CN102936227A - 一种帕托珠利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗球虫病药物帕托珠利的制备方法，该方法包括3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成、3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成、3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成、1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成和帕托珠利的合成五个步骤。反应路线中不使用雷尼镍、异氰酸甲酯、氯甲酰异氰酸酯、光气、固体光气和水合肼等危险品，操作安全可靠；所用原料易得，生产成本低廉、污染低，生产过程环境友好；制备方法简单，不需要特殊设备，产品帕托珠利总收率达60%以上，易于规模化工业生产。
Description
技术领域：
本发明属于兽药制备技术领域，涉及一种抗球虫病药物帕托珠利的制备方法。
背景技术：
球虫病是家禽中最为常见和侵害性最强的一种疾病，对养殖业的危害是相当大的，目前能控制本病的主要手段仍然是药物防治，帕托珠利（又名泊那珠利、妥曲珠利砜、托曲珠利砜或托三嗪砜）是由德国bayer公司开发的一种抗球虫病的新药物。该药于2001年由美国FDA批准上市，用于治疗洪氏新孢子虫（Neospora hughsi）和肉孢子虫（Sarcocystis）等球虫引起的哺乳动物中枢性疾病，与以往抗球虫药物妥曲珠利相比，帕托珠利最大的特点是可以透过血脑屏障，直接杀死位于大脑和脑脊液中的原生动物，有效缓解EPM症状。研究表明，帕托珠利在动物体内杀死球虫的同时不影响动物自身免疫力的产生，随着自身免疫力的增强，患病动物可以逐渐摆脱对药物的依赖，同时研究表明帕托珠利比妥曲珠利具有更低的毒效应水平。因此，帕托珠利具有更好的市场开发应用前景，不断开发新的合成路线，将大大提高该药物的经济效益和社会效益。
目前，帕托珠利的合成工艺主要有三种：
1、
该路线的优点是：反应步骤较少，总收率较高；但该路线的缺点是：路线中还原反应采用雷尼镍（Raney-Nickel），易燃易爆，操作比较危险；而在异氰酸酯化、环合反应中采用易燃易爆、剧毒的异氰酸甲酯（CH3NCO）、氯甲酰异氰酸酯（ClCONCO）等危险品，其安全性要求很高，不利于工业化生产。
2、
该路线的优点是：避免了使用易燃易爆、剧毒的异氰酸甲酯、氯甲酰异氰酸酯等危险品；但该路线的缺点是：路线中还原反应仍采用雷尼镍，易燃易爆，操作比较危险；而在
的合成中又采用了剧毒物光气（COCl2），所以该路线仍不利于工业化生产。
3、
该路线的优点是：与路线2相比，收率有了较大提高；但该路线的缺点是：路线中还原反应仍采用易燃易爆的雷尼镍；同时在异氰酸酯化反应中仍采用剧毒的异氰酸甲酯和光气，所以该路线也不利于工业化生产。
另外，中国专利文献CN102285927（申请号201110178952.9）报道了帕托珠利较为简单的合成新方法，合成路线如下：
该路线的优点是相对于前述生产方法，避免了使用一些剧毒物质，操作比较简单，易于工业化生产，但该路线的缺点是：还原反应中采用毒性比较大的水合肼（N2H4·H2O）做反应物，同时操作比较繁琐；在
的合成中，采用固体光气代替光气，虽然较前述路线污染较小且易操作，但该反应通常在-10°C~-5°C滴加固体光气，然后再加热回流，操作繁琐，且需要HCl尾气吸收设备；在氧化反应中采用价格相对较高、稳定性不高的双氧水做氧化剂；因此，该路线在工业化生产中仍需改进。
发明内容：
针对现有合成技术中存在的不足，本发明提供一种原材料易得、低污染、高收率、操作安全可靠和适合企业安全生产的帕托珠利的制备方法。
术语说明：
TLC：指薄层色谱(Thin Layer Chromatography)，又称薄层层析，属于固－液吸附色谱中的一种，用于检测反应是否完成。
本发明的技术方案如下：
一种帕托珠利的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜按1：(1~1.6)：(4~10)的摩尔比投入到反应容器中，在70~100℃下缓慢滴加27%~47%质量浓度的2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液，所述对三氟甲硫基苯酚：2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1：（1~1.2），滴完后，120~180℃反应4~6h，反应完成后减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤干燥，石油醚重结晶得3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯；其产率达90%~95%，结构式如下：
(2)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成：
将步骤（1）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯、铝粉、氯化铵和C1~C4低度级脂肪醇按1：(2.5~3.5)：(2.5~3.5)：(15~20)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应12~16h，反应完成后过滤并用少量C1~C4低度级脂肪醇洗涤，对滤液减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤并干燥滤饼得3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺；其产率达85%~90%，结构式如下：
(3)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成：
将步骤（2）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺、二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶和溶剂按1：(1~1.5)：(0.02~0.2)：(6~15)的摩尔比投入到反应器中，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压蒸馏蒸除溶剂，继续减压蒸馏，收集温度为142~150℃、压力为40Pa条件下的馏分，冷却固化，得3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯；其产率达90%~96%，结构式如下：
(4)1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成：
