide), 테트라메틸보라누이드(tetramethylboranuide), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 디벤질포스피니트(dibenzylphosphinite), 메탄올레이트(methanolate), 벤젠-1,4-비스(티올레이트){benzene-1,4-bis(thiolate)}, 사이클로헥산세레이트(cyclohexaneselenolate), 3-하이드록시벤젠-1,2-비스(올레이트){3-hydroxybenzene-1,2-bis(olate)}, 카르복실레이토(carboxylato), 포스포네이토(phosphonato), 설포네이토(sulfonato), 옥사이도(oxido), 메타니딜(methanidyl), 아미딜리덴(amidylidene), 디설파니딜(disulfanidyl), 포스파니다(phosphanida), 보라누이다(boranuida), 메틸 음이온(methyl anion), 아세틸 음이온(acetyl anion), 페닐 음이온(phenyl anion), 벤젠설피닐 음이온(benzenesulfinyl anion), 메탄아미닐 음이온(methanaminyl anion), 메틸아자닐 음이온(methylazanyl anion), 사이크로펜타-2,4-디엔-1-일 음이온(cyclopenta-2,4-dien-1-yl anion), 디페닐메틸렌 디아니온(diphenylmethylene dianion), 1,4-디하이드로나프탈렌-1,4-디일 디아니온(1,4-dihydronaphthalene-1,4-diyl dianion), 메틸아미드(methylamide), 메틸아자니드(methylazanide), 디메틸포스파니드(dimethylphosphanide), 디메틸포스피니드(dimethylphosphinide), 트리부틸스탄나니드(tributylstannanide), 메틸리딘실란니드(methylidynesilanide), (디페닐보릴)메탄니드{(diphenylboryl)methanide}, 트리시아노메탄니드(tricyanomethanide), 프로판-2-이드(propan-2-ide), 부트-1-인-1-이드(but-1-yn-1-ide), 1,3-디페닐프로프-2-엔-1-이드1,1,3-트리시아노-2-(3,4-디시아노-5-이미노-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-일리덴)에탄-1-이드{1,3-diphenylprop-2-en-1-ide1,1,2-tricyano-2-(3,4-dicyano-5-imino-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-ylidene)ethan-1-ide}, 4-클로로벤제-1-이드(4-chlorobenzen-1-ide), 사이클로펜타-2,4-디엔-1-이드(cyclopenta-2,4-dien-1-ide), 7bH-인데노[1,2,3-jk]플루오렌-7b-이드(7bH-indeno[1,2,3-jk]fluoren-7b-ide), 1,5-디-p-톨릴펜타자-1,4-디엔-3-이드(1,5-di-p-tolylpentaaza-1,4-dien-3-ide), 1H-벤조트리아졸-1-이드(1H-benzotriazol-1-ide), C6H5-N2 -페닐이미드(C6H5-N2 -phenylimide), 디페닐메탄디이드(diphenylmethanediide), 9H-플루오렌-9,9-디이드(9H-fluorene-9,9-diide), 1,4-디하이드로나프탈렌-1,4-디이드(1,4-dihydronaphthalene-1,4-diide), 1,1,1,5,5,5-헥사메틸트리실라잔-2,4-디이드(1,1,1,5,5,5-hexamethyltrisilazane-2,4-diide), 1,3-디페닐프로판-1,2,3-트리이드(1,3-diphenylpropane-1,2,3-triide), 1,4,6,9-테트라하드로피렌-1,4,6,9-테트라이드(1,4,6,9-tetrahydropyrene-1,4,6,9-tetraide)으로 구성된 군에서 선택되는 음이온을 함유하는 염을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 상기 염은 F-, Cl-, Br-, I-, SO4 2 -, HSO4 -, Ph4B-, NO3 -, SO3 2 - 및 BO2 -와 같은 음이온 또는 암모늄(ammonium), 구리(copper)(II), 철(iron) (III), 마그네슘(magnesium), 칼륨(potassium), 나트륨(sodium), 아연(zinc), 구아니디니움(guanidinium), 트리페닐메틸륨(triphenylmethylium) 및 테트라메틸포스포늄(tetramethylphosphonium)와 같은 양이온을 포함한다.
상기 염은, 매크로사이클릭 화합물이 상기 반응 매개체에서 가용성이 약해지게 되고, 매크로사이클릭이 형성됨에 따라 반응 매개체로부터 자발적으로 분리되는 방식으로, 반응 매개체에 포함된 용매 및/또는 매크로사이클릭 화합물과 반응할 수 있다. 추가적으로, 상기 염은 반응 매개체로부터 상기 성분의 분리를 감소시키는 반응 매개체의 다른 성분과 상호작용할 수도 있다.
적합한 올리고머화 제어 첨가제, 반응 용매, 공용매 및/또는 분리 첨가제를 선택함으로써, 올리고머화 및/또는 고리화 반응의 생성물 불포를 용이하게 조절할 수 있고, 매크로사이클릭 화합물의 생성물 수율을 향상시킬 수 있다.
예를 들어, 도 4는 어떠한 올리고머화에 대한 제어도 없이, 무수 에탄올(형성된 비극성 테트라페닐포피리노겐(tetraphenylporphyrinogen)을 선택적으로 침전시키기 위한 침전용 용매로서 작용을 함)에서 벤즈알데히드 및 피롤(테트라페닐포피리노겐을 형성하는데 사용됨)을 반응시켜 형성된 생성물에 대한 HPLC 크로마토그래프(chromatograph)이다. 상기 반응에서 올리고머화 제어의 부족은, 가운시안 분포(Gaussian distribution)로 표시된 것처럼, 광범위하고 다양한 반응 생성물의 형성을 야기한다. 상기 반응 생성물의 대부분은, 대략 1% 미만인 적은 양의 테트라페닐포피리노겐(최고점 29.153으로 나타남)과 함께 형성되어, 동시에 테트라페닐포피리노겐을 가지는 반응 용매로부터 떨어져 침전된 선형의 연장된 올리고머였다.
도 4A는 부피비 1:1로 에탄올(즉, 침전용 용매) 및 물(즉, 올리고머화 제어 첨가제)을 포함하는 반응 조성물에서 벤즈알데히드 및 피롤을 반응시켜 형성된 생성물에 대한 HPLC 크로마토그래프이다. 반응 생성물의 대략 30%가, 바람직하지 않은 올리고머와 혼합된, 테트라페닐포피리노겐(최고점 29.191로 나타남)이었다. 도 4B는, 메탄올(즉, 다른 침전용 용매) 및 물(즉, 올리고머 제어 첨가제)을 포함하는 반응 조성물 내의 벤즈알데히드 및 피롤을 1:1의 부피비로 반응시켜 형성된 생성물에 대한 HPLC 크로마토그래프이다. 반응 생성물의 약 75%는 테트라페닐포피리노겐(최고점 25.261로 나타남)이었다. 도 4C는 메탄올(즉, 침전용 용매) 37.5 중량%, 물(올리고머화 조절 첨가제) 62.5 중량% 및 NaCl(분리 첨가제) 0.014 g/ml가 함유된 반응 조성물에서 벤즈알데히드 및 피롤을 반응시켜 형성된 생성물에 대한 HPLC 크로마토그래프이다. 도 4C에서 사용된 반응 조성물은, 올리고머화 반응을 보다 효율적으로 조정하기 위한 보다 높은 농도의 올리고머화 제어 첨가제, 및 매크로사이클릭 화합물을 보다 선택적으로 분리하기 위한 반응 조성물의 용매 강도를 추가적으로 조절하는 기능의 분리 첨가제 NaCl를 포함하였다. 결과적으로, 테트라페닐포피리노겐(최고점 29.004으로 나타남)의 생성 수율은 약 85%까지 보다 향상되었다. 비극성 포피리노겐(즉, 테트라페닐포피리노겐)의 합성에서 물의 추가는, 물의 제거를 지지하는, 기존의 지식의 가르침에 완전히 반대되는 것이고, 비극성 포피리노겐의 생성 수율을 거의 백 배로 놀랍고도 예기치 않게 향상시킨다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 고체상 기질은 적어도 하나의 반응물 및 고체상 반응을 용이하게 하여, 그로 인해 상기 고체상 기질 상에 고정된 매크로사이클릭 화합물을 형성하기 위하여 채택될 수 있다. 상기 상황에서, 매크로사이클릭 화합물의 분리는, 반응 매개체로부터 고체상 기질을 제거하고, 그 뒤에 상기 기질로부터 고정화된 매크로사이클릭 화합물을 순차적으로 방출시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 고체상 기질 기법은 자동화하기에 용이하며, 특별히 본 발명의 방법의 실행에 매크로사이클의 생산 자료를 생성하기에 적합하다.
상기에 언급된 바와 같이 열역학적으로 제어되는 가역 반응에서, 모든 생성물, 매크로사이클릭 또는 비사이클릭의 상대적인 안정성은 생성물 분포를 결정짓는다. 따라서, 본 발명의 반응 매개체는, 반응 말단의 생성 혼합물에서 매크로사이클릭 화합물의 상대적인 비율을 증가시키도록, 매크로사이클릭 화합물을 선택적으로 안정화하는 안정화제를 추가로 포함한다. 상기 안정화제는, 예를 들어, 유기, 무기 또는 유기금속 화합물, 이온, 또는 화학 성분과 같이, 어떠한 유형의 안정화도 가능하다. 바람직하게는, 안정화제는 매크로사이클릭 화합물에 결합된 금속성 또는 무기 이온을 가지는 염이며, 매크로사이클릭 화합물보다 안정적인 착물을 형성한다. 택일적으로, 매크로사이클릭 화합물은 그 자체로, 고리 닫힘 반응 후에 내부분자 재배열 과정을 거치며, 그에 따라 초기 매크로사이클릭 화합물보다 더 안정적인, 다른 매크로사이클릭 형태를 형성하여 만들어질 수 있다. 추가적으로, 전기장 및/또는 자기장은 매크로사이클릭 화합물을 선택적으로 안정화하기 위한 반응 조성물에 적용될 수 있다.
본 발명의 반응 매개체는 고리 닫힘 또는 고리화 반응을 용이하게 하는 고리화를 추가로 포함할 수도 있다. 예를 들어, 상기 고리화제는 보다 효율적인 고리화를 위하여 바람직한 올리고머의 반응성 말단을 예비 조직화하는, 주형 재료를 포함할 수 있다. 상기에 언급한 바와 같이, 주형 재료는 매크로사이클릭 화합물에 의해 형성된 공동에 상호보완적으로 결합되어, 상기 매크로사이클릭 화합물과 함께 보다 안정적인 착물을 형성하도록 채택될 수 있다. 상기 방식으로, 주형 재료는 고리화제 및 안정화제로서 역할을 한다. 다른 예에서 처럼, 고리화제는, 고리 닫힘 반응에 매우 유리한 국지화된 환경을 제공하는 스멕타이트 점토(Smectite clay)와 같이, 미세기공 구조를 가지는 재료를 포함할 수 있다. 추가적으로, 고리화제는, 상기에 언급된 바와 같이, 바람직한 올리고머의 선형 구조를 구부려, 예비 조직화된 고리 구조체를 형성하는 역할을 하는 특정 구조 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 실행에서 반응 매개체는 반응 매개체 내에 하나 이상의 반응을 촉진시키기 위하여 이하 나타낸 어떠한 적합한 촉매 재료도 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법론은 또한, 상기에 언급된 바와 같이, 우선, 적어도 고리화 반응을 수반하는 바람직한 반응경로를 통하여 매크로사이클릭 화합물 중간체를 형성하고, 그 후 중요한 매크로사이클릭 화합물을 형성하기 위한 상기 매크로사이클릭 화합물 중간체를 변형시킴으로써, 중요한 매크로사이클릭 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 매크로사이클릭 화합물 중간체의 변형은 산화, 환원, 적어도 하나의 기능기의 치환, 적어도 하나의 기능기의 제거, 적어도 하나의 기능기의 부가,추가적인 고리화, 이성질체 재배열 및/또는 정제와 같은 하나 이상의 단계를 포함할 수도 있다. 상기 변형은, 매크로사이클릭 화합물의 분리 없이 고리화 반응을 위해 채택된 동일한 반응 매개체에서, 또는, 고리화 반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물을 첫 번째로 분리함으로써, 그 후에 다른 반응 매개체에 인 시추에서 수행될 수도 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은, 매우 효율적인 방식으로 본 발명의 합성 방법론을 수행하기 위해 채택될 수도 있는, 매크로사이클릭 화합물 제조용 시스템을 제공한다.
