CN111187229A - 帕托珠利和妥曲珠利的制备 - Google Patents

帕托珠利和妥曲珠利的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN111187229A
CN111187229A CN202010134790.8A CN202010134790A CN111187229A CN 111187229 A CN111187229 A CN 111187229A CN 202010134790 A CN202010134790 A CN 202010134790A CN 111187229 A CN111187229 A CN 111187229A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
oxalyldiamine
toltrazuril
formula
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010134790.8A
Other languages
English (en)
Inventor
邱小龙
邹平
左智伟
王平
刘文博
储玲玲
张义森
胡林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisdom Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202010134790.8A priority Critical patent/CN111187229A/zh
Publication of CN111187229A publication Critical patent/CN111187229A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及帕托珠利和妥曲珠利的制备,具体涉及1‑(4‑卤代‑3‑甲基苯基)‑3‑甲基‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮和对位取代的苯酚在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应。该工艺操作简单，具有工业化放大生产前景。

Description

帕托珠利和妥曲珠利的制备
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及帕托珠利和妥曲珠利的制备。
背景技术
帕托珠利,又名泊那珠利、妥曲珠利砜、帕那珠利，英文名为Ponazuril,是Bayer公司上世纪90年代末开发的三嗪酮类作为减轻由囊胞体神经元引起的原生动物脑脊髓炎(EPM)的严重临床反应的药物，其生物半衰期长，生物利用度高，对马等EPM病毒有特效，效果好、毒性低，在欧美、亚洲等国广泛使用多年。该药物于2001年被美国FDA于2001年7月批准。
帕托珠利化学名为1-[3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基)苯氧基]-苯基3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮，具有如下的化学结构式。
Figure BDA0002396967900000011
帕托珠利和妥曲珠利结构类似,研究发现帕托珠利是妥曲珠利的主要代谢产物。妥曲珠利给药后再动物体内经过代谢之后几乎100％可以转化为帕托珠利，研究表明帕托珠利在动物体内比妥曲珠利具有更低的毒性。妥曲珠利具有如下的化学结构式。
Figure BDA0002396967900000012
目前合成帕托珠利和妥曲珠利的方法大多涉及使用到具有危险性的试剂，诸如专利CN102285927A和专利CN102108067等，涉及到使用光气、三光气等在生产过程中难以控制的危险试剂。
基于目前合成帕托珠利/妥曲珠利的方法存在的缺陷，开发新的方法制备帕托珠利和妥曲珠利对于两个药物的开发和广泛使用至关重要。本发明的目的是征对现有合成技术的不足而提供一种可操作性高、低污染、适宜工业化生产的帕托珠利和妥曲珠利的制备方法。
发明内容
本发明的关键在于新开发一条适合工业化生产的帕托珠利和妥曲珠利的制备方法，合成路线如下所示：
Figure BDA0002396967900000021
该发明以1-(4-卤代-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(式I)和对位取代的苯酚(式II)作为起始物料，二者在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应，得到帕托珠利(式III,R＝SO2CF3)和妥曲珠利(式III,R＝SCF3)。
式I中的X为Cl,Br,I。
式II中的R为SCF3,SO2CF3。
式III中的R为SCF3,SO2CF3。
反应使用的含铜催化剂为CuO,CuI,CuBr,Cu2O,Cu(acac)2。
反应使用的碱为K3PO4,tBuOK,tBuONa。
反应添加物为草酰二胺化合物,包括N1,N2-二(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰二胺,N1,N2-二(2-苯基-4-甲基苯基)草酰二胺，N1-(1-萘基)-N2-烷基类草酰二胺,N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺，N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-二基)草酰二胺,N1-苄基-N2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺,N1,N2-双(萘-1-基甲基)草酰二胺。
反应使用的溶剂为叔丁醇，DMF,乙腈，DMSO。
本发明提供的制备帕托珠利和妥曲珠利的方法，可操作性高、反应过程温和，低污染，适宜工业化生产。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1.制备帕托珠利
将1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(80.2g,0.30mol)，对三氟甲基磺酰基苯酚(88.0g,0.36mol),CuI(5.71g,30.0mmol)，K3PO4(95.5g,0.45mol)和N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺(10.33g,30.0mmol)加入到反应瓶中，随后氮气置换三次，然后向反应瓶中加入DMSO(300mL),反应体系再次氮气置换三次。随后，反应体系搅拌下加热至120℃反应48h。反应结束后，体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(1L)稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(1L)和H2O(500mL),体系搅拌10分钟，分出有机相，水相使用二氯甲烷萃取3次(3×250mL),合并有机相，有机相减压脱除溶剂，残余物加入水(300mL)剧烈搅拌过夜，过滤，所得固体化合物用乙醇精制，得帕托珠利(白色固体，98.8g,72.0％)。
2.制备帕托珠利
将1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(102.5g,0.33mol)，对三氟甲基磺酰基苯酚(119.4g,0.49mol),CuBr(2.40g,16.7mmol)，叔丁醇钾(74.0g,0.66mol)和N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺(6.48g,16.5mmol)加入到反应瓶中，随后氮气置换三次，然后向反应瓶中加入CH3CN(250mL),反应体系再次氮气置换三次。随后，反应体系搅拌下加热至90℃反应24h。反应结束后，体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(1L)稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(1.5L)和H2O(500mL),体系搅拌10分钟，分出有机相，水相使用二氯甲烷萃取3次(3×350mL),合并有机相，有机相减压脱除溶剂，残余物加入水(450mL)剧烈搅拌过夜，过滤，所得固体化合物用乙醇精制，得帕托珠利(白色固体，113.5g,75.2％)。
3.制备妥曲珠利
将1-(4-碘-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(36.0g,0.10mol)，对三氟甲硫基苯酚(31.5g,0.15mol),CuI(950mg,4.99mmol)，K3PO4(42.5g,0.2mol)和N1-苄基-N2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺(1.65g,4.99mmol)加入到反应瓶中，随后氮气置换三次，然后向反应瓶中加入CH3CN(60mL),反应体系再次氮气置换三次。随后，反应体系搅拌下加热至90℃反应24h。反应结束后，体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(500mL)稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(400mL)和H2O(200mL),体系搅拌10分钟，分出有机相，水相使用二氯甲烷萃取3次(3×100mL),合并有机相，有机相减压脱除溶剂，残余物加入水(150mL)剧烈搅拌6小时，过滤，所得固体化合物用乙酸乙酯/石油醚精制，得妥曲珠利(白色固体，34.3g,80.6％)。