将步骤（3）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯、甲基脲和丙酮按1：(1.1~1.3)：(5~10)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应5~8h，反应完成后冷却，过滤，对滤液减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯中，缓慢滴加18%~35%质量浓度醇钠的无水醇溶液，所述3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯：碳酸二乙酯：醇钠的摩尔比为1：(7~12)：（1.5~3），常温搅拌反应2~4h，蒸馏除去醇溶剂80%以上，加热回流反应8~12h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液倒入冰水中并调pH 7~8，固体析出，过滤并干燥得1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮；其收率达91%-94%，结构式如下：
(5)帕托珠利的合成：
将步骤（4）制备的1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液和四氢呋喃投入到反应器中，所述1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮：次氯酸钠：四氢呋喃的摩尔比为1：（0.4~0.6）：(5~8)，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液加入到冷却水中冷却并过滤析出的固体，将滤出的固体用醇类溶剂重结晶得帕托珠利；其收率达92%-96%，结构式如下：
根据本发明优选的，所述步骤（1）中碱性催化剂为无水K2CO3、NaOH或KOH。
根据本发明优选的，所述步骤（1）2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液的质量浓度为35%~37%。
根据本发明优选的，所述步骤（1）中反应温度为140℃。
根据本发明优选的，所述步骤（2）中C1~C4低度级脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇。
根据本发明优选的，所述步骤（3）中3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺：二碳酸二叔丁酯：4-二甲氨基吡啶：溶剂的摩尔比为1：(1.25~1.5)：（0.1~0.2）：（8~13）。
根据本发明优选的，所述步骤（4）中醇钠的无水醇溶液为乙醇钠的无水乙醇溶液或甲醇钠的无水甲醇溶液。
根据本发明优选的，所述步骤（4）中醇钠的无水醇溶液的质量浓度为20%~23%。
根据本发明优选的，所述步骤（5）中的冷却水为冰水。
根据本发明优选的，所述步骤（1）~（5）中TLC检测反应完成。
本发明反应合成路线图如下：
本发明有如下有益效果：
1、反应路线中不使用雷尼镍、异氰酸甲酯、氯甲酰异氰酸酯、光气、固体光气和水合肼等危险品，操作安全可靠。
2、所用原料易得，生产成本低廉。
3、所用原料污染低，生产过程环境友好。
4、制备方法简单，不需要特殊设备，产品帕托珠利总收率达60%以上，易于规模化工业生产。
具体实施方式：
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例所用试剂，如无特别说明均为分析纯。
实施例1：
一种帕托珠利的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚(194g,1mol)、无水K2CO3(179g,1.3mol)和二甲亚砜（DMSO）(390g,5mol)投入到2000mL四口圆底烧瓶中，加热到90℃，搅拌20min，于1h内滴加2-氯-5-硝基甲苯(171g,1mol)的二甲亚砜(314g,4mol)溶液，滴完后，140℃反应6h,TLC检测反应完成，减压浓缩，向浓缩液中加冰水(600mL)，冷却析出沉淀，过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤两次，真空干燥，石油醚重结晶得浅黄色晶体302g，产率92%，熔点（m.p）：60~62℃；
(2)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成：
将步骤（1）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯(302g,0.92mol)、铝粉(76g,2.8mol)、氯化铵(170g,3.2mol)和甲醇(600mL)投入到2000mL四口圆底烧瓶中，加热回流16h，TLC检测反应完成，趁热过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液减压浓缩，加冰水(500mL)，冷却析出沉淀，过滤干燥得白色晶体244g，产率89%，m.p.：43~45℃；
(3)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成：
将步骤（2）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺（239g,0.8mol)、二碳酸二叔丁酯(218g，1mol)、4-二甲氨基吡啶(10g，0.08mol)和二氯甲烷(500mL)投入到反应器中，室温搅拌反应5h，TLC检测反应完成，减压蒸馏蒸除80%以上的二氯甲烷，继续减压，收集142-150℃/40Pa的馏分，冷却固化，得白色晶体239g，产率92%；
(4)1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成：
将步骤（3）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯(227.5g，0.7mol)、甲基脲(62g，0.84mol)和丙酮(500mL)投入到2L的四口圆底烧瓶中，加热回流反应7h，TLC检测反应完成，冷却，过滤，减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯(708g，6mol)中，缓慢滴加乙醇钠(136g，2mol)的无水乙醇溶液(574mL)，常温搅拌反应3h，蒸除乙醇溶剂80%以上，常温搅拌反应3h，加热回流反应8h,TLC检测反应完成，减压浓缩，倒入冰水中，调pH 7~8，大量白色固体析出，过滤干燥得白色固体276g，产率93%，m.p.：193~195℃；
(5)帕托珠利的合成：
将步骤（4）制备的化合物1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(276g，0.65mol)、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液(400mL)和四氢呋喃(300mL，4mol)投入到2L的四口圆底烧瓶中，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完成，减压浓缩，倒入冰水中，过滤，再用乙醇重结晶得白色固体帕托珠利273g，产率92%，m.p.：241~243℃。
实施例2：
