CN102108067A - 制备妥曲珠利的方法 - Google Patents

制备妥曲珠利的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102108067A
CN102108067A CN 201010119054 CN201010119054A CN102108067A CN 102108067 A CN102108067 A CN 102108067A CN 201010119054 CN201010119054 CN 201010119054 CN 201010119054 A CN201010119054 A CN 201010119054A CN 102108067 A CN102108067 A CN 102108067A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
methyl
toltrazuril
solvent
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 201010119054
Other languages
English (en)
Other versions
CN102108067B (zh
Inventor
张雷
李晶
戴述诚
李国清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGDONG TIANBAO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
GUANGDONG TIANBAO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGDONG TIANBAO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical GUANGDONG TIANBAO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201010119054A priority Critical patent/CN102108067B/zh
Publication of CN102108067A publication Critical patent/CN102108067A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102108067B publication Critical patent/CN102108067B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防与治疗的药物妥曲珠利的制备方法。以对三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯为原料，经缩合、钯催化剂催化氢化还原反应，然后与二碳酸二叔丁酯进行异氰酸酯化反应，最后与甲基脲、碳酸二乙酯反应制得妥曲珠利。本发明提供的妥曲珠利的制备方法操作简单，所需设备简单，污染小，原料易得，成本低，收率高，成品总收率约50％。