Claims (8)

1.通过1-(4-卤代-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(式I)和对位取代的苯酚(式II)在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应，制备得到帕托珠利(式III,R＝SO2CF3)和妥曲珠利(式III,R＝SCF3),反应具有如下的化学反应式：
Figure FDA0002396967890000011
2.如权利要求1所示的制备方法，式I中的X为Cl,Br,I。
3.如权利要求1所示的制备方法，式II中的R为SCF3,SO2CF3。
4.如权利要求1所示的制备方法，式III中的R为SCF3,SO2CF3。
5.如权利要求1所示的制备方法，反应使用的含铜催化剂为CuO,CuI,CuBr,Cu2O,Cu(acac)2。
6.如权利要求1所示的制备方法，反应使用的碱为K3PO4,tBuOK,tBuONa。
7.如权利要求1所示的制备方法，反应使用的添加物为草酰二胺化合物,包括N1,N2-二(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰二胺,N1,N2-二(2-苯基-4-甲基苯基)草酰二胺，N1-(1-萘基)-N2-烷基类草酰二胺,N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺，N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-二基)草酰二胺,N1-苄基-N2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺,N1,N2-双(萘-1-基甲基)草酰二胺。
8.如权利要求1所示的制备方法，反应使用的溶剂为叔丁醇，DMF,乙腈，DMSO。
CN202010134790.8A 2020-03-02 2020-03-02 帕托珠利和妥曲珠利的制备 Pending CN111187229A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010134790.8A CN111187229A (zh) 2020-03-02 2020-03-02 帕托珠利和妥曲珠利的制备

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010134790.8A CN111187229A (zh) 2020-03-02 2020-03-02 帕托珠利和妥曲珠利的制备

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111187229A true CN111187229A (zh) 2020-05-22

Family

ID=70703994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010134790.8A Pending CN111187229A (zh) 2020-03-02 2020-03-02 帕托珠利和妥曲珠利的制备

