CN101108831B - 一种托曲珠利的制备方法 - Google Patents

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一种托曲珠利的制备方法，托曲珠利即1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-3-甲基-1，3，5，-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮时，从对硝基氯苯、硫磺、硫化钠、硫酸二甲酯反应得甲硫化物经氯代物、氟代物、氨基化物、对酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、异腈酸酯、甲基脲；具体制作时：反应1：将410g甲醇，158g对硝基氯苯混合升温至全溶，滴加入硫磺、硫化钠、甲醇混合液。60-65℃保持2小时，降温，加水880g、放凉，滴加硫酸二甲酯192g，其间用氢氧化钠液调pH大于9，反应后甩滤得甲硫化物153.6g，收率91.1％。

Description

一种托曲珠利的制备方法
技术领域：
本发明属于兽药制备技术，主要提出一种制备托曲珠利的改进方法。
背景技术：
球虫病是畜禽中最为常见和侵害性最强的一种疫病，对养殖业的危害是相当严重的，加之由于该病的发生常造成机体抵抗力下降，往往伴发或继发感染各类细菌性疾病，给临床诊断及治疗带来了极大的困难，目前能控制本病的主要手段仍然是采取药物防治，现药物防治球虫病的主要问题有：所有上市药物用药后少则数日，多则1-3年，球虫很快产生抗药性，多数药物不仅对畜禽有毒副作用，且残留于肉蛋等产品中，影响产品质量和人的健康。托曲珠利属三嗪酮化合物，为新型、高效、低毒抗球虫药，对鸡柔嫩、堆型、毒害、布氏、巨型艾美尔球虫作用极强，用药后除能有效地控制盲肠球虫的发生和死亡外，甚至能使病鸡球虫卵囊全部消失，为理想的杀球虫药。本发明提出一种合成托曲珠利的一条路线。
发明内容：
为了解决现有球虫耐药性日益增强的问题，本发明提供一种托曲珠利的制备方法，使托曲珠利能够顺利地实现工业化大生产，从而有效地控制盲肠球虫的发生和死亡，甚至能杀死全部球虫卵囊。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
制备托曲珠利即1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-3-甲基-1，3，5，-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮时，它从对硝基氯苯、硫磺、硫化钠、硫酸二甲酯反应得甲硫化物经氯代物、氟代物、氨基化物、对酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、异腈酸酯、甲基脲而得到托曲珠利。
制备托曲珠利的反应化学方程式：
(1)对硝苯甲硫化物
Figure GSB00000375824900021
(2)氯代物
Figure GSB00000375824900022
(3)氨基化物
Figure GSB00000375824900023
(4)对酚
Figure GSB00000375824900024
(5)甲硝氯苯
Figure GSB00000375824900031
(6)硝苯醚
(7)氨苯醚
(8)异腈酸酯
Figure GSB00000375824900041
(9)甲基脲
Figure GSB00000375824900042
(10)托曲珠利
Figure GSB00000375824900043