一种帕托珠利的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚(194g,1mol)、NaOH(44g,1.1mol)和二甲亚砜（DMSO）(390g,5mol)投入到2000mL四口圆底烧瓶中，加热到80℃，搅拌20min，于1h内滴加2-氯-5-硝基甲苯(188g,1.1mol)的二甲亚砜(314g,4mol)溶液，滴完后，140℃反应5h,TLC检测反应完成，减压浓缩，向浓缩液中加冰水(600mL)，冷却析出沉淀，过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤两次，真空干燥，石油醚重结晶得浅黄色晶体306g，产率93%，m.p.：60~62℃；
(2)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成：
将步骤（1）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯(306g,0.93mol)、铝粉(67.5g,2.5mol)、氯化铵(159g,3.0mol)和乙醇(600mL)投入到2000mL四口圆底烧瓶中，加热回流16h，TLC检测反应完成，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，滤液减压浓缩，加冰水(500mL)，冷却析出沉淀，过滤干燥得白色晶体245g，产率88%，m.p.：43~45℃；
(3)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成：
将步骤（2）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺(239g,0.8mol)、二碳酸二叔丁酯(218g，1mol)、4-二甲氨基吡啶(10g，0.08mol)和乙腈(500mL)投入到反应器中，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完成，减压蒸馏蒸除80%以上的乙腈，继续减压，收集142-150℃/40Pa的馏分，冷却固化，得白色晶体242g，产率93%；
(4)1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成：
将步骤（3）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯)(227.5g，0.7mol)、甲基脲(67g，0.91mol)和丙酮(600mL)投入到2L的四口圆底烧瓶中，加热回流反应7h，TLC检测反应完成，冷却，过滤，减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯(826g，7mol)中，缓慢滴加甲醇钠(97g，1.8mol)的无水甲醇溶液(410mL)，常温搅拌反应3h，蒸除乙醇溶剂80%以上，加热回流反应10h,TLC检测反应完成，减压浓缩，倒入冰水中，调pH7~8，大量白色固体析出，过滤干燥得白色固体279g，产率94%，m.p.：193~195℃；
(5)帕托珠利的合成：
将步骤(4)制备的化合物1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(276g，0.65mol)、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液(350mL)和四氢呋喃(300mL，4mol)投入到2L的四口圆底烧瓶中，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完成，减压浓缩，倒入冰水中，过滤，再用甲醇重结晶得白色固体帕托珠利273g，产率92%，m.p.：241~243℃。
实施例3：
一种帕托珠利的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚(194g,1mol)、KOH(62g,1.1mol)和二甲亚砜（DMSO）(468g,6mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，加热到80℃，搅拌20min，于1h内滴加2-氯-5-硝基甲苯(188g,1.1mol)的二甲亚砜(314g,4mol)溶液，滴完后，140℃反应4h,TLC检测反应完成，减压浓缩，向浓缩液中加冰水(600mL)，冷却析出沉淀，过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤两次，真空干燥，石油醚重结晶得浅黄色晶体302g，产率92%，m.p.：60~62℃；
(2)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成：
将步骤（1）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯(302g,0.92mol)、铝粉(86.4g,3.2mol)、氯化铵(170g,3.2mol)和正丁醇(700mL)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，加热回流14h，TLC检测反应完成，趁热过滤，滤饼用少量正丁醇洗涤，滤液减压浓缩，加冰水(600mL)，冷却析出沉淀，过滤干燥得白色晶体250g，产率90%，m.p.：43~45℃；
(3)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成：
将步骤（2）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺(239g,0.8mol)、二碳酸二叔丁酯(261g，1.2mol)、4-二甲氨基吡啶(20g，0.16mol)和四氢呋喃(600mL)投入到反应器中，室温搅拌反应5h，TLC检测反应完成，减压蒸除80%以上的四氢呋喃，继续减压，收集142-150℃/40Pa的馏分，冷却固化，得白色晶体237g，产率91%；
(4)1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成：
将步骤（3）制备的化合物3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯(227.5g，0.7mol)、甲基脲(67g，0.91mol)和丙酮(700mL)投入到1L的四口圆底烧瓶中，加热回流反应6h，TLC检测反应完成，冷却，过滤，减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯(755g，6.4mol)中，缓慢滴加乙醇钠(136g，2mol)的无水乙醇溶液(690mL)，常温搅拌反应3h，蒸除乙醇溶剂80%以上，加热回流反应12h,TLC检测反应完成，减压浓缩，倒入冰水中，调pH 7~8，大量白色固体析出，过滤干燥得白色固体270g，产率91%，m.p.：193~195℃；
(5)帕托珠利的合成：
将步骤(4)制备的化合物1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(268g，0.63mol)、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液(350mL)和四氢呋喃(350mL)投入到2L的四口圆底烧瓶中，室温搅拌反应5h，TLC检测反应完成，减压浓缩，倒入冰水中，过滤，再用乙醇重结晶得白色固体帕托珠利273g，产率95%，m.p.：241~243℃。
实施例4：
