JP5764133B2 - 環状アミド誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬として有用な環状アミド誘導体、またはその薬理学上許容される塩に関する。より詳しくは、環状アミド誘導体、またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。該化合物を含有するグルココルチコイドが関与する病態の治療剤または予防剤、または11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１酵素（以下に「11βHSD1」と記す）阻害剤に関する。
グルココルチコイドは末梢での糖代謝やアミノ酸代謝を調節する。ヒトにおいて、グルココルチコイドは副腎で産生されるほかに、脂肪や肝臓などの末梢組織でも代謝が行われる。11βHSD1は不活性型コルチゾンを活性型コルチゾールに変換する酵素であり、主に脂肪や肝臓に発現することから、11βHSD1は脂肪や肝臓でのグルココルチコイド活性化に関与すると考えられている。コルチゾールは脂肪細胞への脂肪蓄積促進作用や肝臓での糖新生促進作用を有することから、11βHSD1は末梢での糖・脂質代謝を調節することによって、全身の恒常性維持に寄与しているものと考えられる。その一方で、ヒトにおいてはインスリン抵抗性患者で脂肪組織11βHSD1が有意に活性上昇しており、11βHSD1活性は皮下脂肪より内臓脂肪で顕著に高い。また、11βHSD1遺伝子欠損マウスは高脂肪食負荷時に内臓脂肪蓄積、糖・脂質代謝異常の発症が抑制され、さらに脂肪細胞特異的11βHSD1過剰発現マウスは顕著な内臓脂肪型肥満、糖・脂質代謝異常を呈する。これらの知見から、ヒトおよびマウスにおいて、11βHSD1の過剰な活性化が内臓脂肪蓄積やメタボリックシンドロームの発症と深く関連していることが示唆されている（非特許文献１及び２）。すなわち、本酵素の活性を阻害することにより、肝臓における糖新生の抑制、脂肪細胞での脂肪蓄積の抑制、さらには全身の糖・脂質代謝の改善という効果が期待されている。
糖代謝の改善については、膵臓β細胞の11βHSD1活性がインスリン分泌の低下に寄与する可能性や、ヒト筋肉細胞において11βHSD1活性が筋肉細胞の糖取込み低下に関与している可能性が報告されていることから、11βHSD1阻害剤は直接的に高血糖を是正できると考えられる。
また、11βHSD1は海馬を含む中枢神経系においても発現している。グルココルチコイドが過剰な疾患であるクッシング病の患者や合成グルココルチコイドの一種であるデキサメタゾンを投与された患者はうつ症状を呈することが知られている。また、グルココルチコイド受容体の拮抗薬がうつ病や躁うつ病に対して奏功することも知られており、うつ病ならびに躁うつ病の病態発現に中枢神経系におけるグルココルチコイドが深く関与していることが示唆されている（非特許文献３及び４）。中枢神経系における活性型グルココルチコイドの産生は、11βHSD1が担っていることから、11βHSD1阻害薬がうつ病および躁うつ病の治療に有効性を示すことが期待されている。
さらには、グルココルチコイドを長期にわたって投与されたマウスは、アルツハイマー型認知症との関連が強く示唆されているアミロイドβたんぱく質の沈着を起こすこと、11βHSD1遺伝子欠損マウスは、加齢に伴う認知機能低下が抑制され認知保持能の亢進が認められることなどから、認知機能の調節にも11βHSD1が深く関与していることが示唆されている（非特許文献５〜７）。これらの知見は11βHSD1阻害薬がアルツハイマー型認知症をはじめとする種々の認知症の治療薬として有用であることを示唆している。11βHSD1は、免疫細胞で機能することなども示されているため、11βHSD1阻害剤は免疫機能の異常に起因する疾患の治療効果も期待されている。
これまでに種々の11βHSD1阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１には下記式で表される化合物が開示されている。
Figure 0005764133
［式中、Ｒ１は水素原子等であり、Ｒ２は独立してＲａであり、Ｕは＝Ｎ−等であり、Ｖは＝Ｎ−等であり、Ｗは＝Ｎ−等であり、Ｙは＝Ｎ−等であり、Ｚは＝Ｎ−等であり、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒａはハロゲン、シアノ等であり、ｐは０等である。］
また、特許文献２には、下記式で表される化合物が開示されている。
Figure 0005764133
［式中、Ｒ１は水素原子等であり、Ｒ２は下記式：
Figure 0005764133
 で表される基等であり、Ｑは−ＣＨ２ＯＨ等であり、Ｒ４は水素原子等であり、Ｘ１は存在しないか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−等であり、Ｘ２は存在しないか又は−Ｏ−等であり、Ｘ３は存在しないか又は−Ｏ−等であり、Ｒ３は置換されているＣ１−６アルキル、置換されているＣ３−１０ヘテロシクリル、置換されているアリール、置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５等であり、Ｒ１５は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール等である。］
特許文献１及び２に開示される化合物群は、11βHSD1阻害作用を有するアダマンチルアミノカルボニル骨格を有する化合物を開示する。しかしながら、当該アミド骨格とともにアリールカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基のような部分構造を有することを特徴とする化合物は、具体的に開示されていない。
国際公開第２０１０／０５９６１８号パンフレット 国際公開第２００８／１０１９０７号パンフレット
最新医学、62巻、83−90頁、2007年 Stimson et al., Minerva Endocrinology, 32, 141 (2007) Schatzberg et al., European Journal of Pharmacology., 583, 358 (2008) Herbert et al., Journal of Neuroendocrinology., 18, 393 (2006) Yau et al., Proceedings of the National Academy of Sciences., 98, 4716 (2001) Green et al., Journal of Neuroscience, 26(35),9047(2006) Yau et al.,The Journal of Neuroscience, 27(39), 10487(2007)
現在、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知症、認知障害、緑内障、網膜症、認知症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、メタボリックシンドローム、うつ、不安、躁うつ病、心血管疾患、神経変性疾患、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群などの疾患を予防および／または治療することができる治療薬として、11βHSD1阻害作用を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
そこで、本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するアリールカルボニル基（フェニルカルボニル基等）、ヘテロアリールカルボニル基（ピリジルカルボニル基等）等のケトンを構造上の特徴とするアダマンチルアミド誘導体は強い11βHSD1阻害活性を示すことを見出した。更に、該誘導体はまた、11βHSD1阻害活性に加えて代謝安定性、溶解度、膜透過性、物理化学的性質、薬物動態などの薬物として必要な性質のバランスに優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の通りである。
項１：式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Figure 0005764133
 ［式中、Ａは、Ｃ６−１０アリーレン、または下記群：
Figure 0005764133
 で表される群から選択される５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）重水素原子、
（３）ハロゲン原子、
（４）シアノ基、
（５）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
（ｅ）複素環で置換されていてもよい。）、
（６）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルコキシ基、
（９）複素環オキシ基、または
（１０）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい複素環基、またはＣ１−６アルキル基（該アルキル基は、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されている。）であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０〜２の整数である。］
項２：Ａが、１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンである、項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３：Ａが、１，４−フェニレンである、項２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項４：Ａが５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレンである、項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項５：Ａにおける５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレンが、下記群：
Figure 0005764133
 で表される群から選択される、項４に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項６：Ｒ１ａが、
（１）水素原子、
（２）重水素原子、
（３）ハロゲン原子、
（４）シアノ基、
（５）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（６）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルコキシ基、
（９）複素環オキシ基、または
（１０）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基である、項１〜項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項７：Ｒ１ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（６）Ｃ３−６シクロアルコキシ基、
（７）複素環オキシ基、または
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基である、項６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項８：Ｒ１ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（５）Ｃ３−６シクロアルコキシ基である、項７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項９：Ｒ１ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（３）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、項８に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１０：Ｒ１ａが、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である、項９に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１１：Ｒ１ｂが、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルキル基、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、または
（４）Ｃ３−６シクロアルキル基である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１２：Ｒ１ｂが、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルキル基、または
（３）Ｃ１−４アルコキシ基である、項１１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１３：Ｒ１ｂが、水素原子である、項１２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１４：Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基である、項１１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１５：Ｒ１ｃが、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基である、項１〜項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１６：Ｒ１ｃが、水素原子である、項１５に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１７：Ｒ１ｃが、Ｃ１−４アルキル基である、項１５に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１８：Ｒ１ｃが、メチル基である、項１７に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項１９：Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい複素環基である、項１〜項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２０：Ｒ２における置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−６アルキル基および置換されていてもよい複素環基の置換基が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
（ｅ）複素環で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（６）Ｃ３−６シクロアルコキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（７）複素環基、
（８）５員〜７員の環状アミノ基、
（９）Ｃ１−４アルキルチオ基、または
（１０）Ｃ１−４アルキルスルホニル基である、項１９に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２１：Ｒ２が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルキル、または
Ｃ３−６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）飽和複素環、
（ｈ）５員〜７員の環状アミノ、
（ｉ）Ｃ１−４アルキルチオ、および
（ｊ）Ｃ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、
（２）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルキル、または
Ｃ３−６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）飽和複素環、および
（ｈ）５員〜７員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルキル、または
Ｃ３−６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）飽和複素環、および
（ｈ）５員〜７員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）飽和複素環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、
Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
Ｃ３−６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｇ）飽和複素環からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）である、項２０に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２２：Ｒ２が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（ｆ）５員〜７員の環状アミノ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、
（２）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）５員〜７員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）飽和複素環基である、項２１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２３：Ｒ２が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（ｆ）５員〜７員の環状アミノ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、
（２）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（４）飽和複素環基である、項２２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２４：Ｒ２が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）シアノからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、
（２）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、または
（３）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、項２３に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２５：Ｒ２が、Ｃ６−１０アリール基、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（これらの基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）である、項２４に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２６：Ｒ２における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記群：
Figure 0005764133
 から選択される１の基である、項２５に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２７：ｍおよびｎが、
（ｉ）ＡがＣ６−１０アリーレンである場合には、ｍは１であり、ｎは２であり；
（ｉｉ）Ａにおける５員もしくは６員の単環式へテロアリーレンが、下記基：
Figure 0005764133
 で表される場合には、ｍは１であり、ｎは０であり；
（ｉｉｉ）Ａにおける５員もしくは６員の単環式へテロアリーレンが、下記基：
Figure 0005764133
 で表される場合には、ｍおよびｎは共に１であり；
（ｉｖ）Ａにおける５員もしくは６員の単環式へテロアリーレンが、下記基：
Figure 0005764133
 で表される場合には、ｍおよびｎは共に０であり；または
（ｖ）Ａにおける５員もしくは６員の単環式へテロアリーレンが、下記基：
Figure 0005764133
 で表される場合には、ｍおよびｎは共に１である、項１〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２８：式（１）で表される化合物が、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物である、項１〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項２９：式（１）で表される化合物が、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物である、項２８に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３０：式（１）で表される化合物が、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物である、項２９に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３１：式（１）で表される化合物が、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物である、項１〜項２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３２：式（１）で表される化合物が、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物である、項３１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３３：式（１）で表される化合物が、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物から選択される、項３１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３４：式（１）で表される化合物が、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物から選択される、項３３に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３５：Ｒ１ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
（ｅ）複素環で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（６）Ｃ３−６シクロアルコキシ基であり；
Ｒ１ｂが、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ１ｃが、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基である、項２８〜項３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３６：Ｒ１ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、項３５に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３７：Ｒ１ｂが、水素原子である、項３５または項３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３８：Ｒ１ｃが、Ｃ１−４アルキル基である、項３５〜項３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項３９：Ｒ１ｃが、メチル基である、項３８に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項４０：以下の化合物群：
5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-5-(2-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-5-(3-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(4-クロロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-(2-メトキシベンゾイル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-(3-メトキシベンゾイル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-(4-メトキシベンゾイル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-クロロ-5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-ベンゾイル-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-(3-メトキシベンゾイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-(3-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2,3-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-(2-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-クロロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-[3-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-シアノベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[(5-メチル-2-チエニル)カルボニル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-[2-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-シクロプロピル-5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(4-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(4-シアノベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(5-エトキシ-2-フルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-エトキシ-5-フルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-ベンゾイル-3-シクロプロピル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-シクロプロピル-5-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-シクロプロピル-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(4-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-エトキシ-4-フルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(3-エトキシ-4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
5-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
3-エチル-5-(3-エチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、および
5-(3-エチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
から選択される化合物である、項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項４１：以下の化合物群：
2-クロロ-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(2-メチルベンゾイル)ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(3-メチルベンゾイル)ベンズアミド、
4-(2-クロロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メトキシベンズアミド、
4-(4-エトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
2-(エトキシメチル)-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
2-エトキシ-4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
2-エチル-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
2-エチル-4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
4-(2,3-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
4-(2,5-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
4-(2-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
4-(2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
4-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
2-シクロプロピル-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-[2-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
4-(3-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
4-(5-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
4-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
4-[2-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
4-ベンゾイル-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
4-[3-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
2-エチル-4-(2-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、および
4-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド
から選択される化合物である、項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項４２：以下の化合物群：
2-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メトキシ-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド、
4-[(1-エチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(2-ピリジニルカルボニル)ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(1,3-チアゾール-2-イル カルボニル)ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
2-エチル-4-[(1-エチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]ベンズアミド、
2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(1-メチル-ピラゾール-5-イル)カルボニル]ベンズアミド、
2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-(2-ピリジニルカルボニル)ベンズアミド、
2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]ベンズアミド、
2-エチル-4-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
4-[(3-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(4-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]ベンズアミド、
2-エチル-4-[(5-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピル-4-(2-ピリジニルカルボニル)ベンズアミド、
4-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、および
4-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メチルベンズアミド
から選択される化合物である、項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
項４３：項１〜項４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成物。
項４４：項１〜項４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するII型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤。
項４５：II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療のための、項１〜項４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。
項４６：項１〜項４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療方法。
式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩は、11βHSD1阻害剤として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ1-6」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ1-6アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ1-6アルキル」とは、「非置換Ｃ1-6アルキル」であることを意味する。
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子および窒素原子上における置換可能な数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ1-4アルキル基」である。「Ｃ1-6アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、炭素数３〜７個を有し、環状の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、炭素数３〜６個の「Ｃ3-6シクロアルキル基」である。「Ｃ3-7シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
前記「Ｃ3-7シクロアルキル基」には、「Ｃ3-7シクロアルキル」とフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 0005764133
「Ｃ6-10アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ6-10アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
前記「Ｃ6-10アリール基」には、「Ｃ6アリール」と５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 0005764133
但し、縮環したＣ6-10アリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式：
Figure 0005764133
 で表される「Ｃ6-10アリール基」の場合には、「基」が４−、５−、６−、または７−位で結合することを意味する。
「Ｃ7-16アラルキル基」とは、「Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基」を意味し、前記「Ｃ1-6アルキル基」に前記「Ｃ6-10アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ7-14アラルキル基」（すなわち、Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキル基）であり、より好ましくは、「Ｃ7-10アラルキル基」（すなわち、Ｃ6アリールＣ1-4アルキル基）である。「Ｃ7-16アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
該アラルキルにおけるＣ1-6アルキル部分は、アルキル部分の任意の１の炭素上で当該炭素とＣ2-3とが一緒になって環を形成してもよい。具体例としては、例えば、下記群：
Figure 0005764133
 で表される基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１２員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式ヘテロアリール基」としては、二もしくは三環式の基が好ましく、二環式の基がより好ましい。多環式ヘテロアリール基は、単環式へテロアリール基と芳香環（例えばベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（例えばシクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
