CN115073354A - 一种阿普斯特中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿普斯特关键中间体的制备，所述方法的化学反应式如下所示。以甲酸铵作为氢源，氢氧化钯碳为催化剂，将化合物2还原成(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲磺酰基乙基]‑4‑氨基异吲哚啉‑1,3‑二酮（1）。目标产物结构经HPLC、1H‑NMR、13C‑NMR和MS等确证。改进后的还原工艺，避开了氢化加压特种反应，降低了安全风险和生产成本，具有较高的商业化价值。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿普斯特重要中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法。
背景技术
阿普斯特（apremilast），化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由细胞基因公司（Celgene）研发的一种磷酸二酯酶-4抑制剂，其作用机制是通过调控免疫细胞中的磷酸二酯酶-4的表达，使得磷酸腺苷增加，从而达到抑制免疫和炎症反应。商品名为Otezla，于2014年在美国上市。该药是FDA首个批准用于治疗斑块型银屑病（牛皮癣）以及银屑病关节炎的口服制剂。
目前阿普斯特的合成路线较多， CN1965823B报道了原研合成路线如下：
该合成路线首先将3-硝基邻苯二甲酸加压加氢还原、脱水缩合以及N-乙酰化合成得到3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；再将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙-1-胺经过手性拆分得到手性中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺•N-乙酰基-L-亮氨酸盐；最后将两个关键中间体进行胺化得到阿普斯特，总收率仅为16.9%。该路线中氢化还原为特种反应，完成该反应需要高压反应釜等特种设备，存在一定的安全风险，增加了该工艺实现商业化的难度。
WO2012083153A1公开了另外一种合成路线，具体如下：
该路线首先将3-硝基邻苯二甲酸酐（5）和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙-1-胺（3）反应，得到2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（6），再经过加氢还原、N-乙酰化制备出消旋阿普斯特，三步收率为56%，该路线与原研路线的主要区别在于，改变了胺化、还原和乙酰化反应的顺序，但还原反应同样采用氢化装置，且最终未得到阿普斯特成品（S构型）。
发明内容
本发明的目的在于对WO2012083153A1路线中的氢化还原反应进行优化，避开特种反应及设备，找到一种更适合工业化生产，操作安全方便的方法。
本发明采用以下技术方案：
步骤：将(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2）加入到溶剂中，在氢氧化钯碳催化下，与甲酸铵（3）发生还原反应得到化合物（1），(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
反应方程式如下：
上述步骤中所述的式（2）与甲酸铵（3）的摩尔比为1:1.5-3.0，更优选1:3.0。
上述步骤中所述的反应溶剂为乙腈、乙醇、异丙醇中至少一种，更优选乙腈。
上述步骤中所述的式（2）与氢氧化钯碳的重量比为1: 5%-10%，更优选1:10%。
上述步骤中所述的反应温度为60℃～85℃，更优选85℃；所述的反应时间为4h～6h，更优选4h。
相对于现有工艺，本发明具有以下技术优势：
（1）本发明未涉及氢化等特种反应，降低了安全风险，对环境友好，适合大规模生产。
（2）本发明反应收率高，生产成本低，具有较高的经济价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例，以下将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
本发明实施例1中制备出的阿普斯特中间体：图1为hplc图谱，图2为1H-NMR图谱，图3为13C-NMR图谱，图4为MS图谱。
实施例2中制备出的阿普斯特中间体：图5为hplc图谱。
具体实施方式
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮（化合物1）的新制备方法如下：
实施例1
