CN117186024A - 一种制备顺式2,6-二甲基吗啡啉的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备顺式2,6‑二甲基吗啡啉的方法，主要包括如下步骤：化合物4(4‑苄基‑3，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑2H‑1，4‑恶嗪)在催化剂存在下加氢还原得到顺式2,6‑二甲基吗啡啉。本发明公开的制备方法具有较好反应收率，工艺绿色环保。本发明制备顺式2,6‑二甲基吗啡啉方法的合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种选择性高的制备顺式2,6-二甲基吗啡啉的方法。
背景技术
顺式2,6-二甲基吗啡啉是一种十分重要的精细化工产品，它是很多农药和医药合成必不可少的有机中间体，如丁苯吗啉、吗菌啉、阿莫罗芬的合成等。研究发现，含顺式2,6-二甲基吗啡啉结构的药物活性明显高于含反式结构的药物。因此，开发高纯度顺式2,6-二甲基吗啡啉的制备方法具有十分重要的意义，具有很高的社会和经济价值。
在现有技术(US3083202)中，公开了顺式2,6-二甲基吗啡啉主要是通过在过量浓硫酸存在下，二异丙醇胺在高温下(180-200℃)进行分子内脱水实现的。但该方法得到的顺式2,6-二甲基吗啡啉含量基本在80％以下，且高温下浓硫酸自身存在严重的分解反应，反应中硫酸催化效率下降，2,6-二甲基吗啡啉混合物收率基本在80％左右。
由于顺式2,6-二甲基吗啡啉的沸点稍低于反式异构体，现有技术文献(US4212972)提出在负压下(100mmHg)，对2,6-二甲基吗啡啉混合进行精馏，可以得到顺式2,6-二甲基吗啡啉。但该方法分离收率低，顺式异构体含量很难达到医用要求。
此外，国内外有专利(US4212972A、US4298733A、CN111825630A等)提出在高温高压条件下，以负载的贵金属或其金属氧化物为催化剂，在氢气氛围下反式2,6-二甲基吗啡啉可异构化为其顺式异构体，但该反应是一个平衡反应，产物的顺式异构体含量小于90％，反应的最终产物仍需精馏才能获得高含量的顺式异构体产品。此外，该反应要求原料中反式异构体含量较高，不适应于顺式含量较高的原料。
国内有专利(CN101270098A、CN111499590A)提出以2,6-二甲基吗啡啉异构体混合物为原料，使用无机酸或有机酸在有机溶剂中重结晶可以获得高纯度的顺式2,6-二甲基吗啡啉产品。但上述方法一般要求多次重结晶过程，操作繁琐，收率低。或使用成本较高的有机酸或溶剂，工业上较难应用推广。
最近，国内有专利(CN108101860A)提出以苄胺和手性环氧丙烷为原料，经缩合得到手性二异丙醇胺，其在浓硫酸存在下脱水缩合并经氢化脱苄基得到顺式2,6-二甲基吗啡啉盐酸盐，最后碱性条件下游离出顺式2,6-二甲基吗啡啉，经减压蒸馏得到最终产品，顺式含量高达99.4％。但该方法采用手性环氧丙烷为原料，成本较高，也不适合工业化大规模生产。
因此，开发一种低成本、反应条件更环保、选择性高的顺式2,6-二甲基吗啡啉的制备方法十分必要和急迫。
发明内容
针对现有技术中制备顺式2,6-二甲基吗啡啉存在的问题。本发明的目的是提供一种反应条件更友好的选择性高的顺式2,6-二甲基吗啡啉的合成方法，以降低生产成本。
本为达到以上目的，本发明提供一种顺式2,6-二甲基2,6-二甲基吗啡啉的制备方法。本发明主要采用如下技术方案，将化合物4在催化剂存在下加氢还原制备得到顺式2,6-二甲基吗啡啉，其合成路线如下：
。
另外，本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其主要合成路线如下：
。
进一步的，本发明还提供了一种化合物1的制备方法，其合成路线如下：
。
本发明的有益效果
1、反应试剂成本低。无需使用成本昂贵，难以取得或合成的手性原料，催化剂还可以处理重复使用，进一步降低了合成成本。
2、反应条件更加环境友好。本发明路线无需强酸，例如浓硫酸催化脱水，反应条件温和，操作安全，产生的废水大幅减少，特别是不产生酸性废水。所用碱、钯碳等环境毒性低。因此，本反应路线更加绿色环保。
3、本发明制备方法制得的顺式异构体选择性高。本发明路线操作简单，不需要苛刻的反应条件，反应终产品中顺式异构体的含量可达98.5％以上，符合生产需要。
附图说明
图1是化合物2核磁共振氢谱；
图2是化合物3核磁共振氢谱；
图3是化合物4核磁共振氢谱；
图4是顺式2,6-二甲基吗啡啉的核磁共振氢谱；