도 20은 다음의 반응 영역들을 가지는, 하나의 시스템의 개략도를 나타낸 것이다: (1) 매크로사이클릭 화합물을 형성하기 위해 필요한, 하나 이상의 반응물, 및/또는 하나 이상의 용매 공급용 공급관; (2) 상기 반응물 및 용매를 수용하고, 매크로사이클릭 화합물을 형성하는 반응물의 반응을 실행하기 위하여 상기 공급관과 연결되는 반응 챔버(chamber); 및 (3) 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 상기 반응 챔버에서 상기 하나 이상의 반응물의 올리고머화 반응을 조정하기 위한 올리고머화 조정 유닛(unit).
반응 챔버는, 예를 들어, 연속 반응기(continuous reactors), 회분식 반응기(batch reactors), 고정층 반응기(fixed-bed reactors), 유동층 반응기(fluidized-bed reactors), 기포상 유동 반응기(bubbling fluid reactors), 순환 유동층(circulating fluid bed reactors), 슬러리상 반응기(slurry-phase reactors), 충진층 반응기(packed-bed reactors), 살수층 반응기(trickle-bed reactors), 다관식 고정층 반응기(multi-tubular fixed-bed reactors), 소멸 반응기(quench reactors), 이중막 열교환 반응기(double-wall heat-exchanging reactors), 반경류형 반응기(radial flow reactors), 플러그 플로우 반응기(plug flow reactors), 연속 교반형 탱크 반응기(continually stirred tank reactors), 반회분식 반응기(semi-batch reactors), 반연속 반응기(semi-continuous reactors), 우회로 반응기(bypass reactors), 차동 반응기(differential reactors), 스윙 반응기(swing reactors), 연속재생 반응기(continuous regeneration reactors), 다단계 반응기(multi-stage reactors) 및 멤브레인계 반응기(membrane-based reactors) 중에서 선택된, 적합한 유형의 하나 이상의 반응기를 포함할 수도 있다. 반응 챔버는, 모든 반응이 수행되는 단일 반응기 또는 다중 방법를 수행하기 위하여 평행으로 또는 연속으로 배열된 다중 반응기를 포함할 수도 있다.
올리고머화 조정 유닛은 반응 챔버에 하나 이상의 공정 제어기를 추가하기 위한 하나 이상의 추가적인 공급관을 포함할 수도 있으며, 또는 상기 올리고머화 조정 유닛은 상기 설명과 일치하는, 반응챔버 내의 반응조건을 변화시키기 위한 하나 이상의 공정 제어기를 포함할 수도 있다.
추가적으로, 본 발명의 상기 반응 시스템은, 매크로사이클릭 화합물의 순차적인 또는 인 시추 회수를 위하여 배열되고 구성된, 하부의 또는 반응 영역 내의, 회수 영역을 포함할 수 있다. 택일적으로, 상기 반응 시스템은 다단계 반응/회수 공정을 수행하기 위하여 연속된, 평행화된 또는 결합된 형태로 배열된 다중 반응 영역 및 다중 회수 영역을 포함할 수도 있다.
회수 영역은, 예를 들어 사이즈(size), 모양(shape), 질량(mass), 밀도(density), 용해도(solubility), 휘발성(volatility), 투과성(permeability), 확산률(diffusion rate), 전하분포(charge distribution), 질량/전하 비율(mass/charge ratio), 결합 친화성(binding affinity), 흡착/흡수 포텐셜(adsorption/absorption potential), 자화 상태(magnetic state) 및 반응성처럼, 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성 차이와 같은 반응 매개체의 매크로사이클릭 화합물 및 다른 성분 간의 차이점을 기준으로, 반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물을 선택적으로 분리하기 위한 하나 이상의 분리 유닛을 포함할 수도 있다. 정제 유닛은 또한 회수된 매크로사이클릭 화합물을 추가적으로 정체하기 위한 회수 영역에 포함될 수도 있다.
상기 분리 및/또는 정체 배열은 증발 유닛(evaporation units), 플래시 확장 유닛(flash expansion units), 증류 유닛(distillation units), 스트리핑 유닛(stripping units), 흡수 유닛(absorption units), 추출 유닛(extraction units), 결정화 유닛(crystallization units), 흡착 유닛(adsorption units), 이온 교환 유닛(ion exchange units), 건조 유닛(drying units), 침출 유닛(leaching units), 세정 유닛(washing units), 클라드레이트 유닛(clathration units), 삼투 유닛(osmosis units), 역삼투 유닛(reverse osmosis units), 기포 분별 유닛(bubble fractionation units), 자기분류 유닛(magnetic separation units), 크로마토그래피 유닛(chromatography units), 동결 건조 유닛(freeze drying units), 축합 유닛(condensation units), 젤 여과 유닛(gel filtration units), 기상 확산 유닛(gaseous diffusion units), 일소 확산 유닛(sweep diffusion units), 열 확산 유닛(thermal diffusion units), 질량 분광 유닛(mass spectrometry units), 투석 유닛(dialysis units), 전기 투석 유닛(electrodialysis units), 기체 투과 유닛(gas permeation units), 전기영동 유닛(electrophoresis units), 고속-원심분리 유닛(ultra-centrifugation units), 고속-여과 유닛(ultra-filtration units), (molecular distillation units), 여과 유닛(filtration units), 디미스팅 유닛(demisting units), 고정 유닛(settling units), 원심분리 유닛(centrifugation units), 사이클론 유동 유닛(cyclone flow units) 및 정전기적 침전 유닛(electrostatic precipitation units) 중 하나 이상을 포함할 수도 있다.
더욱이, 재활용 유닛은, 회수 영역으로부터 사용된 반응 매개체의 적어도 한 부분을 수거하여 사용된 반응 매개체를 재활용하기 위하여, 사용된 반응 매개체를 처리하기 위하여, 및 반응 영역 뒤에 처리된 반응 매개체를 재활용하기 위하여, 반응 영역 및 회수 영역과 연결될 수도 있다.
일부 적용에서는, 산화, 환원, 기능기의 치환/부가/제거, 추가적인 고리화 및/또는 이성질체 재배열과 같이, 순차적인 프로세싱(processing) 또는 궁극적인 사용을 위하여 매크로사이클릭 화합물을 추가적으로 변형하는 것이 바람직할 수도 있고, 상기 변형은 반응 챔버 내의 반응 매개체, 반응 챔버 내부의 변형 영역, 또는 그 후에 반응 챔버 아래쪽의 변형 영역 내의 인 시추에서 수행될 수 있다.
반응 시스템의 특정 배열(rearrangement) 및 형상은 특정 반응 및 수반되는 생성물에 내포된 필요사항들을 포함하는 광범위하고 다양한 요인들에 좌우되며, 불필요한 실험 없는 본 명세서를 기준으로, 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명은 광범위하고 다양한 매크로사이클릭 화합물, 예를 들어, 도 1A 내지 도 1D에 구체화된 반응 특징에 적합한 매크로사이클릭 화합물의 합성을 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 합성된 매크로사이클릭 화합물의 구체예는포르피리노겐(porphyrinogens), 포르피린(porphyrins), 사피린(saphyrins), 텍사피린(texaphyrins), 박테리오클로린 (bacteriochlorins), 클로린(chlorins), 코프로포르피린(coproporphyrin) I, 코린(corrins), 코롤(corroles), 사이토포피린(cytoporphyrins), 듀터로포르피린(deuteroporphyrins), 에티오포르피린(etioporphyrin) I, 에티오포르피린(etioporphyrin) III, 헤마코포르피린(hematoporphyrins), 페오포르비드(pheophorbide) a, 페오포르비드(pheophorbide) b, 포르빈(phorbines), 프타로시아닌(phthalocyanines), 필로클로린(phyllochlorins), 필로포르피린(phylloporphyrins), 피토클로린(phytochlorins), 피토포르피린(phytoporphyrins), 프로토포르피린(protoporphyrins), 피로클로린(pyrrochlorins), 피로포르피린(pyrroporphyrins), 로도클로린(rhodochlorins), 로도포르피린(rhodoporphyrins), 우로포르피린(uroporphyrin) I, 칼릭스[n]피롤(calix[n]pyrroles), 칼릭스[n]에린(calix[n]erines), 사이클로알칸(cycloalkanes), 사이클로알켄(cycloalkenes), 사이클로알킨(cycloalkynes), 피페리딘(piperidines), 모르폴린(morpholines), 피롤리딘(pyrrolidines), 아지리딘(aziridines), 아닐린(anilines), 티오펜(thiophenes), 퀴놀린(quinolines), 이소퀴놀린(isoquinolines), 나프탈렌(naphthalenes), 피리미딘(pyrimidines), 퓨린(purines), 벤조퓨란(benzofurans), 옥시란(oxiranes), 피롤(pyrroles), 티아지드(thiazides), 오자졸(ozazoles), 이미다졸(imidazoles), 인돌(indoles), 퓨란(furans), 젠조티오펜(benzothiophenes), 폴리아자매크로사이클(polyazamacrocycles), 탄수화물(carbohydrates), 아세탈(acetals), 크라운 에테르(crown ethers), 사이클릭 안하이드라이드(cyclic anhydrides), 락탐(lactams), 락톤(lactones), 사이클릭 펩타이드(cyclic peptides), 페닐티오하이단토인(phenylthiohydantoins), 티아졸리논(thiazolinones), 석신이미드(succinimides), 코로넨(coronenes), 매크로라이드(macrolides), 카르보사이클릭(carbocyclics), 사이클로덴스트린(cyclodextrins), 산화 스쿠알렌(squalene oxides), 이오노포어 안티바이오틱(ionophore antibiotics), 사이클릭 비스-N,O-아세탈(cyclic bis-N,O-acetals), 사이클릭 디설파이드(cyclic disulfides), 테르페노이드(terpenoids), 스피로사이클(spirocycles), 레조르시나렌 매크로사이클(resorcinarene macrocycles), 사이클릭 올리고(실록산){cyclic oligo(siloxane)s}, 스타닐레이티드 사이클릭 올리고(에틸렌옥사이드){stannylated cyclic oligo(ethyleneoxide)s}, 사이클릭 폴리(디부틸틴디카르복실레이트){cyclic poly(dibutyltindicarboxylate)s}, 사이클릭 폴리(피롤){cyclic poly(pyrrole)}, 사이클릭 폴리(티오펜){cyclic poly(thiophene)s}, 사이클릭 폴리(아미드){cyclic poly(amide)s}, 사이클릭 폴리(에테르){cyclic poly(ether)s}, 사이클릭 폴리(카르보네이트){cyclic poly(carbonate)s}, 사이클릭 폴리(에테르설폰){cyclic poly(ethersulfone)s}, 사이클릭 폴리(에테르케톤){cyclic poly(etherketone)s}, 사이클릭 폴리(우레탄){cyclic poly(urethane)s}, 사이클릭 폴리(이미드){cyclic poly(imide)s}, 사이클릭 폴리(데카메틸렌 푸마레이트){cyclic poly(decamethylene fumarate)s}, 사이클릭 폴리(데카메틸에틸렌 말레이트){cyclic poly(decamethylethylene maleate)s}를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
도 1A 내지 도 1D은 매크로사이클릭 화합물을 형성하는 광범위하게 다양한 일반화된 반응 방법를 나타낸 것이다.
