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形成大环化合物的方法、组合物和设备
CN1946656A
China
Worldwide applications
Application CNA2005800123458A events
2005-02-17
2007-04-11
2011-08-24
Application granted
2011-08-24
2025-02-17
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相关申请
本申请要求于2005年2月17日提交的美国实用专利申请“形成大环化合物的方法、组合物和仪器”的优先权，该申请本身又要求于2004年2月17日以Thomas E.Johnson和Bily T.Fowler名义提交的题目为“形成环状化合物的方法和组合物”的美国临时专利申请60/545,131的优先权。
技术领域
本发明一般涉及合成多种大环化合物的方法、组合物和设备。
背景技术
在制药工业开始用尽小分子化合物的同时，大环化合物的数目却得到爆炸式的增长。这种快速增长的现象是由于发现了数量惊人的天然、半合成和合成化合物的新家族，这些化合物具有非凡的性质。对于制药工业来说，大环结构是特别需要的特性。环状结构有利于分子的稳定，而不至于被人体破坏，并且相比其直链类似物，通过保持其生物活性形式，而增加了其有效性。因此，大环化合物组成了一大类目前广泛进行临床研究的药剂。
而且，大环化合物在许多其他领域是关键组分，包括纳米技术领域。纳米尺度的装置，例如用于检测地雷的化学鼻子，用于检测化学武器的传感器，用于太阳能转化的灯管(light rod)，光生伏打电池，发光二极管，磁性材料，多位存储器和半导体材料，都已经使用大环化合物加以制作。
然而，尽管大环化合物具有很大的应用潜力，但大环化合物仍然相对处于待探索和未开发阶段。目前用于制备大环化合物的方法严重地制约了其在医药和其他重要工业上的应用。尽管其中的某些化合物从生物源提取就可以在数量上满足基础研究或初期临床研究，但是其他化合物需要通过半合成或全合成来生产。目前用于生产大环化合物的方法需要几百工时，并产生大量的毒性废物，还需要昂贵的生产设备，而且所需物质的生产量低得令人沮丧。低产量致使这些分子的利润率太低，而不适于工业化生产。因此，由于与通过传统化学生产方法生产大环化合物有关的高成本和低利润率，许多重要的发现都未商业化。更重要的是，大环化合物研究和开发的巨大潜能大部分都未实现，这是由于本领域未能提供制备这类化合物的实际方法。
因此，不能获得大量的大环化合物，过去是，并且现在仍然是其工业化开发的主要障碍，同时也是努力改进现存方法或发现新方法的动力。
从概念上讲，环状分子的合成是从开链起始物质的制备开始，而开链起始物质通过闭环反应被环化。然而，与能够有效形成五或六元环相比，在实践中进行环化其他更大的和更小的化合物时就会遇到问题：小环(3-4个原子)收率较低，而对于中环(8-12个原子)和大环(＞12个原子)来说甚至更低。由于环的张力影响，小环比5元或6元环不稳定，因此更难获得。然而，大多数大环不存在张力，并且其生成焓与5元或6元环差不多。因而，对于形成无张力大环并不存在热力学势垒。但是，大环形成的动力学使其生成大大复杂化。由于熵的缘故，与小环和中环化合物相比，大环化合物更难合成，因为大环生成时为环化需要，开链起始物质的两端一致定位的几率较低。而且，直链前体的反应端的分子间反应与环化反应存在竞争。这样的分子间反应导致生成不期望的低聚物和聚合物。
为了避免这些非所需的低聚反应，环化作用一般在相对稀的条件下(通常低于10mM)进行。对于高度稀释合成法的基本原理是：如果反应物浓度足够低，那么对闭环反应有利，因为反应端由此与反应物分开，而更容易以分子内模式反应成环。然而，如果环化反应是不可逆反应并且环化速率大于聚合作用速率，那么高度稀释的方法最有效。与这种动力学方法相比，在热力学控制的可逆反应中，所有产物(大环化合物或无环化合物)的相对稳定性决定产物的分布。如果在该可逆反应系统中大环化合物是最稳定的化合物，那么大环化合物生成收率较高。确实存在一些实例，其中大环化合物在可逆反应中实际上是以最稳定的化合物生成。然而，在大多数环化反应中，大环化合物和非所需的低聚物和聚合物在热力学稳定性上是相当的，因而都会存在，成为复杂的混合物，这就需要繁琐的纯化过程，以获得所需的大环物质。另外，高度稀释合成方法仅仅能够提供有限数量的大环物质，因此不适于大规模的工业化生产。
为了克服或缓解上述困难和问题，通过调控这些方法以适应具体目标分子的个别要求，对高度稀释方法已经作了各种各样的修正和改进。在分子基础上，这些方法获得了各种不同程度的成功。例如，通过合理选择起始原料、溶剂、温度、催化剂和稀释条件，经常也在其他效应例如模板效应、刚性基团原则和其他假稀释现象的辅助下，现在可以制备适当数量的某些大环化合物。
在超分子化学中，例如，使用合适的模板能够大大改进环化步骤。对于大环化合物与其低聚物的结构单元相同的那些例子来说，可以找到一种有机或无机客体物质(即模板)，其互补性地结合进入大环所形成的空腔中。在可逆条件下，所得到的超分子络合物比大环组分更为稳定，因此是有利的，这称作模板效应。除了平衡混合物外，当模板通过预组织反应端而有利于分子内反应时，模板效应也能够用于动力学控制反应。在高收率的模板辅助的环化反应中的重要特征包括模板物质的几何特征，以及可用于与模板配位的大环化合物内部空腔中的杂原子数目。
除了与大环形成的空腔键结的模板物质外，具有微孔结构的其他物质也能够预组织反应物的反应端，并由此促进闭环反应，这是通过提供由高度有利于闭环反应的微孔结构限定的定域环境而实现的。例如，蒙脱石粘土已经在大环化合物的收率和/或选择性上提供了根本性改进。粘土中微孔结构的预定构造，以控制低聚作用程度和如此形成的大环几何特征的方式，能够有效地用来预组织反应物质。随后，最终的大环产物能够从粘土结构中分离出来。
另外，已出现一些结构单元，其显示出了弯曲直链结构而形成预组织环结构的倾向，这暗示了这种预组织作用能够有利于分子内反应过程，超过了分子间反应过程，而为大环结构的制备提供了简单的路径。对于某些分子弯折或合拢的倾向已经进行了广泛的研究，例如Thorpe-Ingold效应，以及几种结构单元如尿素和脯氨酸残基已经被证实与天然产物中的U形转折的形成有关。因此，当目标大环化合物不是正常含有空间位阻基团时，可以向无环前体添加空间位阻基团以促进其弯转，而有利于闭环。
最近几年，在肽领域已经见证了一种复兴。目前，在市场上已有的肽超过了40多种，还有许多正处于注册阶段，几百种处于临床试验中，400多种处于后期临床前的研究中。与直链肽相比，由于环状肽受限的结构特征，环状肽的增强的生物特异性、活性和代谢稳定性，已经引起很多人的关注。环状仿肽支架(peptidomimetic scaffold)和模板已经广泛用来组装各种各样的空间限定的官能团，用于分子识别和药物发现。人们正竭力设计和开发可工业化利用的合成方法，用于制备环状肽和仿肽(peptidomimetic)物质。
环状肽能够从在溶液中生成的部分保护的直链前体或通过涉及在高度稀释或假稀释条件下的溶液中环化这种直链前体的固相技术而合成。可替换地，环状肽能够通过直链肽序列的固相组装，随后环化而制备，而肽仍保持在聚合物载体上。这种方法利用了归因于固相的假稀释现象，其有利于分子内反应而不利于分子间的副反应。更近一段时间，化学绑扎法在环状肽形成方面，特别是在骨架肽键形成方面，业已显示出一些成功。与其它方法并不一样，化学绑扎法并不需要耦合试剂或保护设计，而是通过可变的化学选择性俘获步骤，随后通过不可变化的分子内酰基转移反应来完成。
尽管开发了上面讨论的合成技术和其他高度稀释或假稀释方法，然而，合成原理的实际方面，即起始原料和反应参数的选择，仍然必须通过经验确定，并且环化步骤仍然是基本的合成挑战。要求复杂的多步过程，特定的反应条件，模板，选择性保护/去保护步骤，以及高稀释的反应原料，即使进行大量优化后，仍然限制了大环化合物的工业化生产，并且修改或改进方法仍受到起始高稀释工序的许多限制。
不依赖于反应物高度稀释或者其它的没有高稀释技术的缺陷，并且用于在工业化规模上合成种类广泛的大环化合物通用方法，将会具有巨大的价值。
发明内容
本发明涉及一种新方法，用于生产大环化合物，其能够通用于增加各种各样的不同类大环化合物的产量和体积生产效率。
本发明也涉及用于自动合成各种各样的大环化合物的新的组合物和设备，用于以显著降低的成本规模化商业生产大环化合物。
在一个方面，本发明涉及一种用于生产至少一种大环化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，其包括在反应介质中的一种或多种反应物，其中这样的反应物能够在该反应介质中并在第一组反应条件下，通过至少一种期望的至少包括环化反应的反应路径而形成大环化合物，并且，其中这样的反应物还能够在第一组反应条件下通过至少一种非所需的反应路径(其包括非所需的低聚反应)，形成非所需的低聚物；和(b)调控反应介质中的上述一种或多种反应物的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少由上述一种或多种反应物的非所需低聚物形成和/或减少该非所需的低聚物从反应介质的分离。
另一方面本发明涉及一种用于生产至少一种大环化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，其包括在反应介质中的一种或多种反应物，其中上述反应物能够在反应介质中并在第一组反应条件下通过至少一种至少包括环化反应的所需反应路径，形成一种中间大环化合物，并且其中上述反应物还能够在第一组反应条件下通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，形成非所需的低聚物；(b)调控该反应介质中的上述一种或多种反应物的低聚反应，以便相对于相应的未调控低聚反应，减少由上述一种或多种反应物的非所需低聚物的形成和/或减少该非所需低聚物从该反应介质的分离；和(c)对中间大环化合物进行改性，以形成有用的大环化合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于形成大环化合物的反应组合物，其包括：
(1)一种或多种反应物，其中在第一组反应条件下，通过至少一种至少包括环化反应的所需反应路径，上述反应物能够形成该大环化合物，并且其中上述反应物还能够在第一组反应条件下通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，形成非所需的低聚物；
(2)一种或多种用于溶解反应物的反应溶剂；和
(3)一种或多种低聚控制添加剂，相对于没有这种低聚控制添加剂的相应反应组合物，该低聚控制添加剂通过减少非所需低聚物的形成和/或减少非所需低聚物从上述反应组合物的分离而调控上述反应物的低聚反应。
在又一个方面，本发明涉及一种用于制备至少一种大环化合物的体系，包括至少一个反应区，其具有：(1)一个或多个供给容器，用于供给一种或多种反应物和/或一种或多种溶剂，其中上述反应物在第一组反应条件下通过至少一种至少包括环化反应的所需反应路径，能够在含有上述一种或多种溶剂的反应介质中形成大环化合物，并且其中上述反应物还能够在第一组的反应条件下通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，形成非所需的低聚物；(2)与上述供给容器耦合的反应室，用于接收反应物和溶剂并在其中完成反应物的反应而形成大环化合物；和(3)一种低聚调控单元，用于调控反应室内的上述一种或多种反应物的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少上述一种或多种反应物形成的非所需的低聚物或减少该非所需低聚物从反应介质的分离。
本发明的另一方面涉及一种通过环化反应合成大环化合物的方法，其包括使用低聚控制剂来控制与所述环化反应竞争的非所需的低聚反应。
根据下面的披露内容和所附权利要求，本发明的其它方面、特征和实施方案将会更加完全明显。
定义
如在本文中所使用的，词“一”并不限于其单数意义，而且包括复数。
词组“大环”、“大环化合物”和“环状化合物”在本文中可以相互交换使用，均指具有一个或多个环结构的单环和多环化合物。在每个环结构上的原子总数可以有很大的变化，例如在3至约100或更多的范围内。上述单环或多环化合物可以进一步含有一种或多种直链官能团、支链官能团、和/或横跨环结构所限定平面的弓形官能团。在具有两个或更多环结构的多环化合物的情况下，任何一对上述环结构可以通过非环间隔结构相互隔开，或这些环能够以相互并排的关系，共享一个化学键或一个原子，或可替换地，这些环可以部分地相互重叠，或一个环结构可以被其他环内封或缠结。这些化合物的三维结构能够通过任何几何形状(可以是规则的也可以是不规则的)来表特，其包括但不限于平面的、圆柱状的、半球形的、球形的、卵形的、螺旋形的、角锥形的等。具体而言，这些大环化合物可以包括但不限于卟啉原、卟啉、saphyrins、texaphyrins、菌绿素、绿素类(二氢卟酚)、粪卟啉I、咕啉、corroles、细胞卟啉(cytoporphyrins)、次卟啉、初卟啉I、初卟啉III、血卟啉、脱镁叶绿甲酯酸a、脱镁叶绿甲酯酸b、脱镁叶绿母环类、酞菁、叶绿素类(phyllochlorins)、叶卟啉、植物绿素(phytochlorins)、植物卟啉、原卟啉、焦绿素类(pyrrochlorins)、焦卟啉、玫红绿素类(rhodochlorins)、玫红卟啉、尿卟啉I、杯[n]吡咯类、杯[n]环化合物(calix[n]erines)、环烷烃类、环烯烃类、环炔烃类、哌啶类、吗啉、吡咯烷类、1-氮杂环丙烷类、苯胺类、噻酚类、喹啉类、异喹啉类、萘类、嘧啶类、嘌呤类、苯并呋喃类、环氧乙烷类、吡咯类、噻嗪化物、恶唑类、咪唑类、吲哚类、呋喃类、苯并噻酚类、多氮杂大环、碳水化合物类、缩醛类、冠醚类、环酐、内酰胺、内酯、环状肽、苯基乙内酰硫脲、噻唑啉酮、琥珀酰亚胺、晕苯、大环内酯、碳环类、环糊精、氧化三十碳六烯、离子载体抗生素、环状二-N，O-缩醛、环状二硫化物、萜类、螺环类、大环间苯二酚芳烃(resorcinarene)化合物、环状寡(硅氧烷)类(oligo(siloxane)s)、甲锡烷化环状寡(环氧乙烷)类、环状聚(二丁基锡二羧酸酯)(poly(dibutyltindicarboxylate)s)、环状聚吡咯、环状聚噻酚、环状聚酰胺类、环状聚醚类、环状聚碳酸酯类、环状聚醚砜类、环状聚醚酮类、环状聚尿烷类、环状聚酰亚胺类、环状聚(富马酸癸二醇酯)类、环状聚(马来酸癸基乙二醇酯)类等。
如在本文中所使用的，词组“所需低聚物”是指由本发明的反应组合物中的反应物形成的低聚物或聚合物，其具有适量低聚数(单体单元的数量)，用于通过环化反应形成所需大环化合物。