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的进行详细的描述,但并不因此而限制本发明。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的成分或步骤，而并未排除其它物质成分和步骤的存在。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。
本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
本发明中术语“离去基团”或称“离去基”，是指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语，本发明中离去基团优选酯基和卤素。
本发明中术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本发明中“催化剂”是加氢反应催化剂，优选为金属加氢催化剂，例如，第Ⅷ族过渡金属元素的金属催化剂，优选，如铂、钯、镍载体催化剂及骨架镍等，更优选钯碳(Pd/C)。
本发明总的方面提供一种选择性高的顺式2,6-二甲基吗啡啉的制备方法。
具体的，提供一种顺式2,6-二甲基吗啡啉的制备方法，合成路线如下：
。
主要的反应步骤包括将化合物4在催化剂催化下，加氢脱苄基和还原得到顺式2,6-二甲基吗啡啉。
进一步的，上述反应在有机溶剂中进行，所述的催化剂为金属催化剂，优选第Ⅷ族过渡金属元素的金属催化剂，如铂、钯、镍载体催化剂及骨架镍等，优选为钯碳(Pd/C)，更优选为5％-10％的钯碳，钯碳(Pd/C)都能够对化合物4进行催化制备得到顺式2,6-二甲基吗啡啉，在5％-10％的钯碳表现了较好的催化效果，收率都可以达到98％左右，纯度高达98.5％以上，即使在催化剂多次回收循环使用也能得到较好的收率和纯度。钯碳投料量为化合物4的投料量的2％～30％，更优选的为10％；在上述范围内具有较好的效果，如果低于2％催化效果将下降，超过30％效果没有明显的增加，增加后处理的麻烦。
反应在压力下进行，压力为0.1Mpa～10Mpa，优选为1.0Mpa～5Mpa，更优选为1.5～3Mpa，在优选的压力下反应效果较好，低于一定压力，选择性将会下降，太高的压力会增加不安全性；所述溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇中一种或多种，更优选的为甲醇；反应温度为25～100℃，优选的为40～80℃，更优选为50～70℃。
上述制备方法中化合物4的制备的合成路线如下：
，其中X为离去基团，优选为卤素。
上述制备方法中，化合物1的合成路线如下：
，
包括如下步骤，将1-胺基-2-丙醇和苯甲醛在溶剂中进行反应，所述的溶剂为醇类溶剂和/或水，优选乙醇、异丙醇和水中一种，最优选为水；反应温度在0-150℃范围内，优选70-90℃；反应中1-氨基-2-丙醇与苯甲醛的摩尔比为1:1-10:1，优选为1.1:1-3:1。虽然上述反应是脱水反应，但是申请人以外的发现用水做溶剂也能取得较好的反应效果。
上述制备方法中化合物2的制备包括如下步骤，将化合物1加入到溶剂中用还原剂还原制备得到所述的化合物2；所述的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾中一种，优选硼氢化钠；所述溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇和乙醇；反应温度0-100℃，优选反应温度为20-80℃；所述的化合物1与还原剂的摩尔比为1:1-10:1,更优选的为1:1.05-1：2。
上述制备方法中，化合物3的制备包括如下步骤，在碱性条件下进行，将化合物2和取代的炔丙基化合物加入到有机溶剂中反应制备得到所述的化合物3，所述的有机溶剂优选乙腈；所述的化合物2与取代的炔丙基化合物的摩尔比为1:1-1:10，更优选的为1:1.1-1:3；所述的取代炔丙基化合物为炔丙基氯、炔丙基溴、乙酸炔丙酯、对甲苯磺酸炔丙酯中一种，优选炔丙基氯、炔丙基溴对甲苯磺酸炔丙酯中一种，最优选炔丙基溴；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾中一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠，最优选碳酸钾；反应温度0-100℃，优选反应温度的是40-60℃。
上述制备方法中化合物4的制备包括如下步骤，将化合物3加入有碱的溶剂中反应制备得到化合物4；所述的碱为甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中一种或多种，优选为甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中一种或多种，最优选叔丁醇钾；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述温度为60-100℃，更优选的为80℃-100℃。