Figure 0005764133
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式：
Figure 0005764133
 のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式：
Figure 0005764133
 で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。
但し、芳香環と非芳香族環（例えばピペリジンなど）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式：
Figure 0005764133
 で表される「多環式ヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基が好ましく、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基が更に好ましい。
「ヘテロアリールＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「ヘテロアリールＣ1-4アルキル」である。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。「ヘテロアリールＣ1-6アルキル基」の具体例としては、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する３員〜７員の複素環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。このような「複素環基」の具体例としては、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１−ピロリジノ基などの概念は包含されない。
前記「複素環基」は、３員〜７員の複素環基と６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールとが縮合環を形成してもよい。例えば、前記５員もしくは６員の「複素環基」と６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールとが縮合した二環式の１１もしくは１２員の「複素環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の「複素環基」としては、６員の不飽和複素環基等が挙げられ、例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。このような「複素環基」の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
「複素環基」は、飽和複素環基が好ましく、５員もしくは６員の飽和複素環基が好ましい。
「Ｃ6-10アリーレン」は、前記「Ｃ6-10アリール」の二価基を意味する。好ましくは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンである。
「Ｃ1-6アルコキシ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルコキシ基」である。「Ｃ1-6アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルスルホニル基」である。「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルチオ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルチオ基」である。「Ｃ1-6アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ等が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ3-6シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-6シクロアルキル」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」の「Ｃ3-6シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-6シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ1-6アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
「Ｃ6-10アリールオキシ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール基」と同義である。「Ｃ6-10アリールオキシ基」の具体例としては、例えばフェニルオキシ等が挙げられる。
「複素環オキシ基」の「複素環」部分は、前記「複素環基」と同義である。好ましくは、飽和複素環基であり、５員もしくは６員の飽和複素環基がより好ましい。具体的には、ピラニルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ7-16アラルキルオキシ基」の「Ｃ7-16アラルキル」部分は、前記「Ｃ7-16アラルキル基」と同義である。具体的には、ベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ3-6シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、「Ｃ3-6シクロアルキル」部分としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
「５員〜７員の環状アミノ基」は、５員〜７員からなる環状のアミノ基であって、該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員もしくは６員の環状アミノ基である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、２−ピロリドン−１−イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシで置換されてもよいＣ6アリールなどで置換されてもよい。尚、該基には、部分不飽和環を含む環状アミノ基も含まれる。
「５員〜７員の環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素と５員もしくは６員の複素環とが縮合環を形成する基であってもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
Figure 0005764133
「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基」、「置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」、「置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ1-6アルキル基」および「置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）複素環基、
（ｄ）Ｃ3-7シクロアルキル基、
（ｅ）Ｃ3-6シクロアルコキシ基（該基は、Ｃ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ1-4アルキル基（該アルキル基は、
（ｆ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｆ２）Ｃ3-6シクロアルコキシ、
（ｆ３）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｆ４）Ｃ3-7シクロアルキル、
（ｆ５）Ｃ1-6アルキルスルホニル、
（ｆ６）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル、
（ｆ７）５員〜７員の環状アミノカルボニル、または
（ｆ８）複素環などで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ1-4アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ｇ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｇ２）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ３）５員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ４）Ｃ3-7シクロアルキル、または
（ｇ５）Ｃ3-6シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル基、
（ｉ）Ｃ1-6アルキルカルボニル基（該アルキルは、
（ｉ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉ２）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ３）Ｃ3-6シクロアルコキシ、または
（ｉ４）Ｃ3-7シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ3-6シクロアルキルカルボニル基（該シクロアルキルは、
（ｊ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｊ２）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｊ３）Ｃ3-6シクロアルコキシ、
（ｊ４）Ｃ1-4アルキル、または
（ｊ５）Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ基（該アミノは、
（ｋ１）Ｃ1-6アルキル、
（ｋ２）Ｃ3-7シクロアルキル、
（ｋ３）Ｃ1-6アルキルカルボニル、
（ｋ４）Ｃ3-6シクロアルキルカルボニル、および
（ｋ５）Ｃ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。（ｋ１）および（ｋ３）は、前記（ｉ１）〜（ｉ４）からなる群から選択される基で更に置換されていてもよく、（ｋ２）および（ｋ４）は、前記（ｊ１）〜（ｊ５）からなる群から選択される基で更に置換されていてもよい。）、
（ｌ）５員〜７員の環状アミノ基、
（ｍ）Ｃ1-6アルキルチオ基、または
（ｎ）Ｃ1-6アルキルスルホニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、「置換されていてもよいＣ7-16アラルキル基」、「置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」、「置換されていてもよい５員〜１２員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ1-6アルキル基」および「置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ」における置換基は、好ましくは、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）シアノ基、
（ｃ２）複素環基、
（ｄ２）Ｃ3-7シクロアルキル基、
（ｅ２）Ｃ1-4アルキル基（該アルキル基は、
（ｅ２１）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｅ２２）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｆ２）Ｃ1-4アルコキシ基（該アルコキシ基は、
（ｆ２１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｆ２２）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｆ２３）Ｃ3-7シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ２）Ｃ1-6アルキルチオ基、または
（ｈ２）Ｃ1-6アルキルスルホニル基である。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、
（ａ３）ハロゲン原子、
（ｂ３）水酸基、
（ｃ３）シアノ基、
（ｄ３）Ｃ1-4アルコキシ基（該アルコキシは、
（ｄ３１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｄ３２）ヒドロキシ、
（ｄ３３）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ３４）Ｃ3-6シクロアルコキシ、
（ｄ３５）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｄ３６）モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、または
（ｄ３７）５員〜７員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
（ｅ３）Ｃ3-7シクロアルコキシ基（該シクロアルコキシは、
（ｅ３１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｅ３２）ヒドロキシ、
（ｅ３３）Ｃ1-4アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ３４）Ｃ1-4アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ３５）Ｃ3-6シクロアルコキシ、
（ｅ３６）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｅ３７）アミノ、または
（ｅ３８）モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｆ３）Ｃ1-4アルキルカルボニル基（該アルキルは、前記（ｄ３１）〜（ｄ３７）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｇ３）Ｃ3-6シクロアルキルカルボニル基（該シクロアルキルは、前記（ｅ３１）〜（ｅ３８）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｈ３）Ｃ3-7シクロアルキル基、
（ｉ３）置換されていてもよいアミノ基、
（ｊ３）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ｋ３）Ｃ1-4アルキルスルホニル基（該アルキルは、前記（ｄ３１）〜（ｄ３７）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｌ３）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル基（該シクロアルキルは、前記（ｅ３１）〜（ｅ３８）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ1-4アルキル基（該アルキルは、
（ｍ３１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｍ３２）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｍ３３）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｍ３４）Ｃ3-6シクロアルコキシ、または
（ｍ３５）複素環で置換されていてもよい。）、
（ｎ３）複素環基、
（ｏ３）５員〜７員の環状アミノ基、および
（ｐ３）Ｃ1-4アルキルチオ基からなる群から選択される基などが挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基は、好ましくは、
（ａ４）ハロゲン原子、
（ｂ４）Ｃ1-4アルコキシ基、または
（ｃ４）Ｃ1-4アルキル基（該アルキルは、
（ｃ４１）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｃ４２）Ｃ1-4アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）である。
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換されているアミノ基、および置換されていてもよい５員〜７員の環状アミノ基を意味する。
「モノ−もしくはジ−置換されているアミノ基」の置換基としては、
（ａ５）Ｃ1-4アルキル、
（ｂ５）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｃ５）Ｃ1-6アルキルカルボニル、
（ｄ５）Ｃ3-6シクロアルキルカルボニル、
（ｅ５）アミノカルボニル、
（ｆ５）５員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ５）Ｃ1-6アルキルスルホニル、および
（ｈ５）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよい５員〜７員の環状アミノ基」における置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同じである。
「置換されていてもよいアミノカルボニル基」における「置換されていてもよいアミノ」は、前記「置換されていてもよいアミノ基」と同義である。
本発明における定義について、更に詳細に説明する。式（１）で表される化合物における「Ａ」、「Ｒ1ａ」、「Ｒ１ｂ」、「Ｒ１ｃ」、「ｍ」および「ｎ」の関係について説明する。「Ａ」に置換する置換基は、「Ａ」に置換可能な置換基に限定される。すなわち、ｍとｎの和はＡにおける置換可能な炭素原子の和または置換可能な炭素原子と窒素原子の和の数以下である。
「Ａ」がフェニレンの場合には、式（１）で表される化合物は、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物を意味する。すなわち、「ｍ」は１であり、「ｎ」は２の整数である。この場合（ｎ＝２）において、「Ｒ１ｃ」が複数存在し、各々の「Ｒ１ｃ」は独立である。すなわち、例えば、一方の「Ｒ１ｃ」が水素原子の場合であっても、他方の「Ｒ１ｃ」がＣ１−４アルキル基である場合もあり得る。
「Ａ」が下記基：
Figure 0005764133
 で表される場合には、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物を意味する。すなわち、「ｍ」及び「ｎ」は、いずれか一方が１である場合には他方は０である。
「Ａ」が下記基：
Figure 0005764133
 で表される場合には、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物のいずれか１の様態を意味する。すなわち、「ｍ」および「ｎ」は、共に１である。
「Ａ」が下記基：
Figure 0005764133
 で表される場合には、式（１）で表される化合物は、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物を意味する。すなわち、「ｍ」は０であり、「ｎ」は０である。
「Ａ」が下記基：
Figure 0005764133
 で表される場合には、式（１）で表される化合物は、下記式：
Figure 0005764133
 で表される化合物を意味する。すなわち、「ｍ」は１であり、「ｎ」は１である。
以下、本発明の定義における好適な範囲について説明する。
「Ａ」は、フェニレン、または下記群：
Figure 0005764133
 から選択されるヘテロアリーレンが好ましい。フェニレンは、１，４−フェニレンがより好ましい。また、上記ヘテロアリーレンは、下記基：
Figure 0005764133
 で表されるヘテロアリーレンがより好ましい。
「Ｒ１a」は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（５）Ｃ３−６シクロアルコキシ基が好ましい。
「Ｒ１ｂ」は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルキル基、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、または
（４）Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
「Ｒ１ｃ」は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。
「Ａ」が１，４−フェニレンの場合には、「Ｒ１ｃ」は、水素原子が好ましい。
「Ａ」が下記基：
Figure 0005764133
 の場合には、「Ｒ１ｃ」は、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
「Ｒ２」は、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（ｆ）５員〜７員の環状アミノ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、
（２）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）５員〜７員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）飽和複素環基が好ましい。
より好ましくは、「Ｒ２」は、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）シアノからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、
および、
（２）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
１〜３個のハロゲン原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）である。
式（１）で表される化合物としては、下記（１）〜（４）で説明する化合物が好ましい。これらの化合物における各定義は、前記と同じである。また、それらの定義における好ましい態様も前記と同じである。
（１）下記式で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Figure 0005764133
（２）下記式で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Figure 0005764133
 （３）下記式で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Figure 0005764133
（４）下記式で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。
Figure 0005764133
式（１）で表される化合物の製造法について説明する。式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩（以下、「本発明化合物」と称する場合もある。）は、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される本発明の化合物は、公知化合物から、以下に示す製造法１〜８に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
製造法１：
式（１）で表される化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。
式（１）で表される化合物のうち、化合物（ｓ−５）またはその薬理学上許容される塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure 0005764133
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、ｍおよびｎは、前記項１に定義されるとおりである。ＲｘはＣ１−８アルキル基（メチル、ブチル、オクチル等）またはベンジル基を表し、Ｘはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。］
工程（Ａ−１）：
エステル化合物（ｓ−１）に対して、塩基と金属触媒存在下にボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＭｅ）２、またはカリウムトリフルオロボレートＲ２ＢＦ３Ｋ等のホウ素試薬と一酸化炭素を作用させることにより、ケトン化合物（ｓ−２）を製造する工程である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩が通常用いられる。金属触媒としては例えば、ビス（トリスtert−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリスo−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリスo−トリルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム（アセトニトリル）、ビス（トリスo−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、（1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）ジクロロパラジウム、PEPPSITM・IPrなどの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、パラジウム リエージェンツ アンド カタリスツ(palladium reagents and catalysts、ジロウ ツジ著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（２００４年）のテーブル１．１からテーブル１．１７に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。一酸化炭素は通常、常圧から１０気圧の範囲で使用する。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒または水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常５０℃から加熱還流下で行われる。反応時間は、通常30分間から48時間である。
工程（Ａ−２）：
ケトン化合物（ｓ−２）のエステル基の脱保護により、カルボン酸化合物（ｓ−３）を製造する工程である。
本工程を実施するには、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている方法等が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。アルカリ加水分解、または酸加水分解によってカルボン酸化合物（ｓ−３）へと導くことができる。すなわち、例えば、アルカリ加水分解の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水とともに、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒の共存または非共存下において、通常、室温から加熱還流の温度範囲で、0.5時間から48時間反応させることにより、式（ｓ−３）の化合物を得ることができる。
酸加水分解の場合、塩酸、硫酸等の鉱酸、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、３フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛や塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、条件により、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素等のハロゲン溶媒、または水、またはこれらの混合溶媒中、通常、−２０℃から加熱還流の温度範囲で、0.5時間から48時間反応させることにより、式（ｓ−３）の化合物を得ることができる。
工程（Ａ−３）：
カルボン酸化合物（ｓ−３）とアミン化合物（ｓ−４）とからアミド化合物（ｓ−５）を製造する工程である。カルボキシル基の活性化方法としては、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、または酸アジドに変換する方法、または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
酸ハロゲン化物法を用いる場合、カルボン酸化合物（ｓ−３）と、例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミン化合物（ｓ−４）またはその塩と反応させ、アミド化合物（ｓ−５）を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、-80℃から加熱還流下で行われ、通常-20℃から氷冷温度である。反応時間は、通常10分間から48時間である。
混合酸無水物法を用いる場合、カルボン酸化合物（ｓ−３）を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アミン化合物（ｓ−４）またはその塩と反応させ、アミド化合物（ｓ−５）に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、またはｔ−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたは四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、-80℃から加熱還流下で行われ、通常-20℃から氷冷温度である。反応時間は、通常30分間から48時間である。
縮合剤によりカルボン酸化合物（ｓ−３）とアミン化合物（ｓ−４）またはその塩を、塩基存在下または非存在下に反応させ、アミド化合物（ｓ−５）を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、N,N'-ビス（2-オキソ-３-オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム テトラヒドロボレイト(TBTU)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト (HBTU)、または（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いる場合と同じ溶媒か、またはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常-10℃から加熱還流下で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から96時間である。
製造法２：
化合物（ｓ−２）は、以下の工程（Ａ−４）及び（Ａ−５）に従って製造することができる。
Figure 0005764133
［式中の記号は、前掲と同義である。］
工程（Ａ−４）：
本工程は、化合物（ｓ−６）に酸存在下に酸ハライド(例えば、塩化ベンゾイル等)を作用させることによりケトン化合物（ｓ−７）を製造する工程である。ここで酸としては、塩化アルミニウム、三塩化鉄、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素・エーテラートまたは塩化亜鉛等のハロゲン化金属や硫酸、ポリ燐酸などが用いられる。溶媒はジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒の他、ニトロベンゼン、二硫化硫黄、または１，４−ジオキサンを用いることができる。反応は、-10℃から加熱還流温度、通常は-10℃から室温で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常０．５時間から２４時間である。
工程（Ａ−５）：
ケトン化合物（ｓ−７）に対して、塩基と金属触媒存在下にアルコールＲｘＯＨと一酸化炭素を作用させることによりエステル化合物（ｓ−２）を製造する工程である。塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,1,2,2-テトラメチルエチレンジアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどの有機アミンや炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。アルコールＲｘＯＨとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アミルアルコール、またはベンジルアルコールなどが挙げられる。金属触媒としては例えば、ビス（トリスtert−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリスo−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリスo−トリルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム（アセトニトリル）、ビス（トリスo−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、（1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）ジクロロパラジウム、PEPPSITMなどの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、パラジウム リエージェンツ アンド カタリスツ(palladium reagents and catalysts、ジロウ ツジ著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（２００４年）のテーブル１．１からテーブル１．１７に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。一酸化炭素は通常、常圧から１０気圧の範囲で使用される。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロプロピルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノンまたは1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常５０℃から加熱還流下で行われる。反応時間は、通常１時間から48時間である。
このようにして得られたエステル化合物（ｓ−２）を製造法１の工程（Ａ−２）および工程（Ａ−３）と同様に処理して、アミド化合物（ｓ−５）を製造することができる。
製造法３：
式（１）で表される化合物のうち、化合物（ｓ−５）またはその薬理学上許容される塩は、下記に示される方法によっても製造できる。
Figure 0005764133
［式中の記号は、前掲と同義である。］
工程（Ａ−６）：製造法１の工程（Ａ−３）と同様にしてアミド化合物（ｓ−１６）を製造することができる。
工程（Ａ−７）：製造法１の工程（Ａ−１）と同様にしてアミド化合物（ｓ−５）を製造することができる。
製造法４：
式（１）で表される化合物のうち、化合物（ｓ−５）またはその薬理学上許容される塩は、下記に示される方法によっても製造できる。
Figure 0005764133
［式中の記号は、前掲と同義である。］
工程（Ａ−８）：ケトン化合物（ｓ−７）に対して、アミン化合物（ｓ−４）と一酸化炭素を作用させることでアミド化合物（ｓ−５）を製造することができる。製造は製造法２の工程（Ａ−５）において、アルコールＲｘＯＨに替えてアミン化合物（ｓ−４）を用いることにより実施することができる。
製造法５：
製造法４における化合物（ｓ−７）は、下記に示される方法によって製造できる。
Figure 0005764133
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、ｍ、ｎおよびＸは、前掲と同義である。ここでＭｔｌは金属種を表し、例えばモノハロゲン化マグネシウムの場合、具体的にはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ等を表す。］
工程（Ａ−９）：カルボン酸（ｓ−１）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンまたはその塩とからアミド化合物（ｓ−８）を製造する工程である。本工程は製造法１の工程（Ａ−３）と同様にして実施することができる。
工程（Ａ−１０）：アミド化合物（ｓ−８）と有機金属種（ｓ−９）とからケトン化合物（ｓ−７）を製造する工程である。
Ｒ２−Ｍｔｌとしては例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬や有機リチウム試薬などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルエチレングリコール、シクロペンチルメチルエーテルまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、-80℃から加熱還流下で行われ、通常-20℃から氷冷温度である。反応時間は、通常30分間から48時間である。
このようにして得られたケトン化合物（ｓ−７）を、製造法２の工程（Ａ−５）、製造法１の工程（Ａ−２）、次いで工程（Ａ−３）と同様に処理して、アミド化合物（ｓ−５）を製造することができる。
製造法６：
式（１）で表される化合物のうち、化合物（ｓ−５）またはその薬理学上許容される塩は、下記化合物（ｓ−１０）から製造できる。
Figure 0005764133
［式中の記号は、前掲と同義である。］
工程（Ａ−１１）：本工程は化合物（ｓ−８）と化合物（ｓ−４）とから、製造法４の工程（Ａ−８）と同様に処理して、化合物（ｓ−１０）を製造することができる。
化合物（ｓ−１０）に対して、製造法５の工程（Ａ−１０）と同様にして化合物（ｓ−５）を製造することができる。
製造法７：
式（１）で表される化合物のうち、化合物（ｓ−１５）またはその薬理学上許容される塩は、下記に示される方法によって製造できる。
Figure 0005764133
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ２は、前記項１に定義されるとおりであり、ＲＸは、上記定義と同義である。但し、Ｒ１ｃは、水素原子及び重水素原子以外の基である。］
工程（Ａ−１２）：エステル化合物（ｓ−１２）に対して、酸存在下に酸ハライド(例えば、塩化ベンゾイル等)を作用させることによりケトン化合物（ｓ−１３）を製造する工程である。本工程は製造法２の工程（Ａ−４）と同様にして実施することができる。
工程（Ａ−１３）：
化合物（ｓ−１３）に対して塩基を作用させ、硫酸ジアルキルまたはアルキルハライド等のアルキル化剤を作用させることにより、化合物（ｓ−１４）を製造する工程である。
ここで、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウム等の水素化金属、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、またはカリウムターシャリーブトキシド等の金属アルコキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は-78℃から加熱還流下であり、通常、氷冷温度から５０℃で行われる。反応時間は、通常30分間から48時間で行われる。