Description

制备妥曲珠利的方法
技术领域
本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防与治疗的药物妥曲珠利的制备方法。
技术背景
妥曲珠利是德国拜尔公司20世纪80年代末开发的三嗪酮类抗球虫药，其杀虫效果好，毒性低，在欧洲、加拿大、日本等应用广泛。妥曲珠利可用于鸡、兔、鸽、仔猪等畜禽的球虫感染，一般为溶液剂，饮水即可，使用方便，疗效确切。使用妥曲珠利不易产生耐药性，其抗球虫指数超过180，属高效抗球虫药物。
有关妥曲珠利的合成报道主要为拜尔公司的专利文献。其合成路线是以3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺为原料，与光气反应制得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯，然后与O-甲基异脲和氯甲酸甲酯反应，最后在甲醇钠催化下分子内关环，并经分子内重排得到妥曲珠利。该合成路线收率不十分理想，反应中使用的光气剧毒且不易操作，且重排反应中使用十氢萘作为溶剂，价格较昂贵。
国内外已有多家科研单位和生产厂家进行了妥曲珠利的合成工艺研究，报道了较为简单的合成路线，同样以3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺为原料，与光气反应得到3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯，然后与甲基脲反应，甲醇钠催化下，与碳酸二甲酯反应关环得到妥曲珠利；或以“一锅煮”的方法，将3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺与异氰酸甲酯反应制得不对称的二取代脲衍生物，然后通入光气制备N-氯羰基脲衍生物，通氨气，再经甲醇钠催化关环得到妥曲珠利。上述合成改进中仍然要使用剧毒且不易操作的光气进行光化反应，难以实际应用。
另有文献报道采用固体光气如二-(三氯甲基)碳酸酯或三氯甲基碳酸酯替代光气，反应条件较温和，较前述合成路线易操作且污染减少。但该光化反应通常需先在-10～-5℃下滴加固体光气，低温反应，之后再升温至溶剂回流反应，操作仍较繁琐，且在反应过程中有HCl气体放出，必须做回收处理。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出的一种操作简单，污染小，易于取得原材料，适合企业安全生产的妥曲珠利的合成新方法。
本发明所提出的制备妥曲珠利的方法，其特征在于包括有以下4步：
(1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的合成
将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜投入到反应容器中，于0.5-2小时内，70-100℃条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂、2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1∶1-1.4∶0.8-1.2；按对三氟甲硫基苯酚重量计，2-10倍二甲亚砜，2-氯-5-硝基甲苯与二甲亚砜的摩尔比为1∶1.5-5，碱性催化剂为氢氧化钠或无水碳酸钾。滴毕后于90-180℃反应2-6小时，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，室温搅拌，过滤，滤饼真空干燥，石油醚重结晶得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯(化合物2)，收率90-95％，该反应如下所示：
Figure GSA00000048109800021
(2)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的合成
将步骤(1)制得的化合物2、催化剂和反应溶剂投入反应容器中，反应溶剂为C1-C4低级脂肪醇，化合物2、催化剂的投料摩尔比为1∶0.05-0.5；按化合物2重量计，2-50倍反应溶剂。催化剂为钯催化剂，所用的载体为碳纳米管、活性炭、硫酸钡、碳酸锶、碳酸铝、碳酸钙。钯在钯-载体复合物中的质量含量为1-10％。C1-C4低级脂肪醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或2-丁醇。50-100℃下通入氢气，催化氢化的反应压力1.0-8.0MPa，直到不再吸氢为止。降温排压后，过滤出催化剂，滤液减压蒸除溶剂得粗品，减压蒸馏，冷却固化得白色固体，为3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺(化合物3)，收率90-97％，该反应如下所示：
Figure GSA00000048109800022
(3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯的合成
将步骤(2)制得的化合物3、二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和溶剂投入反应容器中，化合物3、(Boc)2O、DMAP的投料摩尔比为1∶1-1.5∶0.01-0.5；按化合物3重量计，2-20倍溶剂。溶剂可为二氯甲烷或乙腈。室温下反应，TLC监测反应结束。蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，冷却后固化，得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯(化合物4)，收率88-95％，该反应如下所示：
Figure GSA00000048109800031
(4)妥曲珠利的合成
将步骤(3)制得的化合物4、甲基脲和丙酮投入反应容器中，回流反应6-10小时。冷却，滤除未反应的甲基脲，蒸除溶剂，溶于少量碳酸二乙酯中，待用。将金属钠剪成小颗粒投入无水醇类和碳酸二乙酯的混合液中，搅拌并加热至钠完全消失，蒸除多余的醇类溶剂，将前述待用反应液滴入该反应物中，该反应中，化合物4、甲基脲、钠和碳酸二乙酯的摩尔比为1∶1-1.2∶2-4∶3-15，化合物4和丙酮的摩尔比为1∶5-10，无水醇类为无水甲醇或无水乙醇。先常温下反应1-6小时，再升温至80-120℃，回流反应8-16小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倒入冰水中，用盐酸中和至pH 7-8，有白色固体析出，过滤，烘干，醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利，收率85-90％，该反应如下：
Figure GSA00000048109800032
本发明所提供的妥曲珠利合成工艺，操作简单，所需设备简单，污染小，原料易得，成本低，收率高，成品总收率约70％。特别是采用自制的Pd-碳纳米管为催化剂时，收率较相同情况下采用的Pd-C催化剂的收率更为提高，该Pd-碳纳米管催化剂未见相关文献报道且制备和操作简便。另一方面，在异氰酸酯的合成中使用了多肽合成中的常规试剂二碳酸二叔丁酯，以4-二甲基氨基吡啶为催化剂，室温下反应即可，较目前文献报道的合成方法均更为简化，且收率较高，因此本发明提供的制备方法大大降低了成本，并且非常适合工业生产。