如在本文中所使用的，词组“所需低聚作用”是指形成所需低聚物的低聚反应。
如在本文中所使用的，词组“非所需的低聚物”是指除了所需要的低聚物之外的各种低聚化合物和/或聚合物，其也是由本发明的反应组合物中的反应物所形成，并且其具有小于或大于所需低聚物的低聚或聚合数(单体单元的数目)。
如在本文中所使用的，词组“非所需的低聚作用”是指形成非所需的低聚物的低聚反应。
如在本文中所使用的，与低聚反应有关，词组“调控”涵盖任何类型的干涉作用，其影响低聚反应，从而相对于未进行这种干涉作用的相应低聚反应，能减少非所需低聚物的形成和/或减少已经形成的非所需低聚物从反应介质的分离。在本发明具体实施方案中的这种干涉作用可以包括，例如，下述中的一个或多个：加入任何试剂或添加剂；除去任何反应副产物；和改变任何反应条件，这样，低聚反应发生的同时，减少了非所需低聚物的形成和/或减少了非所需的低聚物从反应介质的分离。传统的技术，诸如模板法和其他假稀释技术，尽管也可以附加地纳入本发明的整个工艺过程中以使所需大环化合物产率最大，但其并没有如本发明所设计的那样形成调控的一部份。
词组“副产物”和“反应副产物”在本文中互换使用，其涵盖任何无机化合物、有机化合物、金属有机化合物、化学元素、自由基、离子(阳离子/阴离子/两性离子)、中性颗粒、增能粒子、或本发明方法中具体反应产生的其他可适用物质。具体而言，可以产生副产物的反应步骤包括但不限于缩合反应、低聚反应、环化反应、取代反应、复分解反应等。
如在本文中所使用的，术语“相分离”泛指由于物质和其环境之间的物理和/或化学差异，或者相反是由于物质和其环境之间在性质上的差异，使物质从其周围环境分离出来。该术语特别覆盖，但不限于，由于其相互之间的密度差异，不溶或微溶固体或气体从液体自发分离出来，或者不混溶液体中的一种从另一液体中自发分离出来，或者液体或固体从气体中自发分离出来。例如，该术语涵盖基于尺寸、形状、质量、密度、溶解度、挥发度、渗透性、扩散速率、电荷分布、荷/质比、成键亲和性、吸附/吸收势、反应性等的任何分离。
如在本文中所使用的，术语“相转移”泛指在多相环境(例如，就相态而言包含两种或更多种不混溶组分的环境)中从一个相到另一相的物质转移。因此，这些相在一种或多种物理和/或化学特性上，或在其他的区别性质上，互不相同。该术语特别涵盖，但不限于，一种物质从第一种液体组分向第二种与上述第一种液体组分明显不同和不混溶的液体组分的转移。该术语进一步涵盖物质基于各种相组分之间在尺寸、形状、质量、密度、溶解度、挥发度、渗透性、扩散速率、电荷分布、荷/质比、成键亲和性、吸附/吸收势、和/或反应性方面的差异从一种相组分向另一种相组分的任何转移。
如在本文中所使用的，术语“自发的”是指在内力作用下而无需外力或干涉作用就能进行的过程。自发过程并不受限于任何具体的时限，即其可以瞬时或在一段相当长的时间内发生。
附图说明
图1A-1D图解了用于形成大环化合物的各种通用反应过程。
图2是作为平均低聚物长度的函数的强度曲线图，其显示了当向反应体系引入不同浓度的外加低聚副产物时在低聚物分布上的变化。
图4显示了在不采用低聚控制的情况下在无水乙醇溶液中由苯甲醛和吡咯的反应所得产物的高效液相色谱(HPLC)。
图4A显示了在含有体积百分比为50％的乙醇和50％的水的溶液中由苯甲醛和吡咯的反应所得产物的HPLC。
图4B显示了在含有体积百分比为50％的甲醇和50％的水的溶液中由苯甲醛和吡咯的反应所得产物的HPLC。
图4C显示了在含有体积比为3∶5的甲醇和水以及约0.014g/ml NaCl的溶液中由苯甲醛和吡咯的反应所得产物的HPLC。
图5-19显示了根据本发明示例性实施方案生产各种大环化合物的工艺过程。
图20是根据本发明的一个实施方案生产大环化合物的体系图示。
具体实施方式
2004年2月17日以Thomas E.Johnson和Bily T.Fowler的名义提交的题目为“用于形成环状化合物的方法和组合物”的美国临时专利申请60/545,131的内容以引用方式并入本文。
一般来说，大环化合物的合成涉及直链前体的环化。直链前体能够由一种或多种起始原料现场生成，例如通过低聚反应生成，或可以作为大环化合物合成的起始原料直接提供。
图1A示例性地显示了通过低聚反应和环化反应形成大环化合物C的方法。具体而言，该方法包括：(a)两种或更多种反应物A和B的缩合反应，其生成单体中间产物AB；(b)上述单体中间产物AB的可逆低聚，其形成长度为n的所需低聚物[AB]n，和(c)上述所需的低聚物[AB]n的可逆环化，其形成大环化合物C。生成对于后续环化和形成化合物C所必需的所需低聚物[AB]n的AB低聚作用就是所需的低聚作用。因此，缩合反应、所需的低聚反应和环化反应构成所需反应路径1，其中反应物A和B形成大环化合物C。而且，所需的低聚物[AB]n容易发生进一步的非所需低聚，形成长度为(n+k)的非所需低聚物[AB]n+k。这种所需低聚物[AB]n的进一步的低聚构成非所需反应路径2，其与所需反应路径1直接竞争而减小用于环化反应的所需低聚物[AB]n的有效性，并且引起大环化合物C在产率上大幅度降低。
图1B示例性地显示了用于形成大环化合物C的另一方法，其包括：(a)两种或更多种反应物A和B的缩合反应，其生成直链中间产物AB；和(b)上述直链中间产物AB的可逆环化，其形成大环化合物C。在该方法中为了形成大环化合物C并不需要低聚作用。而是由缩合反应和环化反应构成所需反应路径1，其中反应物A和B形成所需大环化合物C。然而，直链中间产物AB容易发生进一步的非所需的低聚，形成长度为m的非所需低聚物[AB]m。因此，直链中间产物的这种非所需低聚构成非所需反应路径2，其直接与所需反应路径1竞争，而减小用于环化反应的直链中间产物AB的有效性，并引起大环化合物C在产率上大幅度降低。
图1C示例性地显示了另一种可以通过低聚作用和环化反应形成大环化合物C的方法。具体而言，该方法包括：(a)可逆低聚单一反应物A，形成长度为n的所需低聚物An，以及(b)可逆环化该所需低聚物An，形成大环化合物C。生成对于后续环化和形成化合物C所必需的所需低聚物An的A低聚作用是所需的低聚作用。因此，所需的低聚反应和环化反应构成所需反应路径1，其中反应物A形成所需大环化合物C。在这种反应方案中，所需的低聚物An容易发生进一步的低聚，形成长度为(n+k)的非所需低聚物An+k。这种所需低聚物An的进一步的非所需低聚构成非所需反应路径2，其直接与所需反应路径1竞争，而减少用于环化反应的所需低聚物An的有效性，并引起大环化合物C在产率上大幅度降低。
图1D示例性地显示了用于形成大环化合物C的另一方法，其仅仅包括单一反应物A的可逆环化作用，而形成大环化合物C。在该方法中，为了形成大环化合物C并不需要缩合作用或低聚作用。而是由环化反应独自构成所需反应路径1，其中反应物A形成所需大环化合物C。然而，反应物A容易发生非所需的低聚作用，形成长度为m的非所需低聚物Am。因此，反应物A的这种非所需低聚作用构成非所需反应路径2，其直接与所需反应路径1竞争，而减少用于环化反应的反应物A的有效性并引起大环化合物C在产率上大幅度降低。
如以上提及的反应物可以包括任何结构或任何官能团，并可以包括但不限于衍生自下列的官能团：甲烷、伯烷烃、仲烷烃、叔烷烃、脂环族环、双脂环族环、三脂环族环、烯烃、炔、单环芳烃、多环芳烃、联苯型苯环、氧醚、硫醚、S-杂环、N-杂环、饱和N-杂环、不饱和O-杂环、环氧化物、硫酮、醇、硫醇、伯胺、仲胺、叔胺、醛、羧酸根离子、羧酸、羧酸酯、羧酸硫酯、二羧酸和三羧酸、酰胺、腈、肟、硫氰酸盐(酯)、氨基氰、硝基化合物、硝酸酯、重氮化合物、有机卤化物、有机汞、有机砷、有机硅、有机锡、有机磷酸酯、硫代磷酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、硫酸酯、过氧化物、过酸、酸酐、生物碱、格氏试剂、酮缩、叶立德(ylides)、酮酯、酮酸、N-酰基氨基酸、酰氯、酰基氮宾、腙、烯胺、烯酮、噻酚、呋喃、吡啶、烯丙醇、芳香氮、芳香醇、稠合β-内酰胺、内酰胺、内酯、芳香酮、芳香氧、肟醚、脲、尿烷、三卤化合物、环醚、芳基卤、缩醛缩酮、磺酰胺、酰基卤、双马来酰亚胺、糖醇、丁醛糖、链二烯、酰胺基丙二酸酯、链三烯、烯烃氧化物、烯基苯、烷基卤、硫酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯(alkyl triflates)、丙二烯、烯丙基卤化物和胺氧化物。
尽管图1A-1D的上述方法在起始原料(即反应物)数目和具体的反应步骤方面有所不同，但是都具有以下共同的特征：
(1)所有的方法都通过直链前体，例如图1A所示方法中的所需低聚物[AB]n，图1B所示方法中的直链中间体AB，图1C所示方法中的所需低聚物An，以及图1D所示方法中的反应物A，的环化作用形成大环化合物C；和
(2)上述直链前体易于发生非所需的低聚作用，形成非所需低聚物，例如图1A所示方法中的[AB]n+k，图1B所示方法中的[AB]m，图1C所示方法中的所需低聚物An+k，以及图1D所示方法中的所需反应物[A]m。
非所需低聚反应与环化反应进行竞争，由此减少了用于环化反应的直链前体的有效性，并导致所需大环化合物的产率降低。而且，当非所需低聚物达到某临界长度时，就会变得不可溶或微溶，而从反应介质中沉淀出来，或相反从反应介质分离出来，由此将可逆的低聚反应转变成事实上的不可逆反应，其优势超过环化反应。在这种情况下，在产物混合物中非所需低聚物的含量将会远远超过大环化合物的含量。
本发明为上述问题提供了一种解决办法，即通过调控低聚反应，以便相对于未调控低聚反应，减少非所需低聚物的形成和/或减少已经产生的非所需低聚物从反应介质分离。
在本发明的一个实施方案中，上述低聚作用的调控是通过向反应介质添加一种或多种低聚控制添加剂来实现。这样的低聚控制添加剂能够包括任何合适的物质，只要其加入能够影响低聚反应，以致相对于未添加上述低聚控制添加剂而进行的相应的低聚反应，能减少非所需低聚物的形成和/或能减少已经产生的非所需低聚物从反应介质的分离。
例如，对于除了形成非所需低聚物外也形成低聚副产物的那些低聚反应，可以向反应介质中额外加入低聚副产物，以增加该反应介质中的总低聚副产物浓度，由此使反应偏离产生非所需低聚物的方向。
更重要的是，可以调控反应介质中的低聚副产物总浓度，以提供所选长度的所需低聚物的产物分布。一般来说，低聚副产物浓度越高，反应介质中形成的低聚物平均长度就越短。图2图解了当添加不同量的外加低聚副产物时低聚物分布的变化。例如，当加入14％的外加低聚副产物(基于反应介质的总体积)时，平均低聚物长度的分布约在5处出现峰值，这意味着如此调控的低聚反应有利于五聚物的形成。作为另一个例子，当加入8％(按照体积)的外加低聚副产物时，平均低聚物长度分布的峰值变化至约为10处，其意味着调控的低聚反应现在有利于形成长度约为10的更长的低聚物。作为另一个例子，当仅仅加入2％(按照体积)的外加低聚副产物时，平均低聚物长度分布的峰值进一步变化至约15处，这意味着所调控的低聚反应现在有利于长度约为15的低聚物的形成。
因此，通过调控所添加外加低聚副产物的量，就能够控制低聚反应的程度，而有利于形成指定长度(n)的所需低聚物，从而环化形成大环化合物。
用于调控低聚反应的外加低聚副产物的选择是基于所涉及的具体低聚反应。例如，在本发明宽范围内的具体实例中能够使用的适宜的外加低聚副产物包括但不限于5′-单磷酸腺苷(AMP)、5′-单磷酸胞苷(CMP)、5′-单磷酸鸟苷(GMP)、5′-单磷酸胸苷(TMP)、5′-单磷酸尿苷(UMP)、二磷酸腺苷(ADP)、二磷酸胞苷(CDP)、二磷酸鸟苷(GDP)、二磷酸胸苷(TDP)、二磷酸尿苷(UDP)、焦磷酸、焦磷酸烷基酯、吡啶、苯胺、苯甲醇、水、硫化氢、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、溴化物、烷基硫醇、苯硫酚、2-丁炔、乙酸、丙酮、二氧化碳、一氧化碳、氧化氘、果糖、半乳糖、没食子酸、甘油、葡萄糖、盐酸、氰化氢、氢溴酸、氢碘酸、碘仿、乳酸、氮气、亚硝酸、氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、氢气、苯酚、二氧化硫、磷酸、乙烯、硫酸、硅烷、甲硅烷基醚、磺酸、亚硫酸酯、次磺酸、亚磺酸、二硫化物、过氧化物、硼酸、硼酸酯醚、三氟甲磺酸酯(盐)(triflates)、甲磺酸酯(盐)、硫酸盐、烷基卤、高氯酸、高碘酸、砜、亚砜、琥珀酰亚胺、N，N-二异丙基脲、氨基酸、硫氰酸甲酯、和N-羟基琥珀酰亚胺。
对于其中生成的非所需低聚物在反应介质中是不溶或微溶的那些低聚反应，低聚作用调控能够通过提供一种低聚控制添加剂来实现，其中低聚控制添加剂包括一个或多个增溶官能团并作为增溶剂。在本发明方法的具体应用中，根据必要或希望，可以使用一种或多种低聚添加剂。该增溶剂参与非所需低聚反应，以生成引入了该增溶官能团的改性的非所需低聚物。这样的改性的非所需低聚物，由于在其中引入了增溶官能团，而在反应介质中变得更加可溶并且更不易于从其中分离。这样，非所需低聚物保留于反应介质中，并且可以可逆地转化成用于环化反应的所需低聚物或其他直链前体。
而且，低聚控制添加剂可以包括与反应物或反应物的一种或多种中间产物相互作用的化合物或溶剂物质，以便以这样的方式影响低聚反应以致减少非所需低聚物的生成。
除了使用如上述的低聚控制添加剂外，在本发明广泛的实践中，低聚反应的调控可以进一步包括除去一种或多种反应副产物，以影响低聚反应，从而相对于没有上述副产物去除的相应的反应设计，降低非所需低聚物的生成，和/或有利于所需低聚物的生成。
低聚作用的调控也能够通过改变反应条件而实现，该变化使反应平衡有利于所需反应路径而不利于产生非所需低聚物的反应路径，由此形成更多的大环化合物，而不是非所需的低聚物。例如，通过改变反应温度、压力、pH值、能态、磁态、和/或光子态，就能够改变低聚和环化反应的平衡，以促使大环化合物的生成，并抑制非所需低聚物的生成。使用这样的技术时既能够联合低聚作用控制添加剂的使用，也能够独立地进行。
根据本发明的低聚反应的调控能够用来有效地最小化或大幅度降低非所需低聚作用的影响，而由此大幅度增加大环化合物的产率。
在某些反应系统中，不同尺寸的多种大环化合物能够经由包括不同低聚物环化反应的不同反应路径而形成。因此，能够选择合适的低聚调控技术，以减少非所需低聚物的生成，由此减少那些非所需大环化合物的生成，并实现改善的产物分布，该分布有利于所需尺寸的一种或多种大环化合物的形成。
通过在上述低聚调控过程影响下的环化反应而形成的大环化合物，能够通过任何本领域现在已知的或今后发现的合适方法或技术加以回收。优选地，基于上述大环化合物和该反应介质的其他组分之间的一种或多种物理和/或化学特性的差异或其他物质性能之间的差异，从该反应介质中选择性地分离出上述大环化合物。