このようにして得られた化合物（ｓ−１４）に対して、製造法１の工程（Ａ−２）、次いで工程（Ａ−３）と同様に処理して、化合物（ｓ−１５）を製造することができる。
製造法８：
Figure 0005764133
 ［式中の記号は、前掲と同義である。］
工程（Ａ−１４）：
化合物（ｓ−１７）に対して塩基を作用させた後、化合物（ｓ−１８）を作用させることにより、化合物（ｓ−２）を製造する工程である。
ここで、塩基としては、例えば、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムアイオダイド、イソプロピルマグネシウムブロマイドまたはイソプロピルマグネシウムクロライドのようなアルキルマグネシウムハライド、メチルリチウム、エチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム等の有機金属種、またはそれらの混合物等が挙げられる。必要であれば、塩化リチウムまたは塩化マグネシウム等のハロゲン化アルカリ金属塩やハロゲン化アルカリ土類金属塩を加えてもよい。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は-78℃から室温であり、通常、-78℃から氷冷温度で行われる。反応時間は、通常30分間から48時間で行われる。
このようにして製造された化合物（ｓ−２）に対して、製造法１の工程（Ａ−２）、次いで工程（Ａ−３）と同様に処理して、化合物（ｓ−５）を製造することができる。
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等を挙げることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
本発明化合物において、アダマンタン上の２つの置換基の立体配置は、参考文献（C. D. Jones, M. Kaselj, etal. J. Org. Chem. 63:2758-2760, 1998）を参考にＥ相対配置と定義する。
Figure 0005764133
本発明には、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩が含まれる。また、この水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本明細書における「式（１）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（１）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（１）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（１）の化合物に変化する化合物を意味する。
「薬理学上許容される塩」としては、例えば、カリウム塩またはナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、またはパモエート［１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］との塩等が挙げられる。
本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明化合物およびその薬理学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本発明化合物は、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化症、脳動脈硬化症、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、骨粗しょう症、免疫障害、メタボリックシンドローム、心血管疾患、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）、NAFLD（非アルコール性脂肪肝）、緑内障、網膜症、認知症、認知障害、うつ、不安、躁うつ、神経変性疾患、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、Pick病、Creutzfeldt-Jakob病、Kraepelin病、Parkinson病、Huntington舞踏病、Hallervorden-Spats病、脊髄小脳変性症、進行性ミオクロヌスてんかん、進行性核上麻痺、粘性水腫、副甲状腺疾患、Wilson病、肝疾患、低血糖症、癌の遠隔症候、尿毒症、慢性脳循環不全症、脳出血、脳梗塞、脳塞栓、くも膜下出血、慢性硬膜下出血、仮性球麻痺、大動脈弓症候群、Binswanger病、動静脈奇形-閉塞性血栓性動脈炎、低酸素症、無酸素症、正常圧水頭症、Wernicke-Korsakoff症候群、ペラグラ、Marchiafava-Bignami病、ビタミンB12欠乏症、脳腫瘍、開放性及び閉鎖性頭部外傷、バンチ症候群、熱発作、感染症、細菌性髄膜炎、真菌性髄膜炎、脳炎、進行性多巣性白質脳症、Behcet症候群、Kuru、梅毒、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、Whipple病、収容所症候群、播種性紅斑性狼瘡、心停止、エイズ脳症、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、慢性アルコール中毒を伴う認知症、金属、有機化合物、一酸化炭素、毒物もしくは薬物による障害、随伴する症状または周辺症状として行動心理学的症候が随伴する症状または周辺症状として伴う認知障害、うつ病性障害、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調性障害、季節的情動障害、不安障害、恐怖症、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、社会的恐怖症、回避的人格異常、心身症、他の疾患（統合失調症、認知症など）に伴ううつ症状または不安症状、神経性食欲不良、摂食行動の障害、睡眠障害、統合失調症、薬物依存症、群発性頭痛、片頭痛、慢性発作片頭痛、血管障害に関係した頭痛、パーキンソン病に伴う認知症、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病などの疾患の予防または/および治療できる治療薬として有用である。
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
本発明化合物を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）、上限として、５０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としてはインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤（例、シタグリプチンまたはそのリン酸塩、ビルダグリプチン、アログリプチンまたはその安息香酸塩、デナグリプチンまたはそのトシル酸塩等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン メドキソミル、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、DPP-IV阻害剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。例えば、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
また、本発明化合物、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、睡眠導入剤、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、気分障害治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ＣＯＸ-2阻害薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＬＴＢ4拮抗薬、ムスカリンＭ1受容体作動薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ニコチン受容体作動薬、5-ＨＴ4受容体作動薬、5-ＨＴ6受容体拮抗薬、ＰＤＥ4阻害薬、Ａβ凝集阻害薬、ＢＡＣＥ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬あるいはモジュレーター、ＧＳＫ-3β阻害薬、ＮＧＦ受容体作動薬、Ａβ抗体、ヒト免疫グロブリン、Ａβワクチン、神経保護薬、Ｄｉｍｅｂｏｎなどの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることもできる。
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例、参考例および本明細書において以下の略語を使用することがある。
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
Me：メチル基
Et：エチル基
Ph：フェニル基
PEPPSITM・IPrまたはPEPPSITM：(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン) (3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロライド
XANTPHOSまたはXantphos：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
dppp：1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
WSC・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩
HOBt・H2O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
dppf：1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ts：p-トルエンスルホニル基
Ｎ：規定（例として２N HClは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（mol/L）（例として２Ｍメチルアミンは２mol/Lメチルアミン溶液を示す。）
atm：気圧
o-：オルト
p-：パラ
ｍ-：メタ
Boc：tert-ブトキシカルボニル基
（Boc）2O：ジ-tert-ブチルカーボネート
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Bn：ベンジル基
Bu：ブチル基
Pr：プロピル基
n-：ノルマル
i-：イソ
t-またはtert-：ターシャリー
TFA：トリフルオロ酢酸
MeCN：アセトニトリル
ｔR：保持時間
Obs[M+1]：観測されたプロトン化分子
化合物同定のLC/MS分析条件は以下の通りである。
測定法SA1：
検出機器: LCMS-2010EV <Shimadzu社>
Column: Xtimate C18 (2.1×30mm, 3um) <Welch Material Inc.>
column temperature: 50℃
Solvent: A液：0.02％TFA/H2O, B液：0.04％TFA/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.35 min Linear gradient from A 90% to 20%, 1.35-2.25 min A 20%, 2.26-3.0 min A 90%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220nm
測定法SA2：
検出機器: LCMS-2010EV <Shimadzu社>
Column: Xtimate C18 (2.1×30mm, 3um) <Welch Material Inc.>
column temperature: 50℃
Solvent: A液：0.02％TFA/H2O, B液：0.04％TFA/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.35 min Linear gradient from A 100% to 40%, 1.35-2.25 min A 40%, 2.26-3.0 min A 100%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220nm
測定法SA3：
検出機器: LCMS-2010EV <Shimadzu社>
Column: Xtimate C18 (2.1×30mm, 3um) <Welch Material Inc.>
column temperature: 50℃
Solvent: A液：0.02％TFA/H2O, B液：0.04％TFA/MeCN
Gradient condition: 0.0-0.90 min Linear gradient from A 90% to 20%, 0.90-1.50 min A 20%, 1.51-2.0 min A 90%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220nm
測定法SA4：
検出機器：API 150EX LC/MS mass spectrometer (Applied Biosystems社）
HPLC：APIシリーズ用Agilent 1100
Column：YMC CombiSA3reen ODS-A(S-5μm, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent：A液：0.05%TFA/H2O, B液：0.035%TFA/MeCN
Gradient condition：0.0-1.0 min A75%, 1.0-4.7 min Linear gradient from A 75% to 1%, 4.7-5.7 min A 1%, 5.7-6.1 min Linear gradient from A 1% to 75%, 6.1-7.1 min Linear gradient from A 75% to 99%, 7.1-7.2 min A 99%
Flow rate：3.5 mL/min
UV：220nm
参考例１：
4-ブロモ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メチルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(3.0 g)、DMF(140 mL)、化合物II(2.8 g)、WSC・HCl(5.4 g)、HOBt・H2O(4.3 g)およびトリエチルアミン(7.8 mL)の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル-メタノール混合液で洗浄し、表題化合物III(4.78 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 1H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.17 (br s, 1H), 2.25 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.19-4.21 (m, 1H), 5.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.40-7.40 (m, 1H)
参考例２：
4-ブロモ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メトキシベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i):
化合物I（3.0 g）、2Ｎ水酸化リチウム水溶液（18 ｍL）およびメタノール（55ｍL）の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えジイソプロピルエーテルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II（2.74 g）を得た。
工程(ii)：
化合物II(2.74 g)、DMF(60 mL)、化合物III(1.98 g)、WSC・HCl(3.42 g)、HOBt・H2O(2.74 g)およびトリエチルアミン(6.6 mL)の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物IV(3.66 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 1H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 6H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.22 (br s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.23-4.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H)
参考例３：
4-ブロモ-2-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.0 g)、DMF(43 mL)、化合物II(710 mg)、WSC・HCl(1.22 g)、HOBt・H2O(977 mg)およびトリエチルアミン(2.4 mL)の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物III(1.11 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.62 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 6H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 3H), 4.19-4.21 (m, 1H), 6.52-6.54 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H)
参考例４：
4-ブロモ-2-フルオロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(3.0 g)、DMF(137 mL)、化合物II(2.75 g)、WSC・HCl(5.25 g)、HOBt・H2O(4.20 g)およびトリエチルアミン(7.6 mL)の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物III(3.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 1H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 6H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 3H), 4.23-4.26 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 8.5 Hz, 1H)
参考例５：
4-ブロモ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(5.0 g)、DMF(186 mL)、化合物II(3.73 g)、WSC・HCl(7.13 g)、HOBt・H2O(5.70 g)およびトリエチルアミン（10.4 mL）の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物III(6.24 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 1H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.16 (br s, 1H), 2.24 (br s, 2H), 4.22-4.24 (m, 1H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
参考例６：
5-ブロモ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.0 g)、DMF(46 mL)、化合物II(928 mg)、WSC・HCl(1.78 g)、HOBt・H2O(1.42 g)およびトリエチルアミン（2.6 mL）の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物III(1.26 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 1H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 6H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.22 (br s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.14-4.16 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 8.38-8.45 (m, 2H)
参考例７：
4-ブロモ-2-エチルベンゾイック アシッド
Figure 0005764133
工程(i)：
-78℃のテトラメチルピペリジン(5.7 mL)のTHF(35 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(21 mL, 1.6 M in ヘキサン)を滴下し、1.5時間攪拌した。次いで化合物I(3.0 g)のTHF(30 mL)を反応溶液に滴下した。1.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル(1.7 mL)のTHF(5.0 mL)溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、表題化合物II(3.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H) このとき、カルボン酸CO2 Hの水素原子は観測されなかった。
参考例８：
２−メチル−２−プロパニル ４−ブロモ−２−（メトキシメチル）ベンゾエイト
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（15.0 g）を2N水酸化リチウム水溶液(105 mL)に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性にし、生じた固体をろ過した。これを減圧乾燥し化合物II(15.6 g）を得た。
工程(ii)：
水冷した水素化ナトリウム(1.51 g)とTHF(15 mL)の混合物に、化合物II(2.0 g)のTHF溶液(10 mL)を滴下し、1.5時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(2.7 mL)のTHF溶液(4.0 mL)を滴下した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物III(1.33 g)を得た。
工程(iii)：
化合物III（9.1 g）、tert-ブタノール(62 mL）、THF(62 mL）、Boc2O（12 g）およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (1.4 g）の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝10／1）で精製し、表題化合物IV（8.6 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.58 (s, 9H), 3.48 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.82 (m, 1H)
参考例９：
エチル 3-エチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（２８６．７２ｇ）のＴＨＦ（５７０ｍＬ）溶液にビニルエチルケトン（１３５ｍＬ）を加えた後、氷冷した。ＤＢＵ（２５０ｍＬ）を滴下後、室温まで徐々に昇温し終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルを加え、１．２Ｎ塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II（３９０．３０ｇ）を得た。
工程(ii):
氷冷した化合物II（３９０．３０ｇ）のピリジン（５００ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（１７５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温し、終夜攪拌した。反応溶液を氷にあけ、酢酸エチルで抽出し、１．２Ｎ塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III（３３６．９６ｇ）を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III（３３６．９５ｇ）のエタノール（８００ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（８００ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温し終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮によりほとんどのエタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物IV（１０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.21 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.82 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 8.90 (br, 1H)
参考例１０：
エチル 3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキシレート
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（１３５．２７ｇ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液にビニルプロピルケトン（５４．８２ｇ）を加えた後、氷冷した。これにＤＢＵ（１２０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温し３日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、１．２Ｎ塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、セライト濾過し、減圧濃縮し、化合物II（１６７．３ｇ）を得た。
工程(ii):
氷冷した化合物II（１６７．３ｇ）のピリジン（３１０ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（６０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温し終夜攪拌した。反応溶液を氷にあけ、酢酸エチルで抽出し、１．２Ｎ塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮し、化合物III（１４５．１６ｇ）を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III（１４５．１６ｇ）のエタノール（３８０ｍＬ）溶液に２０％ナトリウムエトキシド‐エタノール溶液（３８０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮し、ほとんどのエタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物IV（２８．９８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.76 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.31 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.13 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 8.88 (br, 1H)
参考例１１：
メチル 4-ブロモ-2-(メトキシメチル)ベンゾエート
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した水素化ナトリウム(3.6 g, 55% in oil)とDMF(30 mL)の混合物に、化合物I(8.0 g；実施例80の化合物II)のDMF(30 mL)溶液を滴下し、30分間攪拌した。次いでヨウ化メチル(6.5 mL)のDMF(9.0 mL)溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２）で精製し、表題化合物II(8.48 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.49 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H)
参考例１２：
メチル 4-ブロモ-2-プロピルベンゾエート
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(2.5 g；実施例119製造法の化合物II)、炭酸カリウム(4.27 g)、ヨウ化メチル(1.9 mL)およびアセトン(21 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物II(2.51 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
参考例１３：
メチル 3-クロロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I(5.0 g)とTHF(150 mL)の混合物にNCS(64.2 g)を加え、55℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IIを得た。
工程(ii)：
工程(i)で得られた化合物IIとメタノール(60 mL)の混合物を氷冷し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(87 mL)を滴下し、室温で2時間攪拌した。氷冷した反応混合物に4N塩酸を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したあと、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から７／３）で精製し、表題化合物III（5.34 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 6.24-6.26 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 9.19 (brs, 1H)
実施例１：
3-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
 工程(i)：
化合物II（５０ｍｇ）とＤＭＦ（２．２ｍＬ）の混合物に、化合物Ｉ（４０ｍｇ、参考文献国際公開第2009020137号公報）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８５ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６８ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１２３μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物III（６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.47-1.63 (m, 3H), 1.75-1.81 (m, 6H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.18 (brs, 1H), 2.25 (brs, 2H), 4.20-4.22 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.81 (dt, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 1.6 Hz, 1H)
実施例２〜３：
実施例１と同様にして以下の化合物の合成を行った。
Figure 0005764133
実施例４：
5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-メチル-2-チオフェンカルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した２−フルオロベンゾイルクロリド（４０１μＬ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム（４５２ｍｇ）を加えた。１０分間攪拌後、化合物I（５００ｍｇ）の塩化メチレン（２．６ｍＬ）溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から８０／２０）で精製し、化合物II（８２３ｍｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（５００ｍｇ）、ＤＭＦ（５．６ｍＬ）とエタノール（２．８ｍＬ）の混合物に、酢酸パラジウム（３８ｍｇ）、ｄｐｐｐ（６９ｍｇ）とトリエチルアミン（４６６μＬ）を加え、一酸化炭素（１atm）雰囲気下において８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から８０／２０）で精製し、化合物III（２５４ｍｇ）を得た。
工程(iii):
化合物III（２５４ｍｇ）、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に４Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IV（２００ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（５０ｍｇ）とＤＭＦ（１．９ｍＬ）の混合物に、化合物V（３２ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５４ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１０５μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物VI（４８ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (s, 1H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 6H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 6.13 (brs, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H)
実施例５〜８：
実施例４と同様にして以下の化合物の合成を行った。
Figure 0005764133
実施例９：
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)-2-チオフェンカルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I（１．０ｇ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に、ＤＭＦ（１０μＬ）と塩化チオニル（１．１７ｍＬ）を滴下した後、室温で３時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えて、氷冷した後、塩化アルミニウム（１．２３ｇ）を加えた。１時間撹拌後、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（８６０μＬ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０から６０／４０）で精製し、化合物II（５５０ｍｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（２００ｍｇ）とトルエン（１．４ｍＬ）の混合物に、化合物III（１３４ｍｇ）、酢酸パラジウム（１６ｍｇ）、XANTPHOS（８０ｍｇ）と炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ）を加え、一酸化炭素（１atm）雰囲気下において１００℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物IV（３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (s, 1H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 8H), 1.85-1.95 (m, 4H), 2.18-2.22 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 2.4 Hz, 12.0 Hz, 2H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.15-4.17 (m, 1H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H)
実施例１０〜１１：
実施例９と同様の方法で以下の化合物を製造した。
Figure 0005764133
実施例１２：