도 2는 다른 농도의 외부 올리고머화 부산물이 반응 시스템에 도입되었을 때, 올리고머 분포의 이동을 나타내는, 올리고머 평균 길이의 함수로써, 강도의 그래프이다.
도 4는 올리고머화 반응 없이 무수 에탄올 용액에서 벤즈알데히드(benzaldehyde) 및 피롤(pyrrole)의 반응에 의하여 제조된 생성물의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC: high-performance liquid chromatograph)를 나타낸 것이다.
도 4A는 50 중량% 에탄올 및 50 중량% 물을 포함하는 용액에서 벤즈알데히드 및 피롤의 반응에 의해 제조된 생성물의 HLPC를 나타낸 것이다.
도 4B는 50 중량% 메탄올 및 50 중량% 물을 포함하는 용액에서 벤즈알데히드 및 피롤의 반응에 의해 제조된 생성물의 HLPC를 나타낸 것이다.
도 4C는 약 0.014 g/ml NaCl과 3:5의 부피비로 메탄올 및 물을 함유하는 용액에서 벤즈알데히드 및 피롤의 반응에 의하여 제조된 생성물의 HPLC를 나타낸 것이다.
도 5 내지 도 19는 본 발명의 구체적인 구현예에 따른, 광범위하고 다양한 매크로사이클릭 화합물을 제조하는 방법를 나타낸 것이다.
도 20은 본 발명의 하나의 구현예에 따른, 매크로사이클릭 화합물을 제조하는 시스템을 도식적으로 나타낸 것이다.
실시예 1: 매크로사이클릭 아미노메틸포스핀(Aminomethylphosphine)의 형성
도 5에 나타난 바와 같이, 두 개의 반응물이 매크로사이클릭 아미노메틸포스핀 화합물을 형성하는데 사용될 수 있다. 첫 번째 반응물은 비스(히드록시메틸)-오가닐포스핀(bis(hydroxymethyl)-organylphosphine) 1을 포함하고, 두 번째 반응물은 방향족 디아민(aromatic diamine) 2를 포함한다. 매크로사이클릭 아미노메틸포스핀 화합물은 (i) 두 번(n=1일 경우)의 올리고머화와 함께 선형 중간체 3을 형성하는, 1 분자 네 개와 2 분자 두 개의 분자의 축합 반응 및 매크로사이클릭 아미노메틸포스핀 화합물 4를 형성하는 선형 중간체 3의 고리화를 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 형성된다. 상기 중간체 3은 또한 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의(n>1일 경우) 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉽다.
본 발명의 실행에서, 상기 기술된 반응은 (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 디메틸포름아미드(DMF: dimethylformamide), (2) 시작 재료 1 및 2, 선형 중간체 3(n=1일 경우) 및 바람직하지 않은 올리고머(n>1일 경우)로부터 고리화 최종 생성물의 상분리를 용이하게 하기위한 공용매로서 포름아미드(formamide) 및 (3) 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 올리고머화 제어 첨가제로서 물을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다. 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.25 M 이상이다. 반응 온도는 바람직하게는 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 60시간 범위 내이다.
R기의 동일기(identity) 또는 치환기는, 수소(hydrogen), 아릴(aryl), 페 닐(phenyl), 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 스피로알킬(spiroalkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 할로겐(halogen), 알콕시(alkoxy), 알킬티오(alkylthio), 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl), 퍼플루오로아릴(perfluoroaryl), 피리딜(pyridyl), 시아노(cyano), 티오시아네이토(thiocyanato), 니트로(nitro), 아미노(amino), 알킬아미노(alkylamino), 아실(acyl), 설폭실(sulfoxyl), 설포닐(sulfonyl), 이미도(imido), 아미도(amido) 및 카르바모일(carbamoyl)일 수도 있고; 또는 하이드록시(hydroxy), 티오(thio), 셀레노(seleno), 텔루로(telluro), 에스테르(ester), 카르복실산(carboxylic acid), 보론산(boronic acid), 페놀(phenol), 실란(silane), 설포닉산(sulfonic acid), 포스포닉산(phosphonic acid), 알킬티올(alkylthiol), 포르밀(formyl), 할로(halo), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 할로알킬(haloalkyl), 디알킬 포스포네이트(dialkyl phosphonate), 알킬 설포네이트(alkyl sulfonate), 알킬 카르복실레이트(alkyl carboxylate), 아세틸아세톤(acetylacetone) 및 디알킬 보로네이트기(dialkyl boronate groups)로 구성된 군에서 선택되는 보호받는 또는 보호받지 않는 반응성 치환기로서 존재할 수도 있으며, 또는 두 개 이상의 R기가 루프(loop) 또는 다른 내부분자 구조를 함께 형성하며 함께 추가적으로 연결될 때, 바람직한 매크로사이클릭 생성물의 합성에 적절한 어떠한 화학적 모이어티(moeity)일 수도 있다.
실시예 2: 매크로사이클릭 이민( imine )의 형성
도 6에 나타난 바와 같이, 두 개의 반응물 1 및 2는 매크로사이클릭 이민의 형성을 위하여 사용될 수 있다. 첫 번째 반응물 1은 디아민(diamine)을 포함하고, 두 번째 반응물 2는 디알데히드(dialdehyde)를 포함한다. 상기 반응물 1 및 2는 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 매크로사이클릭 이민을 형성한다: (i) 선형 중간체(표시되지 않음)을 형성하는, 1 분자 하나와 2 분자 하나의 축합 반응, 및 (ii) 시프-염기(Schiff-base) 생성을 통하여 매크로사이클릭 이민 화합물 4를 형성하는, 상기 선형 중간체의 고리화. 선형 중간체은 또한 바람직하지 않은 올리고머 3(n≥1 일 경우)을 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 쉽게 영향받는다.
본 발명의 실행에서, 상기 기술된 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 에탄올, (2) 시작 재료, 선형 중간체 및 바람직하지 않은 올리고머 3(n≥1일 경우)로부터 고리화 최종 생성물 4의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 포름아미드, 및 (3) 바람직하지 않은 올리고머 3의 형성을 조정하기 위한 올리고머화 제어 첨가제로서 물. 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.02 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 80℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 60시간 범위 내이다. R기의 동일기는 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 3: 매크로사이클릭 보로네이트 ( boronate ) 화합물의 형성
도 7A에 나타난 바와 같이, 두 개의 반응물 1 및 2는 매크로사이클릭 보로네이트 화합물을 형성하는데 사용될 수 있다. 첫 번째 반응물 1은 아릴 보론 산(aryl boronic acid)을 포함하고, 두 번째 반응물 2는 2,3-디하이드록시-피리딘(2,3-dihydroxy- pyridine)을 포함한다. 상기 반응물 1 및 2는 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 매크로사이클릭 보로네이트 화합물을 형성할 수 있다: (i) 모노머(monomeric) 중간체 3을 형성하는, 1 분자 하나 및 2 분자 하나의 축합 반응, (ii) 네 번의 올리고머화(n=3일 경우)와 함께 바람직한 올리고머 4를 형성하는, 상기 모노머 중간체 3의 바람직한 올리고머화, 및 (iii) 바람직한 보로네이트 매크로사이클릭 화합물 5를 형성하는, 상기 바람직한 올리고머 4의 고리화. 상기 바람직한 올리고머 4는 n > 3인 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 쉽게 영향받는다.
본 발명의 실행에서, 상기 기술된 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행된다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 디메틸아세트아미드, (2) 시작 재료, 모노머 중간체 3, 바람직한 올리고머 4(n=3일 경우) 및 바람직하지 않은 올리고머(n>3일 경우)로부터 고리화 종료 생성물 5의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 포름아미드 및 (3) 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 올리고머화 제어 첨가제로서 물. 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.03 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 60시간 범위 내이다. Ar기의 동일기는 실시예 1에서 R기의 동일기에 대하여 기재된 바와 같다. 상기 반응에서, 첨가된 물은 올리고머 4 내의 붕소-산소 결합을 파괴하고, 따라서 올리고머화 반응을 조정한다.
실시예 4: 매크로사이클릭 보로네이트 화합물 형성을 위한 택일적인 방법
도 7B는 도 7A에 나타난 방법에 부가하여 매크로사이클릭 보로네이트 화합물을 형성하기 위한 택일적인 방법 보여주며, 여기서 동일한 반응물 1 및 2는, 물 대신에 피리딘(pyridine)이 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 올리고머화 제어 첨가제로서 사용되었다는 것을 제외하고는, 실시예 3에서 기재된 바와 같은 방식으로 매크로사이클릭 보로네이트 화합물을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 반응에서, 첨가된 피리딘은 올리고머화를 위해 필요한 붕소-질소 결합의 형성을 방해하고, 그에 따라 올리고머화 반응을 조정한다. 여기에 사용된 피리딘은 올리고머화 반응 전반에 걸쳐 제어하며, 도 7A 에서는 사용 불가능하다.
더욱이, 피리딘 및 물의 혼합물은 올리고머화 반응의 보다 효율적인 조정을 위하여 올리고머화 제어 첨가제로서 사용될 수 있다. 올리고머화 반응을 제어하기 위하여 피리딘을 첨가하고, 물을 제거하는 것은 본 발명의 범위 안에 있는 것이다. 물의 제거는 축합 반응을 유도하고, 모노머 중간체 3의 용해를 방지한다. 더욱이 올리고머 내의 붕소-산소 결합의 가수분해를 방지하고, 붕소-질소 결합의 분열에 의해서 야기되는 정도까지만 올리고머의 분해를 제한한다.
실시예 5: 매크로사이클릭 칼릭스[4]피 롤( calix [4] pyrrole ) 화합물의 형성
도 8A에 나타난 바와 같이, 두 개의 반응물 1 및 2는 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 특히, 첫 번째 반응물 1은 케톤(ketone)을 포함하고, 두 번째 반응물 2는 피롤을 포함하며, 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물을 형성할 수 있다: (i) 모노머 중간체(표시되지 않음)을 형성하는, 1 및 2의 축합 반응; (2) 네 번의(n=3일 경우) 올리고머화와 함께 바람직한 올리고머 3을 형성하는, 상기 모노머 중간체의 바람직한 올리고머화; 및 (iii) 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물 4를 형성하는, 상기 바람직한 올리고머 3의 고리화. 상기 바람직한 올리고머 3은 또한 n > 3인 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉽다.
본 발명의 실행에서, 상기 기술된 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 디메틸아세트아미드; (2) 시작 재료 1 및 2, 바람직한 올리고머 3(n = 3일 경우) 및 바람직하지 않은 올리고머(n > 3일 경우)로부터 고리화 최종 생성물의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 포름아미드; 및 (3) 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 물. 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.01 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 60시간 범위 내이다. R기의 동일기는 실시예 1에 기재된 바와 같다.
실시예 6: 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물의 형성을 위한 택일적인 방법
도 8B는 도 8A에 나타난 방법에 부가하여 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물을 형성하기 위한 택일적인 방법를 보여주며, 여기서 다른 올리고머화 부산물 (예를 들어, 물 대신에 메탄올)의 생성을 야기하는, 다른 반응물 1이 사용되었다. 결과적으로, 물 대신에 메탄올은 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조절하는 올리고머화 제어 첨가제로서 사용된다.
본 실시예는 시작 재료를 조작함으로써, 다른 올리고머화 제어 첨가제에 의하여 올리고머화 제어를 가능하게 하면서, 다른 올리고머화 부산물이 생성될 수 있으며, 본 발명의 원리 및 사상과 일치하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진자가 매크로사이클릭 생성을 최적화하기 위하여 적합한 시작 재료 및 올리고머화 제어 첨가제를 용이하게 선택할 수 있음을 보여준다.
