DE4239000A1

DE4239000A1 - Verfahren zur Herstellung von Toltrazuril

Info

Publication number: DE4239000A1
Application number: DE19924239000
Authority: DE
Inventors: Heinz-Juergen Dr Wroblowsky; Josef Dr Heinrich; Fritz Doering
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1992-11-19
Filing date: 1992-11-19
Publication date: 1994-05-26

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel lung von Toltrazuril. Toltrazuril ist bekannt. Es han delt sich um die Verbindung 1-[3-Methyl-4-(4-trifluor methylmercapto-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin- 2,4,6-(1H,3H,5H)-trion.

Es ist bereits bekannt, daß man Toltrazuril in einer mehrstufigen Synthese ausgehend von Anilinen, Phosgen und Harnstoff herstellen kann (vgl. DE-OS 35 16 632).

Nachteilig bei diesem Verfahren ist der hohe technische Aufwand bei seiner Durchführung im großtechnischen Maß stab durch Isolierung der Zwischenstufen, nicht optimale Lösungsmittel, Produktverluste bei den Zwischenschrit ten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Toltrazuril, indem man

a) 4-Trifluormethylmercaptophenol mit 2-Chlor-5-nitro toluol umsetzt und das entstandene 3-Methyl-4-(tri fluormethylthiophenoxy)nitrobenzol
b) katalytisch hydriert und das entstandene 3-Methyl- 4-(trifluormethylthiophenoxy)-anilin
c) mit Phosgen zum 3-Methyl-4-(trifluormethylthio phenoxy)phenylisocyanat umsetzt und dieses
d) mit N-Methylharnstoff zu einem Gemisch aus 1- Methyl-5-(3-methyl-4-trifluormethylthio-phenoxy) phenyl-biuret und 3-Methyl-5-(3-methyl-4-trifluor methylthiophenoxy)phenyl-biuret umsetzt und dieses Gemisch
e) in Gegenwart von Natriumethylat und Dialkylcarbonat umsetzt,

dadurch gekennzeichnet, daß Stufe a) mit Hilfe von Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid und destillativer Entfernung des Reaktionswassers durchgeführt wird und die Stufen b) und c) sowie d) und e) ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.

Überraschenderweise läßt sich mit Hilfe des erfindungs gemäßen Verfahrens Toltrazuril in guter Reinheit und mit hohen Ausbeuten über alle Stufen herstellen.

Vorteilhaft bei diesem Verfahren ist, daß die einzuset zenden Zwischenprodukte auch im großtechnischen Maßstab verhältnismäßig einfach hergestellt werden können und z. T. ohne weitere Isolierung und Reinigung weiterver arbeitet werden können.

In einer ersten Stufe wird 4-Trifluormethylmercaptophe nol mit 2-Chlor-5-nitrotoluol umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lö sungsmittel. Als Säurefänger wird bevorzugt Kaliumcar bonat eingesetzt. Das durch die Ausgangskomponenten eingeschleppte Wasser wird azeotrop zusammen mit DMSO während der Reaktion abdestilliert. Die Reaktion wird zwischen 90 und 150°C bevorzugt bei Siedetemperaturen des Lösungsmittels durchgeführt. Der so erhaltene substituierte Nitro-diphenylether kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Zu der weiteren Stufe wird der Nitrodiphenylether bevor zugt in Toluol katalytisch hydriert. Als Katalysator dient z. B. Raney Nickel. Die Hydrierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C bevorzugt zwischen 80 und 100°C. Die Hydrierung erfolgt bei Drucken zwi schen 50 und 100 bar, bevorzugt zwischen 80 und 100 bar.

Nach erfolgter Hydrierung wird das bei der Reaktion ent standene Wasser azeotrop abdestilliert und die toluo lische Lösung des substituierten 4-Amino-diphenylethers ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

In der dritten Stufe wird die toluolische Lösung des 4- Amino-diphenylethers mit Phosgen umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von -10 bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur. Die Reaktion erfolgt bei Drucken von 1 bis 10 bar, bevorzugt bei Normaldruck.

Der so erhaltene substituierte Isocyanatdiphenylether wird destilliert und mit N-Methylharnstoff zum Biuret umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt in Diethylcarbonat.

Es wird bei Temperaturen von 50 bis 120°C, bevorzugt bei 80 bis 100°C gearbeitet.

Es wird bei Drucken von 1 bis 10 bar gearbeitet.

Bei dieser Reaktion entstehen die zwei Biuretisomere 1- Methyl-biuret und 3-Methylbiuret. Das Gemisch dieser Biurete kann ohne Auftrennung und Reinigung der Einzel komponenten direkt weiter in Diethylcarbonat mit Na triumethylat cyclisiert werden.

Dazu läßt man die Biuretlösung zunächst zwischen 0 und 50°C, bevorzugt bei Raumtemperatur in Gegenwart von Natriumethylat reagieren. Anschließend wird die Reak tionslösung erhitzt auf 80 bis 150°C, bevorzugt auf 100 bis 130°C.

Man erhält über alle Stufen Toltrazuril in einer Rein heit über 99,5% und einer Ausbeute von ca. 78%.

Im Vergleich dazu erhält man Toltrazuril nach dem aus DE-OS 35 16 632 bekannten Verfahren über alle Stufen in einer Reinheit von ca. 95% und einer Gesamtausbeute von ca. 68%.

Das neue Verfahren ist technisch einfacher durchführbar und liefert ein reines Produkt in hervorragender Ausbeute.