例如，基于其间的渗透性差异，通过使该反应介质穿过半渗透膜就可以选择性地从反应介质把大环化合物分离出来，其中半渗透膜对于大环化合物是选择性地可透过的，但对于起始原料、所需/非所需低聚物、和反应介质的其他组分是不可透过的，或者可替代地，该半渗透膜对大环化合物不可渗透，而对反应介质的所有其他组分可渗透。作为另一实例，基于其间的亲和性差异，通过使该反应介质穿过一亲和柱，能够把大环化合物从反应介质选择性地分离出来，该亲和柱对大环化合物具有选择性键合亲和力而对反应介质的其他组分没有。作为另外一个实例，如果大环化合物带有与反应介质其他组分所带电荷不同的电荷，则通过施加电场，也能够把大环化合物从反应介质选择性地分离出来。作为又一实例，如果大环化合物所表现出的磁态与反应介质的其他组分不同，则通过施加磁场，也能够把大环化合物从反应介质选择性地分离出来。
能够用于从反应介质分离出大环化合物的物理和/或化学特性差异包括但不限于在尺寸、形状、质量、密度、溶解度、挥发度、渗透性、扩散速率、电荷分布、荷/质比、键合亲和力、吸附/吸收势、反应性(如，金属配位、静电相互作用、氢键、供体-受体相互作用、和共价键的形成)等方面的差异，这些差异已经广泛地用于各种众所周知的分离方法中，如过滤、蒸发、闪蒸膨胀(flash expansion)、蒸馏、汽提、吸收、萃取、结晶、吸附、离子交换、干燥、沥滤、冲洗、笼合作用(clathration)、渗透、反渗透、鼓泡分馏、磁分离、色谱法、冷冻干燥、冷凝、凝胶过滤、气体扩散、扫掠扩散(sweep diffusion)、热扩散、质谱分析、渗析、电渗析、电泳、超离心、超滤、分子蒸馏、除雾、沉降、离心、旋流分离、静电沉淀等。
应该强调的是，上面所列物理和化学特性差异和分离技术仅仅是在本发明广泛的实践中能够使用的巨大数目的分离特性和分离技术中的示例性的一部分。因此，上述内容不应该理解为穷举，也不应该以任何方式解释为限制本发明的适用性的广泛范围。
在本发明优选的实施方案中，可以调节反应介质组成和反应条件，以使通过环化反应生成的大环化合物经由相分离或相转移，而不需要外加作用力或能量，就能自发地从反应介质分离出来。
例如，如果反应介质处于液相，则可以选择反应介质组成和反应条件使生成的大环化合物以固体的形式不溶或微溶于该反应介质，以致这种大环化合物一旦生成就从反应介质沉淀出来。可替换地，这种大环化合物可以是不混溶或微混溶于反应介质的液相物质，这样就会自发地分离成不同的液体层，例如在反应介质层的上面或下面，这取决于其比重特性。此外，这种大环化合物可以是不溶或微溶于所述反应介质的气体产物，这样其一旦生成就会自发鼓泡从反应介质中逸出。除此之外，也可以以气态提供反应介质，其中大环化合物以液体或可替换地以固体形式生成，其分别通过冷凝或固化，而自发地从气体反应介质中分离出来。
在本发明中也能够采用多相反应体系，从而经由相转移实现大环化合物的自发分离。例如，可以提供反应介质作为多相反应体系的第一液相组分，同时提供不混溶或微溶于这种反应介质的第二液相组分作为紧接于反应介质的液层或液量。将要形成的大环化合物在反应介质限定的第一液相组分中是不溶的或微溶的，而在第二液相组分中是可溶的或中等可溶的。因此，在反应介质中生成并接触两液相组分的液-液界面的大环化合物就会自发地从反应介质中转移到邻近的第二液相组分中，由此从反应介质中分离出来。
如以上描述的大环化合物的自发分离有利地提供了一种驱动力，该驱动力连续地驱动环化反应向大环化合物方向进行，因此，在本发明的实践中这种反应和分离模式是特别优选的方法。
大环化合物从反应介质中的自发分离，能够通过选择合适的溶剂和/或添加剂，和/或通过调节反应条件来进行，以最大化大环化合物的产出。优选地，调节反应介质的组成和反应条件，以使反应物和至少所需低聚物是可溶于上述反应介质中，而大环化合物不溶或仅微溶于反应介质，由此选择性地从反应介质把大环化合物分离出来。
在本发明的一个具体实施方案中，反应介质含有单一溶剂，其用于溶解反应物并选择性地分离出大环组分。
在一种可替换的实施方案中，反应介质中提供了反应溶剂和助溶剂，其中反应溶剂起溶解反应物的作用，而助溶剂起到促进大环化合物从反应介质中自发分离的作用。优选地，上述反应溶剂和助溶剂起到限定反应介质的作用，而在该反应介质中，反应物和所需低聚物是可溶的，而大环化合物是不溶的或仅仅是微溶的。
如上所述，当非所需低聚物达到某一长度时，就可能变成不溶或仅微溶于反应介质，并开始从反应介质沉淀出来。通过采用如上所述的合适低聚控制技术，以减少上述非所需低聚物的生成和/或减少上述非所需低聚物从反应介质分离出来，就能够有效地解决这种问题。
在本发明广泛的实践中能够用于实施从反应介质将大环化合物自发分离出来的合适助溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、甲酸、柠檬烯、一缩二丙二醇单甲醚、二甘醇、乙醚、二缩三丙二醇单甲醚、二甲亚砜、苯酚、聚丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙酸乙酯、乙二醇缩糠醛、(+/-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(solketal)、甘油、甲醛、甲酰胺、硝基苯、四氢呋喃基醇、聚乙二醇、二甲基异山梨醇、二甲基乙酰胺、甲乙酮、1，4-二氧六环、水溶剂、乙腈、氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇醚、甲基溶纤剂、溶纤剂、丁基溶纤剂、己基溶纤剂、甲基卡必醇、卡必醇、丁基卡必醇、己基卡必醇、propasol B、propasol P、propasol M、propasol DM、甲氧基三甘醇、乙氧基三甘醇、丁氧基三甘醇、1-丁氧基乙氧基-2-丙醇、苯基乙二醇醚、甘醇二甲醚、单甘醇二甲醚、乙基甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、乙基二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、丁基二甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、氨基醇、环丁砜、六甲基磷酰三胺(HMPA)、硝基甲烷、甲乙醚、二硫化碳、氯代甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、和苯。
除了上述助溶剂外或独立于上述助溶剂，能够在反应介质中加入一种或多种分离添加剂，以将大环化合物从反应介质自发分离出来。
例如，上述分离添加剂可以涵盖含有阳离子的盐，其中阳离子选自由下列构成的组：铝离子、铵子离子、钡离子、钙离子、铬(II)离子、二价铬离子、铬(III)离子、三价铬离子、铜(I)离子、一价铜离子、铜(II)离子、二价铜离子、铁(II)离子、二价铁离子、铁(III)离子、三价铁离子、氢离子、水合氢离子、铅(II)离子、锂离子、镁离子、锰(II)离子、锰(III)离子、汞(I)离子、汞(II)离子、硝鎓离子、钾离子、银离子、钠离子、锶离子、锡(II)离子、锡(IV)离子、锌氧鎓离子、锍离子、selenonium、氯鎓离子、溴鎓离子(bromonium)、碘鎓离子(iodonium)、四甲铵离子、二甲基氧鎓离子、二苯基碘鎓离子、亚乙基溴鎓离子(ethylenebromonium)、苯胺鎓离子、胍鎓离子、2-苯基肼鎓离子、1-甲基肼鎓离子、乙酰基肼鎓离子、苯甲酰铵离子、乙酰氧鎓离子(acetonium)、1，4-二氧杂环己鎓离子(1，4-dioxanium)、乙基鎓离子、苯基鎓离子、2-环己烯基-1-鎓离子、9-蒽基正离子、新戊基正离子、三苯基甲基正离子或三苯基碳正离子、甲烷二价正离子、环丙基正离子(cyclopropenylium)、乙烷-1，1-二价正离子、乙烷-1，2-二价正离子、乙酰基正离子、甲基锍离子(methylsulfanylium)或甲烷亚氧硫正离子(methanesulfenylium)、甲磺酰鎓离子、苯亚甲胺鎓离子、喹嗪鎓离子、1，2，3-苯并二噻唑鎓离子、甲基鎓基、乙基-2-鎓-1-基、3-甲基-1-(三甲基甲硅烷基)三氮-2-烯-2-鎓-1-化-2-基(3-methyl-1-(trimethylsilyl)triaz-2-en-2-ium-1-id-2yl)、1，2，2，2-四甲基二氮烷2-鎓-1-化物、氮鎓离子(azanylium)、胺鎓离子(aminylium)、氮烯鎓离子(nitrenium)、苯基硫鎓离子(phenylsulfanylium)、四甲基-λ5-膦鎓离子，四甲基膦鎓离子、四甲基鏻鎓离子、3-甲基三氮-1-烯-1-鎓离子、七甲基三硅烷-2-鎓离子、4-环丙基-四硫烷-1-鎓(4-cyclopropyltetrasulfan-1-ylium)、环辛-3-烯-1-鎓离子、呋喃-2-鎓离子、1，2-二(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙烯-1-鎓离子、二环[2.2.1]庚烷-2-鎓离子、螺[4.5]癸-8-鎓离子、丙烷-1，3-二鎓离子、2，2-二甲基二氮烷-1，1-二鎓离子、2，2-二甲基肼-1，1-二鎓离子、丙烷-2，2-二鎓离子、1-甲基乙烷-1，1-二鎓离子、环丁-3-烯-1，2-二鎓离子、丙烷-1，2，3-三鎓离子、铵、甲烷二氮鎓离子、甲基二氮烯鎓离子、苯并噻唑-2-二氮鎓离子、苯并噻唑-2-基二氮烯鎓离子、2，4-二氧戊烷-3-二氮鎓离子、(2，4-二氧戊烷-3-基)二氮烯鎓离子、(1-乙酰基-2-氧丙基)二氮烯鎓离子、苯-1，4-二(二氮鎓)、1，4-苯撑二(二氮烯鎓离子)、3，5-二甲基-1，4-二氢吡啶-1-鎓离子、3，5-二甲基吡啶-1(4h)-鎓离子、乙酰鎓离子、己烷硫鎓离子、环己烷羰鎓离子、乙烯磺酰鎓离子、二甲基膦鎓离子(dimethylphosphinoylium，)、甲基膦酰鎓离子(methylphosphonoylium)、戊二酰鎓离子、戊二酰氧鎓离子(pentanedioylium)、吡啶-2，6-二羰基。
上述分离添加剂可以进一步涵盖包括选自以下阴离子的盐：氢化物、氧化物、氟化物、硫化物、氯化物、氮化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、亚硝酸盐、铬酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、重铬酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、氢氧化物、氰酸盐、氰化物、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、次氯酸盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、草酸盐、高锰酸盐、硅酸盐、硫氰酸盐、碘酸盐、溴酸盐、次溴酸盐、甲酸盐、酰胺、氢氧化物、过氧化物、氧化物、草酸盐、砷酸盐、亚砷酸盐、氢化物、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫化物、氮化物、己酸盐、环己烷羧酸盐、苯硫酸盐、1-丁基负离子、1-丁炔-1-负离子、苯负离子、三苯基甲烷负离子、二苯基甲烷二负离子、环戊二烯负离子、1，4-二氢-1，4-萘二负离子、乙基负离子或乙撑阴离子、二氢萘负离子或萘阴离子、对苯并半醌阴离子、甲基负离子、丁-1-炔-1-负离子、丙基-2-负离子、二苯基甲烷二负离子、四甲基硼负离子(tetramethylboranuide)、苯磺酸盐、二苄基膦负离子、甲氧负离子(methanolate)、苯-1，4-二(硫醇盐)、环己硒醇盐、3-hydroxybenzene-1，2-bis(olate)、羧酸根(carboxylato)、磷酸根、环氧根、甲烷负离子基(methanidyl)、亚酰胺基(amidylidene)、二硫烷化物基(disulfanidyl)、phosphanida、boranuida、甲基阴离子、乙酰阴离子、苯基阴离子、苯亚磺酰阴离子、六亚甲基四胺阴离子(methanaminyl anion)、甲基氮烷基阴离子(methylazanyl anion)、环戊-2，4-二烯-1-基阴离子、二苯基甲撑二阴离子、1，4-二氢萘-1，4-二基二阴离子、甲酰胺、甲基氮烷化物(methylazanide)、二甲基膦负离子(dimethylphosphanide)、二甲基膦负离子(dimethylphosphinide)、三丁基锡负离子、CH≡SiH-(methylidynesilanide)、(二苯基硼基)甲烷负离子、三氰基甲烷负离子、丙烷-2-负离子、丁-1-炔-1-负离子、1，3-二苯基丙-2-烯-1-负离子、1，1，2-三氰基-2-(3，4-二氰基-5-亚胺基-1，5-二氢-2H-吡咯-2-亚基)乙烷-1-负离子、4-氯苯-1-负离子、环戊-2，4-二烯-1-负离子、7bH-茚并[1，2，3-jk]芴-7b-负离子、1，5-二-对甲苯基五氮-1，4-二烯-3-负离子、1H-苯并三唑-1-负离子、C6H5-N2-苯酰亚胺、二苯基甲烷二负离子、9H-芴-9，9-二负离子、1，4-二氢萘-1，4-二负离子、1，1，1，5，5，5-六甲基三硅氮烷-2，4-二负离子、1，3-二苯基丙烷-1，2，3-三负离子、1，4，6，9-四氢芘-1，4，6，9-四负离子。
优选地，上述盐含有诸如F-、Cl-、Br-、I-、SO4 2-、HSO4-、Ph4B-、NO3 -、SO3 2-、和BO2 -的阴离子或诸如铵、铜(II)、铁(III)、镁、钾、钠、锌、胍正离子、三苯基甲基正离子和四甲基磷正离子的阳离子。
上述盐能够与在反应介质中含有的溶剂发生作用，和/或与大环化合物相互作用，相互作用是按照这样的模式进行，以致大环化合物在上述反应介质中变得更加不溶，并且一旦生成就从反应介质中自发地分离出来。而且，上述盐可以与反应介质的其他组分作用，以减少上述组分从反应介质分离。
通过选择合适的低聚控制添加剂、反应溶剂、助溶剂、和/或分离添加剂，可以很容易地调节低聚反应和/或环化反应的产物分布，并改进大环化合物的产率。
例如，图4是通过苯甲醛与吡咯(用于生成四苯基卟啉原)在无水乙醇(作为沉淀溶剂，用于选择性地沉淀如此形成的非极性四苯基卟啉原)中、并在没有任何低聚控制的情况下进行反应所形成的产物的HPLC色谱图。在上述反应中由于没有低聚控制，导致生成许多种反应产物，正如高斯分布所示。这些反应产物中大多数是直链延伸的低聚物，其与四苯基卟啉原同时生成并从反应溶剂中沉淀出来，而仅仅只有少量的四苯基卟啉原(如29.153处的峰所表示的)，大约低于1％。