一种帕托珠利的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚(194g,1mol)、NaOH(40g,1mol)和二甲亚砜(312g,4mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，在70℃下缓慢滴加2-氯-5-硝基甲苯(171g,1mol)的二甲亚砜(234g,3mol)溶液，滴完后，120℃反应4h，反应完成后减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤干燥，石油醚重结晶得得浅黄色晶体295g，产率90%，m.p.：60~62℃；
(2)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成：
将步骤（1）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯(295g,0.9mol)、铝粉(60.8g,2.25mol)、氯化铵(119g,2.25mol)和乙醇(860mL)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，加热回流反应12h，反应完成后趁热过滤并用少量乙醇洗涤，对滤液减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤并干燥白色晶体239g，产率89%，m.p.：43~45℃；
(3)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成：
将步骤（2）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺(239g,0.8mol)、二碳酸二叔丁酯(174g,0.8mol)、4-二甲氨基吡啶(2.5g,0.02mol)和二氯甲烷(850g,10mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，室温搅拌反应3h，反应完成后减压蒸馏蒸除80%以上的二氯甲烷，继续减压蒸馏，收集142~150℃/40Pa的馏分，冷却固化，冷却固化，得白色晶体233g，产率90%；
(4)1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成：
将步骤（3）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯(227.5g，0.7mol)、甲基脲(57g,0.77mol)和丙酮(203g,3.5mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，加热回流反应5h，反应完成后冷却，过滤，对滤液减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯(590g,5mol)中，缓慢滴加乙醇钠(81g,1.5mol)的无水乙醇溶液(570mL)，常温搅拌反应2h，蒸馏除去80%以上的乙醇，加热回流反应8h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液倒入冰水中并调pH 7~8，固体析出，过滤并干燥得白色固体276g，产率93%，m.p.：193~195℃；
(5)帕托珠利的合成：
将步骤（4）制备的1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(268g，0.63mol)、10%质量浓度的次氯酸钠(18.6g,0.25mol)水溶液和四氢呋喃(230g,3.2mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，室温搅拌反应3h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液加水冷却并过滤析出的固体，将滤出的固体用醇类溶剂重结晶得白色固体帕托珠利264g，产率92%，m.p.：241~243℃。
实施例5：
一种帕托珠利的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚(194g,1mol)、KOH(89.6g,1.6mol)和二甲亚砜(780g,10mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，在100℃下缓慢滴加2-氯-5-硝基甲苯(205g,1.2mol)的二甲亚砜(468g,6mol)溶液，滴完后，180℃反应6h，反应完成后减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤干燥，石油醚重结晶得浅黄色晶体302g，产率92%，m.p.：60~62℃；
(2)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成：
将步骤（1）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯(302g,0.92mol)、铝粉(86.4g,3.2mol)、氯化铵(168g,3.2mol)和甲醇(800mL)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，加热回流反应16h，反应完成后趁热过滤并用少量甲醇洗涤，对滤液减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤并干燥滤饼得白色晶体250g，产率90%，m.p.：43~45℃；
(3)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成：
将步骤（2）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺(239g,0.8mol)、二碳酸二叔丁酯(260g,1.2mol)、4-二甲氨基吡啶(18.7g,0.15mol)和乙腈(615g,15mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，室温搅拌反应5h，反应完成后减压蒸馏蒸除80%以上的乙腈，继续减压蒸馏，收集142~150℃/40Pa的馏分，冷却固化，得白色晶体244g，产率94%；
(4)1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成：
将步骤（3）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯(227.5g，0.7mol)、甲基脲(67g,0.91mol)和丙酮(580g,10mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，加热回流反应8h，反应完成后冷却，过滤，对滤液减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯(994g,8mol)中，缓慢滴加甲醇钠(108g,2mol)的无水甲醇溶液(430mL)，常温搅拌反应3h，蒸馏除去80%以上的甲醇，加热回流反应8h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液倒入冰水中并调pH 7~8，固体析出，过滤并干燥得白色固体279g，产率94%，m.p.：193~195℃；
