CN104610107A - 一种4-三氟甲硫基硝基苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4-三氟甲硫基硝基苯的制备方法，其为对硝基苯甲醚与三氟甲硫醇盐在60～150℃下反应，得到4-三氟甲硫基硝基苯。本发明采用了一种新的合成方法，特别是采用新的原料，通过一步法制备得到产品，整个生产过程均为常规操作，反应条件温和，有效的避免了使用毒性和腐蚀性较大的无水氟化氢，具有较为广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种兽药托曲珠利中间体的制备方法，具体涉及一种制备4-三氟甲硫基硝基苯的方法。
背景技术
在现代农业和畜牧业中，农药和兽药的用途极其广泛，合适的适量的用药，对相关产业的产量和质量都有着重要的影响，但是随着世界环保意识的增强，对农药和兽药也提出了更高的要求，在环境保护和使用药效方面都要求绿色农药的发展，而本专利介绍的一种用途广泛的农药兽药中间体4-三氟甲硫基硝基苯，其不仅可以作为抗球虫药托曲珠利的中间体，该兽药在停药后动物代谢快，一周即可代谢完全，不易产生抗药性等众多优点，使得其在兽药市场的前景也非常广泛。而且还是一种绿色农药的中间体，合成一系列最新的农药产品。
关于4-三氟甲硫基硝基苯的全合成现有工艺主要采用对硝基氯苯作为原料，先制备得到相应的苯甲醚，然后再氯化，最后再氟化的制备工艺，该工艺中需要采用到氯气，无水氟化氢或者三氟化锑等氟化试剂，具有较大的毒性，并且对安全生产的设备和操作要求都较高，此外后处理比较复杂，步骤较长，得到的产品整体收率不尽满意。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-三氟甲硫基硝基苯的制备方法，其设备简单、反应条件温和、便于操作并无损环境、用途广泛。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种4-三氟甲硫基硝基苯的制备方法：对硝基苯甲醚与三氟甲硫醇盐在60～150℃下反应，得到4-三氟甲硫基硝基苯，其反应过程为
其中X为碱金属离子。
在一种优选方案中，X为钠离子或钾离子。
在一种方案中，三氟甲硫醇盐的摩尔用量为对硝基苯甲醚的0.8～1.5倍；优选的，三氟甲硫醇盐的摩尔用量为对硝基苯甲醚的1.0～1.2倍。
在一种方案中，反应温度为60～120℃；优选的反应温度为90～120℃。该反应中反应温度对反应的进程及产品的收率和质量影响较大，温度过低或过高都会严重影响产品的收率，在优选温度下其收率可达到76％以上，甚至可达到81％以上。
在一种方案中，反应时间为4～10小时；优选的反应时间为6～8小时。在适宜的反应时间内可提高反应收率，如反应时间过短或过长则会降低反应效果或增加副反应的进行。
本发明的反应在搅拌下进行；其中三氟甲硫醇盐优选缓慢或分批加入反应，这种方式有利于反应的进行。
本发明反应中的溶剂可选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)其中的一种。
本发明在反应后，除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯萃取，分液后有机相干燥，除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯。其中乙酸乙酯的加入量优选为对硝基苯甲醚(Ⅱ)重量的8倍。
本发明利用硫原子的亲核性大于氧原子的原理，采用取代反应，减少了反应步骤，避免了使用氯气和相关氟化试剂的过程，可以有效的控制成本，并且较少污染，提高生产的安全性和稳定性，利于下游产品的工业化大规模生产。本发明的优点有：
1，本发明采用了新的合成路线和反应条件，一步法制备得到了产品，避免了使用氯气和氟化试剂等剧毒化学品，可以有效的控制成本，并且较少污染。
2，本发明采用的合成方法采用了新的原料，避免了对硝基氯苯为原料的工艺中其中氯离子对设备的腐蚀，使得设备的连续生产周期得以较大幅度的延长。
3，本发明反应条件相对温和且工艺简单，反应均为较常规的操作，具有较为广阔的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的。本发明的反应路线为：
实施例1：4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入对硝基苯甲醚(Ⅱ)(153g，1.0mol)，DMF(1800g)，搅拌均匀后再分批加入三氟甲硫醇钠(148.8g，1.2mol)，加毕后升温至120℃，搅拌反应8小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯(1224g)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)，181.6g，收率约81.4％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.48-7.56(2H，m)，8.05-8.18(2H，m)。m/z：224(M+H)+实施例2：4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入对硝基苯甲醚(Ⅱ)(153g，1.0mol)，DMF(1250g)，搅拌均匀后再分批加入三氟甲硫醇钠(124g，1.0mol)，加毕后升温至60℃，搅拌反应4小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯(1224g)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)，153.7g，收率约68.9％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.48-7.56(2H，m)，8.05-8.18(2H，m)。m/z：224(M+H)+实施例3：
在反应器中加入对硝基苯甲醚(Ⅱ)(153g，1.0mol)，DMF(1500g)，搅拌均匀后再分批加入三氟甲硫醇钠(136.4g，1.1mol)，加毕后升温至90℃，搅拌反应6小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯(1224g)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)，172.3g，收率约77.2％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.48-7.56(2H，m)，8.05-8.18(2H，m)。m/z：224(M+H)+实施例4