反应1：对硝基氯苯与硫磺、硫化钠在甲醇存在状态下反应后与硫酸二甲酯在碱性条件下反应得甲硫化物。碱液可以用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等，优选氢氧化钠。反应温度50-70℃之间，优选55-65℃之间。收率90％以上。
反应2：在有机溶剂存在的条件下，通氯气使甲硫化物与其反应生成氯代物。有机溶剂可以用氯仿、二氯甲烷、丙酮等。反应温度在50-80℃之间。收率92％以上。
反应3：氯代物与三氟化锑反应(温度40-60℃)得氟代物。水、铁粉、盐酸、氯化铵混合搅拌升温到90-100℃之间保持1-2小时，降温到30-50℃，加入氟代物，升温回流2-4小时，水蒸汽蒸馏，馏分蒸入收集釜，蒸到馏分中无氨基化物为止。静置分层，放出物料，得氨基化物。收率89％以上。
反应4：在硫酸水溶液中缓慢滴加氨基化物，降温至10-20℃之间滴加亚硝酸钠水溶液，使物料完全溶解，即得对酚。收率93％以上。
反应5：红色基-RL与盐酸搅拌成棕褐色混悬均一液，滴加氯化亚铜盐酸溶液，后滴加亚硝酸钠水溶液，60-80℃保持1-3小时，水洗三次，弃去水层，升温常压水蒸汽蒸馏至馏分中不再有甲硝氯苯馏出为止，抽滤得甲硝氯苯。收率98％以上。
反应6：二甲基亚砜、碳酸钾、对酚，搅拌均匀，升温至50-75℃左右，保持搅拌20分钟，滴加甲硝氯苯的二甲基亚砜溶液。升温至90-110℃左右，保持搅拌3小时，减压蒸馏二甲基亚砜，蒸干后加水冷却至10-15℃，甩滤，将滤饼与石油醚按1∶2的比例搅拌均匀，加入活性炭，升温至回流保持1-3小时，趁热过滤，滤液冷却至10-15℃，结晶1小时，抽滤得硝苯醚。收率98％以上。
反应7：硝苯醚溶于无水甲醇中，再在氮气保护下加入催化剂，氮气置换空气4次，氢气置换氮气2-3次，置换完后，使釜内压力保持0.75-0.8Mpa之间通氢气反应10-16小时，用氮气置换氢气2-3次，用氮气压滤，真空浓缩清液得氨苯醚。收率97％以上。
反应8：甲苯、固体光气，搅拌滴加氨苯醚溶液，回流2-4小时，回流完毕，真空减压蒸甲苯，蒸至温度升至84-86℃即可放料，得异腈酸酯。收率93％以上。
反应9：甲胺溶液中滴加稀硫酸，测PH值应为1-2，投氰酸钾40-60℃反应5-8小时，后减压蒸水，降温加甲醇，升温减压蒸甲醇至干，冷冻过夜，甩滤，得甲基脲。收率98％以上。
反应10：碳酸二乙酯、甲基脲加入反应釜，滴加异腈酸酯，保温3-6小时。缓慢加入甲醇钠，保温3-6小时，蒸混醇，蒸至106-110℃，降温至50℃以下，加水，滴加稀硫酸，测其PH值为7-8后，保温1小时，加水降温至10-20℃结晶，甩滤，得托曲珠利。收率94％以上。
整个发明方法制备托曲珠利的总收率54.7％以上。
具体实施方式一：
制备托曲珠利的过程：
反应1：将410g甲醇，158g对硝基氯苯混合升温至全溶，滴加入硫磺、硫化钠、甲醇混合液。60-65℃保持2小时，降温，加水880g、放凉，滴加硫酸二甲酯192g，其间用氢氧化钠液调pH大于9。反应后甩滤得甲硫化物153.6g。收率91.1％。
反应2：1800g氯仿400g甲硫化物，搅拌均匀，控温在75-80℃之间，通氯气反应约3小时，过滤得氯代物600.9g。收率92.7％。
反应3：200g氯代物中加入三氟化锑52g温度40-60℃反应得氟代物；水1226g、铁粉277g、盐酸24g、氯化铵14g，搅拌升温到95℃，1.5小时，降温到45-50℃，加入氟代物，搅拌升温到回流2小时，进行水蒸汽蒸馏，蒸到馏分中无氨基化物为止。静置分层，放出物料，得氨基化物126.6g。收率89.3％。
反应4：252g饮用水103.2g硫酸混合均匀，缓慢滴加氨基化物44.8g，降温至15-20℃之间滴加亚硝酸钠水溶液(22.6g+100g水)，搅拌使物料完全溶解.即得对酚42.2g。收率93.7％。
