CN110498752A - 一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑丙硫基‑2‑硝基苯胺的制备方法，其解决了现有制备方法不合理，存在原料价格昂贵且毒性大、操作复杂、成本高、三废产量大、收率低、不适合工业化生产的技术问题，本发明4‑丙硫基‑2‑硝基苯胺的制备方法，以邻硝基苯胺、二氯化二硫、氯丙烷为原料，在催化剂作用下，依次经过缩合反应、烷基化反应，得到4‑丙硫基‑2‑硝基苯胺，可广泛应用于阿苯达唑的合成技术领域。
Description
技术领域
本发明属于阿苯达唑的合成技术领域，具体涉及一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法。
背景技术
阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖，通过抑制虫体肠道或吸收细胞中的蛋白质，从而导致虫体无法摄取赖以生存的糖份，使虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，阻止三磷酸腺苷的产生，致使虫体无法生存和繁殖，最终虫体因能源耗竭而逐渐死亡。阿苯达唑具有完全杀死钩虫卵和鞭虫卵及部分杀死蛔虫卵的作用,也可杀死驱除寄生于动物体内的各种线虫外，对绦虫及囊尾蚴亦有明显的杀死及驱除作用。适用于治疗包虫(包虫病)和因猪肉中的绦虫引起的神经系统感染(囊虫病)，亦用于治疗钩虫、蛔虫、蛲虫、旋毛线虫、绦虫、鞭虫和粪类圆线虫病。
阿苯达唑为一高效低毒的广谱驱虫药。临床可用于驱蛔虫、蛲虫、绦虫、鞭虫、钩虫、粪圆线虫等。在体内代谢为亚砜类或砜类后，抑制寄生虫对葡萄糖的吸收，导致虫体糖原耗竭，或抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无法存活和繁殖。
美国专利US4152522公开了制备阿苯达唑重要中间体4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，低温条件下用邻硝基苯胺与硫氰酸盐在甲醇中加溴素或氯气生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺。以上方法的不足之处：一是在2-硝基-4-硫氰基苯胺合成过程中产生杂质较多，收率相对较低；二是步骤二引入了氰化钠作为反应原料，氰化钠是剧毒品，显而易见上述使用剧毒物氰化钠，使用不方便和安全性差，审批困难，工业化可行性差；三是丙基化反应过程中原料为溴代正丙烷，价格昂贵，成本较高。
美国专利(201210560425.9)还公开了一种制备阿苯达唑的方法，该方法包括邻硝基苯胺在卤素存在下用硫氰酸铵制备4-丙硫基-2-硝基苯胺，在正丙醇和碱存在下，用溴丙烷丙基化2-硝基-4-硫氰基苯胺得到4-丙硫基-2-硝基苯胺。上述两个专利方法的主要缺点是使用了大量的溴，不仅存在资源的大量浪费的问题，例如，仅在在硫氰化反应中产生的氯化铵、硫氰酸铵废盐约1吨阿苯达唑产品1吨固废3吨废水，工业生产三废产量大，不符合当今追求绿色节能环保理念的需求。
上述专利公开的2-硝基-4-硫氰基苯胺的制备方法在大规模工业生产中的应用方面仍需进一步改善，另外还存在操作步骤复杂、产物产率低的问题，从而影响整体工业生产的经济效益。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的缺点和不足，提供了一种全新的合成路线，原料廉价易得、安全性高，成本低，反应条件温和，原子利用率高、产物总收率显著提高、较高的经济效益、三废量显著降低的适合工业生产的4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法。
为此，本发明提供一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，以邻硝基苯胺、二氯化二硫、氯丙烷为原料，在催化剂作用下，依次经过缩合反应、烷基化反应，得到4-丙硫基-2-硝基苯胺。
优选的，依次包括以下步骤：
(1)缩合反应：在有机溶剂中，以邻硝基苯胺和二氯化二硫为原料，在催化剂作用下，进行缩合反应生成联二硫醚，具体反式如下：
(2)烷基化反应：将步骤(1)中生成的联二硫醚投加到醇类有机溶剂中，加入硫化钠后，再滴加氯丙烷，进行烷基化反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺，具体反应式如下：
优选的，步骤(1)中催化剂为活性白土和拟薄水铝石复合催化剂。
优选的，步骤(1)中，邻硝基苯胺和二氯化二硫投加量的摩尔比为1:1.05-1.1。
优选的，步骤(1)中，缩合反应温度为20-50℃，缩合反应时间为1-4h。
优选的，步骤(1)中，催化剂中活性白土和拟薄水铝石的质量比为1:1，邻硝基苯胺和催化剂投加的质量比为1:0.05-0.1。
优选的，步骤(2)中，烷基化反应温度50-60℃，反应时间1-3h。
优选的，步骤(2)中，烷基化反应中，联二硫醚与硫化钠的摩尔比为1:2.1-2.5。
优选的，步骤(2)中，烷基化反应中，联二硫醚与氯丙烷的摩尔比为1:2.1-2.5。
优选的，步骤(1)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、DMF、DMSO其中任何一种；步骤(2)中，醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇其中任何一种。