(5)帕托珠利的合成：
将步骤（4）制备的1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(268g，0.63mol)、10%质量浓度的次氯酸钠(26g,0.35mol)水溶液和四氢呋喃(360g,5mol)投入到2000mL的四口圆底烧瓶中，室温搅拌反应5h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液加水冷却并过滤析出的固体，将滤出的固体用醇类溶剂重结晶得白色固体帕托珠利275g，产率96%，m.p.：241~243℃。
Claims (10)
1.一种帕托珠利的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜按1：(1~1.6)：(4~10)的摩尔比投入到反应容器中，在70~100℃下缓慢滴加27%~47%质量浓度的2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液，所述对三氟甲硫基苯酚：2-氯-5-硝基甲苯的摩尔比为1：（1~1.2），滴完后，120~180℃反应4~6h，反应完成后减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤干燥，石油醚重结晶得3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯；
(2)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成：
将步骤（1）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯、铝粉、氯化铵和C1~C4低度级脂肪醇按1：(2.5~3.5)：(2.5~3.5)：(15~20)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应12~16h，反应完成后过滤并用少量C1~C4低度级脂肪醇洗涤，对滤液减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤并干燥滤饼得3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺；
(3)3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成：
将步骤（2）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺、二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶和溶剂按1：(1~1.5)：(0.02~0.2)：(6~15)的摩尔比投入到反应器中，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压蒸馏蒸除溶剂，继续减压蒸馏，收集温度为142~150℃、压力为40Pa条件下的馏分，冷却固化，得3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯；
(4)1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成：
将步骤（3）制备的3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯、甲基脲和丙酮按1：(1.1~1.3)：(5~10)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应5~8h，反应完成后冷却，过滤，对滤液减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯中，缓慢滴加18%~35%质量浓度醇钠的无水醇溶液，所述3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯：碳酸二乙酯：醇钠的摩尔比为1：(7~12)：（1.5~3），常温搅拌反应2~4h，蒸馏除去醇溶剂80%以上，加热回流反应8~12h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液倒入冰水中并调pH 7~8，固体析出，过滤并干燥得1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮；
(5)帕托珠利的合成：
将步骤（4）制备的1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液和四氢呋喃投入到反应器中，所述1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮：次氯酸钠：四氢呋喃的摩尔比为1：（0.4~0.6）：(5~8)，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液加入到冷却水中冷却并过滤析出的固体，将滤出的固体用醇类溶剂重结晶得帕托珠利。
2.根据权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中碱性催化剂为无水K2CO3、NaOH或KOH。
3.权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）2-氯-5-硝基甲苯的二甲亚砜溶液的质量浓度为35%~37%。
4.权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中反应温度为140℃。
5.权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中C1~C4低度级脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇。
6.权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺：二碳酸二叔丁酯：4-二甲氨基吡啶：溶剂的摩尔比为1：(1.25~1.5)：（0.1~0.2）：（8~13）。
7.权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中醇钠的无水醇溶液为乙醇钠的无水乙醇溶液或甲醇钠的无水甲醇溶液。
8.权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中醇钠的无水醇溶液的质量浓度为20%~23%。
9.权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中的冷却水为冰水。
10.权利要求1所述的帕托珠利的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）~（5）中TLC检测反应完成。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Application publication date: 20130220 |