图4A是通过苯甲醛与吡咯在含有体积比为1∶1的乙醇(即沉淀溶剂)和水(即低聚控制添加剂)的反应组合物中进行反应所形成的产物的HPLC色谱图。约30％的反应产物是四苯基卟啉原(如29.191处的峰所表示的)与非所需的低聚物混合一起。图4B是通过苯甲醛与吡咯在含有体积比为1∶1的甲醇(即不同的沉淀溶剂)和水(即低聚控制添加剂)的反应组合物中进行反应所形成的产物的HPLC色谱图。约75％的反应产物是四苯基卟啉原(如25.261处的峰所表示的)。图4C是通过苯甲醛与吡咯在含有体积百分比约为37.5％甲醇(即沉淀溶剂)、62.5％水(即低聚控制添加剂)和0.014g/ml NaCl(即分离添加剂)的反应组合物中进行反应所形成的产物的HPLC色谱图。图4C中使用的反应组合物含有较高浓度的低聚控制添加剂，用于更为有效地调控低聚反应，并且分离添加剂NaCl起到进一步调节反应组合物溶剂强度的作用，以更具选择性地分离出大环化合物。因此，四苯基卟啉原的产率(正如29.004处的峰所表示的)进一步提高到约85％。在非极性卟啉原的合成中加入水，完全与提倡除去水的传统常识背道而驰，并且令人惊讶和出乎意料的是，非极性卟啉原(即四苯基卟啉原)的产率提高了近100倍。
在本发明的另一实施方案中，可以使用固相基质来固定至少一种反应物，并有利于固相反应，由此形成的大环化合物也被固定在上述固相基质上。在这种情况下，大环化合物的分离能够通过从反应介质中移出固相基质并随后从这种基质释放出所固定的大环化合物来进行。这种固相基质技术适合于自动化，并且它在本发明的方法实践中特别适合于生产大环化合物库。
如上所述，在热力学控制的可逆反应中，所有环状或无环产物的相对稳定性决定产物的分布。因此，本发明的反应介质可以进一步含有选择性地稳定大环化合物的稳定剂，以便增加大环化合物在最终的反应产物混合物中的相对比例。这种稳定剂可以是任何合适的类型，例如包括有机、无机、或金属有机化合物，离子，或化学元素。优选地，稳定剂是含有金属离子或无机离子的盐，该离子键合到大环化合物并形成比大环化合物更稳定的配合物。可替换地，大环化合物自身可以被设计成在闭环反应后进行分子内重排，由此形成不同的大环形式，该形式比初始的大环化合物更稳定。而且，电和/或磁场也能够应用于反应组合物，以选择性地稳定大环化合物。
本发明的反应介质可以进一步含有环化剂，其有利于闭环或环化反应。例如，这种环化剂可以包括预组织所需低聚物的反应端而使环化作用更有效的模板物质。如上所述的模板物质可以用来互补性地键合到大环化合物形成的空腔，并与该大环化合物形成更为稳定的配合物。在这种模式下，模板物质既起到环化剂的作用又起到稳定剂的作用。作为另一实例，环化剂能够包括具有微孔结构的物质，例如蒙脱石粘土，其提供了高度有利于闭环反应的定域环境。另外，环化剂能够包括某些结构元素(structural elements)，其起到弯转所需低聚物的直链结构并形成预组织环结构的作用，这正如上面所讨论的。
本发明实践中的反应介质能够进一步包括任何现在或今后发现的合适的用于在反应介质中催化一种或多种反应的催化剂物质。
本发明的方法也能够用来合成所感兴趣的大环化合物，该方法首先通过包括至少如上所述的环化反应的所需反应路径，生成大环中间化合物，然后对该大环中间化合物进行改性，以形成想要的大环化合物。大环中间化合物的改性可以包括一个或多个步骤，诸如氧化、还原、取代至少一个官能团、去除至少一个官能团、添加至少一个官能团、进一步环化、异构体重排、和/或纯化。这种改性既能够在环化反应中使用的同一反应介质中原位进行，而勿需分离出大环化合物，也能够随后在不同的反应介质中通过首先从环化反应介质中分离出大环化合物而进行。
在另一方面本发明提供了一种用于生产大环化合物的系统，其可用来以高度有效的方式实施本发明的合成方法。
图20显示了一种上述系统的图示，其包括一个含有以下部分的反应区：(1)一个或多个供给容器，用于供给形成大环化合物所需要的一种或多种反应物和/或一种或多种溶剂；(2)与上述供给容器耦合的反应室，用于接收反应物和溶剂并在其中实现反应物的反应，以形成大环化合物；和(3)一种低聚调控单元，用于调控反应室内的反应物的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少反应物形成非所需的低聚物和/或减少非所需的低聚物从反应介质分离。
反应室可以包括一个或多个合适类型的反应器，例如，选自以下类型：连续反应器、间歇式反应器、固定床反应器、流化床反应器、流体鼓泡反应器、循环流化床反应器、淤浆(slurry-phase)反应器、填充床反应器、滴流床反应器、多管式固定床反应器、骤冷反应器、双壁热交换反应器、径向流反应器、活塞流反应器、连续搅拌箱式反应器、半间歇式反应器、半连续反应器、旁路(bypass)反应器、差式反应器、摇摆式反应器、连续再生反应器、多级反应器和膜基反应器。反应室可以包括单一反应器，在其中可以进行所有反应，或平行排列或串联的多级反应器，用于实施多个反应。
与上面的描述相一致，低聚作用的调控单元可以包括一个或多个附加供给容器，用于向反应室添加一种或多种低聚控制添加剂，或者其可以包括一个或多个过程控制器，用于改变反应室的反应条件。
而且，本发明的上述反应系统能够包括回收区，其既可以在反应区的下游，也可以在反应区内，其被布置和构造用于在后续或原位回收大环化合物。可替换地，这种反应体系可以包括多级反应区和多级回收区，其可以以串联、平行、或组合方式加以布置，用于实施多级反应/回收工艺过程。
回收区可以含有一个或多个分离单元，用于选择性地从反应介质分离大环化合物，这种分离是基于大环化合物与反应介质中其他组分之间的差异，如一种或多种物理和/或化学特性差异，例如，尺寸、形状、质量、密度、溶解度、挥发度、渗透性、扩散速率、电荷分布、荷/质比、成键亲和性、吸附/吸收势、磁状态、和/或反应性。纯化单元也可以包括在回收区，以进一步纯化回收的大环化合物。
这种分离和/或纯化设计可以包括以下单元的一种或多种：蒸发单元、闪蒸(flash expansion)单元、蒸馏单元、汽提单元、吸收单元、萃取单元、结晶单元、吸附单元、离子交换单元、干燥单元、沥滤单元、洗涤单元、包合单元、渗透单元、反渗透单元、鼓泡分馏单元、磁分离单元、色谱单元、冷冻干燥单元、冷凝单元、凝胶过滤单元、气体扩散单元、扫掠扩散单元、热扩散单元、质谱分析单元、渗析单元、电渗析单元、气体渗透单元、电泳单元、超离心单元、超滤单元、分子蒸馏单元、过滤单元、除雾单元、沉降单元、离心单元、旋流单元、以及静电沉淀单元。
而且，循环单元可以与反应区和回收区耦合，用于循环用过的反应介质，其是通过收集来自回收区的至少部分用过的反应介质，处理该用过的反应介质，并把经处理的反应介质循环回反应区。
在某些应用中，比较理想的是进一步改性大环化合物以用于后续的加工或最终用途，例如通过官能团的氧化、还原、取代/加成/去除，进一步的环化、和/或异构重排，这种改性可以在反应室内的反应介质中原位进行，在反应室内的改性区中进行，或者随后在反应室下游的改性区进行。
反应系统的具体排列和构造取决于很大因素，包括所涉及的具体反应和产物的要求，并且基于本文披露的内容而勿需过多的实验，本领域的普通技术人员就能够很容易地确定。
本发明能够用于合成广泛种类的大环化合物，例如适合于图1A-1D所示反应特征的大环化合物。根据本发明方法可以合成的大环化合物的示例性例子包括但不限于卟啉原、卟啉、saphyrins、texaphyrins、菌绿素、绿素类(二氢卟酚)、粪卟啉I、咕啉、corroles、细胞卟啉(cytoporphyrins)、次卟啉、初卟啉I、初卟啉III、血卟啉、脱镁叶绿甲酯酸a、脱镁叶绿甲酯酸b、脱镁叶绿母环类、酞菁、叶绿素类(phyllochlorins)、叶卟啉、植物绿素(phytochlorins)、植物卟啉、原卟啉、焦绿素类(pyrrochlorins)、焦卟啉、玫红绿素类(rhodochlorins)、玫红卟啉、尿卟啉I、杯[n]吡咯类、杯[n]环化合物(calix[n]erines)、环烷烃类、环烯烃类、环炔烃类、哌啶类、吗啉、吡咯烷类、1-氮杂环丙烷类、苯胺类、噻酚类、喹啉类、异喹啉类、萘类、嘧啶类、嘌呤类、苯并呋喃类、环氧乙烷类、吡咯类、噻嗪化物、恶唑类、咪唑类、吲哚类、呋喃类、苯并噻酚类、多氮杂大环、碳水化合物类、缩醛类、冠醚类、环酐、内酰胺、内酯、环状肽、苯基乙内酰硫脲、噻唑啉酮、琥珀酰亚胺、晕苯、大环内酯、碳环类、环糊精、氧化三十碳六烯、离子载体抗生素、环状二-N，O-缩醛、环状二硫化物、萜类、螺环类、大环间苯二酚芳烃(resorcinarene)化合物、环状寡(硅氧烷)类(oligo(siloxane)s)、甲锡烷化环状寡(环氧乙烷)类、环状聚(二丁基锡二羧酸酯)(poly(dibutyltindicarboxylate)s)、环状聚吡咯、环状聚噻酚、环状聚酰胺类、环状聚醚类、环状聚碳酸酯类、环状聚醚砜类、环状聚醚酮类、环状聚尿烷类、环状聚酰亚胺类、环状聚(富马酸癸二醇酯)类、环状聚(马来酸癸基乙二醇酯)类等。
以下实施例用于进一步举例说明本发明广泛的实用性，正如可适用于合成广泛种类的大环化合物。
实施例
实施例1：大环氨基甲基膦的生成
如图5所示，能够使用两种反应物用于生成大环氨基甲基膦化合物。第一种反应物包括二(羟甲基)-有机膦1，而第二种反应物包括芳香二胺2。大环氨基甲基膦化合物的形成是通过包含以下步骤的所需反应路径实现的：(i)1的四个分子和2的两个分子进行缩合反应，形成低聚数为2(其中n＝1)的直链中间产物3，以及(ii)直链中间产物3的环化，形成大环氨基甲基膦化合物4。中间产物3也易于进一步发生非所需的低聚作用而生成非所需的低聚物(其中n＞1)。
在本发明的实践中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基甲酰胺(DMF)，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2，(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料1和2、直链中间产物3(其中n＝1)、和非所需低聚物(其中n＞1)的相分离，和(3)水，作为低聚控制添加剂，用于调控非所需低聚物的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.25M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约60h。
R基团、或者该基团的的任何取代基，可以是氢、芳基、苯基、烷基、环烷基、螺旋烷基、链烯基、链炔基、卤素、烷氧基、烷硫基、全氟烷基、全氟芳基、吡啶基、氰基、硫氰酸根(thiocyanato)、硝基、氨基、烷氨基、酰基、增效砜(sulfoxyl)、磺酰基、亚氨基、酰氨基、和氨甲酰基；或作为被保护或未保护的活性取代基，其选自下列构成的组：羟基、硫基、硒基、碲基、酯、羧酸、硼酸、苯酚、硅烷、磺酸、膦酸、烷硫醇、甲酰基、卤基、链烯基、链炔基、卤代烷基、膦酸二烷基酯、磺酸烷基酯、羧酸烷基酯、乙酰丙酮、和硼酸二烷基酯基团，或者是适合于合成所需大环产物的任何合适的化学片段，同时任何两个或更多个R基团能够进一步连接在一起以形成环或其他分子内结构。
实施例2：大环亚胺的形成
如图6所示，两种反应物1和2能够用于生成大环亚胺。第一种反应物1包括一种二胺，而第二种反应物2包括一种二醛。上述反应物1和2通过以下所需反应路径生成大环亚胺：(i)1的一个分子和2的一个分子进行缩合反应，形成直链中间产物(未显示)，和(ii)所述直链中间产物的环化，经由席夫碱的形成而生成大环亚胺化合物4。直链中间产物也易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成非所需的低聚物3(其中n≥1)。
在本发明的实践中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)乙醇，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料、直链中间产物、和非所需低聚物3(其中n≥1)的相分离；和(3)水，作为低聚控制添加剂，用于调控非所需低聚物3的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.02M。反应温度优选处于约-15℃至约80℃的范围内，以及反应时间为约4h至约60h。R基团与以上实施例1中描述的相同。
实施例3：大环硼酸酯化合物的形成
如图7A所示，两种反应物1和2能够用于生成大环硼酸酯化合物。第一种反应物1包括一种芳基硼酸，而第二种反应物2包括2，3-二羟基-吡啶。上述反应物1和2可以通过以下所需反应路径生成大环硼酸酯化合物：(i)1的一个分子和2的一个分子进行缩合反应，形成单体中间产物3；(ii)这种单体中间产物3进行所需的低聚作用，形成低聚数为4(其中n＝3)的所需低聚物4；和(iii)所述所需低聚物4的环化，生成所需硼酸酯大环化合物5。上述所需低聚物4易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成n＞3的非所需的低聚物。
在本发明的实践中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基乙酰胺，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2，(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物5与起始原料、单体中间产物3、所需低聚物4(其中n＝3)、和非所需低聚物(其中n＞3)的相分离，和(3)水，作为低聚控制添加剂，用于调控非所需低聚物的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.03M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约60h。Ar基团与以上实施例1中针对R基团所描述的相同。在该反应中，加入的水破坏了低聚物4中硼-氧键，因此调控了低聚反应。
实施例4：用于形成大环硼酸酯化合物的可替换方法
图7B显示了除图7A所描述方法外的一种用于形成大环硼酸酯化合物的可替换方法，其中，除了用吡啶代替水作为低聚控制添加剂来调控非所需低聚物的生成外，可以用实施例3所描述的相同方式并采用相同的反应物1和2来形成大环硼酸酯化合物。在该反应中，加入的吡啶中断了低聚所需的硼-氮键的形成，因而调控了低聚反应。如此处使用的吡啶对低聚反应提供了附加控制作用，这在图7A中是不能获得的。
而且，吡啶和水的混合物也能够用作低聚控制添加剂，用于更有效地调控低聚反应。加入吡啶并除去水以控制低聚反应，也属于本发明的范围。水的去除驱动了缩合反应，并阻止了单体中间体3的分解。而且，它也阻止了低聚物中硼-氧键的水解，并将低聚物分解限制到仅仅由硼-氮键断裂所导致的程度。
实施例5：大环杯[4]吡咯化合物的形成