本发明的有益效果是：
(1)本发明4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，提出一种全新的合成路线，以邻硝基苯胺、二氯化二硫、氯丙烷为起始原料，经缩合、丙基化反应得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，总收率高达96.77％。本发明的原料廉价易得，反应条件温和、安全性高，生产工艺简单，产物总收率显著提高、原子利用率高、三废少操作简便，成本低，适合工业生产。
(2)与现有技术中，使用的的硫氰酸钾、硫氰酸铵相比，本发明制备方法中使用二氯化二硫试剂，替代现有的硫氰酸钾、硫氰酸铵试剂反应活性更高，毒性更低，且得到的盐易于纯化，生产成本低，同时还避免现有技术中使用高毒试剂氯气等有害物质，使最终4-丙硫基-2-硝基苯胺的合成过程中产生的三废显著降低。另外，本发明原料中还使用氯丙烷替代现有技术中烷基化试剂溴丙烷，不但可以节省成本，使后处理简单，三废显著降低，而且4-丙硫基-2-硝基苯胺总收率仍达到较高水平，使其经济效益显著提高，适合工业生产。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例1
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺30g、二氯化二硫30.80g、酸化活性白土/拟薄水铝石复合催化剂(质量比为1:1)1.5g为催化剂，25℃下保温3h缩合生成联二硫醚，过滤催化剂以备套用，分离得到联二硫醚36.09g，缩合反应收率98.24％。
(2)烷基化反应：在250ml四口瓶中加入步骤(1)中制得的联二硫醚36.09g、甲醇72.17g，加入九水合硫化钠56.37g，保温30min后，控温在55℃滴加氯丙烷18.30g，反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺，分离得到4-丙硫基-2-硝基苯胺44.38g，烷基化反应收率98.05％。
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺反应合计，总收率96.32％。
实施例2
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺30g、二氯化二硫29.33g、酸化活性白土/拟薄水铝石复合催化剂(质量比为1:1)1.5g为催化剂，25℃下保温3h缩合生成联二硫醚，过滤催化剂以备套用，分离得到联二硫醚33.43g，缩合反应收率91.01％。
(2)烷基化反应：在250ml四口瓶中加入步骤(1)中制得的联二硫醚33.43g、甲醇66.86g，加入九水合硫化钠52.23g，保温30min后，控温在55℃滴加氯丙烷16.96g，反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺。分离得到4-丙硫基-2-硝基苯胺40.10g，烷基化反应收率95.64％。
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺反应合计总收率87.04％
实施例3
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺30g、二氯化二硫30.80g、酸化活性白土/拟薄水铝石复合催化剂(质量比为1:1)0.75g为催化剂，25℃下保温3h缩合生成联二硫醚，过滤催化剂以备套用，分离得到联二硫醚28.15g，缩合反应收率76.64％。
(2)烷基化反应：在250ml四口瓶中加入步骤(1)中制得的联二硫醚28.15g、甲醇56.30g，加入九水合硫化钠43.98g，保温30min后，控温在55℃滴加氯丙烷14.28g，反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺。分离得到4-丙硫基-2-硝基苯胺34.44g，烷基化反应收率97.55％。
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺反应合计总收率74.76％。
实施例4
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺30g、二氯化二硫30.80g、酸化活性白土/拟薄水铝石复合催化剂(质量比为1:1)1.5g为催化剂，70℃下保温3h缩合生成联二硫醚，过滤催化剂以备套用，分离得到联二硫醚30.26g，缩合反应收率82.39％。
(2)烷基化反应：在250ml四口瓶中加入步骤(1)中制得的联二硫醚30.26g、甲醇60.53g，加入九水合硫化钠47.28g，保温30min后，控温在55℃滴加氯丙烷15.35g，反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺。分离得到4-丙硫基-2-硝基苯胺36.30g，烷基化反应收率95.64％。
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺反应合计总收率78.80％。
实施例5
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺30g、二氯化二硫30.80g、酸化活性白土/拟薄水铝石复合催化剂(质量比为1:1)1.5g为催化剂，25℃下保温1h缩合生成联二硫醚，过滤催化剂以备套用，分离得到联二硫醚20.61g，缩合反应收率56.12％。