2-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（３００ｍｇ）のクロロベンゼン（６．０ｍＬ）溶液に、ＰＥＰＰＳＩ・ＩＰｒ（８２ｍｇ）、フェニルボロン酸（２９３ｍｇ）と炭酸セシウム（１．１７ｇ）を加え、一酸化炭素（１atm）雰囲気下において８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から８５／１５）で精製し、化合物II（３２１ｍｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（３２１ｍｇ）、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III（２２０ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（６０ｍｇ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液に、化合物IV（４１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ）、トリエチルアミン（１３５μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物V（２．９ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (s, 1H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 6H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.17-4.20 (m, 1H), 6.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H)
実施例１３：
3-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メチルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I（１．０ｇ）の塩化メチレン（９．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２０μＬ）と塩化チオニル（４８０μＬ）を滴下した後、室温で３時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（９．３ｍＬ）に溶解し、氷冷し、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）とメタノール（４．６ｍＬ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から８５／１５）で精製し、化合物II（９５７ｍｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（２００ｍｇ）とアニソール（６．０ｍＬ）の混合物に、フェニルボロン酸（１１７ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（４３５ｍｇ）と炭酸カリウム（３６２ｍｇ）を加えた。これを一酸化炭素（１atm）雰囲気下において室温で２．５時間攪拌した後、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から８５／１５）で精製し、化合物III（１０５ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（１０５ｍｇ）を２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IV（９５ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（９５ｍｇ）とＤＭＦ（４．０ｍＬ）の混合物に、化合物V（６６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１１４ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９１ｍｇ）、およびトリエチルアミン（２２０μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物VI（７６ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.40 (s, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 6H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.16 (brs, 1H), 2.25 (brs, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.22-4.24 (m, 1H), 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H)
実施例１４〜２３：
実施例１３と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例２４：
実施例１３と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。
Figure 0005764133
実施例２５：
3-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メトキシベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（５３７ｍｇ）とＤＭＦ（２３ｍＬ）の混合物に、化合物II（３９０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６７０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５３６ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III（４３５ｍｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物III（７６ｍｇ）とクロロベンゼン（２．０ｍＬ）の混合物に、ＰＥＰＰＳＩＴＭ・ＩＰｒ（１４ｍｇ）、フェニルボロン酸（４９ｍｇ）と炭酸セシウム（１９５ｍｇ）を加え、一酸化炭素（１atm）雰囲気下において室温で３０分間攪拌後、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトろ過した。ろ液を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９５／５）で精製し、表題化合物ＩＶ（２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.40 (s, 1H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 6H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.14 (brs, 1H), 2.23 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.26-4.27 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)
実施例２６〜４３：
実施例２５と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例４４〜５０：
実施例２５と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５１：
4-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（３．０ｇ）を２Ｎ水酸化リチウム水溶液（２１ｍＬ）とメタノール（４２ｍＬ）の混合物に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。その水層に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II（３．１ｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した水素化ナトリウム（１．５ｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に化合物II（２．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（２．７ｍＬ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を滴下した後、室温に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物に水を加えた後、ＴＨＦを減圧濃縮により除去した。水を含むその残渣を酢酸エチルで抽出した。水層に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物III（１．３ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（１．０ｇ）とＤＭＦ（４１ｍＬ）の混合物に、化合物IV（６８２ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．１７ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９３７ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸、および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物V（１．０６ｇ）を得た。
工程(iv):
化合物V（１００ｍｇ）とクロロベンゼン（２．５ｍＬ）の混合物に、ＰＥＰＰＳＩＴＭ・ＩＰｒ（１７ｍｇ）、フェニルボロン酸（６２ｍｇ）と炭酸セシウム（２４８ｍｇ）を加え、一酸化炭素（１atm）雰囲気下において１００℃で終夜攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加えて、セライトろ過した。ろ液を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９５／５）で精製し、表題化合物VI（３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (s, 1H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 6H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.18 (brs, 1H), 2.28 (brs, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 4H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
実施例５２：
2-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-(フェニルアセチル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（２．０ｇ）とＤＭＦ（４２ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．２４ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．４３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．９４ｇ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝７０／３０から５０／５０）で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物II（１．７ｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した化合物II（５００ｍｇ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）溶液にベンジルマグネシウムクロリド（１．４４ｍＬ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。室温に昇温した後、３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から８５／１５）で精製し、化合物III（４５６ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（１００ｍｇ）とトルエン（１．６ｍＬ）の混合物に、化合物IV（８１ｍｇ）、酢酸パラジウム（７ｍｇ）、XANTPHOS（３７ｍｇ）と炭酸ナトリウム（５１ｍｇ）を加え、一酸化炭素（１atm）雰囲気下において１００℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物V（２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.38 (s, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 6H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.16 (brs, 1H), 2.26 (brs, 2H), 4.21-4.25 (m, 3H), 6.44 (J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H)
実施例５３：
2-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I（５００ｍｇ）と塩化メチレン（４．２ｍＬ）の混合物に、ＤＭＦ（１６μＬ）とオキサリルクロリド（２７３μＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（６．０ｍＬ）を加えて、氷冷し、塩化亜鉛（２８９ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、Ｎ−メチルピロール（９４３μＬ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から８０／２０）で精製し、化合物II（１１３ｍｇ）を得た。
工程(ii):
化合物II（１１１ｍｇ）とトルエン（１．９ｍＬ）の混合物に、化合物III（９３ｍｇ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ）、XANTPHOS（４３ｍｇ）と炭酸ナトリウム（５９ｍｇ）を加え、一酸化炭素（１atm）雰囲気下において、室温で３０分間攪拌後、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物IV（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (s, 1H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.20 (brs, 1H), 2.31 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.27-4.28 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 2.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.52-6.54 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.82 (t, J= 1.6 Hz, 1H)
実施例５４〜５６：
実施例５３と同様の方法を用いて臭素原子またはヨウ素原子で置換されたフェニルカルボン酸を出発原料に以下の実施例化合物を合成した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５７：
4-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物Ｉ（１．０ｇ）の１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（１．４ｍＬ）、および塩化亜鉛（１．８ｇ）を加え、９０℃で２時間加熱攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物II（１．３ｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した化合物II（１．１７ｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．２１ｇ）を加え、３０分間攪拌した。氷冷下の反応溶液にヨウ化メチル（３５０μＬ）を加え、室温まで昇温した後、終夜攪拌した。反応溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物III（１．０２ｇ）を得た。
工程(iii):
化合物III（１．０２ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、１．２Ｎ塩酸を加えた。生成した沈殿物をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、化合物IV（８９３．５ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（０．１０ｇ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、化合物V（０．１０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、ジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物VI（１２８．６ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.38 (s, 1H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.18-2.23 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (brs, 1H), 5.92 (brs, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.74 (m, 2H)
実施例５８〜実施例５９：
実施例５７と同様にして以下の化合物を製造した。
Figure 0005764133
実施例６０：
5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物Ｉ（１．０ｇ）の１,２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（１．４ｍＬ）、および塩化亜鉛（１．８ｇ）を加え、９０℃で４.５時間加熱還流した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物II（０．８１ｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した化合物II（０．７０ｇ）とＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、３０分間攪拌した。氷冷下の反応溶液にヨウ化メチル（２２０μＬ）を加え、室温まで昇温後、終夜攪拌した。反応溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物III（０．７０ｇ）を得た。
工程(iii):
化合物III（０．７０ｇ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合物に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、１．２Ｎ塩酸水を加えた。生成した沈殿物をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、化合物IV（５７１．６ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（０．１０ｇ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、化合物V（０．１０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、ジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物VI（１２３．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (s, 1H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 6H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.16-2.21 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (brs, 1H), 5.88 (brs, 1H), 7.27（m，1H），7.47 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (m, 2H)
実施例６１〜６２：
実施例６１： 4-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
実施例６２： 5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物Ｉ（２２．６１ｇ）とジクロロメタン（２３０ｍＬ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３４．３６ｇ）を加えた。これにピリジン（４０ｍＬ）を滴下した後、室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応溶液に１．２Ｎ塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物II（３７．６１ｇ）を得た。
工程(ii):
氷冷した化合物II（１７．２４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ビニルメチルケトン（６．５ｍＬ）を加えたのち、ＤＢＵ（２３．６ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し３日間攪拌した。反応溶液に１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（１９．８６ｇ）を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III（１９．８６ｇ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（７ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し３日間攪拌した。反応混合物を氷冷した後、１．２Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。その残渣にトルエンを加えて減圧濃縮を２回繰り返すことで、化合物IV（１６．７０ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（１６．７０ｇ）とナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２０％、１６０ｍＬ）の混合物を終夜攪拌した。反応溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物Ｖ（６．８６ｇ）を得た。
工程(v)：
化合物Ｖ（１．０ｇ）の１,２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（１．４ｍＬ）、および塩化亜鉛（１．８ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物VI−１（８５３．７ｍｇ）とVI−２（６８２．５ｍｇ）を得た。
工程(vi)：
氷冷した化合物VI−１（０．７５ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（２４０μＬ）を加え、室温まで昇温後、終夜攪拌した。反応溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物VII−１（６３８．６ｍｇ）を得た。
化合物VI−１に用いた同様の方法により化合物VI−１（０．７５ｇ）から化合物VII−２（５７８．９ｍｇ）を得た。
工程(vii):
化合物VII−１（６３８．６ｍｇ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合物に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、１．２Ｎ塩酸水を加えた。生成した沈殿物をろ取し、５０℃で減圧乾燥し、化合物VIII−１（５５４．９ｍｇ）を得た。
化合物VI−１に用いた同様の方法により化合物VII−２（５７８．９ｍｇ）から化合物VIII−２（５０６．７ｍｇ）を得た。
工程(viii)：
化合物VIII−１（０．１０ｇ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、化合物Ｖ（０．１０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ）、およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、実施例６１の表題化合物IX−１（１０５．７ｍｇ）を得た。
化合物VIII−１に用いた同様の方法により化合物VIII−２（０．１０ｇ）から実施例６２の表題化合物IX−２（１１５．３ｍｇ）を得た。
実施例６１の表題化合物IX−１
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (s, 1H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 6H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.24 (brs, 1H), 6.04 (brs, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.75 (m, 2H)
実施例６２の表題化合物IX−２
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (s, 1H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 6H), 4.10 (s, 3H), 4.27 (brs, 1H), 6.01 (brs, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.79 (m, 2H)
式（１）で表される化合物は、前掲の実施例に加えて、以下に示す化合物も挙げることができる。
実施例６３〜実施例６５：
実施例６２と同様にして以下の化合物を製造した。
Figure 0005764133
実施例６６：
4-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2,6-ジメトキシベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I（２．０ｇ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に、ＤＭＦ（５９μＬ）と塩化オキサリル（９８６μＬ）を滴下した後、室温で終夜攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン（１５ｍＬ）を加えて、氷冷した。この溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１２ｇ）とトリエチルアミン（４．２７ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０から３０／７０）で精製し、化合物II（２．２０ｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（３００ｍｇ）とトルエン（５．０ｍＬ）の混合物に、化合物III（２４７ｍｇ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ）、XANTPHOS（１１５ｍｇ）と炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ）を加え、一酸化炭素（１atm）雰囲気下において１００℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、化合物ＩV（１００ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物ＩＶ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（８００μＬ）溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（８３６μＬ，1.0M THF溶液）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物V（２９ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.38 (s, 1H), 1.53-1.64 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 6H), 1.94-1.96 (m, 2H), 2.16 (brs, 1H), 2.32 (brs, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.25-4.27 (m, 1H), 5.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.81-7.83 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 2H)
実施例６７：
2,6-ジフルオロ-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.19 g)、 DMF(50 mL)、化合物II(1.0 g)、WSC・HCl(1.92 g)、HOBt・H2O(1.53 g)およびトリエチルアミン（2.8 mL）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III(1.61 g)を得た。
工程(ii)：
化合物III（80 mg）、トルエン（2.1 mL）、ＰＥＰＰＳＩ・ＩＰｒ（7 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(32 mg）および炭酸セシウム（202 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物IV（3.4 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 1H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 6H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.31 (br s, 2H), 4.25-4.27 (m, 1H), 6.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H)
実施例６８〜６９：
実施例６７と同様にして、実施例６８および実施例６９を合成した。
Figure 0005764133
実施例７０：
4-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2,6-ジメチルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(250 mg)、DMF(11 mL)、化合物II(219 mg)、WSC・HCl(418 mg)、HOBt・H2O(334 mg)およびトリエチルアミン（608 μL）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III(312 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物III（60 mg）、トルエン（1.6 mL）、ＰＥＰＰＳＩＴＭ・ＩＰｒ（11 mg）、3-フルオロフェニルボロン酸(27 mg）および炭酸セシウム（155 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物IV（13.6 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.59-1.62 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 4H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.30 (br s, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.68 (br s, 1H), 4.33-4.35 (m, 1H), 5.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 5H)
実施例７１：
実施例７０と同様にして、実施例７１を合成した。
Figure 0005764133
実施例７２：
2-(ジフルオロメチル)-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（5.0 g）を1N水酸化ナトリウム水溶液(24 mL)に加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧濃縮した。得られた粗カルボン酸誘導体にDMF(24 mL)およびベンジルブロミド(2.8 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II(5.62 g）を得た。
工程(ii)：
水冷した化合物II(1.0 g)とジメチルスルホキシド(16 mL)の混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体(2.0 g)とトリエチルアミン(3.5 mL)を加え、1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２）で精製し、化合物III(750 mg)を得た。
工程(iii)：
氷冷したXtalFlour-M(857 mg、アルドリッチ社製品、登録商標)、3フッ化水素トリエチルアミン錯体(383 μL)および塩化メチレン(4.0 mL)の混合物に、化合物III(750 mg)の塩化メチレン(4.0 mL)溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から９／１）で精製し、化合物IV(539 mg)を得た。
工程(iv)：
化合物IV（539 mg）、2N水酸化リチウム水溶液(4.0 mL)およびメタノール(12 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V(388 mg）を得た。
工程(v)：
化合物V(388 mg)、 DMF(15.5 mL)、化合物VI(310 mg)、WSC・HCl(594 mg)、HOBt・H2O(475 mg)およびトリエチルアミン（864 μL）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物VII(530 mg)を得た。
工程(vi)：
化合物VII（80 mg）、トルエン（2.0 mL）、PEPPSITM・IPr（14 mg）、2-フェニルボロン酸(31 mg)および炭酸セシウム（195 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物VIII（16.8 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 1H), 1.48-1.63 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.28 (br s, 2H), 4.23-4.24 (m, 1H), 6.16-6.18 (m, 1H), 7.04-7.34 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H)
実施例７３〜７６：
実施例７２と同様にして、実施例７３から実施例７６を合成した。
Figure 0005764133
実施例７７：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(5.0 g)、DMF(186 mL)、化合物II(3.73 g)、WSC・HCl(7.13 g)、HOBt・H2O(5.70 g)およびトリエチルアミン（10.4 mL）の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III(6.24 g)を得た。
工程(ii)：
化合物III（70 mg）、トルエン（1.9 mL）、PEPPSITM・IPr（6.5 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(29 mg）および炭酸セシウム（186 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物IV（8.5 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 1H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 4H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.17 (br s, 1H), 2.28 (br s, 2H), 4.27-4.29 (m, 1H), 6.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H)
実施例７８〜７９：
実施例７７と同様にして、実施例７８および実施例７９を合成した。
Figure 0005764133
実施例８０：
4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（15.0 g）を2N水酸化リチウム水溶液(105 mL)に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性にし、生じた固体をろ過後、減圧乾燥し化合物II(15.6 g）を得た。
工程(ii)：
水冷した水素化ナトリウム(1.51 g)とTHF(15 mL)の混合物に、化合物II(2.0 g)のTHF溶液(10 mL)を滴下し、1.5時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(2.7 mL)のTHF溶液(4.0 mL)を滴下した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧乾燥した。残渣を酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥したあと、減圧濃縮し化合物III(1.33 g)を得た。
工程(iii)：
化合物III(1.0 g)、DMF(41 mL)、化合物IV(682 mg)、WSC・HCl(1.17 g)、HOBt・H2O(937 mg)およびトリエチルアミン（2.3 mL）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル-メタノール混合液で洗浄し、化合物IV(1.06 g)を得た。
工程(iv)：