Verfahrensbeispiele Beispiel 1

In einem 2-l-Dreihalskolben mit einer 50 cm langen Ko lonne gefüllt mit Raschigringen, werden 335 g Dimethyl sulfoxid (DMSO), 194 g 4-Trifluormethylmercaptophenol und 170 g Kaliumcarbonat vorgelegt und auf 90°C auf geheizt. Innerhalb von 15 Minuten wird eine Lösung aus 172 g 2-Chlor-5-nitrotoluol in 320 g DMSO zudosiert.

Es wird auf 130°C aufgeheizt. Bei einem Druck von 130 mbar wird im Verlauf von 3 Stunden ca. 25 g Destil lat abgenommen. Anschließend wird Dimethylsulfoxid im Vakuum vollständig abdestilliert. Zum Sumpf werden 800 g Toluol gegeben. Die Salze werden abfiltriert und mit Toluol nachgewaschen. Die toluolischen Filtrate werden mit Wasser gewaschen und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Zur Ausbeutebestimmung wird das Lösungsmittel abdestil liert. Man erhält 327 g Rückstand mit einem Gehalt von 95%. Dies entspricht einer Ausbeute von 94,4%.

Beispiel 2

327 g 3-Methyl-4-(trifluormethylthio-phenoxy)nitrobenzol (∼95%ig) in 800 g Toluol wird in einem Autoklaven vor gelegt. Es werden 20 g Raney-Nickel zugegeben. Bei einem Wasserstoffdruck von 90 bar und einer Temperatur von 90°C wird hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt. Die toluolische Lösung wird am Wasserabscheider gekocht zur Entfernung des Reaktionswassers. Die getrocknete toluolische Lösung wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ein gesetzt.

Zur Ausbeutebestimmung wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält einen Rückstand von 291,4 g mit einem Gehalt von 94%. Das entspricht einer Ausbeute an 3-Methyl-4- (4-trifluormethylthio-phenoxy)-anilin von 97%.

Beispiel 3

480 g Toluol und 180 g Phosgen werden bei 0°C vorgelegt und innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 300 g (1 Mol) 3-Methyl-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-anilin in 550 g Toluol versetzt, wobei die Temperaturen auf 25°C ansteigt. Anschließend wird innerhalb 1 Stunde bis zum Siedepunkt erhitzt, wobei ab 80°C für ca. 1 Stunde weiterhin Phosgen eingeleitet wird.

Das überschüssige Phosgen wird mit Stickstoff ausge blasen, das Lösungsmittel abgezogen und das Rohprodukt destilliert.

Man erhält 316 g 3-Methyl-4-(4-trifluormethylthio-phen oxy)-phenylisocyanat mit einer ca. 99%igen Reinheit und vom Siedepunkt Kp: 162°C/2 mbar.

Beispiel 4

In einem 4-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit Tropf trichter, Thermometer und Kolonne werden 400 g Diethyl carbonat und 82 g N-Methylharnstoff vorgelegt. Bei einer Temperatur von 90°C und einem Druck von 200 mbar werden zur Wasserentfernung 50 g Destillat abgenommen. Es wird abgekühlt auf 70°C und bei dieser Temperatur werden innerhalb von 1 Stunde 330 g (98,5%ig) 3-Methyl-4-(4- trifluormethylthio-phenoxy)-phenyisocyanat zudosiert. Es werden 4 Stunden nachgerührt.

Nach dieser Zeit ist das Isocyanat vollständig umge setzt. Es haben sich 1-Methyl-5-(3-methyl-4-trifluor methylthio-phenoxy)phenyl)-biuret und 3-Methyl-5-(3- methyl-4-trifluormethylthio-phenoxy)phenyl)-biuret)) in einem Verhältnis von 3 : 1 gebildet. Ohne Zwischenisolie rung und Reinigung werden zu der Biuretlösung 330 g Di ethylcarbonat gegeben. Es wird auf 20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden innerhalb 2 Stunden 710 g Na triumethylatlösung zugegeben. Es wird 5 Stunden bei 20°C nachgerührt. Dann wird auf 110°C aufgeheizt. Gleichzei tig werden 760 g Destillat abgenommen. Zum Sumpf werden 170 g Diethylcarbonat gegeben. Es wird 10 Stunden bei 110°C nachgerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wird ein Vakuum von 100 mbar angelegt und dann wird langsam auf 75°C aufgeheizt. Dabei werden 413 g Destillat abgenommen. Zum Sumpf werden bei 70°C 730 g 20%ige Schwefelsäure gegeben und 1 Stunde nach gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wird der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Nach dem Umkristallisieren aus Isobutanol erhält man 380 g Toltrazuril mit einem Gehalt von 99,7%. Das ent spricht einer Ausbeute von 89,1% der Theorie.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Toltrazuril, indem man
- a) 4-Trifluormethylmercaptophenol mit 2-Chlor-5-nitro toluol umsetzt und das entstandene 3-Methyl-4-(tri fluormethylthiophenoxy)nitrobenzol
- b) katalytisch hydriert und das entstandene 3-Methyl- 4-(trifluormethylthiophenoxy)-anilin
- c) mit Phosgen zum 3-Methyl-4-(trifluormethylthio phenoxy)phenylisocyanat umsetzt und dieses
- d) mit N-Methylharnstoff zu einem Gemisch aus 1- Methyl-5-(3-methyl-4-trifluormethylthio-phenoxy) phenyl-biuret und 3-Methyl-5-(3-methyl-4-trifluor methylthiophenoxy)phenyl-biuret umsetzt und dieses Gemisch
- e) in Gegenwart von Natriumethylat und Dialkylcarbonat umsetzt,
dadurch gekennzeichnet, daß Stufe a) mit Hilfe von Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid und destillativer Entfernung des Reaktionswassers durchgeführt wird und die Stufen b) und c) sowie d) und e) ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.