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111187229A (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4898979A (en) * 1985-05-09 1990-02-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing 1,3,5-triazinetriones
DE4239000A1 (de) * 1992-11-19 1994-05-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Toltrazuril
CN1927846A (zh) * 2006-08-21 2007-03-14 山东新发药业有限公司 动物用抗球虫药物甲基三嗪酮的制备方法
CN101108831A (zh) * 2006-07-18 2008-01-23 洛阳普莱柯生物工程有限公司 一种托曲珠利的制备方法
CN101265236A (zh) * 2008-04-28 2008-09-17 武穴市龙翔药业有限公司 妥曲珠利的合成新工艺
CN102108067A (zh) * 2010-03-01 2011-06-29 广东省天宝生物制药有限公司 制备妥曲珠利的方法
CN102285927A (zh) * 2011-06-29 2011-12-21 青岛康地恩药业股份有限公司 一种抗球虫药物帕托珠利的制备方法
CN102936227A (zh) * 2012-11-13 2013-02-20 齐鲁动物保健品有限公司 一种帕托珠利的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4898979A (en) * 1985-05-09 1990-02-06 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing 1,3,5-triazinetriones
DE4239000A1 (de) * 1992-11-19 1994-05-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Toltrazuril
CN101108831A (zh) * 2006-07-18 2008-01-23 洛阳普莱柯生物工程有限公司 一种托曲珠利的制备方法
CN1927846A (zh) * 2006-08-21 2007-03-14 山东新发药业有限公司 动物用抗球虫药物甲基三嗪酮的制备方法
CN101265236A (zh) * 2008-04-28 2008-09-17 武穴市龙翔药业有限公司 妥曲珠利的合成新工艺
CN102108067A (zh) * 2010-03-01 2011-06-29 广东省天宝生物制药有限公司 制备妥曲珠利的方法
CN102285927A (zh) * 2011-06-29 2011-12-21 青岛康地恩药业股份有限公司 一种抗球虫药物帕托珠利的制备方法
CN102936227A (zh) * 2012-11-13 2013-02-20 齐鲁动物保健品有限公司 一种帕托珠利的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101855195B1 (ko) 퀴놀린-3-카르복사미드의 제조 방법
DE2815926A1 (de) Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CN112266392A (zh) 制备cenicriviroc及相关类似物的方法
CN111187229A (zh) 帕托珠利和妥曲珠利的制备
CN112812091A (zh) 一种环状碳酸酯的合成方法
CN111732516B (zh) 一种n-芳基取代杂环化合物的制备方法
CN108675950A (zh) 一种2-烯基吲哚类化合物的合成方法
JP2863296B2 (ja) ジペンタエリスリトールの製造方法
CN112724119B (zh) 一种替卡格雷关键中间体的合成方法
JPH11116576A (ja) ２−クロロ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
EP4071139A1 (en) Crystalline lofexidine hydrochloride
CN115260011B (zh) 一种氟代二醚的制备方法
JP4127017B2 (ja) ベンジルカルバゼート化合物の製造法
US11739050B2 (en) Method for purification of terpenoid amino alcohol derivatives
CN110845472B (zh) 吡唑酰胺类化合物的制备方法
US6274732B1 (en) Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione
KR101166864B1 (ko) 이온성액체 촉매를 이용한 아민 화합물로부터 포름아마이드 화합물의 제조방법
JPH1129566A (ja) 複素環系を含む芳香族化合物の製造方法
CN114805170A (zh) 一种新型赛洛多辛手性中间体的制备方法
WO2018070851A1 (ko) 할로겐이 치환된 벤질 알코올의 제조방법
DE60308170T2 (de) Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
US20100010233A1 (en) Process for preparing imidazolidin-2,4-dione compound and method for acquiring solid state 4,5-dihydroxy-2-imidazolidinone compound
CN116082335A (zh) 一种二芳基醚化合物的制备方法
CN116715646A (zh) 一种银催化三组分串联制备3-有机硒功能化色酮类化合物的方法
CN117186024A (zh) 一种制备顺式2,6-二甲基吗啡啉的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 226123 No. 18 Qinghua Road, three Factory Street, Haimen City, Nantong, Jiangsu

Applicant after: Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 226123 No. 18 Qinghua Road, three Factory Street, Haimen City, Nantong, Jiangsu

Applicant before: Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address after: 226123 No. 18 Qinghua Road, three Factory Street, Haimen City, Nantong, Jiangsu

Applicant after: Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 226123 No. 18 Qinghua Road, three Factory Street, Haimen City, Nantong, Jiangsu

Applicant before: WISDOM PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200522