化合物V（100 mg）、トルエン（2.5 mL）、PEPPSITM・IPr（17 mg）、4-フルオロフェニルボロン酸(43 mg）および炭酸セシウム（248 mg）の混合物を常圧一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物VI（24 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 1H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 6H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.18 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3H)
実施例８１〜８７：
実施例８０と同様にして、実施例８１から実施例８７を合成した。
Figure 0005764133
実施例８８：
2-(エトキシメチル)-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(5.0 g；上記実施例80の化合物II)、水素化ナトリウム(2.83 g)とTHF(65 mL)の混合物を氷冷下で1時間攪拌し、ヨウ化エチル(8.65 mL)を加えた後、室温で2日間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II(5.48 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物II(5.48 g)、DMF(216 mL)、化合物III(4.34 g)、WSC・HCl(8.30 g)、HOBt・H2O(6.63 g)およびトリエチルアミン（12.1 mL）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１から９０／１０）で精製し、化合物IV(7.08 g)を得た。
工程(iii)：
化合物IV（80 mg）、トルエン（2.0 mL）、PEPPSITM・IPr（7.0 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(33 mg）および炭酸セシウム（191 mg）の混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌した。次いで80℃で2日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物V（6.7 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.79-1.88(ｍ,6H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.17 (brs, 1H), 2.26 (brs, 2H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.85 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
実施例８９〜９２：
実施例８８と同様にして、実施例８９から９２を合成した。
Figure 0005764133
実施例９３：
2-シアノ-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I(1.5 g)と2N塩酸の混合物に、亜硝酸ナトリウム(540 mg)と水(6.5 mL)の混合物を加え、1時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウムを加えて中和した。次いで氷冷したシアン化銅(759 mg)、シアン化カリウム(637 mg)、酢酸エチル(8 mL)および水(4mL)の混合物に、先に調製した化合物Iの反応混合物を加え、1時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２）で精製し、化合物II(980 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物II（980 mg）、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(6.1 mL)およびメタノール(18 mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(808 mg）を得た。
工程(iii)：
化合物III(808 mg)、DMF(36 mL)、化合物IV(717 mg)、WSC・HCl(1.37 g)、HOBt・H2O(1.10 g)およびトリエチルアミン（2.0 mL）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物V(884 mg)を得た。
工程(iv)：
化合物V（80 mg）、トルエン（2.1 mL）、PEPPSITM・IPr（14 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(36 mg）および炭酸セシウム（208 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物VI（8.1 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.59-1.62 (m, 2H), 1.76-2.01 (m, 9H), 2.23-2.32 (m, 3H), 4.28-4.30 (m, 1H), 6.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.03-8.15 (m, 3H)
実施例９４〜９５：
実施例９３と同様にして、実施例９４および実施例９５を合成した。
Figure 0005764133
実施例９６：
2-エチル-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
-78℃のテトラメチルピペリジン(5.7 mL)のTHF(35 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(21 mL, 1.6 M in ヘキサン)を滴下し、1.5時間攪拌した。次いで化合物I(3.0 g)のTHF(30 mL)を反応溶液に滴下した。1.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル(1.7 mL)のTHF(5.0 mL)溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、化合物II(3.3 g)を得た。
工程(ii)：
化合物II(3.3 g)、DMF(144 mL)、化合物III(2.89 g)、WSC・HCl(5.52 g)、HOBt・H2O(4.41 g)およびトリエチルアミン（8.0 mL）の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル-メタノール混合液で洗浄し、化合物IV(4.72 g)を得た。
工程(iii)：
化合物IV（100 mg）、トルエン(2.6 mL)、PEPPSITM・IPr（36 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(44 mg）および炭酸セシウム（258 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物V（26 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.57-1.64 (m, 3H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.18 (br s, 1H), 2.28 (br s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.25-4.27 (m, 1H), 5.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H)
実施例９７〜１０５：
実施例９６と同様にして、実施例９７から１０５を合成した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例１０６：
4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-イソプロピルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
-78℃のテトラメチルピペリジン(10.7 mL)のTHF(66 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(23.7 mL, 1.6 M in ヘキサン)を滴下し、1.5時間攪拌した。次いで化合物I(6.22 g；実施例96製造法の化合物II)のTHF(60 mL)を反応溶液に滴下した。1.5時間攪拌後、ヨウ化メチル(2.54 mL)のTHF(10 mL)溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II(5.76 g)を得た。
工程(ii)：
化合物II(5.76 g)、DMF(237 mL)、化合物III(4.76 g)、WSC・HCl(9.09 g)、HOBt・H2O(7.26 g)およびトリエチルアミン（13 mL）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、化合物IV(6.73 g)を得た。
工程(iii)：
化合物IV（150 mg）トルエン（3.8 mL）、PEPPSITM・IPr（78 mg）、4-フルオロフェニルボロン酸(78 mg）、炭酸セシウム（375 mg）およびヨウ化カリウム(191 mg)の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで80℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物V（34 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 4H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 4H), 3.30-3.37 (m, 1H), 4.27-4.28 (m, 1H), 6.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.58 (br m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H)
実施例１０７〜１０９：
実施例１０６と同様にして、実施例１０７から１０９を合成した。
Figure 0005764133
実施例１１０：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(2-メトキシエトキシ)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.0 g)、トルエン(12 mL)、2-メトキシエタノール(312 μL)、トリフェニルホスフィン(1.42 g)の混合物にＤＩＡＤ(1.1 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／３）で精製し、化合物II(1.20 g)を得た。
工程(ii)：
化合物II（1.2 g）、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(5.3 mL)およびメタノール(16 mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(1.12 g）を得た。
工程(iii)：
化合物III(1.12 g)、DMF(35 mL)、化合物IV(698 mg)、WSC・HCl(1.33 g)、HOBt・H2O(1.07 g)およびトリエチルアミン（1.9 mL）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、化合物V(1.42 g)を得た。
工程(iv)：
化合物V(90 mg)、トルエン(2.0 mL)、PEPPSITM・IPr（7 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(29 mg）および炭酸セシウム（187 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで80℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物VI (47 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 1H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 4H), 1.89-1.97 (m, 4H), 2.20 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 1H), 4.37-4.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 8.26-8.31 (m, 2H)
実施例１１１〜１１２：
実施例１１０と同様にして、実施例１１１および実施例１１２を合成した。
Figure 0005764133
実施例１１３：
2-エトキシ-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(5.0 g)、アセトン(45 mL)、炭酸カリウム(12.4 g)およびヨウ化エチル(7.2 mL)の混合物を60℃で2日間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から９／１）で精製し、化合物II(6.0 g)を得た。
工程(ii)：
化合物II(6.54 g)、2Ｎ水酸化リチウム水溶液(33 mL)とメタノール(99 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(5.1 g)を得た。
工程(iii)：
化合物III(5.10 g)、DMF(175 mL)、化合物IV(3.51 g)、WSC・HCl(6.71 g)、HOBt・H2O(5.36 g)およびトリエチルアミン(9.8 mL)の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル混合液で洗浄し、化合物V(3.8 g)を得た。
工程(iv)：
化合物V（80 mg）、トルエン(2.0 mL)、PEPPSITM・IPr（6 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(28 mg）および炭酸セシウム（177 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物VI (47 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 1H), 1.53-1.60 (m, 5H), 1.81-1.85 (m, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 3H), 4.28-4.33 (m, 3H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 3H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
実施例１１４〜１１５：
実施例１１３と同様にして、実施例１１４および実施例１１５を合成した。
Figure 0005764133
実施例１１６：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-イソプロピルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(5.0 g)、アセトン(45 mL)、炭酸カリウム(12.4 g)およびヨウ化イソプロピル(9.0 mL)の混合物を、60℃で2日間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から９／１）で精製し、化合物II(5.78 g)を得た。
工程(ii)：
化合物II(6.31g)、2Ｎ水酸化リチウム水溶液(31 mL)およびメタノール(93 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(5.35 g)を得た。
工程(iii)：
化合物III(5.35 g)、DMF(175 mL)、化合物IV(3.51 g)、WSC・HCl(6.71 g)、HOBt・H2O(5.36 g)およびトリエチルアミン(9.8 mL)の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮したのち、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物V(6.5 g)を得た。
工程(iv)：
化合物V（75 mg）、トルエン（1.7 mL）、PEPPSITM・IPr（6 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(25 mg）および炭酸セシウム（161 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物VI (44 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 6H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 3H), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.88-4.94 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 3H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
実施例１１７〜１１８：
実施例１１６と同様にして、実施例１１７および実施例１１８を合成した。
Figure 0005764133
実施例１１９：
4-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
-78℃のテトラメチルピペリジン(11.4 mL)のTHF(70 mL)溶液にn-ブチルリチウム(42 mL, 1.6 M in ヘキサン)を滴下し、1.5時間攪拌した。次いで化合物I(6.0 g)のTHF(60 mL)溶液を反応溶液に滴下した。-78℃で1.5時間攪拌したのち、ヨウ化エチル(4.5 mL)のTHF(10 mL)溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル-アセトニトリル混合液で洗浄し、化合物II(6.83 g)を得た。
工程(ii)：
化合物II(3.0 g)、DMF(123 mL)、化合物III(2.48 g)、WSC・HCl(4.72 g)、HOBt・H2O(3.77 g)およびトリエチルアミン（6.9 mL）の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をヘキサン-酢酸エチル混合液で洗浄し、化合物IV(4.48 g)を得た。
工程(iii)：
化合物IV（120 mg）、トルエン（3.1 mL）、PEPPSITM・IPr（32 mg）、3-フルオロフェニルボロン酸(51 mg）および炭酸セシウム（299 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで80℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物V（6 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58-1.74 (m, 7H), 1.81-1.85 (m, 4H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.28 (br s, 2H), 2.78-2.82 (m, 2H), 4.26-4.28 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
実施例１２０〜１２３：
実施例１１９と同様にして、実施例１２０から実施例１２３を合成した。
Figure 0005764133
実施例１２４：
2-クロロ-4-(3-エチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.0 g)、DMF(43 mL)、化合物II(710 mg)、WSC・HCl(1.22 g)、HOBt・H2O(977 mg)およびトリエチルアミン(2.4 mL)の混合物に、室温で3日間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III(1.11 g)を得た。
工程(ii)：
化合物III（70 mg）、トルエン（1.8 mL）、PEPPSITM・IPr（6.2 mg）、3-エチルフェニルボロン酸(33 mg）および炭酸セシウム（178 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで80℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物IV（14 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.31 (br s, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.27-4.29 (m, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H)
実施例１２５〜１２９：
実施例１２４と同様にして、実施例１２５から実施例１２９を合成した。
Figure 0005764133
実施例１３０：
2-フルオロ-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(5.12 g)、 DMF(40 mL)、化合物II(4.1 g)、WSC・HCl(9.40 g)、HOBt・H2O(7.45 g)、およびトリエチルアミン（16 mL）の混合物を室温で７日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、2N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物III(5.95 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.56-1.59 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 7H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.98 (m, 1H)
工程(ii)：
化合物III（0.11 g）、トルエン（3 mL）、ＰＥＰＰＳＩＴＭ・ＩＰｒ（7 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(0.07 g）および炭酸セシウム（0.12 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで80℃で４日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、さらに逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０３５％ＴＦＡ-アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ-水＝１７％から９５％）で精製し、表題化合物IV（9.9 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (s, 1H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.57-7.66 (m, 4H), 8.20 (m, 1H)
実施例１３１〜１３４：
実施例１３０と同様にして、実施例１３１から実施例１３４を合成した。
Figure 0005764133
実施例１３５〜１３６：
実施例４４３と同様にして、実施例１３５および実施例１３６を合成した。
Figure 0005764133
実施例１３７〜１４８：
参考例１を用いて実施例６７と同様の製造手法により、実施例１３７から実施例１４８を合成した。
Figure 0005764133
実施例１４９〜１６７：
実施例９６と同様にして、実施例１４９から１６７を合成した。
Figure 0005764133
実施例１６８〜１７５：
実施例１１９と同様にして、実施例１６８から実施例１７５を合成した。
Figure 0005764133
実施例１７６〜２０２：
実施例８０と同様にして、実施例１７６から２０２を合成した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例２０３〜２２３：
実施例８８と同様にして、実施例２０３から２２３を合成した。
Figure 0005764133
実施例２２４〜２３５：
実施例２５と同様にして、実施例２２４から実施例２３５を合成した。
Figure 0005764133
実施例２３６〜２５３：
参考例２を用いて、実施例１２４と同様にして、実施例２３６から実施例２５３を合成した。
Figure 0005764133
実施例２５４〜２７５：
実施例１１３と同様にして、実施例２５４から２７５を合成した。
Figure 0005764133
実施例２７６〜２９６：
実施例１１６と同様にして、実施例２７６から２９６を合成した。
Figure 0005764133
実施例２９７〜３２５：
実施例１２４と同様にして、実施例２９７から３２５を合成した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例３２６〜３４６：
実施例１３０と同様にして、実施例３２６から実施例３４６を合成した。
Figure 0005764133
実施例３４７〜３６２：
実施例７７と同様にして、実施３４７から実施例３６２を合成した。
Figure 0005764133
実施例３６３：
実施例６２と同様にして、実施例３６３を合成した。
Figure 0005764133
実施例３６４：
4-[(2-フルオロフェノキシ)アセチル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンチル-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I (2 mL)、化合物II(2.6 mL)、ジメチルスルホキシド(50 mL)および炭酸カリウム(3.3 g)の混合物を80℃で14時間攪拌した。室温に冷却し、氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製し、化合物III（3.0 g）を得た。
工程(ii)：
氷冷した化合物III（1.5 g）のアセトン(40 mL)溶液に、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)を加えた。反応液を室温まで昇温して3時間攪拌した後に、ジエチルエーテルを用いて抽出した。その水層を1N塩酸で酸性にした後に、クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え、固体の化合物IV（921 mg）を得た。
工程(iii)：
化合物IV（500 mg）、DMF（10 mL）、Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルアミン塩酸塩(430 mg)、WSC・HCl（845 mg）、HOBt・H2O（675 mg）およびトリエチルアミン（2.5 mL）の混合物を15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝3／1）で精製し、化合物V（434 mg）を得た。
工程(iv)：
氷冷したイソプロピルマグネシウムクロライド（0.4 mL、2.0 Mテトラヒドロフラン溶液）とテトラヒドロフラン（2.0 mL）の混合物に、n-ブチルリチウム（1.0 mL、1.6 Mヘキサン溶液）を加え、10分間攪拌した。これを-45℃に冷却し、化合物VI（200 mg；参考例８）のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液を加え1時間攪拌し、次いで化合物V（212 mg）のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液を加えた。徐々に室温まで昇温させた後に、室温で14時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製し、化合物VII（50 mg）を得た。
工程(v)：
化合物VII（50 mg）に4 N塩酸-1,4-ジオキサン溶液（4 mL）を加え、50℃で6時間攪拌し、減圧濃縮して化合物VIIIを得た。
工程(vi)：
工程(v)で得た化合物VIII、DMF（2.0 mL）、化合物IV（27 mg）、WSC・HCl（51 mg）、HOBt・H2O（41 mg）およびトリエチルアミン（0.11 mL）の混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、飽和重曹水、水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム/メタノール＝9／1）で精製し、表題化合物X（7.4 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.57 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 7H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.17 (br s, 1H), 2.26 (br s, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.93-7.13 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.03-8.04 (m, 2H)
実施例３６５〜３８０：
実施例３６４と同様にweinrebアミド（例：実施例３６４の化合物V）を用いた反応により、実施例３６５から実施例３８０を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例３８１：
2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（1.23 g；参考例７）、tert-ブタノール(9 mL）、THF(9 mL）、Boc2O（2.34 g）およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(131 mg）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から９／１）で精製し、化合物II（1.21 g）を得た。
工程(ii)：
氷冷したイソプロピルマグネシウムブロミド(630 μL, 2.0 M in THF)とTHF(3.5 mL)の混合物に、n-ブチルリチウム(1.5 mL, 1.6 M in ヘキサン)を滴下し、30分間攪拌した。反応溶液を-40℃にして、化合物II(300 mg)のTHF(2.0 mL)溶液を滴下し、40分間攪拌した。次いで化合物III(231 mg)のTHF(1.5 mL)溶液を滴下し、徐々に室温に昇温させた後、終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／７から５／５）で精製し、化合物IV(119 mg)を得た。
工程(iii)：
化合物IV(119 mg)、ジクロロメタン(2.0 mL)およびTFA(2.0 mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて減圧濃縮し、化合物Vを得た。
工程(iv)：
工程(iii)で得た化合物V、ＤＭＦ(3.8 mL)、化合物VI(76 mg)、ＷＳＣ・ＨＣｌ(145 mg)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(116 mg)およびトリエチルアミン（211 μL）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジエチルエーテル/酢酸エチルで洗浄し、表題化合物VII(71 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 1H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 4H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.18 (br s, 1H), 2.26 (br s, 2H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.24-4.26 (m, 1H), 5.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
実施例３８２〜３９０：
実施例３８１と同様にweinrebアミドを用いた反応により、実施例３８２から実施例３９０を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例３９１：
2-クロロ-4-[(2-クロロ-3-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
水冷した化合物Ｉ（5.00 g）の塩化メチレン（50 mL）溶液に、オキサリルクロライド（3.23 mL）を加え、次いでDMF（214 μL）を滴下した。室温で終夜攪拌後、反応溶液を濃縮し、粗生成物の化合物IIを得た。
工程(ii)：
氷冷した、工程(i)で得た化合物IIのテトラヒドロフラン（40 mL）溶液に、カリウム tert−ブトキシド（4.77 g）のテトラヒドロフラン（10.0 mL）溶液をゆっくり加えた後、1時間撹拌した。反応溶液を氷水へ加えた後、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝9／1）で精製し、化合物III（5.38 ｇ）を得た。
工程(iii)：
氷冷したイソプロピルマグネシウムクロリド（410 μL、2.0 Mテトラヒドロフラン溶液）とテトラヒドロフラン（4.0 mL）の混合物に、n-ブチルリチウム（1.03 mL、1.6 Mヘキサン溶液）を加え、10分間攪拌した。この溶液を-45℃へ冷却した後、化合物III（600 mg）のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液を加え、1時間攪拌した。次いで、化合物IV（275 mg）を加えた。徐々に室温に昇温させた後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）で精製し、化合物V（36 mg）を得た。
工程(iv)：
化合物V（36 mg）に4Ｎ塩酸-1,4-ジオキサン溶液（2 mL）を加え、50℃で4時間攪拌後、減圧濃縮して化合物VI（30 mg）を得た。
工程(v)：
化合物VI（30 mg）、ＤＭＦ（1.0 mL）、化合物VII（21 mg）、WSC・HCl（39 mg）、HOBt・H2O（31 mg）およびトリエチルアミン（86 μL）の混合物を、室温で72時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム/メタノール＝9／1）で精製し、表題化合物VIII（17 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (brs, 1H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 6H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.20 (brs, 1H), 2.30 (brs, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 6.44-6.50 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H)
実施例３９２〜３９７：
実施例３９１と同様にweinrebアミドを用いた反応により、実施例３９２から３９７を製造した。
Figure 0005764133
実施例３９８：
6-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ニコチンアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（3 g）、DMF（30 mL）、WSC・HCl（5.69 g）、HOBt・H2O（4.55 g）およびN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（2.90 g）およびトリエチルアミン（12.4 mL）の混合物に室温で終夜撹拌した後、反応溶液に飽和重曹水を加え、トルエンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）で精製し、化合物II（3.67 g）を得た。
工程(ii):
氷冷した化合物II（500 mg）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、フェニルマグネシウムクロリド(3.1 ｍＬ、1 Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。30分間撹拌後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝4／1）で精製し、化合物III（499 mｇ）を得た。
工程(iii):
化合物III（100 mg）、化合物IV（64 mg）、酢酸パラジウム（9 mg）、Xantphos（44 mg）、炭酸ナトリウム（61 mg）およびシクロペンチルメチルエーテル（4.0 mL）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、70℃で48時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製し、表題化合物V（54 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (br s, 1H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 6H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.23 (brs, 1H), 2.30 (brs, 2H), 4.25-4.30 (m, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.63 (tt, 1H, J = 7.4, 1.5 Hz), 8.05-8.09 (m, 2H), 8.11 (dd, 1H, J = 8.0, 0.7 Hz), 8.28 (dd, 1H, J = 8.0, 2.2 Hz), 9.07 (dd, 1H, J = 2.2, 0.7 Hz).