如图8A所示，两种反应物1和2能够用于大环杯[4]吡咯化合物的形成。具体而言，第一反应物1包括一种酮，而第二反应物2包括吡咯，其可以通过以下所需反应路径生成大环杯[4]吡咯化合物：(i)1和2进行缩合反应，形成单体中间产物(未显示)；(ii)这种单体中间产物进行所需的低聚作用，形成低聚数为4(其中n＝3)的所需低聚物3；和(iii)所述所需低聚物3的环化，生成大环杯[4]吡咯化合物4。上述所需低聚物3也易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成n＞3的非所需低聚物。
在本发明的实践中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基乙酰胺，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料1和2、所需低聚物3(其中n＝3)、和非所需低聚物(其中n＞3)的相分离；和(3)水，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.01M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约60h。R基团与以上实施例1中描述的相同。
实施例6：用于形成大环杯[4]吡咯化合物的可替换方法
图8B显示了除图8A所描述方法外的用于形成大环杯[4]吡咯化合物的可替换方法，其中，使用了不同的反应物1，这导致了不同低聚副产物的产生(即甲醇代替水)。因此，用甲醇代替水作为低聚调控添加剂，以调控非所需低聚物的生成。
该实施例显示了，通过调控起始原料，就能产生不同的低聚副产物，这使得通过不同的低聚控制添加剂就能够控制低聚作用，并且本领域的普通技术人员可以很容易地挑选出合适的起始原料和低聚控制添加剂，用于优化大环化合物的生产，这与本发明的原理和精神是一致的。
实施例7：大环冠醚的生成
如图9所示，两种反应物1和2能够用于大环冠醚的形成。第一反应物1包括双乙缩醛，而第二反应物2包括双丙酮化合物，其可以通过以下所需反应路径生成大环冠醚：(i)1的一个分子和2的一个分子进行缩合反应，形成单体中间产物(未显示)；(ii)这种单体中间产物进行低聚作用，形成低聚数为2(其中n＝2)的所需低聚物3；和(iii)所述所需低聚物3的环化，生成大环冠醚化合物4。上述所需低聚物3也易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成n＞2的非所需低聚物。
在本发明的实践中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)乙氰，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料1和2、所需低聚物3(其中n＝2)、和非所需低聚物(其中n＞2)的相分离；和(3)丙酮和甲醇的混合物，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.04M。反应温度优选处于约-15℃至约60℃的范围内，以及反应时间为约4h至约72h。
实施例8：环形肽的形成
如图10所示，单一反应物1，其包括侧面连接有末端硫酯基团和末端硫羟基团的肽链，用于通过上述反应物的环化，来形成具有硫代内酯连接的环形肽3。反应物1易于进行非所需的自低聚作用，而形成非所需的低聚物2(其中n≥1)。
在本发明的实践中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)pH值为7.4的0.2M磷酸钠含水缓冲溶液，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1；以及(2)苯硫酚，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物2的生成。起始原料1的浓度优选高于0.001M。反应温度优选处于约-15℃至约100℃的范围内，以及反应时间为约2h至约48h。此处没有使用助溶剂。相反，采用了溶剂去除工艺过程，以促进环状最终产物3与起始原料1和非所需的低聚物2的相分离。R基团为-CH2CH2C(O)NHCH2COOH，但是也可以是适合合成所需产物的任何合适的化学片段。
实施例9：咪唑离子(imidazolium)连接的双环化合物的形成
如图11所示，两种反应物1和2能够用于咪唑离子连接的双环化合物的形成。具体而言，第一反应物1包括(咪唑-1-基甲基)苯，而第二反应物2包括(溴代甲基)苯，其可以通过以下所需反应路径生成咪唑离子连接的双环化合物：(i)1的一个分子和2的一个分子进行缩合反应，形成直链中间产物(未显示)；(ii)所述直链中间产物的环化，形成具有一个环结构的环状中间产物(未显示)；和(iii)所述环状中间产物的进一步环化，以生成具有两个环结构的咪唑离子连接的双环化合物4。上述直链中间产物易于发生非所需的低聚作用，而生成非所需的直链低聚物3(其中n＞1)，且环状中间产物也易于发生非所需的低聚作用，而形成具有环结构的非所需低聚物(未显示)。
在本发明的实践中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基甲酰胺，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)丙酮，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料、直链和环状中间产物、非所需直链低聚物3(其中n＞1)、和具有环结构的非所需低聚物的相分离；和(3)溴化物，作为平衡控制剂，用于调控直链的或含有环结构的非所需低聚物的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.03M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约168h。R基团为甲基，但正如实施例1所列出的，它可以是适合合成所需产物的任何合适的化学片段。
实施例10：大环内酯的形成
如图12所示，含有羧酸端基和醚端基的单一反应物1可以用于通过环化形成大环内酯化合物2。上述反应物1易于进行非所需的自低聚作用，而形成非所需的低聚物3。R基团与以上实施例1中描述的相同。
在本发明的实践中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基乙酰胺，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1；(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物2与起始原料1和非所需低聚物3(其中n＞1)的相分离；和(3)甲醇，作为平衡控制剂，用于调控低聚物的生成。起始原料1的浓度优选高于0.1M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约72h。
实施例13：亚芳基亚乙炔基大环化合物的形成
如图13所示，包括一个二炔的单一反应物1可以用于通过以下所需反应路径形成亚芳基亚乙炔基大环化合物2：(i)1的六个分子进行低聚反应，生成低聚数为6(其中n＝5)的所需低聚物3，而这种低聚物易于进一步发生非所需的低聚作用而形成n＞5的非所需低聚物；和(ii)所述所需低聚物3的环化，形成亚芳基亚乙炔基大环化合物。
在本发明中，上述反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)CCl4，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和催化剂系统；(2)硝基苯，作为助溶剂，用于促进环状最终产物2与起始原料1、所需低聚物3(其中n＝5)、和非所需低聚物(其中n＞5)的相分离；和(3)2-丁炔，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物的生成。起始原料1的浓度优选高于0.04M。反应温度优选处于约-15℃至约80℃的范围内，以及反应时间为约4h至约24h。
可替换地，该反应能够在下述溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)CH2Cl2，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和催化剂系统；和(2)2-丁炔，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物的生成。起始原料1的浓度优选高于0.04M。反应温度优选处于约-15℃至约80℃的范围内，以及反应时间为约4h至约24h。没有使用助溶剂。相反，采用了去除溶剂的方法，以促进环状最终产物2与起始原料、直链中间产物3(其中n＝5)和n＞5的非所需低聚物的相分离。
实施例14：经由混合Aldol(羟醛缩合)反应形成大环化合物
如图14所示，两种反应物1(二醛)和2(二酮)用于通过以下所需反应路径形成大环化合物：(i)所述第一反应物的一个分子和所述第二反应物的一个分子进行缩合反应，形成低聚数为2的直链中间产物3，这种直链中间产物易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成非所需的低聚物；和(ii)所述直链中间产物的环化，经由混合Aldol反应形成大环化合物4。
在本发明中，该反应能够在一种溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基乙酰胺，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料、直链中间产物3(其中n＝0)、和非所需低聚物(其中n＞0)的相分离；和(3)水，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物(其中n＞0)的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.1M。反应温度优选处于约-15℃至约80℃的范围内，以及反应时间为约4h至约60h。
实施例15：卟啉原的形成
如图15所示，大环化合物卟啉原能够通过使用两种反应物1(醛)和2(吡咯)，并通过以下的所需反应路径来生成：(i)1的四个分子和2的四个分子进行缩合反应，生成低聚数为4的直链中间产物3，这种直链中间产物易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成非所需的低聚物；和(ii)所述直链中间产物的环化，以形成大环卟啉原化合物。
在本发明中，该反应能够在下述溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基乙酰胺，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料、直链中间产物3(其中n＝3)、和非所需低聚物(其中n＞3)的相分离；和(3)水，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物3(其中n＞3)的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.01M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约60h。Ar基团为4-碘代苯基以及R基团为H，但是，可以是适合合成所需产物的任何合适的化学片段。
实施例16：大环间苯二酚芳烃(Resorcinarene)的形成
如图16所示，大环间苯二酚芳烃能够通过使用两种反应物1(醛)和2(间苯二酚)，并通过以下的所需反应路径来生成：(i)1的四个分子和2的四个分子进行缩合反应，生成低聚数为4的直链中间产物3，这种直链中间产物易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成非所需的低聚物；和(ii)所述直链中间产物的环化，以形成大环间苯二酚芳烃化合物。
在本发明中，该反应能够在下述溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基乙酰胺，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料、直链中间产物3(其中n＝3)、和非所需低聚物3(其中n＞3)的相分离；和(3)水，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物3(其中n＞3)的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.01M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约60h。Ar基团为对甲苯基，但是，正如实施例1所列出的，可以是适合合成所需产物的任何合适的化学片段。
实施例17：大环杂七啉(Heteroheptaphyrin)的形成
如图17所示，大环杂七啉化合物能够通过两种反应物1(三噻吩二醇(trithiophenediol))和2(直链杂四吡咯(heterotetrapyrrole))，并通过以下的所需反应路径来生成：(i)1的一个分子和2的一个分子进行缩合反应，生成低聚数为1的直链中间产物3，这种直链中间产物易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成非所需的低聚物；和(ii)所述直链中间产物的环化，以形成大环杂七啉化合物。
在本发明中，该反应是在下述溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)二甲基乙酰胺，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)甲酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料、直链中间产物3(其中n＝1)、和非所需低聚物3(其中n＞1)的相分离；和(3)水，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物3(其中n＞1)的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.01M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约60h。Ar基团为2，4，6-三甲苯基，但是，正如实施例1所列出的，可以是适合合成所需产物的任何合适的化学片段。
实施例18：大环硫醚砜化合物的形成