反应5：140g红色基-RL 723.8g盐酸，搅拌成棕褐色混悬均一液，滴加氯化亚铜盐酸溶液(23g+115.5g)，滴加亚硝酸钠水溶液(70g+185.5g水)，控温在60-65℃之间，保持1小时。分别用水洗三次(800g/次)，弃去水层，升温常压水蒸汽蒸馏至馏分中不再有甲硝氯苯馏出为止，抽滤得甲硝氯苯122.7g。收率98.6％。
反应6：450g二甲基亚砜，204g碳酸钾，232.8g对酚，搅拌均匀，升温至70℃左右，保持搅拌20分钟，滴加360g二甲基亚砜206.4g甲硝氯苯混合溶液，充分搅拌使其完全溶解，升温至110℃左右，保持搅拌3小时后。减压蒸馏二甲基亚砜，蒸干后加水1080g搅拌均匀，冷却至10℃，甩滤，将滤饼与石油醚按1∶2的比例，搅拌均匀，加入活性炭，边搅拌边升温至回流保持1小时，趁热过滤，滤液冷却至10℃，结晶1小时，抽滤得硝苯醚224.1g。收率98.0％。
反应7：120g硝苯醚1200g无水甲醇混合均匀，再在氮气保护下加入6g催化剂。氮气(0.4MPa)置换空气4次，氢气(0.8Mpa)置换氮气3次，置换完后，使釜内压力保持0.75-0.8Mpa之间通氢气反应，搅拌使之反应10小时，用氮气置换氢气2-3次，用氮气压滤，真空浓缩清液得氨苯醚98.9g。收率97.8％。。
反应8：532.5g甲苯，93.8g固体光气，搅拌滴加氨苯醚溶液，升温回流4小时，真空减压蒸甲苯，蒸至温度升至84℃即可放料，得异腈酸酯193.3g。收率93.3％。
反应9：40％-甲胺溶液300g，滴加稀硫酸393.2g，测PH值应为1-2，投氰酸钠272g升温至40-60℃保温6小时，后减压蒸水，降温至45℃加甲醇640g，减压蒸甲醇至干，冷冻过夜，甩滤，得甲基脲306.2g。收率98.8％。
反应10：碳酸二乙酯775g甲基脲46.65g混合均匀，，滴加异腈酸酯200.8g，保温4小时。缓慢加入甲醇钠403g，保温5小时，蒸混醇，蒸至106-108℃，降温，加水660g，滴加稀硫酸(83g+330g水)，测其PH值为7-8后，保温1小时，加水降温20℃结晶，甩滤，得托曲珠利434.1g。收率94.6％。总收率58.2％。
具体实施方式二：
反应1：将500g甲醇，158g对硝基氯苯混合升温至全溶，滴加入硫磺、硫化钠、甲醇混合液。60-65℃保持2小时，降温，加水1000g、放凉，滴加硫酸二甲酯192g，其间用氢氧化钠液调pH大于9。反应后甩滤得甲硫化物154.5g。收率91.6％。
反应2：2000g氯仿400g甲硫化物，搅拌均匀，控温在70-75℃之间，通氯气反应约3.5小时，过滤得氯代物598.3g。收率92.3％。
反应3：200g氯代物中加入三氟化锑52g温度40-60℃反应得氟代物；水1226g、铁粉277g、盐酸24g、氯化铵14g，搅拌升温到95℃，1.5小时，降温到45-50℃，加入氟代物，搅拌升温到回流2小时，进行水蒸汽蒸馏，蒸到馏分中无氨基化物为止。静置分层，放出物料，得氨基化物126.6g。收率89.3％。
反应4：252g饮用水103.2g硫酸混合均匀，缓慢滴加氨基化物44.8g，降温至15-20℃之间滴加亚硝酸钠水溶液(22.6g+100g水)，搅拌使物料完全溶解.即得对酚42.2g。收率93.7％。
反应5：140g红色基-RL 750g盐酸，搅拌成棕褐色混悬均一液，滴加氯化亚铜盐酸溶液(24g+116g)，滴加亚硝酸钠水溶液(70g+186g水)，控温在60-65℃之间，保持1小时。分别用水洗三次(1000g/次)，弃去水层，升温常压水蒸汽蒸馏至馏分中不再有甲硝氯苯馏出为止，抽滤得甲硝氯苯122.3g。收率98.3％。
反应6：450g二甲基亚砜，204g碳酸钾，232.8g对酚，搅拌均匀，升温至70℃左右，保持搅拌20分钟，滴加360g二甲基亚砜206.4g甲硝氯苯混合溶液，充分搅拌使其完全溶解，升温至110℃左右，保持搅拌3小时后。减压蒸馏二甲基亚砜，蒸干后加水1080g搅拌均匀，冷却至10℃，甩滤，将滤饼与石油醚按1∶2的比例，搅拌均匀，加入活性炭，边搅拌边升温至回流保持1小时，趁热过滤，滤液冷却至10℃，结晶1小时，抽滤得硝苯醚224.1g。收率98.0％。