以下结合实施例进行进一步的说明，但不是具体的限定保护范围。本发明中百分含量是指重量百分含量，所用的试剂均可以通过市场上购买获得或通过简单的合成制备得到。
实施例1化合物1的制备
在一个盛有搅拌子的100mL的四口瓶中加入8.3g(110mmol)1-氨基-2-丙醇，苯甲醛10.6g(118mmol)和20mL水，装上回流冷凝管，90℃反应1小时。将反应体系冷却，有大量的白色固体析出。将体系抽滤，固体真空干燥，得到化合物1，收率96％，HPLC纯度≥98.5％。
实施例1-1至1-5采用与实施例1相似的操作方法制备化合物1，考察溶剂、温度和原料摩尔比对反应的影响，结果如表1所示：
表1溶剂、温度和原料配比对反应的影响
实施例2化合物2的制备
在一个盛有搅拌子的500mL的四口瓶中加入14.7g(90mmol)化合物1溶于250mL甲醇，体系冷却到0℃，将4.1g硼氢化钠分批加入上述溶液中。加完后，体系自然升至20℃-25℃，搅拌2小时。将反应体系重新冷却至0℃，缓慢加入50mL水淬灭反应，体系浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物2，收率98％，HPLC纯度≥98％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),3.86-3.79(m,3H),2.75(dd,J＝12Hz,7Hz 1H),2.57(br,2H),2.47(dd,J＝12Hz,9.5Hz,1H),1.16(t,d＝6Hz，3H)。
实施例2-1至2-6采用实施例2相似的操作方法制备化合物2，考察还原剂、反应温度、溶剂和原料比对反应的影响，结果如表2所示：
表2还原剂、溶剂、反应温度剂配比对反应的影响
实施例3化合物3的制备
在一个盛有搅拌子的250mL的四口瓶中加入实施例2中所得化合物2(90mmol)，乙腈100mL，炔丙基溴11.8g(99mmol)和碳酸钾20.7g(150mmol)。上述混合物在40℃下搅拌反应12小时。将反应体系抽滤，滤液浓缩，残留物即为粗产品化合物3，收率93％，HPLC纯度≥98.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),3.91-3.82(m,1H),3.83(d,J＝13Hz,1H),3.62(d,J＝13Hz,1H),3.41-3.28(m,3H),2.47(dd,J＝12Hz,2.5Hz,1H),2.38(dd,J＝13Hz,10Hz,1H),2.28(t,J＝2.5Hz,1H),1.18(d,J＝6Hz,3H)。
实施例3-1至实施例3-6采用与实施例3相似的操作方法制备化合物3，考察将炔丙基化合物、碱、物料配比及反应温度对反应的影响，得到的结果如表3所示下：
表3炔丙基化合物、碱、物料配比及反应温度的变化对反应的影响
实施例4化合物4的制备
在一个盛有搅拌子的500mL的四口瓶中加入实施例3所制备的化合物3，10.1g(90mmol)叔丁醇钾和250mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应物在80℃下搅拌反应4小时。将反应体系减压浓缩，回收溶剂，残留物加入100mL水，用氯仿(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物过短硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯(体积比20：1)混合溶剂洗涤。滤液浓缩即得化合物4，收率95％,HPLC纯度≥98.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.17(m,5H),5.06(s,1H),3.96-3.92(m,1H),3.73-3.65(m,2H),2.81-2.78(m,1H),2.41-2.37(m,1H),1.65(s,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例4-1至实施例4-6采用与实施例4相似的操作方法制备化合物4，考察碱、溶剂和反应温度对反应的影响，结果如表4所示：
表4碱、溶剂和反应温度的改变对反应的影响
实施例5顺式2,6-二甲基吗啡啉的制备