(2)烷基化反应：在250ml四口瓶中加入步骤(1)中制得的联二硫醚20.61g、甲醇41.23g，加入九水合硫化钠32.20g，保温30min后，控温在55℃滴加氯丙烷10.46g，反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺。分离得到4-丙硫基-2-硝基苯胺25.10g，烷基化反应收率97.08％。
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺反应合计总收率54.48％。
实施例6
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺30g、二氯化二硫30.80g、酸化活性白土/拟薄水铝石复合催化剂(质量比为1:1)1.5g为催化剂，25℃下保温3h缩合生成联二硫醚，过滤催化剂以备套用，分离得到联二硫醚35.37g，缩合反应收率96.28％。
(2)烷基化反应：在250ml四口瓶中加入步骤(1)中制得的联二硫醚35.37g、甲醇70.73g，加入九水合硫化钠50.23g，保温30min后，控温在55℃滴加氯丙烷17.94g，反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺。分离得到4-丙硫基-2-硝基苯胺38.76g，烷基化反应收率87.38％。
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺反应合计总收率84.13％。
实施例7
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺30g、二氯化二硫30.80g、酸化活性白土/拟薄水铝石复合催化剂(质量比为1:1)1.5g为催化剂，25℃下保温3h缩合生成联二硫醚，过滤催化剂以备套用，分离得到联二硫醚35.08g，缩合反应收率95.51％。
(2)烷基化反应：在250ml四口瓶中加入步骤(1)中制得的联二硫醚35.08g、甲醇70.17g，加入九水合硫化钠54.81g，保温30min后，控温在55℃滴加氯丙烷17.80g，反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺。分离得到4-丙硫基-2-硝基苯胺38.26g，烷基化反应收率86.94％。
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺反应合计总收率83.04％。
实施例8
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺的方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：在250ml四口瓶中加入甲醇120g、邻硝基苯胺30g、二氯化二硫30.80g、酸化活性白土/拟薄水铝石复合催化剂(质量比为1:1)1.5g为催化剂，25℃下保温3h缩合生成联二硫醚，过滤催化剂以备套用，分离得到联二硫醚35.01g，缩合反应收率95.32％。
(2)烷基化反应：在250ml四口瓶中加入步骤(1)中制得的联二硫醚35.01g、甲醇70.03g，加入九水合硫化钠49.73g，保温30min后，控温在30℃滴加氯丙烷17.76g，反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺。分离得到4-丙硫基-2-硝基苯胺28.28g，烷基化反应收率64.60％。
制备4-丙硫基-2-硝基苯胺反应合计总收率61.39％。
以上仅是本发明的实施例而已，不能以此限制本发明的保护范围，例如，步骤(1)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、DMF、DMSO其中任何一种；步骤(2)中，醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇其中任何一种均可以实现本发明的4-丙硫基-2-硝基苯胺制备方法。
下面对以上实施例中的实验数据与收率统计结果作进一步分析总结如下：
(1)对实施例1-实施例8实验数据参数与结果汇总如下，见表1：
表1实施例1-实施例8实验数据参数与结果汇总
表1中二氯化二硫为二氯化二硫和邻硝基苯胺投加量的摩尔比值，催化剂为缩合反应中催化剂和邻硝基苯胺投加的质量比值，硫化钠为硫化钠与联二硫醚的摩尔比值，氯丙烷为氯丙烷与联二硫醚的摩尔比值。
由以上实施例1-实施例8的实验参数与结果汇总表中数据结果可知，步骤(1)缩合反应中，①邻硝基苯胺和二氯化二硫投加量的摩尔比，②缩合反应中邻硝基苯胺和催化剂投加的质量比，③缩合反应温度，④缩合反应时间；步骤(2)烷基化反应中，⑤联二硫醚与硫化钠的摩尔比，⑥联二硫醚与氯丙烷的摩尔比，⑦烷基化反应温度等因素分别对各个步骤对反应收率以及总收率均有一定的影响，其中，其中缩合反应时间和缩合反应中邻硝基苯胺和催化剂投加的质量比对步骤(1)缩合反应的收率影响较大；烷基化反应温度对步骤(2)烷基化反应的收率影响最大，充分说明缩合反应的充分与否与其反应时间有很大影响，烷基化反应温度对于烷基化反应充分与否影响很大，最终缩合和烷基化反应的各个步骤的完成充分程度均对反应总收率有很大影响。
(2)实施例9-实施例20由于整体反应步骤以及反应参数与实施例1反应步骤以及反应参数相近似，只是单个参数改变，所以没有一一详述具体实验步骤，对实施例1和实施例9-实施例20实验数据参数与结果汇总如下，见表2：