反应7：120g硝苯醚1400g无水甲醇混合均匀，再在氮气保护下加入10g催化剂。氮气(0.4MPa)置换空气4次，氢气(0.8Mpa)置换氮气3次，置换完后，使釜内压力保持0.75-0.8Mpa之间通氢气反应，搅拌使之反应12小时，用氮气置换氢气2-3次，用氮气压滤，真空浓缩清液得氨苯醚98.7g。收率97.6％。。
反应8：1065g甲苯，188g固体光气，搅拌滴加氨苯醚溶液，升温回流4小时，真空减压蒸甲苯，蒸至温度升至84℃即可放料，得异腈酸酯389g。收率93.9％。
反应9：40％-甲胺溶液300g，滴加稀硫酸393.2g，测PH值应为1-2，投氰酸钠272g升温至40-60℃保温6小时，后减压蒸水，降温至45℃加甲醇640g，减压蒸甲醇至干，冷冻过夜，甩滤，得甲基脲306.2g。收率98.8％。
反应10：碳酸二乙酯775g甲基脲46.65g混合均匀，，滴加异腈酸酯200.8g，保温4小时。缓慢加入甲醇钠403g，保温5小时，蒸混醇，蒸至106-108℃，降温，加水660g，滴加稀硫酸(83g+330g水)，测其PH值为7-8后，保温1小时，加水降温20℃结晶，甩滤，得托曲珠利434.1g。收率94.6％。总收率58.4％。

Claims (3)

1.一种托曲珠利的制备方法，其特征在于：托曲珠利即1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-3-甲基-1，3，5，-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮时，从对硝基氯苯、硫磺、硫化钠、硫酸二甲酯反应得甲硫化物经氯代物、氟代物、氨基化物、对酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、异腈酸酯、甲基脲而得到托曲珠利；
反应1：对硝基氯苯与硫磺、硫化钠在甲醇存在状态下反应后与硫酸二甲酯在碱性条件下反应得甲硫化物；碱液为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；反应温度在50-70℃之间，收率90％以上；
反应2：在有机溶剂存在的条件下，通氯气使甲硫化物与其反应生成氯代物。有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或丙酮；反应温度在50-80℃之间，收率92％以上；
反应3：氯代物与三氟化锑在温度40-60℃反应后得氟代物；水、铁粉、盐酸、氯化铵混合搅拌升温到90-100℃之间保持1-2小时，降温到30-50℃，加入氟代物，升温回流2-4小时，水蒸汽蒸馏，馏分蒸入收集釜，蒸到馏分中无氨基化物为止；静置分层，放出物料，得氨基化物，收率89％以上；
反应4：在硫酸水溶液中缓慢滴加氨基化物，降温至10-20℃之间滴加亚硝酸钠水溶液，使物料完全溶解，即得对酚，收率93％以上；
反应5：红色基-RL与盐酸搅拌成棕褐色混悬均一液，滴加氯化亚铜盐酸溶液，后滴加亚硝酸钠水溶液，60-80℃保持1-3小时，水洗三次，弃去水层，升温常压水蒸汽蒸馏至馏分中不再有甲硝氯苯馏出为止，抽滤得甲硝氯苯，收率98％以上；
反应6：二甲基亚砜、碳酸钾、对酚，搅拌均匀，升温至50-75℃，保持搅拌20分钟，滴加甲硝氯苯的二甲基亚砜溶液；升温至90-110℃，保持搅拌3小时，减压蒸馏二甲基亚砜，蒸干后加水冷却至10-15℃，甩滤，将滤饼与石油醚按1∶2的比例搅拌均匀，加入活性炭，升温至回流保持1-3小时，趁热过滤，滤液冷却至10-15℃，结晶1小时，抽滤得硝苯醚，收率98％以上；