如图18所示，大环硫醚砜化合物能够通过使用两种反应物1(二苯硫酚(bisthiophenol))和2(二苯硫基醚(bisthiophenylether))，并通过以下的所需反应路径来生成：(i)所述第一反应物的两个分子和所述第二反应物的两个分子进行缩合反应，生成低聚数为2的直链中间产物3，这种直链中间产物易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成非所需的低聚物；和(ii)所述直链中间产物的环化，以经由硫醚交换形成大环芳香硫醚砜化合物。
在本发明中，该反应能够在下述溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)苯，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)二甲基乙酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4(其中n＝4)与起始原料、直链中间产物3(其中n＝2)、直链中间产物5(其中n≥3)、和非所需低聚物3(其中n＞3)以及非所需低聚物5(其中n＞＞3)的相分离；和(3)苯硫酚，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物3和5的生成。起始原料1的浓度优选高于0.1M。反应温度优选处于约-15℃至约100℃的范围内，以及反应时间为约4h至约72h。Ar基团为苯基，但是，正如实施例1所列出的，可以是适合合成所需产物的任何合适的化学片段。
实施例19：大环二丁基锡二羧酸酯化合物的形成
如图19所示，大环二丁基锡二羧酸酯化合物能够通过使用两种反应物1(二羧酸)和2(二丁基锡二乙酸酯)，并通过以下的所需反应路径来生成：(i)1的一个分子和2的一个分子进行缩合反应，生成低聚数为1的直链中间产物3，这种直链中间产物易于进一步发生非所需的低聚作用，而生成非所需的低聚物；和(ii)所述直链中间产物的环化，以形成大环二丁基锡二羧酸酯化合物。
在本发明中，该反应能够在下述溶剂系统中进行，该溶剂系统含有：(1)氯苯，作为反应溶剂，用于溶解起始原料1和2；(2)二甲基乙酰胺，作为助溶剂，用于促进环状最终产物4与起始原料、直链中间产物3(其中n＝1)、和非所需低聚物3(其中n＞1)的相分离；和(3)乙酸，作为平衡控制剂，用于调控非所需低聚物3(其中n＞1)的生成。起始原料1和2的浓度优选高于0.4M。反应温度优选处于约-15℃至约120℃的范围内，以及反应时间为约4h至约72h。
如本领域技术人员所明了的，尽管本文参照各种具体实施方案描述了本发明，但应该理解到本发明并不限制于此，而是延伸到和涵盖各种其他改进和实施方案。因此，应根据所附的权利要求广泛地对本发明进行分析和解释。
Claims (111)
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Claims (111)
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1.一种用于生产至少一种大环化合物的方法，包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，其包括在反应介质中的一种或多种反应物，其中所述反应物能够在所述反应介质中并在第一组反应条件下、通过至少一种包括至少环化反应的所需反应路径，形成所述大环化合物，并且其中所述反应物能够在所述第一组反应条件下通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)调控所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述一种或多种反应物形成所述非所需的低聚物和/或减少所述非所需的低聚物从所述反应介质中的分离。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述低聚反应的调控包括向所述反应介质中加入一种或多种低聚控制添加剂。
3.权利要求2所述的方法，其中，所述低聚控制添加剂含有一种或多种外加低聚副产物。
4.权利要求3所述的方法，其中，所述外加低聚副产物含有一种或多种有机物、无机物、金属有机化合物、无机元素、阳离子、阴离子、两性离子、自由基、中性粒子、和增能粒子。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述外加低聚副产物选自5′-单磷酸腺苷(AMP)、5′-单磷酸胞苷(CMP)、5′-单磷酸鸟苷(GMP)、5′-单磷酸胸苷(TMP)、5′-单磷酸尿苷(UMP)、二磷酸腺苷(ADP)、二磷酸胞苷(CDP)、二磷酸鸟苷(GDP)、二磷酸胸苷(TDP)、二磷酸尿苷(UDP)、焦磷酸、焦磷酸烷基酯、吡啶、苯胺、苯甲醇、水、硫化氢、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、溴化物、烷基硫醇、苯硫酚、2-丁炔、乙酸、丙酮、二氧化碳、一氧化碳、氧化氘、果糖、半乳糖、没食子酸、甘油、葡萄糖、盐酸、氰化氢、氢溴酸、氢碘酸、碘仿、乳酸、氮气、亚硝酸、氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、氢、苯酚、二氧化硫、磷酸、乙烯、硫酸、硅烷、甲硅烷基醚、磺酸、亚硫酸酯、次磺酸、亚磺酸、二硫化物、过氧化物、硼酸、硼酸酯醚、三氟甲磺酸酯(盐)、甲磺酸酯(盐)、硫酸酯(盐)、烷基卤、高氯酸、高碘酸、砜、亚砜、琥珀酰亚胺、N，N-二异丙基脲、氨基酸、硫氰酸甲酯、和N-羟基琥珀酰亚胺。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，所述低聚控制添加剂含有一种或多种增溶性官能团并能够参与所述非所需的反应路径，以形成改性的非所需低聚物，所述改性的非所需低聚物相对于未改性的非所需低聚物，较不易于从所述反应介质中分离出来。
7.根据权利要求2所述的方法，其中，所述低聚控制添加剂含有一种或多种化合物，所述化合物与所述一种或多种反应物或其中间产物相互作用并影响所述低聚反应，以便减少所述非所需低聚物的生成。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，所述低聚控制添加剂含有至少一种溶剂物质，所述溶剂物质与所述一种或多种反应物或其中间产物相互作用并影响所述低聚反应，以便减少所述非所需低聚物的生成。
9.根据权利要求2所述的方法，其中，所述低聚反应的调控进一步包括从所述反应介质去除一种或多种反应副产物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述低聚反应的调控包括将所述第一组反应条件变为第二组反应条件，由此改变包含在所述所需反应路径和非所需反应路径中的反应平衡，以及其中处于所述第二组反应条件下的所述改变的反应平衡，相对于处于所述第一组反应条件下的未改变的反应平衡，有利于所述所需反应路径，而不利于所述非所需反应路径。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，可以改变一种或多种反应条件，而所述反应条件选自由温度、压力、pH值、能态、磁态、以及光子态组成的组。
12.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过选择性地将所述大环化合物从所述反应介质中分离出来而回收所述大环化合物的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，基于所述大环化合物与所述反应介质的其他组分之间的一种或多种物理和/或化学特性差异，将所述大环化合物选择性地从所述反应介质中分离出来。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述物理和/或化学特性包括尺寸、形状、质量、密度、溶解度、挥发度、渗透性、扩散速率、电荷分布、荷/质比、成键亲和性、吸附/吸收势、磁态和反应性。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，基于所述大环化合物与所述反应介质的其他组分之间的渗透性差异，通过使用半渗透膜，将所述大环化合物选择性地从所述反应介质中分离出来。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，基于所述大环化合物与所述反应介质的其他组分之间的成键亲和力差异，通过亲和层析柱，将所述大环化合物选择性地从所述反应介质中分离出来。
17.根据权利要求12所述的方法，其中，基于所述大环化合物与所述反应介质的其他组分之间的电荷差异，通过电场作用，将所述大环化合物选择性地从所述反应介质中分离出来。
18.根据权利要求12所述的方法，其中，基于所述大环化合物与所述反应介质的其他组分之间的磁态差异，通过磁场作用，将所述大环化合物选择性地从所述反应介质中分离出来。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，所述大环化合物经由相分离或相转移自发地从所述反应介质中分离出来。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述反应介质是在液相中，且其中所述大环化合物是不溶或微溶于所述反应介质的固体。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述反应介质是在液相中，且其中所述大环化合物是不混溶或微混溶于所述反应介质的液体。
22.根据权利要求19所述的方法，其中，所述反应介质是在液相中，且其中所述大环化合物是不溶或微溶于所述反应介质的气体。
23.根据权利要求19所述的方法，其中，所述反应介质是在气相中，且其中所述大环化合物是液体。
24.根据权利要求19所述的方法，其中，所述反应介质是在气相中，且其中所述大环化合物是固体。
25.根据权利要求19所述的方法，其中，所述反应介质包括第一液相组分，且其中不混溶或微混溶于所述第一液相组分的第二液相组分是紧邻于所述反应介质加以提供，其中所述大环化合物不溶或微溶于所述第一液相组分但是可溶或中等可溶于所述第二液相组分，由此通过相转移从所述反应介质分离出来。
26.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应介质含有：(1)一种或多种反应溶剂，用于溶解所述一种或多种反应物；和(2)一种或多种助溶剂，用于实现所述大环化合物从所述反应介质的自发分离。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述一种或多种助溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、甲酸、柠檬烯、一缩二丙二醇单甲醚、二甘醇、乙醚、二缩三丙二醇单甲醚、二甲亚砜、苯酚、聚丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙酸乙酯、乙二醇缩糠醛、(+/-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇、甘油、甲醛、甲酰胺、硝基苯、四氢呋喃基醇、聚乙二醇、二甲基异山梨醇、二甲基乙酰胺、甲乙酮、1，4-二氧六环、水溶剂、乙腈、氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇醚、甲基溶纤剂、溶纤剂、丁基溶纤剂、己基溶纤剂、甲基卡必醇、卡必醇、丁基卡必醇、己基卡必醇、propasol B、propasol P、propasol M、propasolDM、甲氧基三甘醇、乙氧基三甘醇、丁氧基三甘醇、1-丁氧基乙氧基-2-丙醇、苯基乙二醇醚、甘醇二甲醚、单甘醇二甲醚、乙基甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、乙基二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、丁基二甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、氨基醇、环丁砜、六甲基磷酰三胺(HMPA)、硝基甲烷、甲乙醚、二硫化碳、氯代甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、和苯。
28.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应介质含有：(1)一种或多种反应溶剂，用于溶解所述一种或多种反应物；和(2)一种或多种分离添加剂，用于实现所述大环化合物从所述反应介质的自发分离。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述一种或多种分离添加剂含有至少一种盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述盐具有阴离子特征，所述阴离子选自由F-、Cl-、Br-、I-、SO4 2-、HSO4 -、Ph4B-、NO3 -、SO3 2-、和BO2 -组成的组。
31.根据权利要求29所述的方法，其中，所述盐具有阳离子特征，所述阳离子选自由铵、铜(II)、铁(III)、镁、钾、钠、锌、胍正离子、三苯基甲基正离子、和四甲基膦正离子组成的组。
32.根据权利要求1所述的方法，其中，提供了一种稳定剂，用于选择性地稳定所述大环化合物。
33.根据权利要求1所述的方法，其中，提供了一种环化剂，用于促进所述环化反应。
34.根据权利要求1所述的方法，其中，提供了至少一种催化剂，用于催化所述环化反应。
35.根据权利要求1所述的方法，其中，提供了一种固相基质，用于固定所述一种或多种反应物中的至少一种并促进其固相反应。
36.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应物在所述反应介质中并在所述第一组反应条件下能够生成多种大环化合物。
37.根据权利要求1所述的方法，其中，使用了两种或更多种反应物，且其中所述所需反应路径包括：(i)所述两种或更多种反应物进行缩合反应，生成单体中间产物；(ii)所述单体中间产物的所需低聚，生成所需低聚物；和(iii)所述所需低聚物的环化，形成所述大环化合物。
38.根据权利要求1所述的方法，其中，使用了两种或更多种反应物，且其中所述所需反应路径包括：(i)所述两种或更多种反应物的缩合反应，生成直链中间产物；和(ii)所述直链中间产物的环化，形成所述大环化合物。
39.根据权利要求1所述的方法，其中，使用单种反应物，且其中所述所需反应路径包括：(i)所述反应物的所需低聚作用，生成所需低聚物；和(ii)所述所需低聚物的环化，形成所述大环化合物。
40.根据权利要求1所述的方法，其中，使用了单种反应物，且其中所述所需反应路径包括所述单种反应物的环化，以形成所述大环化合物。