将44.59g (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2）（1.0eq）加入至250ml三口瓶，加入50ml乙腈搅拌溶清，依次加入13.15g甲酸铵（1.5eq）和4.46g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌，待反应平稳后，补加13.15g甲酸铵，继续回流4h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，减压浓缩至干，得到化合物（1）（40.61g，97.6%），纯度98.5%。1H-NMR（500 MHz, DMSO-d6）δ （ppm）：1.33(3H,t,J=6.5Hz),3.01(3H,s), 3.74(3H,s), 4.02(2H,m), 4.07(1H,m), 4.37(1H,t,J=13.5Hz), 5.74(1H,d,J=7.0Hz), 6.50(2H,s), 6.94～7.00(4H,m) , 7.08(1H,s) , 7.44(1H,t,J=7.5Hz)；13C-NMR（500 MHz, DMSO-d6）δ （ppm）：15.15, 41.54, 47.37, 53.76, 55.99, 64.36,109.01, 111.39, 112.35, 112.91, 120.16, 122.09, 130.69, 132.40, 135.79,147.17, 148.35, 149.33, 168.08, 169.34。ESI-MS m/z：491.13 [M+H]+。
实施例2
将44.59g (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2）（1.0eq）加入至250ml三口瓶，加入50ml乙腈搅拌溶清，依次加入13.15g甲酸铵（1.5eq）和4.46g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌至回流4h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，减压浓缩至干，得到化合物（1）（36.86g，88.6%），纯度94.4%。
实施例1-2，实验结果见表1。
表1：化合物（2）与甲酸铵（3）的摩尔比
实施例3
将44.59g (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2）（1.0eq）加入至250ml三口瓶，加入125ml乙醇搅拌，依次加入13.15g甲酸铵（1.5eq）和4.46g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌，待反应平稳后，补加13.15g甲酸铵，继续回流4h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，减压浓缩至干，得到化合物（1）（37.32g，89.7%）。
实施例4
将44.59g (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2）（1.0eq）加入至500ml三口瓶，加入225ml异丙醇搅拌，依次加入13.15g甲酸铵（1.5eq）和4.46g氢氧化钯碳（10%），加热搅拌，待反应平稳后，补加13.15g甲酸铵，继续回流4h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，减压浓缩至干，得到化合物（1）（34.37g，82.6%）。
实施例3-4，实验结果表2。
表2：溶剂的筛选
实施例5
将44.59g (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2）（1.0eq）加入至250ml三口瓶，加入50ml乙腈搅拌溶清，依次加入13.15g甲酸铵（1.5eq）和2.23g氢氧化钯碳（5%），加热搅拌，待反应平稳后，补加13.15g甲酸铵，继续回流6h，TLC监控原料反应终点。过滤后得到滤液，减压浓缩至干，得到化合物（1）（37.70g，90.6%）。
实验结果表3。
表3：催化剂的投料量筛选
以上对本发明所提供的一种合成阿普斯特重要中间体的方法进行详细介绍。本文中应用了具体个例对发明的实施方式及优选条件进行了阐述，以上实施例的说明在于帮助理解本发明的方法及核心思想。
Claims (5)
1.一种合成阿普斯特重要中间体（化合物1）的方法，其特征在于，反应方程式为：
具体步骤如下：
步骤：将(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（2）加入到溶剂中，在氢氧化钯碳催化下，与甲酸铵（3）发生还原反应得到化合物（1），(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
2.根据权利要求1所述的合成阿普斯特中间体（化合物1）的方法，其特征在于，步骤中所述的式（2）与甲酸铵（3）的摩尔比为1:1.5-3.0，更优选1:3.0。
3.根据权利要求1所述的合成阿普斯特中间体（化合物1）的方法，其特征在于，步骤中所述的反应溶剂为乙腈、乙醇、异丙醇中至少一种，更优选乙腈。
4.根据权利要求1所述的合成阿普斯特中间体（化合物1）的方法，其特征在于，步骤中所述的式（2）与氢氧化钯碳的重量比为1: 5%-10%，更优选1:10%。
5.根据权利要求1所述的合成阿普斯特中间体（化合物1）的方法，其特征在于，步骤中所述的反应温度为60℃～85℃，更优选85℃；所述的反应时间为4h～6h，更优选4h。
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2021
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