反应7：硝苯醚溶于无水甲醇中，再在氮气保护下加入催化剂，氮气置换空气4次，氢气置换氮气2-3次，置换完后，使釜内压力保持0.75-0.8Mpa之间通氢气反应10-16小时，用氮气置换氢气2-3次，用氮气压滤，真空浓缩清液得氨苯醚，收率97％以上；
反应8：甲苯、固体光气，搅拌滴加氨苯醚溶液，回流2-4小时，回流完毕，真空减压蒸甲苯，蒸至温度升至84-86℃即可放料，得异腈酸酯，收率93％以上；
反应9：甲胺溶液中滴加稀硫酸，测PH值应为1-2，投氰酸钾40-60℃反应5-8小时，后减压蒸水，降温加甲醇，升温减压蒸甲醇至干，冷冻过夜，甩滤，得甲基脲，收率98％以上；
反应10：碳酸二乙酯、甲基脲加入反应釜，滴加异腈酸酯，保温3-6小时；缓慢加入甲醇钠，保温3-6小时，蒸混醇，蒸至106-110℃，降温至50℃以下，加水，滴加稀硫酸，测其PH值为7-8后，保温1小时，加水降温至10-20℃结晶，甩滤，得托曲珠利，收率94％以上。
2.根据权利要求1所述的托曲珠利的制备方法，其特征在于：具体实施中：反应1：将410g甲醇，158g对硝基氯苯混合升温至全溶，滴加入硫磺、硫化钠、甲醇混合液；60-65℃保持2小时，降温，加水880g、放凉，滴加硫酸二甲酯192g，其间用氢氧化钠液调pH大于9；反应后甩滤得甲硫化物153.6g，收率91.1％；
反应2：1800g氯仿400g甲硫化物，搅拌均匀，控温在75-80℃之间，通氯气反应约3小时，过滤得氯代物600.9g，收率92.7％；
反应3：200g氯代物中加入三氟化锑52g温度40-60℃反应得氟代物；水1226g、铁粉277g、盐酸24g、氯化铵14g，搅拌升温到95℃，1.5小时，降温到45-50℃，加入氟代物，搅拌升温到回流2小时，进行水蒸汽蒸馏，蒸到馏分中无氨基化物为止；静置分层，放出物料，得氨基化物126.6g，收率89.3％；
反应4：252g饮用水103.2g硫酸混合均匀，缓慢滴加氨基化物44.8g，降温至15-20℃之间滴加亚硝酸钠水溶液为22.6g+100g水，搅拌使物料完全溶解.即得对酚42.2g，收率93.7％；
反应5：140g红色基-RL 723.8g盐酸，搅拌成棕褐色混悬均一液，滴加氯化亚铜盐酸溶液23g+115.5g水，滴加亚硝酸钠水溶液70g+185.5g水，控温在60-65℃之间，保持1小时；分别用水洗三次(800g/次)，弃去水层，升温常压水蒸汽蒸馏至馏分中不再有甲硝氯苯馏出为止，抽滤得甲硝氯苯122.7g，收率98.6％；
反应6：450g二甲基亚砜，204g碳酸钾，232.8g对酚，搅拌均匀，升温至70℃，保持搅拌20分钟，滴加360g二甲基亚砜206.4g甲硝氯苯混合溶液，充分搅拌使其完全溶解，升温至110℃，保持搅拌3小时后；减压蒸馏二甲基亚砜，蒸干后加水1080g搅拌均匀，冷却至10℃，甩滤，将滤饼与石油醚按1∶2的比例，搅拌均匀，加入活性炭，边搅拌边升温至回流保持1小时，趁热过滤，滤液冷却至10℃，结晶1小时，抽滤得硝苯醚224.1g，收率98.0％；
反应7：120g硝苯醚1200g无水甲醇混合均匀，再在氮气保护下加入6g催化剂；氮气0.4MPa置换空气4次，氢气0.8Mpa置换氮气3次，置换完后，使釜内压力保持0.75-0.8Mpa之间通氢气反应，搅拌使之反应10小时，用氮气置换氢气2-3次，用氮气压滤，真空浓缩清液得氨苯醚98.9g，收率97.8％；
反应8：532.5g甲苯，93.8g固体光气，搅拌滴加氨苯醚溶液，升温回流4小时，真空减压蒸甲苯，蒸至温度升至84℃即可放料，得异腈酸酯193.3g，收率93.3％；
反应9：40％-甲胺溶液300g，滴加稀硫酸393.2g，测PH值应为1-2，投氰酸钠272g升温至40-60℃保温6小时，后减压蒸水，降温至45℃加甲醇640g，减压蒸甲醇至干，冷冻过夜，甩滤，得甲基脲306.2g，收率98.8％；