在反应器中加入对硝基苯甲醚(Ⅱ)(153g，1.0mol)，NMP(1500g)，搅拌均匀后再分批加入三氟甲硫醇钾(154g，1.1mol)，加毕后升温至90℃，搅拌反应6小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯(1224g)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)，174.5g，收率约78.3％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.48-7.56(2H，m)，8.05-8.18(2H，m)。m/z：224(M+H)+实施例5
在反应器中加入对硝基苯甲醚(Ⅱ)(153g，1.0mol)，THF(1500g)，搅拌均匀后再分批加入三氟甲硫醇钾(154g，1.1mol)，加毕后升温至60℃，搅拌反应8小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯(1224g)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)，163.8g，收率约73.4％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.48-7.56(2H，m)，8.05-8.18(2H，m)。m/z：224(M+H)+实施例6
在反应器中加入对硝基苯甲醚(Ⅱ)(153g，1.0mol)，NMP(1600g)，搅拌均匀后再分批加入三氟甲硫醇钾(140g，1.0mol)，加毕后升温至90℃，搅拌反应8小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯(1224g)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)，169.9g，收率约76.2％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.48-7.56(2H，m)，8.05-8.18(2H，m)。m/z：224(M+H)+
实施例7
在反应器中加入对硝基苯甲醚(Ⅱ)(153g，1.0mol)，DMF(1700g)，搅拌均匀后再分批加入三氟甲硫醇钾(168g，1.2mol)，加毕后升温至110℃，搅拌反应8小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯(1224g)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)，176.8g，收率约79.3％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.48-7.56(2H，m)，8.05-8.18(2H，m)。m/z：224(M+H)+
实施例8
在反应器中加入对硝基苯甲醚(Ⅱ)(153g，1.0mol)，NMP(1600g)，搅拌均匀后再分批加入三氟甲硫醇钾(168g，1.2mol)，加毕后升温至100℃，搅拌反应8小时，反应完毕后，过滤除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯(1224g)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114-125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯(Ⅰ)，179.4g，收率约80.4％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.48-7.56(2H，m)，8.05-8.18(2H，m)。m/z：224(M+H)+
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (10)
1.一种4-三氟甲硫基硝基苯的制备方法，其特征在于对硝基苯甲醚与三氟甲硫醇盐在60～150℃下反应，得到4-三氟甲硫基硝基苯，其反应过程为
其中X为碱金属离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述X为钠离子或钾离子。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于三氟甲硫醇盐的摩尔用量为对硝基苯甲醚的0.8～1.5倍。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于三氟甲硫醇盐的摩尔用量为对硝基苯甲醚的1.0～1.2倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为60～120℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于反应温度为90～120℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃；其中所述三氟甲硫醇盐缓慢或分批加入反应。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为4～10小时，反应在搅拌下进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于反应时间为6～8小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应后，除去不溶物，然后蒸馏除去大部分溶剂，残余物倒入水中，再加入乙酸乙酯萃取，分液后有机相干燥，除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，残余物进行减压蒸馏，收集114～125℃/2660Pa的馏分，即得到4-三氟甲硫基硝基苯。
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