실시예 7: 매크로사이클릭 크라운 에테르( crown ether )의 형성
도 9에서 나타난 바와 같이, 두 개의 반응물 1 및 2는 매크로사이클릭 크라운 에테르의 형성을 위하여 사용될 수 있다. 첫 번째 반응물 1은 디아세탈(diacetal)을 포함하고, 두 번째 반응물 2는 디아세토니드(diacetonide)를 포함하며, 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 매크로사이클릭 크라운 에테르를 형성할 수 있다: (i) 모노머 중간체(표시되지 않음)을 형성하는, 1 분자 하나 및 2 분자 하나의 축합 반응; (ii) 두 번의 올리고머화와 함께 바람직한 올리고머 3을 형성하는, 상기 모노머 중간체의 올리고머화(n = 2일 경우); 및 (iii) 매크로사이클릭 크라운 에테르 화합물 4를 형성하는, 바람직한 올리고머 3의 고리화. 상기 바람직한 올리고머 3은 또한 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉽다(n > 2일 경우).
본 발명의 실행에서, 상기 기술된 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 아세토니트릴(acetonitrile); (2) 시작 재료 1 및 2, 바람직한 올리고머 3(n = 2일 경우) 및 바람직하지 않은 올리고머 (n > 2일 경우)로부터 고리화 최종 생성물 4의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 포름아미드; 및 (3) 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 아세톤 및 메탄올의 혼합물. 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.04M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 60℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 72시간 범위 내이다.
실시예 8: 사이클릭 펩타이드(cyclic peptide)의 형성
도 10에서 나타난 바와 같이, 티오에스테르기(thioester group) 말단 및 티올기(thiol group) 말단이 측면에 위치해 있는 펩타이드 사슬을 포함하는 단일 반응물 1은 상기 반응물의 고리화를 통하여 티올아세톤 링커(thiolactone linker)와 함께 사이클릭 펩타이드 3의 형성을 위하여 사용된다. 반응물 1은 바람직하지 않은 올리고머 2(n ≥ 1일 경우)를 형성하는 과정 중의 바람직하지 않은 자체-올리고머화(self-oligomerization)에 영향받기 쉽다.
본 발명의 실행에서, 상기 기술된 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1을 용해시키기 위한 반응 용매로서, 수용성의 0.2 M 인산 나트륨 pH 7.4의 버퍼(buffer); 및 (2) 바람직하지 않은 올리고머 2의 형성 을 조정하는 평형 제어제로서 티오페놀(thiophenol). 시작 재료 1의 농도는 바람직하게는 0.001 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 100℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 2시간 내지 약 48시간 범위 내이다. 여기서, 공용매는 사용되지 않는다. 대신에, 용매 제거 방법는 시작 재료 1 및 바람직하지 않은 올리고머 2로부터 고리화 최종 생성물 3의 상분리를 용이하게 하기 위하여 사용된다. R기의 동일기는 -CH2CH2C(O)NHCH2COOH이지만, 바람직한 생성의 합성에 적절한 어떠한 적합한 화학적 모이어티도 될 수 있다.
실시예 9: 이미다졸륨 -결합 바이사이클릭 ( imidazolium - linked bicyclic ) 화합물의 형성
도 11에서 나타난 바와 같이, 두 개의 반응물 1 및 2는 이미다졸륨-결합 바이사이클릭 형성을 위하여 사용될 수 있다. 특히, 첫 번째 반응물 1은 (이미다졸-1-일메틸)벤젠{(imidazol-1-ylmethyl)benzene}을 포함하고, 두 번째 반응물 2는 (브로모메틸)벤젠{(bromomethyl)benzene}을 포함하며, 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 이미다졸륨-결합 바이사이클릭 화합물을 형성할 수 있다: (i) 선형 중간체(표시되지 않음)을 형성하는, 1 분자 하나 및 2 분자 하나의 축합 반응; (ii) 하나의 고리 구조체(표시되지 않음)를 가지는 사이클릭 중간체을 형성하는, 상기 선형 중간체의 고리화; 및 (iii) 두 개의 고리 구조체의 가지는 이미다졸륨-결합 바이사이클릭 화합물을 형성하는 사이클릭 중간체의 추가적인 고리화. 상기 선형 중간체은 바람직하지 않은 선형 올리고머 3(n > 1일 경우)를 형성하는 과 정 중의 바람직하지 않은 올리고머화를 수행하기 쉽고, 사이클릭 중간체은 또한 고리구조체를 가지는 바람직하지 않은 올리고머(표시되지 않음)를 형성하는 과정 중의 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉽다.
본 발명의 실행에서, 상기 기술된 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 디메틸포름아미드(dimethylformamide); (2) 시작 재료들, 선형 및 사이클릭 중간체, 바람직하지 않은 선형 올리고머 3(n > 1일 경우) 및 고리 구조체들을 가지는 바람직하지 않은 올리고머로부터 고리화 최종 생성물 4의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 아세톤; 및 (3) 선형이거나 또는 고리 구조체를 가지는, 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 브롬화물(bromide). 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.03 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 168시간 범위 내이다. R기의 동일기는 메틸(methyl)이지만, 실시예 1에서 나열된 바람직한 생성물의 합성에 적절한 어떠한 적합한 화학적 모이어티도 될 수 있다.
실시예 10: 매크로사이클릭 락톤의 형성
도 12에서 나타난 바와 같이, 카르복실산(carboxylic acid) 말단기 및 에테르 말단기를 포함하는 단일 반응물 1은 고리화를 통하여 매크로사이클릭 락톤 화합물을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 반응물 1은 바람직하지 않은 올리고머 3를 형성하는 과정 중의 바람직하지 않은 자체 올리고머화에 영향받기 쉽다. R기의 동일기는 실시예 1에서 기재된 바와 같다.
본 발명의 실행에서, 상기 기재된 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1을 용해시키기 위한 반응 용매로서 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide); (2) 시작 재료 1 및 바람직하지 않은 올리고머 3(n > 1일 경우)으로부터 고리화 최종 생성물 2의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 포름아미드; 및 (3) 올리고머의 형성을 조절하는 평형 제어제로서 메탄올. 시작 재료 1의 농도는 바람직하게는 0.1 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 72시간 범위 내이다.
실시예 13: 아릴렌 에티닐렌 ( arylene ethynylene ) 매크로사이클의 형성
도 13에서 나타난 바와 같이, 디알킨(dialkyne)을 포함하는 단일 반응물 1은 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 아릴렌 에티닐렌 매크로사이클릭 화합물 2를 형성하기 위하여 사용될 수 있다: (1) n > 5인 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉬운, 여섯 번의 올리고머화(n = 5일 경우)와 함께 바람직한 올리고머 3을 형성하는, 1 분자 여섯 개의 올리고머화 반응; 및 (ii) 아릴렌 에티닐렌 매크로사이클릭 화합물을 형성하는, 상기 바람직한 올리고머 3의 고리화.
본 발명에서, 상기 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있 다: (1) 시작 재료 1 및 촉매 시스템을 용해시키기 위한 반응 용매로서 CCl4; (2) 시작 재료 1, 바람직한 올리고머 3(n = 5일 경우) 및 바람직하지 않은 올리고머(n > 5일 경우)로부터 고리화 최종 생성물 2의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 니트로벤젠(nitrobenzene); 및 (3) 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 2-부틴(2-butyne). 시작 재료 1의 농도는 바람직하게는 0.04 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 80℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 24시간 범위 내이다.
택일적으로, 상기 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 촉매 시스템을 용해하기 위한 반응 용매로서 CH2Cl2 ; 및 (2) 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 2-부틴. 상기 시작 재료 1의 농도는 바람직하게는 0.04 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 80℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 24시간 범위 내이다. 공용매는 사용되지 않는다. 대신에, 용매 제거 방법은, 시작 재료, n=5인 선형 중간체 3 및 n > 5인 바람직하지 않은 올리고머 3으로부터 고리화 최종 생성물 2의 상분리를 용이하게 하기 위하여 사용된다.
실시예 14: 혼합된 알돌 ( aldol ) 반응으로 매크로사이클릭 화합물의 형성
도 14에 나타난 바와 같이, 두 개의 반응물 1(디알데히드) 및 2(디케톤)은 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 매크로사이클릭 화합물을 형성하기 위하여 사용된다: (i) 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉬운 두 번의 올리고머화와 함께 선형 중간체 3을 형성하는, 상기 첫 번째 반응물 분자 하나 및 상기 두 번째 반응물 분자 하나의 축합반응; 및 (ii) 혼합된 알돌 반응으로 매크로사이클릭 화합물을 형성하는, 상기 선형 중간체의 고리화.
본 발명에서, 상기 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행된다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 디메틸아세트아미드; (2) 시작 재료, n = 0인 선형 중간체 3 및 n > 0인 바람직하지 않은 올리고머로부터 고리화 최종 생성물 4의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 포름아미드 및 (3) n > 0인 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 물. 상기 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.1 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 80℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 60시간 범위 내이다.
실시예 15: 포피리노겐(porphyrinogen)의 형성
도 15에서 나타난 바와 같이, 매크로사이클릭 포피리노겐은 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 두 개의 반응물 1(알데히드) 및 2(피롤)를 이용함으로써 형성될 수 있다: 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉬운 네 번의 올리고머화와 함께 선형 중간체을 형성하는, 1 분자 네 개 및 2 분자 네 개의 축합반응; 및 (ii) 매크로사이클 릭 포피리노겐 화합물을 형성하는, 상기 선형 중간체의 고리화.
본 발명에서, 상기 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 디메틸아세트아미드; (2) 시작 재료, n = 3인 선형 중간체 3 및 n > 3인 바람직하지 않은 올리고머로부터 고리화 최종 생성물 4의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 포름아미드; 및 (3) n > 3인 바람직하지 않은 올리고머 3의 형성을 조절하는 평형 제어제로서 물. 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.01 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 60시간 범위 내이다. Ar기의 동일기는 4-(아이오도)페닐{4-(iodo)phenyl}이고, R기는 H이나, 바람직한 생성물의 합성에 적절한, 어떠한 적합한 화학적 모이어티도 될 수 있다.
실시예 16: 레조르시나렌 ( resorcinarene ) 화합물의 형성
도 16에 나타난 바와 같이, 매크로사이클릭 레조르시나렌은, 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 거쳐, 두 개의 반응물 1{알데히드(aldehyde)} 및 2{레조르시놀(resorcinol)}를 이용하여 형성될 수 있다: (i) 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉬운 네 번의 올리고머화와 함께 선형 중간체을 형성하는, 1 분자 네 개 및 2 분자 네 개의 축합 반응; 및 (ii) 매크로사이클릭 레조르시나렌 화합물을 형성하는, 상기 선형 중간체의 고리화.
본 발명에서, 상기 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 디메틸아세트아미드; (2) 시작재료, n = 3인 선형 중간체 3 및 n > 3인 바람직하지 않은 올리고머 3로부터 고리화 최종 생성물 4의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 포름아미드; 및 (3) n > 3인 바람직하지 않은 올리고머 3의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 물. 상기 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.01 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 60시간 범위 내이다. Ar기의 동일기는 p-톨릴(p-tolyl)이나, 실시예1에서 기재된 바람직한 생성물의 합성에 적절한 어떠한 적합한 화학적 모이어티도 될 수 있다.
실시예 17: 매크로사이클릭 헤테로헵타피린(heteroheptaphyrin)의 형성
도 17에 나타난 바와 같이, 매크로사이클릭 헤테로헵타피린 화합물은, 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 두 개의 반응물 1{트리티오페네디올(trithiophenediol)} 및 2{선형 헤테로헵타피롤(linear heterotetrapyrole)}에 의해 형성될 수 있다: (i) 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉬운 한 번의 올리고머화와 함께 선형 중간체을 형성하는, 1 분자 하나 및 2 분자 하나의 축합 반응; 및 (ii) 매크로사이클릭 헤테로헵타피린 화합물을 형성하는, 상기 선형 중간체의 고리화.