反应10：碳酸二乙酯775g甲基脲46.65g混合均匀，滴加异腈酸酯200.8g，保温4小时；缓慢加入甲醇钠403g，保温5小时，蒸混醇，蒸至106-108℃，降温，加水660g，滴加稀硫酸为83g+330g水，测其PH值为7-8后，保温1小时，加水降温20℃结晶，甩滤，得托曲珠利434.1g，收率94.6％，总收率58.2％。
3.根据权利要求1所述的托曲珠利的制备方法，其特征在于：具体实施中：反应1：将500g甲醇，158g对硝基氯苯混合升温至全溶，滴加入硫磺、硫化钠、甲醇混合液；60-65℃保持2小时，降温，加水1000g、放凉，滴加硫酸二甲酯192g，其间用氢氧化钠液调pH大于9；反应后甩滤得甲硫化物154.5g，收率91.6％；
反应2：2000g氯仿400g甲硫化物，搅拌均匀，控温在70-75℃之间，通氯气反应约3.5小时，过滤得氯代物598.3g；收率92.3％；
反应3：200g氯代物中加入三氟化锑52g温度40-60℃反应得氟代物；水1226g、铁粉277g、盐酸24g、氯化铵14g，搅拌升温到95℃，1.5小时，降温到45-50℃，加入氟代物，搅拌升温到回流2小时，进行水蒸汽蒸馏，蒸到馏分中无氨基化物为止；静置分层，放出物料，得氨基化物126.6g，收率89.3％；
反应4：252g饮用水103.2g硫酸混合均匀，缓慢滴加氨基化物44.8g，降温至15-20℃之间滴加亚硝酸钠水溶液为22.6g+100g水，搅拌使物料完全溶解.即得对酚42.2g，收率93.7％；
反应5：140g红色基-RL 750g盐酸，搅拌成棕褐色混悬均一液，滴加氯化亚铜盐酸溶液24g+116g，滴加亚硝酸钠水溶液为70g+186g水，控温在60-65℃之间，保持1小时；分别用水洗三次分别为1000g/次，弃去水层，升温常压水蒸汽蒸馏至馏分中不再有甲硝氯苯馏出为止，抽滤得甲硝氯苯122.3g，收率98.3％；
反应6：450g二甲基亚砜，204g碳酸钾，232.8g对酚，搅拌均匀，升温至70℃，保持搅拌20分钟，滴加360g二甲基亚砜206.4g甲硝氯苯混合溶液，充分搅拌使其完全溶解，升温至110℃，保持搅拌3小时后；减压蒸馏二甲基亚砜，蒸干后加水1080g搅拌均匀，冷却至10℃，甩滤，将滤饼与石油醚按1∶2的比例，搅拌均匀，加入活性炭，边搅拌边升温至回流保持1小时，趁热过滤，滤液冷却至10℃，结晶1小时，抽滤得硝苯醚224.1g，收率98.0％；
反应7：120g硝苯醚1400g无水甲醇混合均匀，再在氮气保护下加入10g催化剂；氮气0.4MPa置换空气4次，氢气0.8Mpa置换氮气3次，置换完后，使釜内压力保持0.75-0.8Mpa之间通氢气反应，搅拌使之反应12小时，用氮气置换氢气2-3次，用氮气压滤，真空浓缩清液得氨苯醚98.7g，收率97.6％；
反应8：1065g甲苯，188g固体光气，搅拌滴加氨苯醚溶液，升温回流4小时，真空减压蒸甲苯，蒸至温度升至84℃即可放料，得异腈酸酯389g，收率93.9％；
反应9：40％-甲胺溶液300g，滴加稀硫酸393.2g，测PH值应为1-2，投氰酸钠272g升温至40-60℃保温6小时，后减压蒸水，降温至45℃加甲醇640g，减压蒸甲醇至干，冷冻过夜，甩滤，得甲基脲306.2g，收率98.8％；反应10：碳酸二乙酯775g甲基脲46.65g混合均匀，，滴加异腈酸酯200.8g，保温4小时；缓慢加入甲醇钠403g，保温5小时，蒸混醇，蒸至106-108℃，降温，加水660g，滴加稀硫酸为83g+330g水，测其PH值为7-8后，保温1小时，加水降温20℃结晶，甩滤，得托曲珠利434.1g；收率94.6％，总收率58.4％。
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