具体实施方法
下面通过实例进一步说明本发明。
实施例1：
(1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制备
将对三氟甲硫基苯酚192.0g，氢氧化钠44.0g，二甲亚砜200mL二甲亚砜投入到反应容器中混合，90℃加热搅拌至三氟甲硫基苯酚与氢氧化钠完全溶解。将172.0g 2-甲基-4-硝基-氯苯溶解于200mL二甲亚砜中，滴入至上述溶液，1小时内滴完。升温至140℃继续反应2小时。待反应结束，减压蒸除溶剂，向残余物加入冰水600mL，室温搅拌10分钟，过滤，滤饼依次用10％的氢氧化钠溶液，饱和食盐水各洗涤两次，真空干燥，石油醚重结晶，得293.1g黄色固体，收率90％，mp 61-62℃。
(2)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的制备
将上步反应制得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯280.0g，5％Pd/C 15.0g与甲醇500mL混合，通入氢气，反应温度85-90℃，压力1.5MPa，反应至不再吸收氢气，约3-4小时后，结束反应，冷至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸馏出去溶剂，残余物减压蒸馏，收集160-166℃/2mmHg馏分，冷却固化后得白色固体264.8g，收率94％，mp 44-45℃。
(3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯的制备
将上步反应制得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺250.0g，(Boc)2O 255.0g，DMAP 8.5g，二氯甲烷500mL投入反应容器中，室温搅拌，TLC监测反应，约2小时反应结束。减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏，收集142-150℃/40Pa的馏分，冷却固化得白色固体225.8g，收率92％。
(4)妥曲珠利的制备
将上述反应制得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯180.0g、61.5g甲基脲、100mL丙酮投入反应容器中，回流反应8小时，冷却至0℃，滤除未反应的甲基脲，蒸除丙酮，残余物用200mL碳酸二乙酯溶解，待用。
将48.5g金属钠，剪成小颗粒投入150mL无水甲醇和200mL碳酸二乙酯的混合液中，加热搅拌至钠完全消失，回流蒸除多余的甲醇。将前述待用反应液滴入该溶液中，室温反应3小时，通过分馏柱蒸除甲醇，内温100℃反应10小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倾入600mL冰水中，10％盐酸调pH至7，有白色固体析出，过滤，烘干得粗品，粗品用8倍体积乙醇重结晶，得白色固体，即妥曲珠利211.8g，收率90％，mp 193-194℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.17(s，3H)；2.40(s，3H)；7.28(d，2H)；7.56(d，1H)；7.74(d，2H)；7.98(d，1H)；8.03(d，1H)。
实施例2：
(1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯的制备
将对三氟甲硫基苯酚192.0g，无水碳酸钾152.0g，二甲亚砜200mL二甲亚砜投入到反应容器中混合，90℃加热搅拌至三氟甲硫基苯酚与氢氧化钠完全溶解。将172.0g 2-甲基-4-硝基-氯苯溶解于200mL二甲亚砜中，滴入至上述溶液，1小时内滴完。升温至155℃继续反应3小时。待反应结束，减压蒸除溶剂，向残余物加入冰水600mL，室温搅拌10分钟，过滤，滤饼依次用10％的氢氧化钠溶液，饱和食盐水各洗涤两次，真空干燥，石油醚重结晶，得299.4g黄色固体，收率92％，mp 61-62℃。
(2)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的制备
8％Pd-碳纳米管的制备：参考文献方法(Feng Peng，Lei Zhang，Hongjuan Wang，Ping Lv，Hao Yu，Carbon，2005，43，2405-2408)制备。13.0g多壁碳纳米管加入到700mL的浓硫酸中，在N2气流下于250℃回流20小时，然后过滤洗涤至无硫酸根离子检出，用NaOH溶液中和后洗涤至无钠离子检出，然后加入到含有PdCl2的水溶液中，搅拌过夜后过滤，用去离子水洗涤，在120℃温度下干燥12小时，在80℃条件下通H2还原12小时，得到8％Pd-碳纳米管11.8g.
将上步反应制得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)硝基苯250.0g，8％Pd-碳纳米10.0g与乙醇500mL混合，通入氢气，反应温度85-90℃，压力1.5MPa，反应至不再吸收氢气，约3-4小时后，结束反应，冷至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸馏出去溶剂，残余物减压蒸馏，收集160-166℃/2mmHg馏分，冷却固化后得白色固体244.0g，收率97％，mp 44-45℃。
(3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯的制备
将上步反应制得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺210.0g，(Boc)2O 200.0g，DMAP 8.6g，二氯甲烷500mL投入反应容器中，室温搅拌，TLC监测反应，约2小时反应结束。减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏，收集142-150℃/40Pa的馏分，冷却固化得白色固体195.9g，收率95％。
(4)妥曲珠利的制备
将上述反应制得的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯180.0g、70.0g甲基脲、100mL丙酮投入反应容器中，回流反应8小时，冷却至0℃，滤除未反应的甲基脲，蒸除丙酮，残余物用200mL碳酸二乙酯溶解，待用。
将50.0g金属钠，剪成小颗粒投入150mL无水甲醇和200mL碳酸二乙酯的混合液中，加热搅拌至钠完全消失，回流蒸除多余的甲醇。将前述待用反应液滴入该溶液中，室温反应3小时，通过分馏柱蒸除甲醇，内温100℃反应8小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倾入600mL冰水中，10％盐酸调pH至7，有白色固体析出，过滤，烘干得粗品，粗品用10倍体积异丙醇重结晶，得白色固体，即妥曲珠利200.0g，收率85％，mp 192-194℃。