본 발명에서, 상기 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행된다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해하기 위한 반응 용매로서 디메틸아세트아미드; (2) 시작 재료들, n = 1인 선형 중간체 3 및 n > 1인 바람직하지 않은 올리고머 3; 및 (3) n > 1인 바람직하지 않은 올리고머 3의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 물. 상기 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.01 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 60시간 범위 내이다. Ar기의 동일기는 메시틸(mesityl)이나, 실시예 1에서 기재된 바람직한 생성물의 합성에 적절한 어떠한 적합한 화학적 모이어티도 될 수 있다.
실시예 18: 매크로사이클릭 티오에테르 설폰 ( thioether sulfone) 화합물의 형성
도 18에 나타난 바와 같이, 매크로사이클릭 티오에테르 설폰 화합물은 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 두 개의 반응물 1{비스티오페놀(bisthiophenol)} 및 2{비스티오페닐에테르(bisthiophenylether)}를 이용함으로써 형성될 수 있다: (i) 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉬운 두 번의 올리고머화와 함께 선형 중간체을 형성하는, 상기 첫 번째 반응물 분자 두 개 및 상기 두 번째 반응물 분자 두 개의 축합 반응; 및 (ii) 티오에테르 교환으로 매크로사이클릭 방향족 티오에테르 설폰 화합물을 형성하는 상기 선형 중간체의 고리화.
본 발명에서, 상기 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해하기 위한 반응 용매로서 벤젠; (2) 시작 재료들, n = 3인 선형 중간체 5, 및 n > 3인 바람직하지 않은 올리고머 3과 및 n >> 3인 선 형 중간체 5로부터 n = 4인 고리화 최종 생성물 4의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 디메틸아세트아미드; 및 (3) 바람직하지 않은 올리고머 3 및 선형 중간체 5의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 티오페놀(thiophenol). 시작 재료 1의 농도는 바람직하게는 0.1 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 100℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 72시간 범위 내이다. Ar기의 동일기는 페닐(phenyl)이나, 실시예 1에서 기재된 바람직한 생성물의 합성에 적절한 어떠한 적합한 화학적 모이어티도 될 수 있다.
실시예 19: 매크로사이클릭 디부틸틴 디카르복실레이트 ( dibutyltin dicarboxylate ) 화합물의 형성
도 19에 나타난 바와 같이, 매크로사이클릭 디부틸틴 디카르복실레이트 화합물은 다음을 포함하는 바람직한 반응경로를 통하여 두 개의 반응물 1{디카르복실산(dicarboxylic acid)} 및 2{디부틸틴 비스아세테이트(dibutyltin bisacetate)}를 이용함으로써 형성될 수 있다: (i) 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 과정 중의 추가적인 바람직하지 않은 올리고머화에 영향받기 쉬운 하나의 올리고머화와 함께 선형 중간체을 형성하는, 1 분자 하나 및 2 분자 하나의 축합 반응; 및 (ii) 매크로사이클릭 디부틸틴 디카르복실레이트 화합물을 형성하는, 상기 선형 중간체의 고리화.
본 발명에서, 상기 반응은 다음을 포함하는 용매 시스템에서 수행될 수 있다: (1) 시작 재료 1 및 2를 용해시키기 위한 반응 용매로서 클로로벤 젠(chlorobenzene); (2) 시작 재료, n = 1인 선형 중간체 3 및 n > 1인 바람직하지 않은 올리고머 3으로부터 고리화 최종 생성물 4의 상분리를 용이하게 하기 위한 공용매로서 디메틸아세트아미드; 및 (3) n > 1인 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 조정하는 평형 제어제로서 아세트산. 시작 재료 1 및 2의 농도는 바람직하게는 0.4 M 이상이다. 반응온도는 바람직하게는, 약 -15℃ 내지 약 120℃ 범위 내이고, 반응 지속시간은 약 4시간 내지 약 72시간 범위 내이다.
본 발명이 광범위하게 다양한 특정 구현예와 관련하여 여기에 설명되어 있지만, 기술범위 내에서 통상의 지식을 가진자에게 자명하듯이, 본 발명은 이에 제한되지 않고, 광범위하게 다른 다양한 변형 및 구현예에까지 확장되고, 광범위하게 다른 다양한 변형 및 구현예를 포함한다는 것은 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 계속되는 청구항에 따라, 추론되고 광범위하게 해석될 것이다.

Claims (111)

  1. 다음의 단계들을 포함하는 적어도 하나의 매크로사이클릭(macrocyclic) 화합물의 제조방법:
    (a) 반응 매개체에 하나 이상의 반응물을 포함하는 반응 시스템(system)을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화(cyclization) 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트(set)에서 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭(macrocyclic) 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화(oligomerization) 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트(set)에서 바람직하지 않은 올리고머(oligomers)를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 하나 이상의 반응물에 의해 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 올리고머화 반응의 조정은 하나 이상의 올리고 중합화 제어 첨가제를 반응 매개체 속에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 올리고머화 제어 첨가제는 하나 이상의 외부 올리고머화 부산물을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 외부 올리고머화 부산물은 하나 이상의 유기 화합물(organic compounds), 무기 화합물(inorganic compounds), 유기금속 화합물(organometallic compounds), 무기성 성분(inorganic elements), 양이온(cations), 음이온(anions), 쌍극성이온(Zwitterions), 라디칼(radicals), 중성 입자(neutral particles) 및 여기된 입자(energized particles)를 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 외부 올리고머화 부산물은 아데노신 5’-모노포스페이트(AMP: adenosine 5’-monophosphate), 시티딘 5'-모노포스페이트(CMP: cytidine 5'-monophosphate), 구아노신 5' -모노포스페이트(GMP: guanosine 5'-monophosphate), 티미딘 5’-모노포스페이트(TMP: thymidine 5’-monophosphate), 우리딘 5’-모노포스페이트(UMP: uridine 5'-monophosphate), 아데노신 디-포스페이트(ADP: adenosine di-phosphate), 시티딘 디-포스페이트(CDP: cytidine di- phosphate), 구아노신 디-포스페이트(GDP: guanosine di-phosphate), 티미딘 디-포스페이트(TDP: thymidine di-phosphate), 우리딘 디-포스페이트(UDP: uridine di-phosphate), 파이로포스포릭산(pyrophosphoric acid), 알킬 파이로포스페이트(alkyl pyrophosphates), 피리딘(pyridine), 아닐린(aniline), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 물(water), 디하이드로젠 설파이드(dihydrogen sulfide), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 부탄올(butanol), 브로마이드(bromide), 알킬티올(alkylthiol), 티오페놀(thiophenol), 2-부틴(2-butyne), 아세트산(acetic acid), 아세톤(acetone), 이산화탄소(carbon dioxide), 일산화탄소(carbon monoxide), 산화중수소(deuterium oxide), 프럭토오스(fructose), 갈라토오스(galactose), 갈산(gallic acid), 글리세롤(glycerol), 글루코오스(glucose), 염산(hydrochloric acid), 시안화 수소(hydrogen cyanide), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 요오드화 수소산(hydroiodic acid), 요오드포름(iodoform), 젖산(lactic acid), 질소(nitrogen), 아질산(nitrous acid), 암모니아(ammonia), 메틸아민(methyl amine), 에틸아민(ethyl amine), 프로필아민(propyl amine), 부틸아민(butyl amine), 디메틸아민(dimethyl amine), 디에틸아민(diethyl amine), 디프로필아민(dipropyl amine), 트리메틸아민(trimethyl amine), 트리에틸아민(triethyl amine), 수소(hydrogen), 페놀(phenol), 이산화황(sulfur dioxide), 인산(phosphoric acid), 에틸렌(ethylene), 황산(sulfuric acid), 실란(silanes), 실릴에테르(silylethers), 설폰산(sulfonic acids), 설파이트 에스테르(sulfite esters), 설펜산(sulfenic acids), 설핀산(sulfinic acids), 디술파이 드(disulfides), 과산화수소(peroxides), 보론산(boronic acids), 보레이트 에스테르(borate ethers), 트리플레이트(triflates), 메실레이트(mesylates), 설페이트(sulfates), 알킬 할라이드(alkyl halides), 과염소산(perchloric acid), 과요오드산(periodic acid), 술폰(sulfones), 술폭사이드(sulfoxides), 석신이미드(succinimide), N,N-디이소프로필우레아(N,N-diisopropylurea), 아미노산(amino acids), 메틸 티오시아네이트(methyl thiocyanate) 및 N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 올리고머화 제어 첨가제는, 하나 이상의 가용성 기능기을 포함하고, 변형되지 않은 바람직하지 않은 올리고머와 비교하여, 상기 반응 매개체로부터의 분리 가능성이 적은 변형된 바람직하지 않은 올리고머를 형성하는 바람직하지 않은 반응 경로에 관여할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 올리고머화 제어 첨가제는 하나 이상의 반응물 또는 그것의 중간 생성물과 상호작용하고, 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 올리고머화 반응에 영향을 미치는 하나 이상의 화합물을 포함하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 올리고머화 제어 첨가제는 하나 이상의 반응물 또는 그것의 중간 생성물과 상호작용하고, 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 올리고머화 반응에 영향을 미치는 하나 이상의 용매를 포함하는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 올리고머화 반응의 조정은 반응 매개체로부터 하나 이상의 반응 부산물을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 올리고머화 반응의 조정은 첫 번째 반응 조건 세트(set)를 두 번째 반응 조건 세트로 변화시키는 단계, 그로 인해 상기 바람직한 반응경로 및 바람직하지 않은 반응경로에 포함된 반응의 평형을 변화시키는 단계를 포함하고, 상기 두 번째 반응 조건 세트 하에서 상기 변화된 반응의 평형은 상기 첫 번째 반응 조건 세트하에서 변화시키지 않은 반응의 평형과 비교하여, 바람직하지 않은 반응경로에 비해 바람직한 반응경로를 유리하게 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 온도, 압력, pH 값, 여기 상태(energetic state), 자화 상태(magnetic state) 및 광학 상태(photonic state)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 상기 반응 조건이 변화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 반응 매개체로부터 매크로사이클릭(macrocyclic) 화합물을 선택적으로 분리함으로써 매크로사이클릭 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 매크로사이클릭 화합물은, 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성에서 반응 매개체의 다른 성분들과 매크로사이클릭 화합물 간의 차이점을 근거로, 반응 매개체로부터 선택적으로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 물리적 및/또는 화학적 특성은 사이즈(size), 모양(shape), 질량(mass), 밀도(density), 용해도(solubility), 휘발성(volatility), 투과성(permeability), 확산률(diffusion rate), 전하분포(charge distribution), 질량/전하 비율(mass/charge ratio), 결합 친화성(binding affinity), 흡착/흡수 포텐셜(adsorption/absorption potential), 자화 상태( magnetic state) 및 반응성을 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 매크로사이클릭 화합물은 반응 매개체의 다른 성분들과 매크로사이클릭 화합물 간의 투과성 차이를 근거로, 반투과성 막을 이용하여 반응 매개체로부터 선택적으로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 매크로사이클릭 화합물은 반응 매개체의 다른 성분들과 매크로사이클릭 화합물 간의 결합 친화성 차이를 근거로, 친화성 컬럼(affinity column)에 의해 반응 매개체로부터 선택적으로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 매크로사이클릭 화합물은 반응 매개체의 다른 성분들과 매크로사이클릭 화합물 간의 전하 차이를 근거로, 전기장에 의해 반응 매개체로부터 선택적으로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 매크로사이클릭 화합물은 반응 매개체의 다른 성분들과 매크로사이클릭 화합물 간의 자화 상태 차이를 근거로, 자기장에 의해 반응 매개체로부터 선택적으로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 매크로사이클릭 화합물은 상분리 또는 상전이를 통하여 반응 매개체로부터 자발적으로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 반응 매개체는 액상이고, 상기 매크로사이클릭 화합물은 상기 반응 매개체에 불용성이거나 또는 미약하게 가용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 반응 매개체는 액상이고, 상기 매크로사이클릭 화합물은 상기 반응 매개체에 비혼화성이거나 또는 조금 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 