実施例３９９：
6-ベンゾイル-2-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ニコチンアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（400 mg）の1,2-ジクロロエタン（6.0 mL）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（684 mg）を加え、40℃で終夜攪拌した。さらにｍ−クロロ過安息香酸（342 mg）を加え40℃で5時間攪拌した後、室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、1時間攪拌し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製し、化合物IIを得た。
工程（ii）:
工程(i)で得られた化合物IIの1,2-ジクロロエタン（2.0 mL）溶液にオキシ塩化リン（750 μＬ）を加え、60℃で終夜攪拌した後、反応液を氷冷した飽和重曹水へ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝3／1）で精製し、化合物III（100 mｇ）を得た。
工程（iii）:
化合物III（100 mｇ）、化合物IV（63.8mg）、酢酸パラジウム（8.7mg）、Xantphos(44.2mg)、炭酸ナトリウム（44.2mg）およびシクロペンチルメチルエーテル（3.8ｍL）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、70℃で2日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製し、表題化合物V(54ｍｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (br s, 1H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 6H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.22 (br s, 1H), 2.32 (br s, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.01-8.13 (m, 3H), 8.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz)
実施例４００：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-イソブチルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（10 g）、炭酸カリウム（7.46 g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（72 mL）の混合物にベンジルブロマイド（5.16 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物として化合物II（14.86 g）を得た。
工程(ii)：
工程(i)で得られた化合物II（14.86 g）、2-フルオロフェニルボロン酸（6.04 g）、炭酸セシウム（35.16 g）およびトルエン（170 mL）およびPEPPSITM・IPr（1.22 g）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。次いで80℃で終夜攪拌した後、反応溶液に酢酸エチルを加えて、セライトろ過し、ろ液を飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝7／3）で精製し、化合物III（8.93 g）を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III（2.00 g）とN,N-ジメチルアニリン（6.9 mL）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、塩化アルミニウム（2.20 g）のジクロロメタン（24 mL）溶液をゆっくり滴下した。2時間攪拌後、1N塩酸で反応溶液を酸性にした後、徐々に室温まで昇温させた。有機層を1N塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝3／1）で精製し、化合物IV（1.00 g）を得た。
工程(iv)：
氷冷した化合物IV（440 mg）とピリジン（640 μL）のジクロロメタン（3.2 mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（290 μL）を加えた。1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V（648 mg）を得た。
工程(v)：
室温の化合物V（100 mg）、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム（13 mg）およびテトラヒドロフラン（0.7 mL）の混合物に、イソブチルジンクブロマイド（1 mL、0.5Mテトラヒドロフラン溶液）を加え、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝9／1）で精製し、化合物VI（62 mg）を得た。
工程(vi):
化合物VI（62 mg）、2Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍL）およびメタノール（２ｍL）の混合物を60℃で２時間攪拌した。反応混合物に１N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物VII（55 mg）を得た。
工程(vii)：
化合物VII（55 mg）、ＤＭＦ（2.0 mL）、化合物VIII（45 mg）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（57 mg）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（45 mg）およびトリエチルアミン（165 μL）の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝99/1から90/10）で精製し、表題化合物IX（81 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.42 (s, 1H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.68-2.01 (m, 9H), 2.18 (brs, 1H), 2.27 (brs, 2H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22-4.29 (m, 1H), 5.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 2H)
実施例４０１〜４０３：
実施例４００と同様にして、実施例４００製造法の化合物Vに対してイソブチルジンクブロマイドに対応する有機亜鉛試薬を用いてR1aにアルキル基を導入し、実施例４０１から実施例４０３を製造した。
Figure 0005764133
実施例４０４：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（400 mg）、シクロペンチルメチルエーテル(3.0 mL)、水(300 μL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(114 mg)、炭酸ナトリウム(209 mg)、およびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(222 μL)の混合物を80℃で6時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２）で精製し、化合物II(260 mg)を得た。
工程(ii):
化合物II(62 mg)、10%パラジウム-炭素(72 mg, 50%水分)およびメタノール(7.0 mL)の混合物を、常圧の水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２）で精製し、化合物III(183 mg)を得た。
工程(iii):
化合物III(183 mg)、2Ｎ水酸化リチウム水溶液(900 μL)およびメタノール(2.7 mL)の混合物を、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IV(152 mg)を得た。
工程(iv)：
化合物IV(152 mg)、ＤＭＦ(5.3 mL)、化合物V(106 mg)、WSC・HCl(203 mg)、HOBt・H2O(162 mg)およびトリエチルアミン(295 μL)の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製した。得られた固体をヘキサン-酢酸エチル混合液で洗浄し、表題化合物VI(91 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 1H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.18 (br s, 1H), 2.28 (br s, 2H), 3.30-3.37 (m, 1H), 4.25-4.27 (m, 1H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.89 (s, 1H)
実施例４０５：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メチルベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した4-(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルフォリニウム クロライド N−ハイドレイト（4.54 g）とジクロロメタン(58 mL)の混合物に、化合物I（3.15 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液をゆっくり滴下した。1時間攪拌後、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール（4.19 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）で精製し、化合物II（4.27 g）を得た。
工程(ii)：
化合物II（4.27 ｇ）の酢酸エチル（59 mL）溶液に、塩化チオニル（3.2 mL）を滴下し、室温で30分間攪拌した後、10％水酸化ナトリウム水溶液（59 ｍL）を加えた。2時間攪拌後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III（3.09 ｇ）を得た。
工程(iii)：
‐78℃の化合物III（300 mg）のテトラヒドロフラン（3.4 ｍＬ）溶液に、n-ブチルリチウム（839 μL、1.6 Mヘキサン溶液）を滴下した。1.5時間撹拌後、化合物IV（246 mg）を加え、室温まで徐々に昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン・酢酸エチル＝4／1）で精製し、化合物V（220 mg）を得た。
工程(iv)：
化合物V（220 mg）の1,4-ジオキサン（4.0 mL）溶液に6N塩酸（4.0 mL）を加え、加熱還流下6時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物VI（204 mg）を得た。
工程(v)：
化合物VI（50 mg）のＤＭＦ（2.0 mL）溶液に、化合物VII（39 mg）、WSC・HCl（74 mg）、HOBt・H2O（59 mg）およびトリエチルアミン（108 μL）を加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム/メタノール＝9／1）で精製し、表題化合物VIII（52 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (br s, 1H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.68-2.01 (m, 8H), 2.18 (brs, 1H), 2.28 (brs, 2H), 2.49 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, 1H), 5.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H)
実施例４０６〜４０７：
実施例４０５と同様にして、実施例４０６および実施例４０７を製造した。
Figure 0005764133
実施例４０８：
5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-ピリジンカルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物II（1.0 g）、ＤＭＦ（74 mL）、化合物Ｉ(1.0 g)、ＷＳＣ・ＨＣｌ（1.92 g）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（1.53 g）およびトリエチルアミン（2.8 mL）の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III（1.45 g）を得た。
工程(ii)：
化合物III（80 mg）、トルエン（2.3 mL）、ＰＥＰＰＳＩＴＭ・ＩＰｒ（15 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸（35 mg）および炭酸セシウム（223 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物IV（32 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 1H), 1.58-1.58 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 8H), 2.22-2.26 (m, 3H), 4.22-4.24 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.34 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.94-8.95 (m, 1H)
実施例４０９〜４１１：
参考例６を用いて、実施例４０８と同様にして実施例４０９から実施例４１１を製造した。
Figure 0005764133
実施例４１２：
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（1.0 g；参考例11）、トルエン（39 mL）、ＰＥＰＰＳＩＴＭ・ＩＰｒ（262 mg）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロール-2-ボロン酸(977 mg）および炭酸セシウム（3.77 g）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100℃で3日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／３）で精製し、化合物II（1.03 g）を得た。
工程(ii)：
化合物II(1.03 g)のジクロロメタン(2.8 mL)溶液に、ＴＦＡ(2.8 mL)を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２から６／４)で精製し、化合物III(541 ｍｇ)を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III(100 mg)とDMF(3.7 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(19 mg)とヨウ化メチル(46 μL)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／３）で精製し、化合物IV(86 mg)を得た。
工程(iv)：
化合物IV（86 mg）、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(450μL)およびメタノール(1.5 mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V(65 mg）を得た。
工程(v)：
化合物V(65 mg)、ＤＭＦ(2.5 mL)、化合物VI(48 mg)、ＷＳＣ・ＨＣｌ(91 mg)、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(75 mg)およびトリエチルアミン（133 μL）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル-メタノール混合液で洗浄し、表題化合物VII(68 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.17 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.26-4.27 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.18 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 6.95-6.96 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H)
実施例４１３〜４１６：
実施例４１２の製造法の化合物IIIに対して、ヨウ化メチルに替えて対応するヨウ化アルキルまたは臭化アルキルを用いて、実施例４１２と同様にして、実施例４１３から実施例４１６を製造した。
Figure 0005764133
実施例４１７〜４２１：
実施例１１の製造法の化合物IIを用いて実施例４１２から実施例４１６と同様の方法により、実施例４１７から実施例４２１を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例４２２〜４２５：
参考例１２を用いて実施例４１２から実施例４１６と同様の方法により、実施例４２２から４２５を製造した。
Figure 0005764133
実施例４２６：
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-[(5-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（5.00 g）と1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン（3.43 g）のクロロベンゼン（100 mL）溶液に2,2'-アゾジイソブチロニトリル（319 mg）を加え、110℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、1時間攪拌した。飽和重曹水を加え、トルエンで抽出し、有機層を飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物の化合物II（14.86 g）を得た。
工程(ii)：
工程(i)で得られた化合物II（14.86 g）、炭酸カリウム（6.03 g）、テトラヒドロフラン（65 mL）およびメタノール（65 mL）の混合物を60℃で１時間攪拌し、ついで加熱還流下で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液に1N塩酸を加え、10分間攪拌した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝9／1）で精製し、化合物III（3.64 g）を得た。
工程(iii)：
-40℃の化合物III（1.00 g）、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（452 mg）およびテトラヒドロフラン（15 mL）の混合物に、イソプロピルマグネシウムクロライド（5.8 mL、2Mテトラヒドロフラン溶液）をゆっくり滴下した後、氷冷温度で1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝13／7）で精製し、化合物IV（1.15 g）を得た。
工程(iv)：
-78℃の2-ブロモ-4-メチルピリジン（90 mg）のテトラヒドロフラン（1.7 mL）溶液に、n-ブチルリチウム（260 μL、1.6Mヘキサン溶液）を滴下し、10分間攪拌した。その後、化合物IV（100 mg）を加え、0℃まで徐々に昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝7／3）で精製し、化合物V（39 mg）を得た。
工程(v)：
化合物V（39 mg）、化合物VI（20.4mg）、酢酸パラジウム（2.7mg）、Xantphos(14.1mg)、炭酸ナトリウム（19.3mg）およびシクロペンチルメチルエーテル（1.2ｍL）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、70℃で3日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝9/1）で精製し、表題化合物VII（20.8 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (brs, 1H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 6H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.17 (brs, 1H), 2.26 (brs, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
実施例４２７〜４３０：
実施例４２６と同様にして、実施例４２６製造法の化合物IVに対して、対応する有機金属種を作用させ、ケトン中間体を製造することにより、実施例４２７から実施例４３０を合成した。
Figure 0005764133
実施例４３１：
2-(シクロブトキシ)-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(50 mg；実施例400製造法の化合物IV)、DMF(1.8 mL)、シクロブチルブロミド(26 μL)、炭酸カリウム(75 mg)、およびヨウ化カリウム(1.5 mg)の混合物を100℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／３）で精製し、化合物II(68 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物II(67 mg)、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(300μL)およびメタノール(1 mL)の混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(35 mg）を得た。
工程(iii)：
化合物III(35 mg)、 DMF(1.1 mL)、化合物IV(22 mg)、WSC・HCl(43 mg)、HOBt・H2O(34 mg)およびトリエチルアミン（62 μL）の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル-メタノール混合液で洗浄し、表題化合物V(23 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 1H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 7H), 1.95-1.97 (m, 3H), 2.21-2.29 (m, 5H), 2.53-2.60 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H)
実施例４３２：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(100 mg；実施例400製造法の化合物IV)、トルエン(1.8 mL)、THF(1.8 mL)、4-テトラヒドロピラノール(56 mg)、アゾジカルボニルジピペリジン(138 mg)およびトリブチルホスフィン(135 μL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４から３／７）で精製し、化合物II(64 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物II（64 mg）、2N水酸化リチウム水溶液(260μL)およびメタノール(800 μL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(62 mg）を得た。
工程(iii)：
化合物III(62 mg)、DMF(1.8 mL)、化合物IV(36 mg)、WSC・HCl(69 mg)、HOBt・H2O(55 mg)およびトリエチルアミン（100 μL）の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物V(58 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 1H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 8H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 5H), 3.54-3.60 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.74-4.81 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 3H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
実施例４３３〜４３４：
実施例４３２と同様にして、実施例４３３から実施例４３４を合成した。
Figure 0005764133
実施例４３５：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(3-オキセタニルオキシ)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I(500 mg)のピリジン(13 mL)溶液に、トシルクロライド(1.54 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４から３／７）で精製し、化合物II(1.31 g)を得た。
工程(ii)：
化合物III(100 mg；実施例400製造法の化合物IV)、DMF(3.7 mL)、化合物II(125 mg)、炭酸カリウム(151 mg)およびヨウ化カリウム(6.0 mg)の混合物を、100℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３から４／６）で精製し、化合物IV(64 mg)を得た。
工程(iii)：
化合物IV（64 mg）、２N水酸化リチウム水溶液(300μL)およびメタノール(31 mL)の混合物を50℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V(36 mg）を得た。
工程(iv)：
化合物V(36 mg)、DMF(1.1 mL)、化合物VI(23 mg)、WSC・HCl(44 mg)、HOBt・H2O(35 mg)、トリエチルアミン（64 μL）を加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をヘキサン-酢酸エチル混合液で洗浄し、表題化合物VII(30 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 6H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 3H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 2H), 5.07-5.10 (m, 2H), 5.43-5.49 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 7.18 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
実施例４３６：
2-(ベンジルオキシ)-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（100 mg；実施例400製造法の化合物III）、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(2.3 mL)およびメタノール(7.0 mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物II(100 mg）を得た。
工程(ii)：
化合物II(100 mg)、DMF(2.9 mL)、化合物III(57 mg)、WSC・HCl(109 mg)、HOBt・H2O(87 mg)およびトリエチルアミン（159 μL）の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル-メタノール混合液で洗浄し、表題化合物IV(99 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.99-1.02 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.30 (s, 1H), 1.63-1.67 (m, 5H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.00 (br s, 2H), 4.16-4.18 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.40-7.61 (m, 8H), 7.73-7.74 (m, 1H), 8.12-8.13 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
実施例４３７：
2-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-(2-ピリジニルカルボニル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I(500 mg)とジクロロメタン(4.2 mL)の混合物に、DMF(16 μL)とオキサリルクロリド(364 μL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、THF(4.2 mL)を加え、氷冷した。2-ピリジルジンクブロミド(5.0 mL, 0.5 M in THF)を滴下し、徐々に室温に昇温し終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、化合物II(166 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物II(166 mg)、トルエン(2.8 mL)、化合物III(141 mg)、酢酸パラジウム(13 mg)、Xantphos(66 mg)および炭酸ナトリウム(90mg)の混合物を、常圧一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌し、次いで90℃で3日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物IV（81 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 1H), 1.58-1.60 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.30 (br s, 2H), 4.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 8.73-8.74 (m, 1H)
実施例４３８：
5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(10 g)、テトラヒドロフラン(240 mL)およびN-ブロモスクシンイミド(171 g)の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IIを得た。
工程(ii)：
氷冷した、工程(i)で得られた化合物IIとメタノール(120 mL)の混合物にナトリウムメトキシド(174 mL, 28%メタノール溶液)を滴下し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、4N塩酸を加えた後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物III(8.13 g)を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III(8.13 g)、2-メチル-2-ブテン(99 mL)、tert-ブタノール(23 mL)およびテトラヒドロフラン(23 mL)の混合物に、リン酸二水素ナトリウム(44.8 g)、亜塩素酸ナトリウム(42.3 g)および水(23 mL)の混合物を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル‐ヘキサン混合液で洗浄し、化合物IV(4.76 g)を得た。
工程(iv)：
氷冷した化合物IV(4.76 g)、炭酸カリウム(4.16 g)およびDMF(84 mL)の混合物にヨウ化メチル(1.87 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、化合物V(3.14 g)を得た。
工程(v)：
化合物V(1.0 g)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(1.38 mL)、炭酸ナトリウム(1.04 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.13 g)、DMF(15 mL)および水(1.5 mL)の混合物を80℃で2日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、化合物VI(513 mg)を得た。
工程(vi)：
化合物VI(569 mg) 、10%パラジウム-炭素(732 mg, 50%水分)およびメタノール(34 mL)の混合物を、常圧の水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、化合物VII(584 mg)を得た。
工程(vii)：
化合物VII(120 mg）、ジクロロエタン(2.4 mL)、塩化ベンゾイル(167μL)および塩化亜鉛(196 mg)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、化合物VIII(82 mg)を得た。
工程(viii)：
氷冷した化合物VIII(82 mg）、DMF(1.5 mL)および水素化ナトリウム(20 mg)の混合物にヨウ化メチル(38μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、化合物IX(35 mg)を得た。
工程(ix)：
化合物IX(35 mg）、2N水酸化リチウム水溶液(1 mL)およびメタノール(3 mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層に4N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物X(30 mg)を得た。
工程(x)：
化合物X(30 mg）、化合物XI(28 mg)、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム(56 mg)、トリエチルアミン(62μL)およびテトラヒドロフラン(1.1 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１)で精製し、得られた固体をジエチルエーテル-酢酸エチル混合液で洗浄し、表題化合物XII(23 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 1H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 3H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.28-4.29 (m, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.46-7.59 (m, 3H), 7.79-7.81 (m, 2H)
実施例４３９：
5-ベンゾイル-1-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I（０．２５ｇ；実施例61〜62の製造法の化合物VI-2）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５２ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。次いでヨードエタン（１２０μＬ）を加え、徐々に室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物II（２６５．９ｍｇ）を得た。
工程(ii):