在一个100mL高压釜中加入5.0g化合物4，50mL甲醇，然后加入0.5g 10％Pd/C(钯/碳与化合物4质量配比1：10)。将高压釜用氢气置换三次后，升温至70℃，氢气压力为1.5Mpa，搅拌反应直到氢气不再吸收为止。反应釜冷却至室温，卸压，体系用硅藻土过滤，向滤液中加入5g浓盐酸，搅拌1小时，生成大量白色固体，为2,6-二甲基吗啡啉盐酸盐，抽滤，固体干燥。将质量分数30％的NaOH溶液加入到上述2,6-二甲基吗啡啉盐酸盐中，调至pH大于13，分液，保留上层油状物。向油状物中加入质量分数为50％的氢氧化钠溶液，搅拌30分钟，分液，收集上层油状物。油状物减压蒸馏，得终产品顺式2,6-二甲基吗啡啉，收率98.5％,其中顺式异构体含量98.8％(1HNMR)。
实施例5-1至5-5采用与实施例5相似的操作方法制备顺式2,6-二甲基吗啡啉，考察钯/碳与化合物4的质量配比、氢气压力、溶剂或反应温度对反应的影响，得到的结果如表5所示：
表5物料比、压力、溶剂及温度的影响
实施例5-6至5-10采用与实施例5相同的方法，考察回收的钯/碳反应效果，结果如下：
表6回收的催化剂反应效果
虽然已结合目前视为实用实例实施例的内容来描述本发明，但应理解，本发明不限于所公开的实施例，而相反，本发明旨在涵盖包含在随附权利要求书的精神和范围内的各种修改和等同替换。
Claims (8)
1.一种顺式2,6-二甲基吗啡啉的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为金属加氢催化剂，优选钯碳(Pd/C)，反应在有机溶剂中进行。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的钯碳为5％-10％的钯碳，钯碳投料量为化合物4的投料量的2％～30％，优选5％-20％，更优选的为10％；反应时压力在0.1Mpa～10Mpa之间，优选1.0Mpa～5Mpa，更优选优选为1.5-3Mpa；所述溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇中一种，更优选的为甲醇；反应温度为25～100℃，优选的为50-70℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物4的制备合成路线如下：
，其中X为离去基团，优选为卤素。
5.根据上述权利要求所述的制备方法，其特征在于，化合物1的合成路线如下：
，
其中，1-胺基-2-丙醇和苯甲醛在溶剂中进行反应，溶剂为醇类溶剂和水，优选乙醇、异丙醇和水中一种，最优选为水；反应温度在0-150℃范围内，优选70-90℃；反应中1-氨基-2-丙醇与苯甲醛的摩尔比为1:1-10:1，优选为1.1:1-3:1。
6.根据上述权利要求所述的制备方法，其特征在于，将化合物1加入到溶剂中用还原剂还原制备得到所述的化合物2；所述的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾中一种；所述溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇和乙醇；反应温度0-100℃，优选反应温度为20-80℃；所述的化合物1与还原剂的摩尔比为1:1-10:1，更优选的为1:1.05-1：2。
7.根据上述权利要求所述的制备方法，其特征在于，在碱性条件下，将化合物2和取代的炔丙基化合物加入到有机溶剂中反应制备得到所述的化合物3，所述的有机溶剂优选乙腈；所述的化合物2与取代的炔丙基化合物的摩尔比为1:1-1:10，更优选的为1:1.1-1:3；所述的取代炔丙基化合物为炔丙基氯、炔丙基溴、乙酸炔丙酯、对甲苯磺酸炔丙酯中一种，优选炔丙基氯、炔丙基溴对甲苯磺酸炔丙酯中一种，最优选炔丙基溴；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾中一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠，最优选碳酸钾；反应温度0-100℃，优选反应温度的是40-60℃。
8.根据权利要求7所述的选择性高的顺式2,6-二甲基吗啡啉的制备方法，其特征在于，化合物3加入有碱的溶剂中,在一定的反应温度下反应制备得到化合物4；所述的碱为甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中一种或多种，优选为甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中一种或多种，最优选叔丁醇钾；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中一种，优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述温度为60-100℃，更优选的为80℃-100℃。
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