반응 매개체는 액상이고, 상기 매크로사이클릭 화합물은 상기 반응 매개체에 불용성이거나 또는 조금 녹는 기체인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 반응 매개체는 기상이고, 상기 매크로사이클릭 화합물은 액체인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 반응 매개체는 기상이고, 상기 매크로사이클릭 화합물은 고체인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 반응 매개체는 첫 번째 액상 성분을 포함하고, 상기 첫 번째 액상 성분에 비혼화성 또는 조금 비혼화성인 두 번째 액상 성분은 상기 반응 매개체 근처에 제공되며, 상기 매크로사이클릭 화합물은 첫 번째 액상 성분에는 불용성 또는 조금 가용성이지만, 두 번째 액상 성분에는 가용성 또는 적절히 가용성이고, 그로 인해 상전이에 의하여 상기 반응 매개체로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 반응 매개체는 (1) 상기 하나 이상의 반응물을 용해시키기 위한 하나 이상의 반응 용매, 및 (2) 반응 매개체로부터의 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리를 달성하기 위한 하나 이상의 공용매(co-solvents)를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 공용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(isopropanol), 3차-부탄올(tert-butanol), n-프로판올(n-propanol), 이소-부탄올(iso-butanol), n-부탄올(n-butanol), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 포름산(formic acid), 리모넨(limonene), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 모노메틸 에테르(monomethyl ether), 디에틸렌 글리콜(diethylene glycol), 에틸 에테르(ethyl ether), 트리프로필렌 글리콜(tripropylene glycol), 모노메틸 에테르(monomethyl ether), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 페놀, 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), N-메틸-2-피롤리딘(N-methyl-2-pyrrolidone), 아세톤, 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 글리콜퓨롤(glycolfurol), 솔케탈( solketal), 글리세롤, 포멀(formol), 포름아미드(formamide), 니트로벤젠(nitrobenzene), 테트라히드로퓨릴 알코올(tetrahydrofuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 디메킬 이소소르비드(dimethyl isosorbide), 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 히드로솔브(hydrosolv), 아세토니트릴(acetonitrile), 암모니아(ammonia), 메틸 아민(methyl amine), 에틸 아민(ethyl amine), 프로필 아민(propyl amine), 부틸 아민(butyl amine), 디메틸 아민(dimethyl amine), 디에틸 아민(diethyl amine), 디프로필 아민(dipropyl amine), 트리메틸 아민(trimethyl amine), 트리에틸 아 민(triethyl amine), 디메틸 포름아미드(dimethylformamide),테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 글리콜 에테르(glycol ethers), 메틸 세로솔브(methyl cellosolve), 셀로솔브(cellosolve), 부틸 셀로솔브(butyl cellosolve), 헥실 셀로솔브(hexyl cellosolve), 메틸 카비톨(methyl carbitol), 카비톨(carbitol), 부틸 카비톨(butyl carbitol), 헥실 카비톨(hexyl carbitol), 프로파졸 용매 B(propasol solvent B), 프로파졸 용매 P(propasol solvent P), 프로파졸 용매 M(propasol solvent M), 프로파졸 용매 DM(propasol solvent DM), 메톡시트리글리콜(methoxytriglycol), 에톡시트리글리콜(ethoxytriglycol), 부톡시트리글리콜(butoxytriglycol), 1-부톡시에톡시-2-프로판올(1-butoxyethoxy-2-propanol), 페닐 글리콜 에테르(phenyl glycol ether), 글림(glymes), 모노글림(monoglyme), 에틸글림(ethylglyme), 디글림(diglyme), 에틸 디글림(ethyl diglyme), 트리글림(triglyme), 부틸 디글림(butyl diglyme), 테트라글림(tetraglyme), 아미노알코올(aminoalcohols), 설폰(sulfolane), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA: hexamethylphosphorictriamide), 니트로메탄(nitromethane), 메틸 에틸에테르(methyl ethylether), 이황화탄소(carbon disulfide), 메탈레 클로라이드(methale chloride), 클로로포름(chloroform), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene) 및 벤젠(benzene)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 반응 매개체는 (1) 상기 하나 이상의 반응물을 용해시키기 위한 하나 이상의 반응 용매, 및 (2) 반응 매개체로부터의 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리를 달성하기 위한 하나 이상의 분리 첨가제를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리 첨가제는 적어도 하나의 염(salt)을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 염은 F-, Cl-, Br-, I-, SO4 2 -, HSO4 -, Ph4B-, NO3 -, SO3 2 - 및 BO2 -으로 구성된 군에서 선택되는 음이온인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 염은 암모늄(ammonium), 구리(copper)(II), 철(iron) (III), 마그네슘(magnesium), 칼륨(potassium), 나트륨(sodium), 아연(zinc), 구아니디니움(guanidinium), 트리페닐메틸륨(triphenylmethylium) 및 테트라메틸포스포늄(tetramethylphosphonium)으로 구성된 군에서 선택되는 양이온인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 안정화제(stabilizing agent)는 매크로사이클릭 화합물을 선택적으로 안정화하기 위하여 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 고리화제(cyclization agent)는 고리화 반응을 촉진시키기 위하여 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 촉매는 고리화 반응을 촉매하기 위하여 제공되는 것을 특징으로 하는 방법
  35. 제1항에 있어서, 상기 고체상 기질은 상기 하나 이상의 반응물 중 적어도 하나를 고정화하고, 그것의 고체상 반응을 촉진시키기 위하여 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제1항에 있어서, 상기 반응물은 상기 첫 번째 반응조건 세트에서 상기 반응 매개체에서 다중 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제1항에 있어서, 두 개 이상의 반응물이 사용되고, 상기 바람직한 반응경로는 (i) 모노머(monomeric) 중간 생성물을 형성하는, 상기 두 개 이상의 반응물의 축합 반응, (ii) 바람직한 올리고머를 형성하는, 상기 모노머 중간 생성물의 바람직한 올리고머화 및 (iii) 매크로사이클릭 화합물을 형성하는, 상기 바람직한 올리고머의 고리화를 포함하는 방법.
  38. 제1항에 있어서, 두 개 이상의 반응물이 사용되고, 상기 바람직한 반응 경로는 (i) 선형 중간 생성물을 형성하는, 상기 두 개 이상의 반응물의 축합 반응 및 (ii) 매크로사이클릭 화합물을 형성하는, 상기 선형 중간 생성물의 고리화를 포함하는 방법.
  39. 제1항에 있어서, 단일 반응물이 사용되고, 상기 바람직한 반응경로는 (i) 바람직한 올리고머를 형성하는 상기 반응물의 바람직한 올리고머화 및 (ii) 매크로사이클릭 화합물을 형성하는, 상기 바람직한 올리고머의 고리화를 포함하는 방법.
  40. 제1항에 있어서, 단일 반응물이 사용되고, 상기 바람직한 반응경로는 매크로사이클릭 화합물을 형성하는, 상기 단일 반응물의 고리화를 포함하는 방법.
  41. 다음의 단계들을 포함하는, 적어도 하나의 관심 매크로사이클릭 화합물의 제조방법:
    (a) 반응 매개체에 하나 이상의 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 화합물 중간체를 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응경로를 통하여 상기 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계;
    (b) 반응 매개체에서 상기 하나 이상의 반응물의 올리고머화 반응물을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 하나 이상의 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계; 및
    (c) 관심 매크로사이클릭 화합물을 형성하기 위하여 상기 매크로사이클릭 화합물 중간체를 변형하는 단계.
  42. 제41항에 있어서, 상기 매크로사이클릭 화합물 중간체의 변형은 (i) 산화(oxidation), (ii) 환원(reduction), (iii) 적어도 하나의 기능기의 치환, (iv) 적어도 하나의 기능기의 제거, (v) 적어도 하나의 기능기의 추가, (vi) 추가 고리화, (vii) 이성체적(isomeric) 재배치 및/또는 (viii) 정제(purification)를 포함하는 방법.
  43. 다음을 포함하는 적어도 하나의 매크로사이클릭 화합물의 형성을 위한 반응 조성물:
    (a) 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 하나 이상의 반응물;
    (b) 반응물을 용해시키기 위한 하나 이상의 반응 용매; 및
    (c) 상응하는 상기 올리고머화 제어 첨가제가 결여된 반응 조성물에 비하여, 바람직하지 않은 올리고머의 형성 및/또는 상기 반응 조성물로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시킴으로써 상기 반응물의 올리고머화 반응을 조정하기 위한 하나 이상의 올리고머화 제어 첨가제.
  44. 제43항에 있어서, 상기 하나 이상의 올리고머화 제어 첨가제는 상기 반응 조성물로부터 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리를 추가로 달성하는 것을 특징으로 하는 반응 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 상기 반응 조성물로부터 매크로사이클릭 화합물의 자발성인 분리를 달성하기 위하여 하나 이상의 공용매를 추가로 포함하는 반응 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 하나 이상의 공용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(isopropanol), 3차-부탄올(tert-butanol), n-프로판올(n-propanol), 이소-부탄올(iso-butanol), n-부탄올(n-butanol), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 포름산(formic acid), 리모넨(limonene), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 모노메틸 에테르(monomethyl ether), 디에틸렌 글리콜(diethylene glycol), 에틸 에테르(ethyl ether), 트리프로필렌 글리 콜(tripropylene glycol), 모노메틸 에테르(monomethyl ether), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 페놀, 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), N-메틸-2-피롤리딘(N-methyl-2-pyrrolidone), 아세톤, 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 글리콜퓨롤(glycolfurol), 솔케탈(solketal), 글리세롤, 포멀(formol), 포름아미드(formamide), 니트로벤젠(nitrobenzene), 테트라히드로퓨릴 알코올(tetrahydrofuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 디메킬 이소소르비드(dimethyl isosorbide), 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 히드로솔브(hydrosolv), 아세토니트릴(acetonitrile), 암모니아(ammonia), 메틸 아민(methyl amine), 에틸 아민(ethyl amine), 프로필 아민(propyl amine), 부틸 아민(butyl amine), 디메틸 아민(dimethyl amine), 디에틸 아민(diethyl amine), 디프로필 아민(dipropyl amine), 트리메틸 아민(trimethyl amine), 트리에틸 아민(triethyl amine), 디메틸 포름아미드(dimethylformamide),테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 글리콜 에테르(glycol ethers), 메틸 세로솔브(methyl cellosolve), 셀로솔브(cellosolve), 부틸 셀로솔브(butyl cellosolve), 헥실 셀로솔브(hexyl cellosolve), 메틸 카비톨(methyl carbitol), 카비톨(carbitol), 부틸 카비톨(butyl carbitol), 헥실 카비톨(hexyl carbitol), 프로파졸 용매 B(propasol solvent B), 프로파졸 용매 P(propasol solvent P), 프로파졸 용매 M(propasol solvent M), 프로파졸 용매 DM(propasol solvent DM), 메톡시트리글리콜(methoxytriglycol), 에톡시트리글리콜(ethoxytriglycol), 부톡시트리글리 콜(butoxytriglycol), 1-부톡시에톡시-2-프로판올(1-butoxyethoxy-2-propanol), 페닐 글리콜 에테르(phenyl glycol ether), 글림(glymes), 모노글림(monoglyme), 에틸글림(ethylglyme), 디글림(diglyme), 에틸 글림(ethyl diglyme), 트리글림(triglyme), 부틸 디글림(butyl diglyme), 테트라글림(tetraglyme), 아미노알코올(aminoalcohols), 설포란(sulfolane), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA: hexamethylphosphorictriamide), 니트로메탄(nitromethane), 메틸 에틸에테르(methyl ethylether), 이황화탄소(carbon disulfide), 메탈레 클로라이드(methale chloride), 클로로포름(chloroform), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene) 및 벤젠(benzene)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 반응 조성물.