表2实施例1和实施例9-实施例20实验数据参数与结果汇总
表2中二氯化二硫为二氯化二硫和邻硝基苯胺投加量的摩尔比值，催化剂为缩合反应中催化剂和邻硝基苯胺投加的质量比值，硫化钠为硫化钠与联二硫醚的摩尔比值，氯丙烷为氯丙烷与联二硫醚的摩尔比值。
由以上实施例1和实施例9-实施例20实验数据参数与结果汇总表中数据结果可知，步骤(1)缩合反应中，①邻硝基苯胺和二氯化二硫投加量的摩尔比为1:1.05-1.1，②缩合反应中邻硝基苯胺和催化剂投加的质量比为1:0.05-0.1，③缩合反应温度为20-50℃，④缩合反应时间为1-4h；步骤(2)烷基化反应中，⑤联二硫醚与硫化钠的摩尔比为1:2.1-2.5，⑥联二硫醚与氯丙烷的摩尔比为1:2.1-2.5，⑦烷基化反应温度50-60℃等范围内改变各个参数时，均可以实现本发明的高收率的4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其中实施例10中的实验参数组合较优，其4-丙硫基-2-硝基苯胺的总收率达到96.77％。
本发明的4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，以邻硝基苯胺、二氯化二硫、氯丙烷为起始原料，经缩合、丙基化反应得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，总收率高达96.77％。以邻硝基苯胺为原料，经缩合、烷基化反应制备出产物，原料价格低廉、安全性高，生产工艺简单。与现有技术中使用的的硫氰酸钾、硫氰酸铵相比，本发明制备方法中使用二氯化二硫试剂，替代现有的硫氰酸钾、硫氰酸铵试剂反应活性更高，毒性更低；原子利用率大大提高，三废降低，得到的盐易于纯化，生产成本显著低，同时还避免使用高毒试剂氯气等有害物质。另外，本发明原料中还使用氯丙烷替代现有技术中烷基化试剂溴丙烷，不但可以节省成本，使后处理简单，三废显著降低，而且4-丙硫基-2-硝基苯胺总收率仍达到较高水平，使其经济效益显著提高，适合工业生产。
综上，本发明的4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，原料廉价易得、安全性高，反应条件温和，产物收率高，原子利用率高、三废少操作简便，成本低，适合工业生产。
惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，故其等同组件的置换，或依本发明专利保护范围所作的等同变化与修改，皆应仍属本发明权利要求书涵盖之范畴。
Claims (10)
1.一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，以邻硝基苯胺、二氯化二硫、氯丙烷为原料，在催化剂作用下，依次经过缩合反应、烷基化反应，得到4-丙硫基-2-硝基苯胺。
2.根据权利要求1所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
(1)缩合反应：在有机溶剂中，以邻硝基苯胺和二氯化二硫为原料，在催化剂作用下，进行缩合反应生成联二硫醚，具体反式如下：
(2)烷基化反应：将步骤(1)中生成的联二硫醚投加到醇类有机溶剂中，加入硫化钠后，再滴加氯丙烷，进行烷基化反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺，具体反应式如下：
3.根据权利要求2所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂为活性白土和拟薄水铝石复合催化剂。
4.根据权利要求3所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述邻硝基苯胺和二氯化二硫投加量的摩尔比为1:1.05-1.1。
5.根据权利要求3所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合反应温度为20-50℃，所述缩合反应时间为1-4h。
6.根据权利要求3所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂中活性白土和拟薄水铝石的质量比为1:1，所述邻硝基苯胺和催化剂投加的质量比为1:0.05-0.1。
7.根据权利要求2所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述烷基化反应温度50-60℃，反应时间1-3h。
8.根据权利要求7所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述烷基化反应中，所述联二硫醚与硫化钠的摩尔比为1:2.1-2.5。
9.根据权利要求7所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述烷基化反应中，所述联二硫醚与氯丙烷的摩尔比为1:2.1-2.5。
10.根据权利要求2所述的一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、DMF、DMSO其中任何一种；步骤(2)中，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇其中任何一种。
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