化合物II（２６５．９ｍｇ）、エタノール（１５ｍＬ）および２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物を50℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、1.2Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III（２２６．５ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（２２６．５ｍｇ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、化合物Ｖ（０．１５ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３４ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）の混合物を、室温で５日間攪拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、さらに逆相カラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：０．０３５％ＴＦＡ-アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ-水＝１８％から９５％）することにより、表題化合物IV（１１７．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40-1.45 (m, 4H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 6H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 6H), 4.27 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 6.02 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.78 (m, 2H)
実施例４４０：
5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（０．３０ｇ；実施例61〜62製造法の化合物VII-2）、四塩化炭素（２０ｍＬ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３０ｇ）および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（４６．３ｍｇ）の混合物を加熱還流下、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物IIを主成分とする混合物（１５１．１ｍｇ）を得た。
工程(ii):
工程(i)得られた化合物IIを主成分とする混合物（１５１．１ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（０．１４ｇ）を加え、４０℃で６．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物III（７６．８ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（７６．８ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）および２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ）の混合物を40℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、1.2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IV（８３．６ｍｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（８３．６ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、化合物ＶＩ（５０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１０ｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を室温で５日間攪拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物V（８５．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 6H), 1.94-1.98 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.04 (m, 1H)
実施例４４１：
2-クロロ-4-[(2-フルオロフェニル)アセチル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
氷冷した化合物I(5.0 g)とジクロロメタン(50 mL)の混合物に、DMF(214 μL)とオキサリルクロリド(3.23 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、THF(40 mL)を加え、氷冷した。これにtert-ブトキシ カリウム(4.77 g)のTHF(10 mL)を滴下したのち、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、化合物II(5.38 g)を得た。
工程(ii)：
氷冷したイソプロピルマグネシウムブロミド(410 μL, 2.0 M in THF)とTHF(1.5 mL)の混合物に、n-ブチルリチウム(1.0 mL, 1.6 M in ヘキサン)を滴下し、10分間攪拌した後、-40℃とした。化合物II(200 mg)のTHF(2.0 mL)溶液を反応溶液に滴下し、40分間攪拌した。次いで化合物III(325 mg)のTHF(1.1 mL)溶液を反応溶液に滴下した後、室温に徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２）で精製し、化合物IV(48 mg)を得た。
工程(iii)：
化合物IV(48 mg)をジクロロメタン(2.0 mL)溶液に、TFA(1.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物Vの粗生成物を得た。
工程(iv)：
工程(iii)で得た化合物Vの粗生成物(65 mg)、ＤＭＦ(1.7 mL)、化合物VI(35 mg)、WSC・HCl(67 mg)、HOBt・H2O(53 mg)およびトリエチルアミン（97 μL）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物VII（16 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.59 (br s, 2H), 1.76-1.83 (m, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 6.48-6.50 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H)
実施例４４２：
2-シクロプロピル-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.0 g)、トルエン(8.0 mL)、PEPPSITM・IPr(136 mg)、2-フルオロフェニルボロン酸(617 mg)および炭酸セシウム(3.92 g)の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。次いで100℃で2日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／３）で精製し、化合物II（498 mg）を得た。
工程(ii)：
化合物II(129 mg)、シクロペンチルメチルエーテル(1.8 mL)、水(0.2 mL)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(69 mg)、酢酸パラジウム(20 mg)、Xantphos(84 mg)および炭酸カリウム(183 mg)の混合物を、100℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２）で精製し、化合物III（21 mg）を得た。
工程(iii)：
化合物III（21 mg）、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(1.0 mL)およびメタノール(3.0 mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物IV(15 mg）を得た。
工程(iv)：
化合物IV(15 mg)、ＤＭＦ(1.0 mL)、化合物V(11 mg)、WSC・HCl(20 mg)、HOBt・H2O(16 mg)およびトリエチルアミン（29 μL）の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、表題化合物VI(12 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.77-0.81 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 4H), 4.28-4.30 (m, 1H), 6.14-6.16 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.59 (m, 3H)
実施例４４３：
4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
-78℃のテトラメチルピペリジン(1.8 mL)のTHF(10 mL)溶液にn-ブチルリチウム(4.1 mL, 2.64 M in ヘキサン)を滴下し、1.5時間攪拌した。次いで化合物I(1.0 g)の THF(10 mL)溶液を反応溶液に滴下した。1.5時間攪拌したのち、メトキシメチルクロリド(530 μL)のTHF(3.0 mL)溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させ終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を4N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II(966 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物II(966 mg)、アセトン(12 mL)、炭酸カリウム(1.03 g)およびヨウ化メチル(464 μL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から９／１）で精製し、化合物III(675 mg)を得た。
工程(iii)：
化合物III(670 mg)、トルエン(12 mL)、PEPPSITM・IPr(333 mg)、2-フルオロフェニルボロン酸(412 mg)、炭酸セシウム(2.40 g)およびヨウ化カリウム(1.22 g)の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで60℃で３日間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／３）で精製し、化合物IV(62 mg)を得た。
工程(iv)：
化合物IV(62 mg)、２Ｎ水酸化リチウム水溶液(1.0 mL)およびメタノール(3.0 mL)の混合液を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V(62 mg)を得た。
工程(v)：
化合物V(62 mg)、DMF(2.1 mL)、化合物VI(41 mg)、WSC・HCl(79 mg)、HOBt・H2O(63 mg)およびトリエチルアミン(114 μL)の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジエチルエーテル-酢酸エチル混合液で洗浄し、表題化合物VII(30 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 1H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 6H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.17 (br s, 1H), 2.26 (br s, 2H), 3.07 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.25-4.27 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.79 (s, 1H)
実施例４４４：
5-ベンゾイル-3-シアノ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I（１．８０ｇ；参考例１３）、ジクロロメタン（３７ｍＬ）、ベンゾイルクロライド（２．６２ｍＬ）および塩化亜鉛（３．０７ ｇ）の混合物を加熱還流下で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物IIを（１．０８ ｇ）を得た。
工程(ii)
化合物II（１．０８ｇ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、ヨードメタン（０．３８ｍＬ）および水素化ナトリウム（２６８ ｍｇ）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物IIIを（８０７ ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（３９１ ｍｇ）、1-メチル-2-ピロリドン（１４ｍＬ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（386ｍｇ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルフェニル（４０７ｍｇ）およびシアン化亜鉛（１９８ ｍｇ）の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物IVを（１７４ｍｇ）を得た。
工程(iv):
化合物IV(７６．８ｍｇ)、メタノール(2.5ｍＬ)および水(2.5ｍＬ)の混合物に水酸化ナトリウム（５２ ｍｇ）を加え、５０℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に１．２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V（１４８ｍｇ）を得た。
工程(v)：
化合物V（７６．８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、化合物VI（１４６ ｍｇ）、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム（２２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物VII（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.35 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 4H), 1.72-1.73 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 3H), 2.11 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95-3.96 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H)
実施例４４５：
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(2-メチルベンゾイル)ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.00 g)、ジメチルスルホキシド(10 mL)、酢酸カリウム(1.00 g)、ビス(ネオペンチル グリコラート)ジボロン (1.02 g)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム (0.21 g)の混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過後、ろ液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し化合物II(756.3 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物II（0.15 g）、トルエン（2 mL）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）（30 mg）、2-メチルベンゾイルクロライド(0.08 g）およびリン酸カリウム水和物（0.24 g）の混合物を窒素雰囲気下、加熱還流下で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、さらに逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．０３５％ＴＦＡ−アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ−水＝１６％から９５％）で精製し、表題化合物IV（7.6 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 1H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 6H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H)
実施例４４６〜４４８：
実施例４４５と同様にして実施例４４６から実施例４４８を製造した。
Figure 0005764133
実施例４４９〜４８０：
実施例６１〜６２と同様の方法で実施例４４９から実施例４８０を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例４８１〜５０５：
参考例９の化合物を用いて、実施例６１〜６２と同様の方法で実施例４８１から実施例５０５を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５０６〜５１２：
参考例１０の化合物を用いて、実施例６１〜６２と同様の方法で実施例５０６から５１２を製造した。
Figure 0005764133
実施例５１３〜５１６：
参考例１３の化合物を用いて、実施例６１〜６２と同様の方法で実施例５１３から５１６を製造した。
Figure 0005764133
実施例５１７〜５２８：
実施例６１および実施例６２と同様の製造法により、実施例５１７から実施例５２８を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５２９〜５４９：
参考例９を用いて、実施例６１および実施例６２と同様の製造法により、実施例５２９から実施例５４９を合成した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５５０〜５５２：
実施例４４４と同様の製造法により、実施例５５０から実施例５５２を製造した。
Figure 0005764133
実施例５５３〜５５９：
実施例１１９、実施例９６および実施例１０６と同様の製造法により、実施例５５３から実施例５５９を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５６０〜５６９：
実施例３９１と同様にweinrebアミドを用いた製造法により、実施例５６０から実施例５６９を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５７０〜５７３：
実施例１１９の製造法の化合物IIを用いて、実施例３９１と同様にweinrebアミドを用いた製造法により、実施例５７０から実施例５７３を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５７４〜５７７：
参考例１の製造法の化合物Iを用いて、実施例３９１と同様にweinrebアミドを用いた製造法により、実施例５７４から実施例５７７を製造した。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
実施例５７８：
4-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.3 g；実施例96の化合物IV)、トルエン(50 mL)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.5 g)、酢酸パラジウム(113 mg)、Xantphos(197 mg)および炭酸ナトリウム(1.08 g)の混合物を一酸化炭素雰囲気下(45 psi)、80℃で48時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝2/3から1/2）で精製し、化合物II(900 mg)を得た。
工程(ii)：
-70℃の1,3-ジフルオロベンゼン(295 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にn-ブチルリチウム(1.0 mL, 2.5 M in ヘキサン)を滴下し、-30℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を-70℃に冷却した後、化合物II(100 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液を滴下し、徐々に昇温したのち、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル/水＝36/64から66/34）で精製し、表題化合物III(42 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.57 (brs, 3H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 4H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.17 (brs, 1H), 2,27 (brs, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H)
実施例５７９〜５８３：
実施例５７８と同様の製造法により、実施例５７９から実施例５８３を合成した。
Figure 0005764133
実施例５８４〜５８５：
実施例１１９の化合物IVを用いて実施例５７８と同様の製造法により、実施例５８４および実施例５８５を合成した。
Figure 0005764133
実施例５８６：
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(2.0 g)、DMF(24 mL)、炭酸セシウム(7.0 g)およびクロロジフルオロ酢酸メチル(2.3 mL)の混合物を50℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２）で精製し、化合物II(392 mg)を得た。
工程(ii)：
化合物II(392 mg)、2Ｎ水酸化リチウム水溶液(1.8 mL)およびメタノール(5.4 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物III(270 mg)を得た。
工程(iii)：
化合物III(270 mg)、DMF(8.6 mL)、化合物IV(173 mg)、WSC・HCl(330 mg)、HOBt・H2O(263 mg)およびトリエチルアミン(480μL)の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮したのち、残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物V(393 mg)を得た。
工程(iv)：
化合物V（50 mg）、トルエン（1.1 mL）、PEPPSITM・IPr（4 mg）、2-フルオロフェニルボロン酸(17 mg）および炭酸セシウム（106 mg）の混合物を、常圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で15分間攪拌した。次いで100℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１）で精製し、表題化合物VI(26 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 1H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 6H), 1.94-1.96 (m, 2H), 2.24 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 6.72 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
実施例５８７〜５８８：
実施例５８６と同様の製造法により、実施例５８７および実施例５８８を合成した。
Figure 0005764133
実施例５８９：
3-シクロプロピル-5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
Figure 0005764133
工程(i)：
化合物I(1.0 g；実施例438の化合物V）、ジクロロエタン(16 mL)、塩化 2-フルオロベンゾイル(1.2 mL)および塩化亜鉛(1.34 g)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、化合物II(404 mg)を得た。
工程(ii)：
氷冷した化合物II(404 mg）、DMF(6.2 mL)および水素化ナトリウム(81 mg)の混合物にヨウ化メチル(154μL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、化合物III(378 mg)を得た。
工程(iii)：
化合物III(150 mg)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(126 mg)、酢酸パラジウム(30 mg)、n-ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(71 mg)、炭酸セシウム(431 mg)、トルエン(4.0 mL)および水(0.4 mL)の混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０から８／２)で精製し、化合物IV(162 mg)を得た。
工程(iv)：
化合物IV(162 mg）、2N水酸化リチウム水溶液(1 mL)およびメタノール(3 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に4N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物V(110 mg)を得た。
工程(v)：
化合物V(110 mg）、化合物VI(96 mg)、ヨウ化 2-クロロ-1-メチルピリジニウム(196 mg)、トリエチルアミン(214μL)およびテトラヒドロフラン(3.8 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／０から９／１)で精製し、表題化合物VII(98 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.66 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 7H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.28-4.29 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.79-6.80 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H)
実施例５９０〜５９２：
実施例５８９と同様の製造法により、実施例５９０から実施例５９２を合成した。
Figure 0005764133
実施例５９３〜５９５：
実施例４３８と同様の製造法により、実施例５９３から実施例５９５を合成した。
Figure 0005764133
上記実施例化合物に加えて、下記表に例示される化合物も本発明に包含される。
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
Figure 0005764133
試験例１：培養ヒト脂肪細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験
４８穴細胞培養プレートに正常ヒト前駆脂肪細胞（ＨＰｒＡＤ−ｖｉｓ、Ｃａｍｂｒｅｘ社製）を播種し、キット添付のプロトコールに従って分化誘導を行った。分化誘導９−１１日目の細胞の培地を、１００ｎＭ ［１，２−３Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社製）、０．５％ジメチルスルホキシドおよび被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはジメチルスルホキシドのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社製）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［３Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））
ＩＣ50値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ50値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ50値を測定した。
その結果を以下の表８３に示す。
Figure 0005764133
試験例１より、本発明化合物群はヒトにおいて１１βＨＳＤ１活性を阻害し、コルチゾール産生を抑制することが期待される。
試験例２：マウス脂肪初代培養細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験
９〜１１週齢のＩＣＲ系雄マウス（日本エスエルシー社）１０匹分の腸間膜および睾丸周囲に付着した脂肪組織（以下、内臓脂肪組織と記す。）を、リン酸緩衝液（０．２０ｇ／Ｌ ＫＣｌ、０．２０ｇ／Ｌ ＫＨ2ＰＯ4、８．００ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、２．１６ｇ／Ｌ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、１００ユニット／ｍｌペニシリン（ギブコ社）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ギブコ社）、２５０ｎｇ／ｍｌアンフォテリシン（ギブコ社））約１００ｍｌに浸し、室温で洗浄した。
上記で摘出された内臓脂肪組識を、コラゲナーゼ（タイプII、シグマ社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１ｍｇ／ｍｌ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース及び５８４ｍｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン含有、ギブコ社）約５０ｍｌ中でハサミを用いて約５ｍｍ角に細断した。次いで、これを３７℃で３０分間振とう（約１７０ｒｐｍ）し、ナイロンメッシュ（８０Ｓ［目の大きさが２５０μｍ］、三紳工業社）で濾過し、濾液（細胞懸濁液）を回収した。当該濾液を室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を得た。この沈査を、ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳと記す。）（ギブコ社）、アスコルビン酸（和光純薬工業社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１０％、２００μＭ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース及び５８４ｍｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン含有、ギブコ社、以下、ＦＢＳ含有培地と記すこともある。）３０ｍｌに懸濁し、懸濁液をナイロンメッシュ（４２０Ｓ［目の大きさが２５μｍ］、三紳工業社）で濾過した。濾液を回収し、室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を再度ＦＢＳ含有培地３０ｍｌに懸濁した。当該懸濁液について、遠心分離、液層除去、ＦＢＳ含有培地に懸濁するという操作を更に２回、前記と同様に行い、懸濁液９０ｍｌを調製した。当該懸濁液を細胞培養用フラスコ（接着細胞用Ｔ１５０、岩城硝子社）に３０ｍｌずつ分注し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始５〜６時間後に培地を除き、フラスコの器壁を１５ｍｌの前記リン酸緩衝液で洗浄した。洗液を除き、当該洗浄操作を再度行った後、リン酸緩衝液を除き、３０ｍｌのＦＢＳ含有培地をフラスコに添加し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始１日あるいは２日後に培地を除き、１５ｍｌのリン酸緩衝液でフラスコの器壁を１回洗浄した後、当該フラスコにトリプシン−エチレンジアミン四酢酸（以下、トリプシン−ＥＤＴＡと記す。）溶液（０．０５%トリプシン、０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａ、ギブコ社）を細胞が浸る程度に添加し、３７℃で５分放置した。これに、ＦＢＳ含有培地をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液の約１０倍量添加し、細胞懸濁液を得た。
細胞懸濁液中の細胞数を血球計算盤を用いて測定し、１．４×１０5細胞／ｍｌになるようにＦＢＳ含有培地を加えることにより当該細胞懸濁液を希釈した。このようにして得られた希釈液を４８穴プレート（接着細胞培養用、岩城硝子社）に１ウェルあたり３００μｌずつ分注し、５％ＣＯ2存在下、３７℃にて１〜２日間培養した。４８穴プレートの各ウェルから培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン（シグマ社）、０．２５μＭデキサメサゾン（和光純薬工業社）、０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（シグマ社）及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2（Ｃａｙｍａｎ社）を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加して５％ＣＯ2存在下、３７℃にて３日間培養した。次いで、各ウェルの培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加し、２日間培養した。更に各ウェルの培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加し、２日間培養した。
上記のとおり分化誘導を行った脂肪細胞の培地を、１００ｎＭ ［１，２−３Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社）および０．５％ジメチルスルホキシド、被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはジメチルスルホキシドのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［３Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））
ＩＣ50値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ50値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ50値を測定した。その結果を以下の表８４に示す。
Figure 0005764133
試験例３：糖尿病／肥満モデルマウスへの１１βＨＳＤ１阻害剤の投与
実施例記載の方法で得ることが出来る１１βＨＳＤ１阻害剤の糖尿病／肥満モデルマウスに対する薬理評価は、以下の方法により行うことができる。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア社）に高脂肪食（Ｄ−１２４９２、リサーチダイエット社）を２週間から８ヶ月間負荷すると、高血糖、高インスリン、耐糖能異常、および肥満が誘導される。このようにして作製した糖尿病／肥満モデルマウスに対して、１ｋｇ体重あたり０．１−１００ｍｇの１１βＨＳＤ１阻害剤を、０．５％メチルセルロース♯４００溶液（ナカライテスク社製）を溶媒として、１日１回あるいは２回経口ゾンデを用いて投与する。投与１−８週間後に被験マウスの静脈血を採取し、血清あるいは血漿中に含まれる糖、インスリンの濃度を測定する。経口糖負荷試験を実施する際には、１８時間以上絶食したマウスに２０−３０％グルコース溶液を１ｋｇ体重あたり１０ｍＬの用量で経口投与し、投与１５分から３時間まで経時的に尾静脈から採血する。血液中に含まれる糖、インスリン濃度の経時変化から、曲線下面積値（ＡＵＣ）を計算する。対照群として、前記１１βＨＳＤ１阻害剤を含むメチルセルロース溶液の代わりにメチルセルロース溶液のみを投与した群についても同様な試験を行う。供試化合物投与群における血糖値、インスリン値およびＡＵＣ値が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が糖尿病改善作用、インスリン抵抗性改善作用を有することが判定できる。
また、投与期間中の被験マウスの体重を測定し、供試化合物投与群における体重が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が抗肥満作用を有することが判定できる。
さらに、投与終了後の被験マウスの内臓脂肪、具体的には腸間膜脂肪、副睾丸周囲脂肪および後腹膜脂肪の重量を測定する。供試化合物投与群における各脂肪重量が、対照群と比較して統計学的に有意に低いことを確認することによって、当該供試化合物が内臓脂肪蓄積抑制作用、または内臓脂肪減少作用を有することが判定できる。