41.一种用于生产至少一种有用的大环化合物的方法，包含以下步骤：(a)提供一种反应系统，包括在反应介质中的一种或多种反应物，其中所述反应物能够在所述反应介质中并在第一组反应条件下通过至少一种至少包括一个环化反应的所需反应路径，形成一种中间大环化合物，并且其中所述反应物能够在所述第一组反应条件下通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；(b)调控所述反应介质中的所述一种或多种反应物的低聚反应，以便相对于相应的未调控的低聚反应，减少所述一种或多种反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离；和(c)改性所述中间大环化合物以形成有用的大环化合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述中间大环化合物的改性包括(i)氧化，(ii)还原，(iii)取代至少一种官能团，(iv)去除至少一个官能团，(v)添加至少一种官能团，(vi)进一步环化，(vii)异构体重排，和/或(viii)纯化。
43.一种用于形成至少一种大环化合物的反应组合物，其包括：
一种或多种反应物，其中所述反应物能够在第一组反应条件下通过包括至少一种环化反应的至少一种所需反应路径，形成所述大环化合物，并且其中所述反应物能够在所述第一组反应条件下通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；
一种或多种用于溶解所述反应物的反应溶剂；和
一种或多种低聚控制添加剂，其通过相对于没有所述低聚控制添加剂的相应反应组合物，减少所述非所需低聚物的形成和/或减少所述非所需低聚物从所述反应组合物的分离，来调控所述反应物的低聚反应。
44.根据权利要求43所述的反应组合物，其中，所述一种或多种低聚控制添加剂进一步促进所述大环化合物与所述反应组合物的自发分离。
45.根据权利要求43所述的反应组合物，进一步含有一种或多种助溶剂，用于促进所述大环化合物与所述反应组合物的自发分离。
46.根据权利要求45所述的反应组合物，其中，所述一种或多种助溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、甲酸、柠檬烯、一缩二丙二醇单甲醚、二甘醇、乙醚、二缩三丙二醇单甲醚、二甲亚砜、苯酚、聚丙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、乙酸乙酯、乙二醇缩糠醛、(+/-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇、甘油、甲醛、甲酰胺、硝基苯、四氢呋喃基醇、聚乙二醇、二甲基异山梨醇、二甲基乙酰胺、甲乙酮、1，4-二氧六环、水溶剂、乙腈、氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇醚、甲基溶纤剂、溶纤剂、丁基溶纤剂、己基溶纤剂、甲基卡必醇、卡必醇、丁基卡必醇、己基卡必醇、propasol B、propasol P、propasol M、propasol DM、甲氧基三甘醇、乙氧基三甘醇、丁氧基三甘醇、1-丁氧基乙氧基-2-丙醇、苯基乙二醇醚、甘醇二甲醚、单甘醇二甲醚、乙基甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、乙基二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、丁基二甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、氨基醇、环丁砜、六甲基磷酰三胺(HMPA)、硝基甲烷、甲乙醚、二硫化碳、氯代甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、和苯。
47.根据权利要求43所述的反应组合物，进一步包括一种或多种分离添加剂，用于促进所述大环化合物与所述反应组合物的自发分离。
48.根据权利要求47所述的反应组合物，其中，所述一种或多种分离添加剂含有至少一种盐。
49.根据权利要求48所述的反应组合物，其中，所述盐的特征在于一种阴离子，所述阴离子选自由F-、Cl-、Br-、I-、SO4 2-、HSO4 -、Ph4B-、NO3 -、SO3 2-、和BO2 -组成的组。
50.根据权利要求48所述的反应组合物，其中，所述盐的特征在于一种阳离子，所述阳离子选自由铵、铜(II)、铁(III)、镁、钾、钠、锌、胍正离子、三苯基甲基正离子、和四甲基膦正离子组成的组。
51.根据权利要求43所述的反应组合物，进一步包括一种稳定剂，用于选择性地稳定所述大环化合物。
52.根据权利要求43所述的反应组合物，进一步包括一种环化剂，用于促进所述环化反应。
53.根据权利要求43所述的反应组合物，进一步含有至少一种催化剂，用于催化所述环化反应。
54.根据权利要求43所述的反应组合物，进一步含有一种固相基质，用于固定所述一种或多种反应物中的至少一种以及促进其固相反应。
55.一种用于生产至少一种大环化合物的系统，其包括至少一个反应区，所述反应区具有：(1)一个或多个供给容器，用于供给一种或多种反应物和/或一种或多种溶剂，其中所述反应物能够在第一组反应条件下、通过至少一种包括至少环化反应的所需反应路径，在含有所述一种或多种溶剂的反应介质中形成所述大环化合物，并且其中所述反应物能够在所述第一组反应条件下通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；(2)与所述供给容器耦合的反应室，用于接收所述反应物和溶剂并促进其中所述反应物的反应以形成所述大环化合物；和(3)一种低聚调控单元，用于调控所述反应室内的所述一种或多种反应物的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述一种或多种反应物形成非所需低聚物或减少所述非所需低聚物与所述反应介质的分离。
56.根据权利要求55所述的系统，其中，所述反应室包括一个或多个选自以下类型的反应器：连续反应器、间歇式反应器、固定床反应器、流化床反应器、流体鼓泡反应器、循环流化床反应器、淤浆反应器、填充床反应器、滴流床反应器、多管式固定床反应器、骤冷反应器、双壁热交换反应器、径向流反应器、活塞流反应器、连续搅拌箱式反应器、半间歇式反应器、半连续反应器、旁路反应器、差式反应器、摇摆式反应器、连续再生反应器、多级反应器和膜基反应器。
57.根据权利要求55所述的系统，其中，所述低聚调控单元含有一种或多种添加剂供给容器，用于向所述反应室加入一种或多种低聚控制添加剂。
58.根据权利要求55所述的系统，其中，所述低聚调控单元含有一种或多种工艺过程控制器，用于将所述第一组反应条件改变为第二组反应条件，由此改变包括在所述所需反应路径和非所需反应路径中的反应平衡，且其中处于所述第二组反应条件下的所述改变的反应平衡，相对于处于所述第一组反应条件下的未改变的反应平衡，有利于所述所需反应路径，而不利于所述非所需反应路径。
59.根据权利要求58所述的系统，其中，所述过程控制器改变一种或多种反应条件，所述反应条件选自由温度、压力、pH值、能量状态、磁态和光子态组成的组。
60.根据权利要求55所述的系统，进一步包括用于从所述反应介质回收所述大环化合物的回收区。
61.根据权利要求60所述的系统，其中，所述回收区处于所述反应区下游，被布置和构造用于所述大环化合物的后续回收。
62.根据权利要求60所述的系统，其中，所述回收区处于所述反应区内，被布置和构造用于所述大环化合物的同时回收。
63.根据权利要求60所述的系统，包括多个反应区和多个回收区，被布置和构造用于多级反应/回收工艺过程。
64.根据权利要求60所述的系统，其中，所述回收区可以包括一个或多个分离单元，用于选择性地从所述反应介质分离所述大环化合物，所述分离是基于所述大环化合物与所述反应介质的其他组分之间的一种或多种物理和/或化学特性差异。
65.根据权利要求64所述的系统，其中，所述物理和/或化学特性包括尺寸、形状、质量、密度、溶解度、挥发度、渗透性、扩散速率、电荷分布、荷/质比、成键亲和性、和吸附/吸收势。
66.根据权利要求64所述的系统，其中，所述一种或多种分离单元选自下列构成的组：蒸发单元、闪蒸单元、蒸馏单元、汽提单元、吸收单元、萃取单元、结晶单元、吸附单元、离子交换单元、干燥单元、沥滤单元、洗涤单元、包合单元、渗透单元、反渗透单元、鼓泡分馏单元、磁分离单元、色谱单元、冷冻干燥单元、冷凝单元、凝胶过滤单元、气体扩散单元、扫掠扩散单元、热扩散单元、质谱分析单元、渗析单元、电渗析单元、气体渗透单元、电泳单元、超离心单元、超滤单元、分子蒸馏单元、过滤单元、除雾单元、沉降单元、离心单元、旋流单元、以及静电沉淀单元。
67.根据权利要求64所述的系统，其中，所述回收区进一步包括纯化单元，用于纯化分离出来的大环化合物。
68.根据权利要求60所述的系统，进一步包括一个或多个与所述反应区和回收区耦合的循环单元，用于收集来自所述回收区的至少部分用过的反应介质，处理所述用过的反应介质，并将处理过的反应介质循环回到所述反应区。
69.根据权利要求55所述的系统，进一步包括一个改性区，用于改性所述大环化合物。
70.根据权利要求69所述的系统，其中，所述改性区包括选自以下单元中的一个或多个单元：氧化单元，用于氧化所述大环化合物；还原单元，用于还原所述大环化合物；取代单元，用于取代所述大环化合物的至少一个官能团；去除单元，用于从所述大环化合物去除至少一个官能团；增加单元，用于向所述大环化合物增加至少一个官能团；环化单元，用于进一步环化所述大环化合物；和重排单元，用于完成所述大环化合物的异构重排。
71.一种通过环化反应合成大环化合物的方法，其通过使用低聚控制剂，以控制与所述环化反应竞争的非所需低聚反应。
72一种生产卟啉原的方法，包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于反应介质中的一种或多种基于吡咯的反应物，其中所述基于吡咯的反应物能够在第一组反应条件下通过至少一种包括至少环化反应的所需反应路径，在所述反应介质中形成所述卟啉原，并且其中所述基于吡咯的反应物能够在所述第一组反应条件下通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)在所述反应介质中调控低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述一种或多种基于吡咯的反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
73.根据权利要求72所述的方法，其中，所述反应系统进一步包括一种催化剂。
74.根据权利要求73所述的方法，其中，所述催化剂包括一种质子酸，而上述质子酸选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、醚合三氟化硼、乙酸、丙酸、苯甲酸、甲磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸(triflic acid)、磺酸(sulfoni acid)、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、和三氟甲磺酸组成的组。
75.根据权利要求73所述的方法，其中，所述催化剂包括选自由以下构成的组中的路易斯酸：BF3-醚合物、BF3-甲醇、AlCl3、CsCl、SmCl3-6H2O、InCl3、CrF3、AlF3、Sc(OTf)3、YTiF4、BEt3、GeCl4、EuCl3-nH2O、LaCl3、和Ln(OTf)3组成的组，其中Ln为镧系元素。
76.一种生产卟啉的方法，包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于反应介质中的一种或多种基于吡咯的反应物，其中所述基于吡咯的反应物在第一组反应条件下通过至少一种包括至少环化反应的所需反应路径，能够在所述反应介质中形成卟啉原，并且其中所述基于吡咯的反应物能够在所述第一组反应条件下通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；(b)在所述反应介质中调控所述一种或多种基于吡咯的反应物的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述一种或多种反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离；和(c)改性所述卟啉原以形成所述卟啉。
77.根据权利要求76所述的方法，其中，所述卟啉原的改性包括(i)氧化，(ii)取代至少一个官能团，(iii)去除至少一个官能团，和/或(iv)增加至少一个官能团。
78.一种用于形成卟啉原的反应组合物，包括：
一种或多种基于吡咯的反应物，其中所述基于吡咯的反应物能够在第一组反应条件下通过至少包括环化反应的至少一种所需反应路径，形成所述卟啉原，并且其中所述反应物能够在所述第一组反应条件下通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；
一种或多种用于溶解所述基于吡咯的反应物的反应溶剂；和
一种或多种低聚控制添加剂，相对于没有所述低聚控制添加剂的相应反应组合物，所述低聚控制添加剂通过减少所述非所需低聚物的形成和/或减少所述非所需低聚物从所述反应组合物的分离，来调控所述基于吡咯的反应物的低聚反应。
79.一种反应混合物，包括：
(a)醛；
(b)吡咯；
(c)催化酸；
(d)盐；
(e)极性溶剂；
(f)外加水；以及
(g)在所述反应混合物中以沉淀形式存在的卟啉原。
80.一种用于形成大环氨基甲基膦化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含二甲基甲酰胺和甲酰胺的反应介质中的第一反应物二(羟甲基)-有机膦和第二反应物芳香二胺，其中所述反应物通过至少一种至少包括环化反应的所需反应路径，能够在所述反应介质中形成所述大环氨基甲基膦化合物，并且其中所述反应物能够通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加水来调控所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
81.一种用于形成大环氨基甲基膦化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物二(羟甲基)-有机膦；
(b)第二反应物芳香二胺；
(c)包括二甲基甲酰胺的反应溶剂；
(d)包括甲酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加水的低聚控制添加剂。