  47. 제43항에 있어서, 상기 반응 조성물로부터 매크로사이클릭 화합물의 자발적인 분리를 달성하기 위하여 하나 이상의 분리 첨가제를 추가로 포함하는 반응 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리 첨가제는 적어도 하나의 염을 포함하는 반응 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 염은 F-, Cl-, Br-, I-, SO4 2 -, HSO4 -, Ph4B-, NO3 -, SO3 2 - 및 BO2 -으로 구성된 군에서 선택되는 음이온인 것을 특징으로 하는 반응 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 상기 염은 암모늄(ammonium), 구리(copper)(II), 철(iron) (III), 마그네슘(magnesium), 칼륨(potassium), 나트륨(sodium), 아연(zinc), 구아니디니움(guanidinium), 트리페닐메틸륨(triphenylmethylium) 및 테트라메틸포스포늄(tetramethylphosphonium)으로 구성된 군에서 선택되는 양이온인 것을 특징으로 하는 반응 조성물.
  51. 제43항에 있어서, 상기 매크로사이클릭 화합물을 선택적으로 안정화시키기 위한 안정화제(stabilizing agent)를 추가로 포함하는 반응 조성물.
  52. 제43항에 있어서, 상기 고리화 반응을 촉진시키기 위한 고리화제(cyclization agent)를 추가로 포함하는 반응 조성물.
  53. 제43항에 있어서, 상기 고리화 반응을 촉매하기 위한 적어도 하나의 촉매를 추가로 포함하는 반응 조성물.
  54. 제43항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응물 중 적어도 하나를 고정화하고, 그것의 고체상 반응을 촉진시키기 위한 고체상 기질을 추가로 포함하는 반응 조성물.
  55. 다음을 포함하는 적어도 하나의 반응 영역을 포함하는, 적어도 하나의 매크로사이클릭 화합물 제조용 시스템:
    (1) 하나 이상의 반응물, 및/또는 하나 이상의 용매 공급용 공급관에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 상기 하나 이상의 용매를 포함하는 반응 매개체에 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 공급관;
    (2) 상기 반응물 및 용매를 수용하고, 매크로사이클릭 화합물을 형성하는 반응물의 반응을 실행하기 위하여 상기 공급관과 연결되는 반응 챔버(chamber); 및
    (3) 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 하나 이상의 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 상기 반응 챔버에서 상기 하나 이상의 반응물의 올리고머화 반응을 조정하기 위한 올리고머화 조정 유닛(unit).
  56. 제55항에 있어서, 상기 반응 챔버는 연속 반응기(continuous reactors), 회분식 반응기(batch reactors), 고정층 반응기(fixed-bed reactors), 유동층 반응기(fluidized-bed reactors), 기포상 유동 반응기(bubbling fluid reactors), 순환 유동층(circulating fluid bed reactors), 슬러리상 반응기(slurry-phase reactors), 충진층 반응기(packed-bed reactors), 살수층 반응기(trickle-bed reactors), 다관식 고정층 반응기(multi-tubular fixed-bed reactors), 소멸 반응기(quench reactors), 이중막 열교환 반응기(double-wall heat-exchanging reactors), 반경류형 반응기(radial flow reactors), 플러그 플로우 반응기(plug flow reactors), 연속 교반형 탱크 반응기(continually stirred tank reactors), 반회분식 반응기(semi-batch reactors), 반연속 반응기(semi-continuous reactors), 우회로 반응기(bypass reactors), 차동 반응기(differential reactors), 스윙 반응기(swing reactors), 연속재생 반응기(continuous regeneration reactors), 다단계 반응기(multi-stage reactors) 및 멤브레인계 반응기(membrane-based reactors)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 반응기인 것을 특징으로 하는 시스템.
  57. 제55항에 있어서, 상기 올리고머화 조정 유닛은 하나 이상의 올리고머화 제어 첨가제를 상기 반응 챔버에 첨가하기 위한 하나 이상의 첨가제 공급관을 포함하는 시스템.
  58. 제55항에 있어서, 상기 올리고머화 조정 유닛은, 첫 번째 반응조건 세트를 두 번째 반응조건 세트로 변화시키고, 그에 따라 상기 바람직한 반응조건 및 바람직하지 않은 반응조건에 포함된 반응 평형을 변화시키기 위한, 하나 이상의 공정 제어기를 포함하고, 상기 첫 번째 반응조건 세트하에서 변하지 않은 반응 평형에 비하여, 상기 두 번째 반응조건 세트 하에서 상기 변화된 반응 평형은 바람직하지 않은 반응경로보다 바람직한 반응경로를 선호하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  59. 제58항에 있어서, 상기 공정 제어기는 온도, 압력, pH 값, 여기 상태. 자화 상태 및 광학 상태로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 반응조건을 변화시키는 것을 특징으로 하는 시스템.
  60. 제55항에 있어서, 상기 반응 매개체로부터 매크로사이클릭 화합물을 회수하기 위한 회수 영역을 추가로 포함하는 시스템.
  61. 제60항에 있어서, 상기 회수 영역은 상기 반응 영역의 하류에 위치하고, 상기 매크로사이클릭 화합물의 연속적인 회수를 위하여 배열 및 구축되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  62. 제60항에 있어서, 상기 회수 영역은 상기 반응 영역 내에 존재하고, 상기 매크로사이클릭 화합물의 동시 회수를 위하여 배열 및 구축되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  63. 제60항에 있어서, 다단계 반응/회수 공정을 위하여 배열 및 구축된 다중 반응 영역 및 다중 회수 영역을 포함하는 시스템.
  64. 제60항에 있어서, 상기 회수 영역은 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성에 있어서 반응 매개체의 다른 성분들과 상기 매크로사이클릭 화합물 간의 차이점을 근거로, 상기 반응 매개체로부터 상기 매크로사이클릭 화합물을 선택적으로 분리하기 위한 하나 이상의 분리 유닛을 포함하는 시스템.
  65. 제64항에 있어서, 상기 물리적 및/또는 화학적 특성은 사이즈, 모양, 질량, 밀도, 용해도, 휘발성, 투과성, 확산률, 전하분포, 질량/전하 비율, 결합 친화성 및 흡착/흡수 포텐셜을 포함하는 시스템.
  66. 제64항에 있어서, 상기 하나 이상의 분리 유닛은 증발 유닛(evaporation units), 플래시 확장 유닛(flash expansion units), 증류 유닛(distillation units), 스트리핑 유닛(stripping units), 흡수 유닛(absorption units), 추출 유닛(extraction units), 결정화 유닛(crystallization units), 흡착 유닛(adsorption units), 이온 교환 유닛(ion exchange units), 건조 유닛(drying units), 침출 유닛(leaching units), 세정 유닛(washing units), 클라드레이트 유닛(clathration units), 삼투 유닛(osmosis units), 역삼투 유닛(reverse osmosis units), 기포 분별 유닛(bubble fractionation units), 자기분류 유닛(magnetic separation units), 크로마토그래피 유닛(chromatography units), 동결 건조 유닛(freeze drying units), 축합 유닛(condensation units), 젤 여과 유닛(gel filtration units), 기상 확산 유닛(gaseous diffusion units), 일소 확산 유닛(sweep diffusion units), 열 확산 유닛(thermal diffusion units), 질량 분광 유닛(mass spectrometry units), 투석 유닛(dialysis units), 전기 투석 유닛(electrodialysis units), 기체 투과 유닛(gas permeation units), 전기영동 유닛(electrophoresis units), 고속-원심분리 유닛(ultra-centrifugation units), 고속-여과 유닛(ultra-filtration units), 분자 증류 유닛(molecular distillation units), 여과 유닛(filtration units), 디미스팅 유닛(demisting units), 고정 유닛(settling units), 원심분리 유닛(centrifugation units), 사이클론 유동 유닛(cyclone flow units) 및 정전기적 침전 유닛(electrostatic precipitation units)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  67. 제64항에 있어서, 상기 회수 영역은 분리된 매크로사이클릭 화합물을 정제하기 위한 정제 유닛을 추가로 포함하는 시스템.
  68. 제60항에 있어서, 상기 사용된 반응 매개체를 처리하고, 상기 처리된 반응 매개체를 반응 영역으로 재순환시켜, 회수 영역으로부터 사용된 반응 매개체의 적어도 일부를 수집하기 위하여, 반응 영역 및 회수 영역과 연결된 하나 이상의 리사이클(recycle) 유닛을 추가로 포함하는 시스템.
  69. 제55항에 있어서, 매크로사이클릭 화합물을 변형시키기 위한 변형 영역을 추가로 포함하는 시스템.
  70. 제69항에 있어서, 상기 변형 영역은 매크로사이클릭 화합물의 산화를 위한 산화 유닛, 매크로사이클릭 화합물의 환원을 위한 환원 유닛, 매크로사이클릭 화합물의 적어도 하나의 기능기를 치환하기 위한 치환 유닛, 매크로사이클릭 화합물로부터 적어도 하나의 기능기를 제거하기 위한 제거 유닛, 매크로사이클릭 화합물에 적어도 하나의 기능기를 부가하기 위한 부가 유닛, 매크로사이클릭 화합물을 추가로 고리화하기 위한 고리화 유닛 및 매크로사이클릭 화합물의 이성질체적 재배열을 위한 재배열 유닛으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 유닛을 포함하는 시스템.
  71. 상기 고리화 반응을 종결하는 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 제어하기 위하여 올리고머화 제어제(control agent)를 사용하는 것을 특징으로 하는 고리화 반응을 통한 매크로사이클릭 화합물의 합성방법.
  72. 다음의 단계들을 포함하는 포피리노겐(porphyrinogen)의 제조방법:
    (a) 반응 매개체에 하나 이상의 피롤계(pyrrole-based) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 피롤계 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 상기 반응 매개체에서 포피리노겐을 형성할 수 있으며, 상기 피롤계 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응경로를 통하여 상기 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체 내에 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 하나 이상의 피롤계 반응물에 의하여 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록 및/또는 상기 반응 매개체로부터의 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내에 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  73. 제72항에 있어서, 상기 반응 시스템은 촉매를 추가로 포함하는 것을 특징으 로 하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 촉매는 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 보론 트리플루오라이드 에테레이트(boron trifluoride etherate), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 벤조산(benzoic acid), 메탄 설폰산(methane sulfonic acid), 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid), 트리프루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 트리플릭산(triflic acid), 설포니산(sulfoni acid), 벤젠설포닉산(benezenesulfonic acid), p-톨루엔설포닉산(p-toluenesulfonic acid), 캄포 설포닉산(camphor sulfonic acid) 및 트리플루오로메탄 설포닉산(trifluoromethane sulfonic acid)으로 구성된 군에서 선택되는 양성자성 산(protic acid)을 포함하는 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 촉매는 BF3-에테레이트(etherate), BF3-메탄올, AlCl3, CsCl, SmCl3-6H2O, InCl3, CrF3, AlF3, Sc(OTf)3, YTiF4, BEt3, GeCl4, EuCl3-nH2O, LaCl3 및 Ln(OTf)3{여기서, Ln은 란트아미드(lanthamide)임}으로 구성된 군에서 선택되는 루이스산(Lewis acid)을 포함하는 방법.