試験例４：ラット嗅球摘出モデルを用いたオープンフィールド試験
本試験は抗うつ活性の評価系として汎用されている。8週齢のWister系雄性ラットを使用した。麻酔下でラット頭部の左右嗅球を吸引、除去した後、頭皮を縫合して嗅球摘出（OB）ラットを作製した。偽手術群として、嗅球を吸引、除去せずに頭皮切開のみで縫合したshamラットを作製した。OBラットおよびshamラット作製後、個別飼育で1週間の回復期間をおいた後に、0.5% methyl cellulose(MC)に懸濁した本発明化合物または溶媒（MC）を2週間反復経口投与した。投与最終日に以下のようにオープンフィールド試験を実施した。すなわち、暗条件下に1時間以上被験動物を馴化させ、本発明化合物または溶媒(MC)投与2時間後に照度2000luxに調整したオープンフィールド上での5分間の自発運動量を計測した。自発運動量の指標にはラインクロス数を用いた。Shamラットと比較してOBラットの自発運動量は増加する。この増加した自発運動量の抑制率により抗うつ作用を評価する。
試験例５：マウス物体認識試験における認知機能増強作用
13-15gのSlc:ddYマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いた新奇物体認識試験において、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明化合物を第一試行前に投与し、第二試行における記憶増強作用を評価する。
本発明化合物は医薬品として良好な物性を有する。当該物性としては、例えば代謝安定性を挙げることができ、代謝安定性については、例えば試験例６に記載の方法、その他公知の方法により測定することができる。
試験例６：代謝安定性試験
化合物の100μMジメチルスルホキシド溶液(10μＬ)をアセトニトリル(90μL)と混合した。さらにアセトニトリルで10倍希釈した。この液（5μL）にCofactor液(NADPH 220mg、25mMリン酸緩衝液(pH 7.4)40.5mＬから調製した液)を250μL添加混合した(これを「中間希釈液」と呼ぶ)。
“反応サンプル”は、中間希釈液（50μL）とミクロソーム溶液（50μＬ）を混合し、37℃で30分間振とうしながらインキュベートし、2ウェル調製した。“未反応サンプル”は、中間希釈液（50μL）にミクロソーム溶液（25mM リン酸緩衝液(pH 7.4) 50mＬ、肝ミクロソーム0.5mＬ（ヒトあるいはラット約20mg protein/ml、Xenotech社製）から調製した溶液）を添加せずに同様にインキュベートし、2ウェル調製した。
インキュベート終了後、“反応サンプル”、“未反応サンプル”の各ウェルに対してメタノール（400μＬ）を添加した。“未反応サンプル”のウェルに、メタノール添加後、ミクロソーム溶液50μＬを加え、室温で15分間以上放置した。
各ウェルを除タンパクし、4℃で1時間静置した。次いで、遠心した上清をLC-MS/MS (Agilent社製HPLC、MDS Sciex社製API3000)で分析した。“反応サンプル”2ウェル及び“未反応サンプル”2ウェルの計4ウェルを測定し、各クロマトピーク面積値の相加平均値を算出した。これらを式：-Ln(“反応サンプル”相加平均値÷“未反応サンプル”相加平均値)/30/0.1により化合物のクリアランス(mL/min/mg protein)を算出した。
本発明化合物は、11βHSD1阻害薬として有用である。

Claims (36)

  1. 式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩。
    Figure 0005764133
     ［式中、Ａは、Ｃ６−１０アリーレン、または下記群：
    Figure 0005764133
     で表される群から選択される５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレンであり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、
    （１）水素原子、
    （２）重水素原子、
    （３）ハロゲン原子、
    （４）シアノ基、
    （５）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
    （ａ）１〜３個のハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
    （ｅ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の複素環で置換されていてもよい。）、
    （６）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
    （ａ）１〜３個のハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または
    （ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
    （７）Ｃ３−６シクロアルキル基、
    （８）Ｃ３−６シクロアルコキシ基、
    （９）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する３員〜７員の複素環オキシ基、または
    （１０）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基であり；
    Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の複素環基、またはＣ１−６アルキル基（該アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシで置換されていてもよい。）であり、
    ここにおいて、Ｒ ２ における置換されていてもよいＣ ６−１０ アリール基、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ ７−１６ アラルキル基、および置換されていてもよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の複素環基の置換基が、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）シアノ基、
    （３）Ｃ １−４ アルキル基（該基は、
    （ａ）１〜３個のハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ １−４ アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （ｃ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、
    （ｄ）Ｃ ３−６ シクロアルコキシ、または
    （ｅ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の複素環基で置換されていてもよい。）、
    （４）Ｃ １−４ アルコキシ基（該基は、
    （ａ）１〜３個のハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ １−４ アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    （ｃ）Ｃ ３−６ シクロアルキル、または
    （ｄ）Ｃ ３−６ シクロアルコキシで置換されていてもよい。）、
    （５）Ｃ ３−６ シクロアルキル基、
    （６）Ｃ ３−６ シクロアルコキシ基（該基は、Ｃ １−４ アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （７）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の複素環基、
    （８）５員〜７員の環状アミノ基、
    （９）Ｃ １−４ アルキルチオ基、または
    （１０）Ｃ １−４ アルキルスルホニル基であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｎは、０〜２の整数である。］
  2. Ａが、１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  3. Ａが、１，４−フェニレンである、請求項２に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  4. Ａが、下記群：
    Figure 0005764133
     で表される群から選択される５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  5. Ａにおける５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレンが、下記群：
    Figure 0005764133
     で表される群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  6. Ｒ１ａが、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）シアノ基、
    （３）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
    （ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
    （ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （４）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、
    （ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
    （ｂ）Ｃ１−４アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （５）Ｃ３−６シクロアルキル基、
    （６）Ｃ３−６シクロアルコキシ基、
    （７）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する３員〜７員の複素環オキシ基、または
    （８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  7. Ｒ１ａが、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である、請求項６に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  8. Ｒ１ｂが、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１−４アルキル基、
    （３）Ｃ１−４アルコキシ基、または
    （４）Ｃ３−６シクロアルキル基である、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  9. Ｒ１ｂが、水素原子である、請求項８に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  10. Ｒ１ｂが、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基である、請求項８に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  11. Ｒ１ｃが、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基である、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  12. Ｒ１ｃが、水素原子である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  13. Ｒ１ｃが、Ｃ１−４アルキル基である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  14. Ｒ２が、
    （１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）シアノ、
    （ｃ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
    １〜３個のハロゲン原子、または
    Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （ｄ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
    １〜３個のハロゲン原子、または
    Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
    （ｆ）５員〜７員の環状アミノ基からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
    １〜３個のハロゲン原子、または
    Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、および
    （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、
    １〜３個のハロゲン原子、または
    Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の基で置換されていてもよい。）、
    （３）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、
    １〜３個のハロゲン原子、または
    Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、
    １〜３個のハロゲン原子、または
    Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、および
    （ｅ）５員〜７員の環状アミノからなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい。）、または
    （４）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和複素環基である、請求項１〜請求項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  15. Ｒ２が、Ｃ６−１０アリール基、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基（これらの基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
    （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  16. Ｒ２における５員もしくは６員の単環式へテロアリール基が、下記群：
    Figure 0005764133
     から選択される１の基である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  17. 式（１）で表される化合物が、下記式：
    Figure 0005764133
     で表される化合物である、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  18. 式（１）で表される化合物が、下記式：
    Figure 0005764133
     で表される化合物である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  19. 式（１）で表される化合物が、下記式：
    Figure 0005764133
     で表される化合物である、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  20. 式（１）で表される化合物が、下記式：
    Figure 0005764133
     で表される化合物である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  21. Ｒ１ａが、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）シアノ基、
    （３）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
    （ａ）１〜３個のハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−４アルコキシ、
    （ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）Ｃ３−６シクロアルコキシ、または
    （ｅ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の複素環で置換されていてもよい。）、
    （４）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
    （５）Ｃ３−６シクロアルキル基であり；
    Ｒ１ｂが、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
    Ｒ１ｃが、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基である、請求項１７〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  22. Ｒ１ａが、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
    （ａ）１〜３個のハロゲン原子、または
    （ｂ）Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
    （４）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  23. Ｒ１ｂが、水素原子である、請求項２１または請求項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  24. Ｒ１ｃが、Ｃ１−４アルキル基である、請求項２１〜請求項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  25. Ｒ１ｃが、メチル基である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  26. 以下の化合物群：
    5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-5-(2-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-5-(3-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(4-クロロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-(2-メトキシベンゾイル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-(3-メトキシベンゾイル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-(4-メトキシベンゾイル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-クロロ-5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-ベンゾイル-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-5-(3-メトキシベンゾイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-5-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-(3-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2,3-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-(2-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-クロロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-[3-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-3-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-シアノベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[(5-メチル-2-チエニル)カルボニル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-[2-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-シクロプロピル-5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(4-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(4-シアノベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(5-エトキシ-2-フルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-エトキシ-5-フルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-ベンゾイル-3-シクロプロピル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-シクロプロピル-5-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-シクロプロピル-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(4-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-エトキシ-4-フルオロベンゾイル)-3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(3-エトキシ-4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    5-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
    3-エチル-5-(3-エチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、および
    5-(3-エチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
    から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  27. 以下の化合物群：
    2-クロロ-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(2-メチルベンゾイル)ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(3-メチルベンゾイル)ベンズアミド、
    4-(2-クロロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    4-(4-エトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    2-(エトキシメチル)-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    2-エトキシ-4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
    2-エチル-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    2-エチル-4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
    4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
    4-(2,3-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    4-(2,5-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    4-(2-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    4-(2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    4-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    2-シクロプロピル-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-[2-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    4-(3-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    4-(5-フルオロ-2-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
    4-(3-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
    4-[2-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
    4-ベンゾイル-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、
    4-[3-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    2-エチル-4-(2-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、および
    4-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド
    から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  28. 以下の化合物群：
    2-クロロ-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メトキシ-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド、
    4-[(1-エチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(2-ピリジニルカルボニル)ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-(1,3-チアゾール-2-イル カルボニル)ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-2-(メトキシメチル)ベンズアミド、
    2-エチル-4-[(1-エチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-(メトキシメチル)-4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]ベンズアミド、
    2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(1-メチル-ピラゾール-5-イル)カルボニル]ベンズアミド、
    2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-(2-ピリジニルカルボニル)ベンズアミド、
    2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]ベンズアミド、
    2-エチル-4-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    4-[(3-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]-2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    2-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-4-[(4-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]ベンズアミド、
    2-エチル-4-[(5-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド、
    N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピル-4-(2-ピリジニルカルボニル)ベンズアミド、
    4-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-プロピルベンズアミド、および
    4-[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メチルベンズアミド
    から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  29. 5-ベンゾイル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  30. 3-エチル-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[(5-メチル-2-チエニル)カルボニル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  31. 2-クロロ-4-(2-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  32. 2-エチル-4-(4-フルオロベンゾイル)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]ベンズアミド
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  33. N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-2-メトキシ-4-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]ベンズアミド
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬理学上許容される塩。
  34. 請求項１〜請求項３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬組成物。
  35. 請求項１〜請求項３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するII型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤。
  36. II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、クッシング症候群、サブクリニカルクッシング症候群、緑内障、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、認知障害、認知症、アルツハイマー症、うつ、不安または躁うつ病の治療剤の製造における、請求項１〜請求項３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015111967A1 (ko) * 2014-01-23 2015-07-30 동국대학교 산학협력단 페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도
US10214508B2 (en) 2014-06-13 2019-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
KR101810378B1 (ko) * 2014-11-07 2017-12-20 론자 리미티드 균일 촉매작용에 의한 플루오로 알킬화 화합물의 제조 방법
CN109790160B (zh) 2016-09-07 2022-11-15 上海海和药物研究开发股份有限公司 吡啶并五元芳香环类化合物、其制备方法及用途
CN110229151B (zh) 2018-03-06 2021-09-10 上海海和药物研究开发股份有限公司 吲嗪类化合物、其制备方法及用途
AR117788A1 (es) 2019-01-14 2021-08-25 Pi Industries Ltd Compuestos de fenilamidina 3-sustituida, preparación y uso

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009001817A1 (ja) * 2007-06-27 2008-12-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １１β－ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物
JP2009539937A (ja) * 2006-06-16 2009-11-19 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
JP2010501578A (ja) * 2006-08-25 2010-01-21 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター
JP2010523692A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規合成物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
US7645773B2 (en) * 2006-01-18 2010-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazoles as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2610241A1 (en) 2006-11-02 2013-07-03 Shionogi & Co., Ltd. Process for production of hydroxyadamantaneamine
US8334305B2 (en) 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
ZA200904916B (en) * 2007-02-23 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
CA2685036A1 (en) 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
CN103288738B (zh) * 2007-05-18 2016-03-16 盐野义制药株式会社 具有11β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制活性的含氮杂环衍生物
JP2009040693A (ja) 2007-08-06 2009-02-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アダマンチルウレア誘導体
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
FR2937641A1 (fr) 2008-10-28 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives d'urees de tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20110088575A (ko) 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
US8933229B2 (en) 2009-11-11 2015-01-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide derivative

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539937A (ja) * 2006-06-16 2009-11-19 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
JP2010501578A (ja) * 2006-08-25 2010-01-21 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター
JP2010523692A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規合成物
WO2009001817A1 (ja) * 2007-06-27 2008-12-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １１β－ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物

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