82.一种用于形成大环亚胺化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含乙醇和甲酰胺的反应介质中的第一反应物二胺和第二反应物二醛，其中所述反应物能够通过至少包括环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环亚胺化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加水来调控所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
83.一种用于形成大环亚胺化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物二胺；
(b)第二反应物二醛；
(c)包括乙醇的反应溶剂；
(d)包括甲酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加水的低聚控制添加剂。
84.一种用于形成大环硼酸酯化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含二甲基乙酰胺和甲酰胺的反应介质中的第一反应物芳基硼酸和第二反应物2，3-二羟基-吡啶，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环硼酸酯化合物，并且其中所述反应物能够通过至少一种包括非所需低聚反应的非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加水和/或吡啶来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
85.一种用于形成大环硼酸酯化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物芳基硼酸；
(b)第二反应物2，3-二羟基-吡啶；
(c)含有二甲基乙酰胺的反应溶剂；
(d)含有甲酰胺的助溶剂；和
(f)包括外加水和/或吡啶的低聚控制添加剂。
86.一种用于形成大环杯[4]吡咯化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含二甲基乙酰胺和甲酰胺的反应介质中的第一反应物酮和第二反应物吡咯，其中所述反应物能够通过至少包括环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环杯[4]吡咯化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加水来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
87.一种用于形成大环杯[4]吡咯化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物酮；
(b)第二反应物吡咯；
(c)含有二甲基乙酰胺的反应溶剂；
(d)含有甲酰胺的助溶剂；和
(f)包括外加水的低聚控制添加剂。
88.一种用于形成大环杯[4]吡咯化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含二甲基乙酰胺和甲酰胺的反应介质中的第一反应物缩酮和第二反应物吡咯，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环杯[4]吡咯化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加甲醇来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
89.一种用于形成大环杯[4]吡咯化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物缩酮；
(b)第二反应物吡咯；
(c)含有二甲基乙酰胺的反应溶剂；
(d)含有甲酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加甲醇的低聚控制添加剂。
90.一种用于形成大环冠醚化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含乙腈和甲酰胺的反应介质中的第一反应物双乙缩醛和第二反应物双丙酮化合物，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环冠醚化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加丙酮和甲醇来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
91.一种用于形成大环冠醚的反应组合物，包括：
(a)第一反应物双乙缩醛；
(b)第二反应物双丙酮化合物；
(c)含有乙腈的反应溶剂；
(d)含有甲酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加丙酮和甲醇的低聚控制添加剂混合物。
92.一种用于形成环肽化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含磷酸钠的反应介质中的侧面连接硫酯端基和硫羟端基的肽反应物，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述环肽化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加苯硫酚来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
93.一种用于形成环肽化合物的反应组合物，包括：
(a)侧面连接硫酯端基和硫羟端基的肽反应物；
(b)含有磷酸钠的反应溶剂；以及
(c)包括外加苯硫酚的低聚控制添加剂混合物。
94.一种用于形成咪唑离子连接的双环化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含二甲基甲酰胺和丙酮的反应介质中的第一反应物(咪唑-1-基甲基)苯和第二反应物(溴甲基)苯，其中所述反应物能够通过至少一种包括至少环化反应的所需反应路径，在所述反应介质中形成咪唑离子连接的双环化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加溴化物来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
95.一种用于形成咪唑离子连接的双环化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物(咪唑-1-基甲基)苯；
(b)第二反应物(溴甲基)苯；
(c)含有二甲基甲酰胺的反应溶剂；
(d)含有丙酮的助溶剂；和
(e)包括外加溴化物的低聚控制添加剂混合物。
96.一种用于形成大环内酯化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含二甲基甲酰胺和甲酰胺的反应介质中的具有羧酸和醚端基的反应物，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环内酯化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加甲醇来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
97.一种用于形成大环内酯化合物的反应组合物，包括：
(a)含有羧酸和醚端基的反应物；
(b)含有二甲基甲酰胺的反应溶剂；
(c)含有甲酰胺的助溶剂；和
(d)包括外加甲醇的低聚控制添加剂混合物。
98.一种用于形成亚芳基亚乙炔基大环化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含CCl4和硝基苯的反应介质中的反应物二炔，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述亚芳基亚乙炔基大环化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加2-丁炔来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
99.一种用于形成亚芳基亚乙炔基大环化合物的反应组合物，包括：
(a)反应物二炔；
(b)含有CCl4的反应溶剂；
(c)含有硝基苯的助溶剂；和
(d)包括外加2-丁炔的低聚控制添加剂混合物。
100.一种用于形成亚芳基亚乙炔基大环化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，该反应系统包括处于含CH2Cl2的反应介质中的反应物二炔，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述亚芳基亚乙炔基大环化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加2-丁炔来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
101.一种用于形成亚芳基亚乙炔基大环化合物的反应组合物，包括：
(a)反应物二炔；
(b)含有CH2Cl2的反应溶剂；和
(c)包括外加2-丁炔的低聚控制添加剂混合物。
102.一种用于形成大环化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含二甲基甲酰胺和甲酰胺的反应介质中的第一反应物二醛和第二反应物二酮，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加水来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
103.一种用于形成大环化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物二醛；
(b)第二反应物二酮；
(c)含有二甲基甲酰胺的反应溶剂；
(d)含有甲酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加水的低聚控制添加剂混合物。
104.一种用于形成大环间苯二酚芳烃化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，该反应系统包括处于含二甲基甲酰胺和甲酰胺的反应介质中的第一反应物醛和第二反应物间苯二酚，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环间苯二酚芳烃化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加水来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
105.一种用于形成大环间苯二酚芳烃化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物醛；
(b)第二反应物间苯二酚；
(c)含有二甲基甲酰胺的反应溶剂；
(d)含有甲酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加水的低聚控制添加剂混合物。
106.一种用于形成大环杂七啉化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含二甲基甲酰胺和甲酰胺的反应介质中的第一反应物三三噻吩二醇和第二反应物直链杂四吡咯，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环杂七啉化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加水来调控低在所述反应介质中的聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
107.一种用于形成大环杂七啉化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物三噻吩二醇；
(b)第二反应物直链杂四吡咯；
(c)含有二甲基甲酰胺的反应溶剂；
(d)含有甲酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加水的低聚控制添加剂混合物。
108.一种用于形成大环芳香硫醚砜化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含苯和二甲基乙酰胺的反应介质中的第一反应物二苯硫酚和第二反应物二苯硫基醚，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环芳香硫醚砜化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加苯硫酚来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
109.一种用于形成大环芳香硫醚砜化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物二苯硫酚；
(b)第二反应物二苯硫基醚；
(c)含有苯的反应溶剂；
(d)含有二甲基乙酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加苯硫酚的低聚控制添加剂混合物。
110.一种用于形成大环二丁基锡二羧酸酯化合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一种反应系统，所述反应系统包括处于含氯苯和二甲基乙酰胺的反应介质中的第一反应物二羧酸和第二反应物二丁基锡二乙酸酯，其中所述反应物能够通过包括至少环化反应的至少一种所需反应路径，在所述反应介质中形成所述大环二丁基锡二羧酸酯化合物，并且其中所述反应物能够通过包括非所需低聚反应的至少一种非所需反应路径，另外形成非所需的低聚物；和(b)通过向所述反应介质加入外加乙酸来调控在所述反应介质中的低聚反应，以便相对于未调控的相应低聚反应，减少所述反应物形成所述非所需低聚物和/或减少所述非所需低聚物从所述反应介质的分离。
111.一种用于形成大环二丁基锡二羧酸酯化合物的反应组合物，包括：
(a)第一反应物二羧酸；
(b)第二反应物二丁基锡二乙酸酯；
(c)含有氯苯的反应溶剂；
(d)含有二甲基乙酰胺的助溶剂；和
(e)包括外加乙酸的低聚控制添加剂混合物。