Claims (10)

1.一种制备妥曲珠利的方法，其特征在于由以下步骤组成：
(1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的合成
将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜投入到反应容器中，于0.5-2小时内，70-100℃条件下滴加2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂、2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1∶1-1.4∶0.8-1.2；按对三氟甲硫基苯酚重量计，2-10倍的二甲亚砜，2-氯-5-硝基甲苯与二甲亚砜的摩尔比为1∶1.5-5，滴毕后于90-180℃反应2-6小时，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，室温搅拌，过滤，滤饼真空干燥，石油醚重结晶得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯(化合物2)，该反应如下所示：
Figure FSA00000048109700011
(2)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的合成
将步骤(1)制得的化合物2、催化剂和反应溶剂投入反应容器中，反应溶剂为C1-C4低级脂肪醇，化合物2、催化剂的投料摩尔比为1∶0.05-0.5；按化合物2重量计，2-50倍反应溶剂。50-100℃下通入氢气，直到不再吸氢为止。降温排压后，过滤出催化剂，滤液减压蒸除溶剂得粗品，减压蒸馏，冷却固化得白色固体，为3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺(化合物3)，该反应如下所示：
Figure FSA00000048109700012
(3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯的合成
将步骤(2)制得的化合物3、二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和溶剂投入反应容器中，化合物3、(Boc)2O、DMAP和溶剂的投料摩尔比为1∶1-1.5∶0.01-0.5；按化合物3重量计，2-20倍溶剂。室温下反应，TLC监测反应结束。蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，冷却后固化，得3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯(化合物4)，该反应如下所示：
Figure FSA00000048109700013
(4)妥曲珠利的合成
将步骤(3)制得的化合物4、甲基脲和丙酮投入反应容器中，回流反应6-10小时。冷 却，滤除未反应的甲基脲，蒸除溶剂，溶于少量碳酸二乙酯中，待用。将金属钠剪成小颗粒投入无水醇类和碳酸二乙酯的混合液中，搅拌并加热至钠完全消失，蒸除多余的醇类，将前述待用反应液滴入该反应物中，该反应中，化合物4、甲基脲、钠和碳酸二乙酯的摩尔比为1∶1-1.2∶2-4∶3-15，化合物4和丙酮的摩尔比为1∶5-10。先常温下反应1-6小时，再升温至80-120℃，回流反应8-16小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倒入冰水中，用盐酸中和至pH 7-8，有白色固体析出，过滤，烘干，醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利，收率70-90％，该反应如下：
Figure FSA00000048109700021
2.根据权利要求1所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(1)中所述的碱性催化剂为氢氧化钠、无水碳酸钾。
3.根据权利要求1-2中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(2)中所述的催化剂为钯催化剂，所用的载体为碳纳米管、活性炭、硫酸钡、碳酸锶、碳酸铝、碳酸钙。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(2)中所述的催化剂为钯催化剂时，钯在钯-载体复合物中的质量含量为1-10％。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(2)中所述的催化氢化的反应压力为1.0-8.0MPa。
6.按权利要求1-5中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(2)中所述的C1-C4低级脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或2-丁醇。
7.按权利要求1-6中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(3)中所述的溶剂为二氯甲烷或乙腈。
8.按权利要求1-7中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(4)中所述的无水醇类为无水甲醇或无水乙醇。
9.按权利要求1-8中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(4)中所述的重结晶所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。
10.按权利要求1-9中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤(1)中采用的碱性催化剂为无水碳酸钾；步骤(2)中采用的催化剂为5-10％钯-碳纳米管或5-10％钯碳，溶剂为甲醇或乙醇，催化氢化压力为1.0-4.0MPa；步骤(3)中采用的溶剂为二氯甲烷；步骤(4)中采用的无水溶剂为无水甲醇或无水乙醇。 
CN201010119054A 2010-03-01 2010-03-01 制备妥曲珠利的方法 Expired - Fee Related CN102108067B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010119054A CN102108067B (zh) 2010-03-01 2010-03-01 制备妥曲珠利的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010119054A CN102108067B (zh) 2010-03-01 2010-03-01 制备妥曲珠利的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102108067A true CN102108067A (zh) 2011-06-29
CN102108067B CN102108067B (zh) 2012-10-03