  76. 다음의 단계들을 포함하는, 포피린(porphyrin)의 제조방법:
    (a) 반응 매개체에 하나 이상의 피롤계(pyrrole-based) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 피롤계 반응물은 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 상기 반응 매개체에서 포피리노겐(porphyrinogen)을 형성할 수 있으며, 상기 피롤계 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응경로를 통하여 상기 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계;
    (b) 반응 매개체에서 상기 하나 이상의 피롤계 반응물의 올리고머화 반응물을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 하나 이상의 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계; 및
    (c) 포피린을 형성하기 위하여 포피리노겐을 변형시키는 단계.
  77. 제76항에 있어서, 상기 포피리노겐의 변형은 (i) 산화, (ii) 적어도 하나의 기능기 치환, (iii) 적어도 하나의 기능기 제거 및/또는, (iv) 적어도 하나의 기능기 추가를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 다음을 포함하는 포피리노겐 형성용 반응 조성물:
    (a) 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 포피리노겐을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 첫 번째 반응조건 세트에서 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 하나 이상의 피롤계 반응물
    (b) 피롤계 반응물을 용해시키기 위한 하나 이상의 반응 용매; 및
    (c) 상응하는 올리고머화 제어 첨가제가 결여된 반응 조성물에 비하여, 바람직하지 않은 올리고머의 형성 및/또는 상기 반응 조성물로부터의 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시킴으로써 피롤계 반응물의 올리고머화 반응을 조정하기 위한 하나 이상의 올리고머화 제어 첨가제.
  79. 다음을 포함하는 반응 혼합물:
    (a) 알데히드(aldehyde);
    (b) 피롤(pyrrole);
    (c) 촉매산(catalytic acid);
    (d) 염(salt);
    (e) 극성 용매(polar solvent);
    (f) 유입수(extraneous water); 및
    (g) 상기 반응 혼합물에서 침전물 형태의 포피리노겐.
  80. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 아미노메틸포스핀(aminomethylphosphine) 화합물의 형성방법:
    (a) 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 포름아미드(formamide)를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 비스(히드록시메틸)-오가닐포스핀(bis(hydroxymethyl)-organylphosphine) 반응물 및 두 번째 방향족 디아민(aromatic diamine) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 아미노메틸포스핀 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 유입수를 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  81. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 아미노메틸포스핀 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 비스(히드록시메틸)-오가닐포스핀 반응물;
    (b) 두 번째 방향족 디아민 반응물;
    (c) 디메틸포름아미드를 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 유입수를 함유하는 올리고머화 제어 첨가제.
  82. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 이민(imine) 화합물의 형성방법:
    (a) 에탄올(ethanol) 및 포름아미드(formamide)를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 디아민(diamine) 반응물 및 두 번째 디알데히드(dialdehyde) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 이민 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 유입수를 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  83. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 이민 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 디아민 반응물;
    (b) 두 번째 디알데히드 반응물;
    (c) 에탄올을 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 유입수를 함유하는 올리고머화 제어 첨가제.
  84. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 붕산염(boronate) 화합물의 형성방법:
    (a) 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide) 및 포름아미드(formamide)를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 보론산(boronic acid) 반응물 및 두 번째 2,3-디히드록시-피리딘(2,3-dihydroxy- pyridine) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하 는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 붕산염 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 유입수 및/또는 피리딘을 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  85. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 붕산염 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 보론산(boronic acid) 반응물;
    (b) 두 번째 2,3-디히드록시-피리딘 반응물;
    (c) 디메틸아세트아미드를 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 유입수 및/또는 피리딘을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제.
  86. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤(calix[4]pyrrole) 화합물의 형성방법:
    (a) 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide) 및 포름아미드(formamide)를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 케톤(ketone) 반응물 및 두 번째 피롤 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 유입수를 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  87. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 케톤 반응물;
    (b) 두 번째 피롤 반응물;
    (c) 디메틸아세트아미드를 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 유입수를 함유하는 올리고머화 제어 첨가제.
  88. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물의 형성방법:
    (a) 디메틸아세트아미드 및 포름아미드를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 케탈(ketal) 반응물 및 두 번째 피롤 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 외부 메탄올을 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  89. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 칼릭스[4]피롤 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 케탈 반응물;
    (b) 두 번째 피롤 반응물;
    (c) 디메틸아세트아미드를 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 외부 메탄올을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제.
  90. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 크라운 에테르(crown ether) 화합물의 형성방법:
    (a) 아세토니트릴(acetonitrile) 및 포름아미드(formamide)를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 디아세탈(diacetal) 반응물 및 두 번째 디아세토니드(diacetonide) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 크라운 에테르 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 외부 아세톤 및 메탄올을 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  91. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 크라운 에테르 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 디아세탈 반응물;
    (b) 두 번째 방향족 디아세토니드 반응물;
    (c) 아세토니트릴를 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 외부 아세톤 및 메탄올를 함유하는 올리고머화 제어 첨가제.
  92. 다음의 단계들을 포함하는, 시클릭 펩타이드(cyclic peptide) 화합물의 형성방법:
    (a) 인산 나트륨(sodium phosphate)을 함유하는 반응 매개체에 티올에스테르(thioester) 및 티올(thiol) 말단기가 측면에 위치하는 펩타이드 반응물을 포함 하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 시클릭 펩타이드 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 외부 티오페놀(thiophenol)을 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  93. 다음을 포함하는, 시클릭 펩타이드 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 티올에스테르 및 티올 말단기가 측면에 위치하는 펩타이드 반응물;
    (b) 인산 나트륨을 함유하는 반응 용매; 및
    (c) 외부 티오페놀을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  94. 다음의 단계들을 포함하는, 바이시클릭 이미다졸 결합(bicyclic imidazolium-linked) 화합물의 형성방법:
    (a) 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 아세톤(acetone)을 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 (이미다졸-1-일메틸)벤젠{(imidazol-1-ylmethyl)benzene} 반응물 및 두 번째 (브로모메틸)벤젠{(bromomethyl)benzene} 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 바이시클릭 이미다졸 결합 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 외부 브롬화물(bromide)를 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  95. 다음을 포함하는, 바이시클릭 이미다졸 결합 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 (이미다졸-1-일메틸)벤젠 반응물;
    (b) 두 번째 (브로모메틸)벤젠 반응물;
    (c) 디메틸포름아미드를 함유하는 반응 용매;
    (d) 아세톤을 함유하는 공용매; 및
    (e) 외부 브롬화물을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  96. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 락톤(lactone) 화합물의 형성방법:
    (a) 디메틸포름아미드 및 포름아미드를 함유하는 반응 매개체에 카르복실산(carboxylic acid) 및 에테르 말단기를 가지는 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 락톤 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 외부 메탄올을 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  97. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 락톤 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 카르복실산 및 에테르 말단기를 가지는 반응물;
    (b) 디메틸포름아미드를 함유하는 반응 용매;
    (c) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (d) 외부 메탄올을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  98. 다음의 단계들을 포함하는, 아릴렌 에티닐렌 매크로사이클릭(arylene ethynylene macrocyclic) 화합물의 형성방법:
    (a) CCl4 및 니트로벤젠(nitrobenzene)을 함유하는 반응 매개체에 디알킨(dialkyne) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 아릴렌 에티닐렌 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 외부 2-부틴(2-butyne)을 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도 록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  99. 다음을 포함하는, 아릴렌 에티닐렌 매크로사이클릭 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 디알킨 반응물;
    (b) CCl4를 함유하는 반응 용매;
    (c) 니트로벤젠을 함유하는 공용매; 및
    (d) 외부 2-부틴을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  100. 다음의 단계들을 포함하는, 아릴렌 에티닐렌 매크로사이클릭 화합물의 형성방법:
    (a) CH2Cl2을 함유하는 반응 매개체에 디알킨 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 아릴렌 에티닐렌 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람 직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 외부 2-부틴을 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  101. 다음을 포함하는, 아릴렌 에티닐렌 매크로사이클릭 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 디알킨 반응물;
    (b) CH2Cl2를 함유하는 반응 용매; 및
    (c) 외부 2-부틴을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  102. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 화합물의 형성방법:
    (a) 디메틸포름아미드 및 포름아미드를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 디알데히드 반응물 및 두 번째 디케톤(diketone) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 유입수를 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  103. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 디알데히드 반응물;
    (b) 두 번째 디케톤 반응물;
    (c) 디메틸포름아미드를 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 유입수를 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  104. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 레조르시나렌(resorcinarene) 화 합물의 형성방법:
    (a) 디메틸포름아미드 및 포름아미드를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 디알데히드 반응물 및 두 번째 레조르시놀(resorcinol) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 레조르시나렌 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 유입수를 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  105. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 레조르시나렌 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 디알데히드 반응물;
    (b) 두 번째 레조르시놀 반응물;
    (c) 디메틸포름아미드를 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 유입수를 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  106. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 헤테로헵타피린(heteroheptaphyrin) 화합물의 형성방법:
    (a) 디메틸포름아미드 및 포름아미드를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 트리티오페네디올(trithiophenediol) 반응물 및 두 번째 헤테로테트라피롤(heterotetrapyrrole) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 헤테로헵타피린 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 유입수를 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  107. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 헤테로헵타피린 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 트리티오페네디올 반응물;
    (b) 두 번째 선형 헤테로테트라피롤 반응물;
    (c) 디메틸포름아미드를 함유하는 반응 용매;
    (d) 포름아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 유입수를 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  108. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 방향족 티오에테르 설폰(aromatic thioether sulfone) 화합물의 형성방법:
    (a) 벤젠 및 디메틸아세트아미드를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 비스티오페놀(bisthiophenol) 반응물 및 두 번째 비스티오페틸에테르(bisthiophenylether) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 방향족 티오에테르 설폰 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 외부 티오페놀(thiophenol)을 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  109. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 방향족 티오에테르 설폰 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 비스티오페놀 반응물;
    (b) 두 번째 비스티오페틸에테르 반응물;
    (c) 벤젠을 함유하는 반응 용매;
    (d) 디메틸아세트아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 외부 티오페놀을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
  110. 다음의 단계들을 포함하는, 매크로사이클릭 디부틸틴 디카르복실레이트(dibutyltin dicarboxylate) 화합물의 형성방법:
    (a) 클로로벤젠(chlorobenzene) 및 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide)를 함유하는 반응 매개체에 첫 번째 디카르복실 산(dicarboxylic acid) 반응물 및 두 번째 디부틸틴 비스아세테이트(dibutyltin bisacetate) 반응물을 포함하는 반응 시스템을 제공하는 단계에 있어서, 상기 반응물은, 적어도 고리화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직한 반응 경로를 통하여 상기 반응 매개체에서 매크로사이클릭 디부틸틴 디카르복실레이트 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 반응물은 바람직하지 않은 올리고머화 반응을 포함하는 적어도 하나의 바람직하지 않은 반응 경로를 통하여 바람직하지 않은 올리고머를 추가로 형성할 수 있는, 반응 시스템을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 매개체에 유입수를 첨가하여 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계에 있어서, 상응하는 조정되지 않은 올리고머화 반응에 비하여, 상기 반응물에 의한 바람직하지 않은 올리고머의 형성을 감소시키도록, 및/또는 상기 반응 매개체로부터 바람직하지 않은 올리고머의 분리를 감소시키도록, 반응 매개체 내의 올리고머화 반응을 조정하는 단계.
  111. 다음을 포함하는, 매크로사이클릭 디부틸틴 디카르복실레이트 화합물 형성용 반응 조성물:
    (a) 첫 번째 디카르복실 산 반응물;
    (b) 두 번째 디부틸틴 비스아세테이트 반응물;
    (c) 클로로벤젠을 함유하는 반응 용매;
    (d) 디메틸아세트아미드를 함유하는 공용매; 및
    (e) 외부 아세트산을 함유하는 올리고머화 제어 첨가제 혼합물.
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