Family

ID=44172359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010119054A Expired - Fee Related CN102108067B (zh) 2010-03-01 2010-03-01 制备妥曲珠利的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102108067B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102936227A (zh) * 2012-11-13 2013-02-20 齐鲁动物保健品有限公司 一种帕托珠利的制备方法
CN104610107A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 江苏凌云药业有限公司 一种4-三氟甲硫基硝基苯的制备方法
CN106906185A (zh) * 2017-04-26 2017-06-30 江南大学 一株抗托曲珠利单克隆抗体杂交瘤细胞株k‑5及其应用
CN111187229A (zh) * 2020-03-02 2020-05-22 海门慧聚药业有限公司 帕托珠利和妥曲珠利的制备

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101265236A (zh) * 2008-04-28 2008-09-17 武穴市龙翔药业有限公司 妥曲珠利的合成新工艺

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101265236A (zh) * 2008-04-28 2008-09-17 武穴市龙翔药业有限公司 妥曲珠利的合成新工艺

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102936227A (zh) * 2012-11-13 2013-02-20 齐鲁动物保健品有限公司 一种帕托珠利的制备方法
CN104610107A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 江苏凌云药业有限公司 一种4-三氟甲硫基硝基苯的制备方法
CN104610107B (zh) * 2015-02-13 2016-06-15 江苏凌云药业有限公司 一种4-三氟甲硫基硝基苯的制备方法
CN106906185A (zh) * 2017-04-26 2017-06-30 江南大学 一株抗托曲珠利单克隆抗体杂交瘤细胞株k‑5及其应用
CN106906185B (zh) * 2017-04-26 2019-11-12 江南大学 一株抗托曲珠利单克隆抗体杂交瘤细胞株k-5及其应用
CN111187229A (zh) * 2020-03-02 2020-05-22 海门慧聚药业有限公司 帕托珠利和妥曲珠利的制备

Also Published As

Publication number Publication date
CN102108067B (zh) 2012-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101130537A (zh) 一种羟基离子液体制备环状碳酸酯的方法
CN102108067B (zh) 制备妥曲珠利的方法
CN104447515B (zh) 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法
CN101239919B (zh) 芳香族二胺类单体的合成方法
CN101462946B (zh) 乙二醛催化氧化制备乙醛酸的方法
CN114044756A (zh) 一种乙酰甲喹的制备方法
CN102367236A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺
CN101967130A (zh) 利托那韦中间体的合成方法
CN102976961A (zh) 盐酸甲氧明的制备方法
CN106946880B (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN101265236B (zh) 妥曲珠利的合成工艺
CN102701991A (zh) 一种制备壬二胺的方法
CN101130499A (zh) 一种合成硝基芳胺类化合物的方法
CN100391955C (zh) 一种雷尼酸锶中间体的合成方法
CN105461617A (zh) 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法
CN104086456A (zh) 一种沙坦联苯的合成方法
CN104326927B (zh) 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
CN109651234A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成方法
CN106957235B (zh) 一种他莫昔芬的制备方法
CN103508898A (zh) 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法
CN102603622B (zh) 一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法
CN102924314B (zh) 2-氨基-6-硝基苯甲酸的制备方法
CN101768116B (zh) 一种伊伐布雷定的制备方法
CN105263909A (zh) 制备伊伐布雷定的方法
CN108503580A (zh) 一种阿哌沙班中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121003

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee