TW200305399A - 4-[(8-Substituted)-6-chromanoyl]-and 4-[8-(substituted)-chroman-6-yl-ethynyl]-benzoic and phenylacetic acids, their esters and salts having cytochrome P450RAI inhibitory activity - Google Patents

Description

200305399 玫、發明說明： 技術領域 本發明係針對抑制酵素細胞色素P450Rai之新穎化合 物。更特定言之，本發明針對抑制酵素細胞色素P45〇raI1 或酵素細胞色素P450RAI2或兩者之4_[(8-取代）_6_苯并二氫 叶匕喃驢基]-及4-[(8-取代）-苯并二氫吡喃各基-乙炔基苯甲 酸及苯基乙酸，彼等之酯類及鹽類。 先前技術_ 具似類維生素Α活性之化合物為技術界所熟知且述於許 多美國與其他專利及科學刊物中。一般為技術界已知且接 受的為似類維生素A活性，用於治療哺乳類物種之動物包括 人供治療或緩解許多疾病及情況之症候群及情況。換言 之，一般為技術界所接受的為具似類維生素A化合物為活性 成分之醫樂組合物，可用為細胞增殖及分化之調節劑，尤 其是作為治療與皮膚有關之疾病包括光化角化病、砷角化 病、炎性及非炎性痤瘡、牛皮癬、魚鱗癬及其他皮膚之角 質化及過度增殖疾患、濕疹、異位性皮炎、毛囊角化病、 扁平苔癬、預防及逆轉類皮質糖損害（類固醇萎縮），作為 局部抗微生物劑、作為皮膚抗色素沉積劑及治療與逆轉老 化及對皮膚之光損害之作用。類維生素A化合物亦用於預防 及治療癌及癌前的情況，包括惡性前及惡性過度增殖疾 病，如乳皮膚、前列腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道— 胃、肺、喉、口腔、血液及淋巴系統癌、化生、發育不良、 新生物形成病、白斑病及黏膜之乳頭狀瘤及治療^波西肉 瘤。此外，類維生素A化合物可用為治療眼疾之劑包括而不 200305399 2万、、殖性坡璃體視網膜病（PVR)、視網膜剥離、乾眼症及 /、匕、膜病及治療與預防各種心血管病，包括而不限於 =代身有關之病，如脂血症、預防血管造形術後之再狹 乍及作為増加循環之組織血纖維蛋白溶酶原活化劑（TPA) 、口里之Μ。類維生素A化合物之其他用途包括預防及治療 與^乳頭狀瘤病毒（HPV)有關之病，包括疲及生殖器虎、各 種炎性病如肺纖維變性、迴腸炎、結腸炎及克隆氏(Kr〇hn，s) 病神經退化病如阿茲海默病、巴金森病及中風、垂體機 二匕"7"^ 乂土 » - - ^括生長激素產生不足，調節細胞凋零包括引發 ’、’田胞凋令及抑制τ_細胞活化之細胞凋零，恢復毛髮生長包 括以本發明化合物及其他之劑如敏樂錠（Min〇xidilR)之合併 療法，與免疫系統有關之病包括使用本發明化合物為免疫 =制劑及免疫刺激劑，調節器官移植排斥及促進傷口癒 口，包括碉節蟹足腫。最近亦已發現類維生素A化合物可用 毛’口療第11型非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)。 、具似類維生素A活性之數種化合物真正於美國及其他地 方 < 適當核准下上市，作為供治療數種對類維生素A之治療 有反應之疾病之藥劑。維生素A酸（RA)本身為天然產物，經 生合成而存在於眾多之人與哺乳類組織中，且已知於調控 哺乳類包括人之基因表現、基因分化及其他重要生物過程 中扮演重要角色。最近已發現哺乳類包括人之中，天然維 生素A酸之分解代謝途徑包括RA藉由酵素細胞色素P450rai (、.隹生素A酸可誘發）催化之經基化步驟。事實上，於此技術 之現狀已知細胞色素P450RAI酵素至少有兩種亞種存在，此 200305399 兩種命名為P450RAI1及P450RAI2 (White等人細胞色素P450之 鑑定）。P450RAI-2主於成人小腦中表現且負責所有反式維生 素 A酉交 4弋詞十，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97卷第 12期，pp6403 6408 (2000年 6月 6 曰）° 於先前技術中已合成或發現數種細胞色素P450RAI之抑 制劑，包括熟知之克多可那峻（ketoconazole)、里阿洛峻 (liarozole)及R116010化合物。此等先前技術化合物之化學結 構提供於下。最近發刊之美國專利第6,3 13,107號陳述許多具 細胞色素P450RAI抑制活性之化合物，且此揭示中之數種化-合物為取代之苯并二氫p比喃衍生物。 於先前技術中已提及將某些CP-450RAI之抑制劑投與哺 乳類包括人，造成内生性RA含量顯著增加，另外以CP450RAI 抑制劑例如里阿洛唑治療，產生類似於以類維生素A治療之 作用，例如緩解牛皮癬。 --

克多可那吐 200305399

下列發表之論文描述或有關上述之CP450RAI於RA之自然 分解代謝中之任務，有關CP450RAI之抑制劑，及有關活體 外與活體内證明CP450RAI活性之抑制致使内源性RA含量增 加及可能之治療上之好處： -

Kuijpers，et al·，“The effects of oral liarozole on epidermal proliferation and differentiation in severe plaque psoriasis are comparable with those of acitretin”，British Journal of Dermatology, (1998) 139: pp 380-389.

Kang，et al.，“Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoid Acki-4-Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Resonses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo’’，The Journal of Investigative Dermatology, (August 1996) Vol. 107，No. 2: pp 183-187·

Vorn Wauwe, et al·，“Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism，Exerts Retinoid-Mimetic Effects in Vivo’’，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1992) Vol. 26J., No. 2: pp 773-779.

De Porre，et al·，“Second Generation Retinoic Acid Metabolism Blocking Agent (Ramba) R116010: Dose Finding in Healthy Male 200305399

Volunteers’’，University of Leuven，Belgium，pp 30.

Wauwe，et al·，“Ketoconazole Inhibits the in Vitro and in Vivo Metabolism of All-Trans-Retinoic Acid”， The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1988) Vol. 245，No. 2: pp 718-722.

White，et al·，“cDNA Cloning of Human Retinoic Acid-metabolizing

Enzyme (hP450RAI) Identifies a Novel Family of Cytochromes P45 (CYP26)*'\ "The Journal of Biological Chemistry, (1997) Vol. 272， No. 30, Issue of July 25 pp 18538-18541.

Hanzlik，et al·，“Cyclopropylamines as Suicide Substrates for Cytochromes P450RAI”，Journal of Medicinal Chemistry (1979)，Vol. 22? No. 7? pp 759-761.

Ortiz de Montellano，“Topics in Biology - The Inactivation of Cytochrome P450RAI”，Annual Reports in Medicinal Chemistry,' (1984)，Chapter 20, pp 201-210.

Hanzlik，et al. “Suicidal Inactivation of Cytochrome P450RAI by Cyclopropylamines- Evidence for Cation-Radical Intermediates”， Am· Chem· Soc·，(1982)，Vol. 104, No. 107, pp· 2048-2052. White et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA supra.

本發明提供作為CP450RAI1或CP450RAI2或兩者之抑制劑 之數種新穎8-取代苯并二氩吡喃化合物，如此可能於藉由_ 類維生素A治療可反應之疾病與情況，及或藉由天然之維生 素A酸控制之健康哺乳類包括人，提供有利之治療或預防。 此等化合物理解之作用方式為藉由抑制分解代謝天然之RA -10- 200305399 之酵素CP450RAI，提高内源性RA含量至所要達到之療效。 本發明化合物之化學結構概要於本專利申請書之概要部分 中之式1。除了上述之參考文獻外，基於CP450RAI抑制活性 或化學結構，下列技術可作為本發明之有關背景。 美國專利第 6,313,107 ; 6,303,785 ; 5,965,606 ; 5,675,024 ; 5,663,347； 5,045,551 ； 5,023,341 ； 5,264,578； 5,089,509； 5,134,159 ； 5,346,895 ; 5,346,915 ; 5，149,705 ; 5,399,561 ; 4,980,369 ; 4,826,984 ; 5,037,825 ; 5,466,861 ;世界專利 W〇 85/00806 ; WO 95/04036 ; 歐洲專利 0 130,795;德國專利 DE 33 16932; DE 3708060; Eyrolles-et al·，J. Med. Chem·, (1994)，37 1508, 1517 ; Kagechika，et al.5 L Med. Chem., (1988)，3 1，2182-2192 ; Dawson, et al· “Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids”，published by CRC Press, Inc., (1990)，pages 324-356。 發明内容 … 本發明係有關式1化合物

式中Z為C〇〇或OC ; R!為具1至6個碳原子之烷基； — R2分別為具1至6個碳原子之烷基、F、C卜Br、I、CF3、具 1至6個碳原子之氟取代烷基、OH、SH、具1至6個碳原子之 烷氧基或具1至6個碳原子之烷硫基； 200305399 C1、Br、I、cf3、具 具1至6個碳原子之 R3分別為具1至6個碳原子之垸基、F 1至6個碳原子之氟取代烷基、〇H、SH 燒氧基或具1至6個碳原子之烷硫基； m為具〇至6之值之整數； η為具〇至2之值之整數； 〇為具0至4之值之整數； Ρ為具0、1或2之值之整數； Υ為 CH'C-，CHsC-CH2_ ; CH2=ch-或㈣； cH2^0-C0R^ R為Η、具1至6個碳原子之之烷基、_CH2〇r 或醫樂上可接受之驗之陽離子，及 R4為具1至6個碳原子之烷基。 於第二方面’本發明係有關式1化合物之用於預防或治療 哺乳類包括人之疾病及情況，該等& 成守喪涡及h況猎由投與類 !生素A化合物’或藉由哺乳類生物之天然產生之維生素: 酸可預防、減輕或延緩其發作。由^此等化合物作為唯生A 酸分解之抑制劑，本發明亦有關式合物與維生素A酸或 其他類維生素A連用，尤其與維生素A或與具維生素a活性 之維生素A衍生物連用。有關於此，要提及的是類維生素a 係用於治療與皮膚有關之疾病，包括而不限於光化角化 病、砷角化病、炎性及非炎性痤瘡、牛皮癬、魚鱗癬及其 他皮膚之角質化及過度增殖疾患、濕療、異位性皮炎、毛 囊角化病、扁平苔癬、預防及逆轉類皮質糖損害（類固醇萎 縮），作為局部抗微生物劑、作為皮膚抗色素沉積劑及治療— 與逆轉老化及對皮膚之光損害之作用。類維生素A亦用於預 防及治療代謝病如第II型非胰島素依賴性糖尿病 (NIDDM)，及預防與治療癌及癌前的情況，包括惡性前及$、 -12· 200305399 性過度增殖疾病，如乳 ^ 孔皮膚、珂列腺、頸、子宮、結腸、 膀耽、食道、冒、腧 ， ^ 、 、喉、口腔、血液及淋巴系統癌、化 ▲、、5不良新生物形成病、白斑病及黏膜之乳頭狀瘤 療卡波西肉瘤。類維生素Α亦可用為治療眼疾之劑，包 而不限万；；t曰殖性破璃體視網膜病、視網膜剝離、乾 ' /、他角膜病，及治療與預防各種心血管病，包括而 不知代謝有關之病，如脂血症、預防血管造形術後 ^再狹乍l及作為增加循環之組織血纖維蛋白溶酶原活化 、（）之σ里之劑。類維生素A化合物之其他用途包括預· :及治療與人乳頭狀瘤病毒（HPV)有關之病，包括纽生殖 為說、各種炎性病如肺纖維變性、迴腸炎、結腸炎及克隆 氏（Krohn’s)病、神經退化病如阿兹海默病、巴金森病及中 :、垂體機能不佳，包括生長激素產生不足，綠胞调 、已括引^田胞凋令及抑制丁'細胞活化之細胞凋零，恢復 毛友生長包括以本發明化合物及其他之劑如敏樂錠 (MmoxidU )〈合併療法，與免疫系統有關之病包括使用本 發明化合物為免疫抑制劑及免疫刺激劑，$節器官移植排 斥及促進傷口癒合，包括調節蟹足腫。 本务明亦有關含一或多種之式丨化合物與醫藥上可接受 之賦形刎混合之醫藥調配物，該調配物適合投與哺乳類包 括人類，以治療或減輕上述可藉由類維生素A治療，或藉由 或反應於生物天賦之維生素A酸控制之情況。此等調配物亦 可與類維生素A及/或維生素A共同投與以增加或延長含有 類維生素A或維生素A之藥劑，或生物天賦之維生素a酸之 200305399 作用。 本發明亦有關使用此等調配物治療或減輕上述可藉由類 維生素A治療，或可藉由或反應於生物天賦之維生素a酸控 制之情況之方法。 圖式簡單說明 圖1為基於P450RAI細胞測定之圖式表示，其係用來評估 本發明化合物抑制細胞色素P450RAI酵素之能力。 生物活性、投藥方式、基於P45〇RAI-l及P45〇RAI-2細胞冬 抑制劑測定： 圖1顯示基於P450RAI-1與P450RAI-2細胞之測定。將可應用 之經P450RAI-1穩定轉染之HeLa細胞，或經P450RAI-2穩定轉 染之HeLa細胞維持於1〇〇毫莫耳組織培養皿中，其中有含 10%胎牛血清（FBS)與100微克/毫升濕黴素（hygromycin)之經 改良鷹（Eagle’s)培養基（MEM)。藉於胰蛋白酶中培養採集以 指數生長之細胞。然後以IX麟酸鹽緩衝之鹽水（PBS)洗細胞 再平舖於48孔板中，以5X105細胞於0.2毫升MEM之培養基， 其中含10% FBS及0.05微居里（|iLCi)[3H]-RA有或無增加濃度 之試驗化合物。此等化合物於100% DMSO中稀釋，再以10， 1或0.1 μΜ之最終濃度，以三重複加於孔中。作為ra代謝抑 制之陽性對照組，亦將細胞與1〇〇，10及1 μΜ之克多可那唾 培養。細胞於37°C培養3小時。然後，用以Bligh等（ 1959) Canadian Journal of Biochemistry 37, 911-917之方法，使用二畜 甲烷代替氣仿之改良法抽提類維生素Α。特別將該公佈之方 法併入本文供參考。水溶性放射活性使用β _閃爍計數器定 200305399 量。ICw值表以50%抑制全反RA代謝所須之抑制劑濃度，且 可人工地自經對數轉變之數據導出。對數種較佳之本發明 化合物以RAI-1及RAI-2酵素測定所得之IC5q值揭示於下表1 中 〇 包J·.雉生素A或瘦^素A揸^劑生物活性之 測定法 下述測定法測定化合物結合於及/或活化各種類維生素A 受體亞型之能力。於此等測定法中，化合物結合於指定之 受ta:亞型，則此等化合物被認為是該受體亞型之激動劑。 相反地，若於下述之共同轉染測定法中，化合物對受體調 控之叉體基因無引起顯著之轉錄活化，而以少於約1微莫耳 之Kd值結合於受體，則化合物被認為是一指定受體亞型之 拮抗劑。於下述測定法中，測試化合物結合於RARa，RARp， RARY，RXRa，RXR(^RXRy受體之能力，及化合物透過此等 受體亞型有無活化受體基因轉錄之能力。 有關之特異性測定法中，測試於RARa，RARp及RAl受體 亞型中之似激動劑活性，且基於由Feigner p. L.及H〇lm Μ. ( 1989) Focus，112所公佈之方法之嵌合受體轉活化測定法詳 述於美國專利第5,455,265號。此專利直接併入本文供參考。 於此測定法中，以本發明之數種較佳化合物所得之許多結 果示於下表1中。此等數據證明一般而言，此等化合物非 RAR維生素A受體激動劑（或只是弱激動劑），而且彼等不結 合或於一些情形只弱結合於RAR類維生素a受體。 分別測足本發明化合物之似拮抗劑/激動劑活性之或彼 15 200305399 等結合於數種類維生素A受體亞型之能力全受體 (holoreceptor)轉活化測定法及配位體結合測定法之’述於 1993年6月24日公佈之PCT申請案第W0 93/11755號（尤其於 30-33及37-41頁上），其說明書亦併入本文供參考。全受體轉 · 活化之詳細實驗方法，由 Heyman et al. Cell 68，397-406，（ 1992)、 ;Allegretto et al. J. Biol. Chem. 268，26625-26633及 Mangelsdori et al· The Retinoids: Biology，Chemistry and Medicine，pp 3 19-349，

Raven Press、Ltd.，New York描述，將其併入本文供參考。於^ _ 測定法中所得結果，以EC50數表示’如同彼等之於嵌合受-體轉活化測定法一般。配位體結合測定之結果以Kd數表示 (參見 Cheng et al. Biochemical Pharmacology Vol. 22 pp 3099-3108，直接併入本文供參考）。 對數種較佳之本發明化合物之配位體結合測定之結果包 含於表1中。於全受體轉活化測定法（測試RXRcx，RXRp及rxry. 受體）中，一般而言，本發明化合物完全缺乏活性，證明本 發明化合物非作為RXR激動劑。 籲 表1 4合物編嶔 ! 結構 RAR EC5〇/(EFFICACY)/Kd nM P450RAI 抑制數據 α i β r RAM 完整細胞 Ι〇5〇 μΜ RAI-2 完整細胞 ICso μΜ 1 ΝΑ1 >10Κ WA2 (15) >10Κ ΝΑ >10Κ 0.5 0.014 2 ΝΑ >10Κ WA >10Κ ΝΑ >10Κ 6 6 -16· 200305399

200305399 局部皮膚刺激試驗 局部之類維生素A全反維生素A酸（ATRA)及口服類維生 素A如13-順RA及伊曲替醋（etretinate)已知於人類引發實質 之皮膚刺激。此刺激為RAR核受體活化之直接結果。類維 生素A局部刺激之分析亦為活體内測定類維生素a效力之 鬲度再現性之方法。雌茸毛鼠（fuzzy rat)提供習用之局部刺 激動物模式，因為類維生素A引發之皮膚-剝落及揉傷，可 容易地藉由> 目視評分，而彼等比小白鼠大之尺寸，亦容許 多次採取血清樣品供臨床分析。P450RAI抑制劑之局部應用 應茲引起内源性ATRA含量增加其造成裸鼠皮膚由於atra 引發之刺激。 於此等試驗中’ 6-7週大之雌性茸毛鼠（Hsd:FUZZY_fz)係得 自哈蘭史泊格格多利Harlan (Harian Sprague_Dawley (Indianap〇lis，Indiana)。此等動物於實驗開始時約8_9週大。食 物（普利那鼠餌（Pudna R〇dent Chow) 5〇〇1)及由逆滲透純化之 水自由提供。於整個給藥期間，纟鼠個別關於籠内。試驗 化學物質溶於丙酮（媒質）供塗敷鼠背。於真正投與試驗化 口物刖2天’&大机每日處理並以〇5毫升，公斤之體積投與 媒質。自開始之第1天至第1 4夺r机-广# 弟14天（投樂期間），動物依彼等之 指定組投與媒質或化合物。 母日觀祭試驗中之大藏並無北而 扣θ ί、彳皮膚之紅腫/瘡添及整 體外觀之程度分級。評分係依下表9。 200305399 表2 Grade 紅腫及瘡痂形甙 0 無紅腫 1 極些微紅腫（幾乎看不見發紅） 2 明顯紅腫（輕微-明顯可見發紅） 3 中等至嚴重紅腫（顯著發紅） 4 嚴重紅腫（暗紅）至微瘡痂形成（喪失上皮細胞或腐肉生成）。 有裂隙、擦傷、糜爛及/或潰瘍，可用於評估紅腫之嚴重性。 將個別級數之總和除以各處理組中之動物數，計算每天之 組平均值。> 表3中所附之數據指示上述試驗中一些p45〇RAI抑制劑對-茸毛鼠皮膚之擬類維生素A作用並依上述評分。 表3

化合物# --------------—一--— 丨第14天之刺激點數 0.1%維生素A醇（維生素A) -----—---—^_____ 1 〇· 1 %維生素A醇+1 %化合物4 ---------—-- ---- 3.4 1%化合物4 ^ ~~ ---—-------------—^ 1.4 # 〇. 1 %維生素A醇+1 %化合物3 ----------------^---- 2.4 1%化合物3 ~~ — --------—- 0 〇.1%維生素八醇+ 1%化合物2 ------------* 1.6 1%化合物2 0 0· 1 %維生素A醇十0· 1 %化合物5 2.2 0.1 %化合物5 ' 0.4 0.1 %維生素A醇+3%化合物1 1 3%化合物1 2.6 ----— —_________J 投藥方式 本發明化合物可全身性或局 待治療之情況、部位特異性治 許多其他考量而定。因此，於 部性投藥，依此等考慮，如 療之須求、待投與之藥量及 皮病之治療中，〜般較好局 -19- 200305399 邵投與樂物’雖然於某些情形如治療嚴重囊腫性痤瘡或牛 皮癬，亦可口服。可使用任何一般局部調配物如溶液、懸 浮液、凝膠、軟膏、或膏藥之類。此等局部調配物之製備， 詳述於醫藥調配物之技術，例如由Remington，s Pharmaceutical 8士1^(17版，？^(：1(出版公司，£咖〇11，1^111^^1^)所例示。 供局部應用，此等化合物亦可以粉劑或噴霧劑尤其以氣溶 膠形式投與。若藥物係以全身性投與，其可作為糖果如粉 劑、丸劑、-錠劑之類或作為適宜口服之糖漿或酏劑。供靜 脈内或腹膜内投藥，化合物可製備為能藉注射投藥之溶液-或懸浮液。m情形，將此等化合物以栓劑形式調配或 以延長釋放調配物供貯料皮下或肌肉内注射可能為有用 的0 其他藥劑可加至此局部調配物供此次要目的，如治療皮 膚乾燥、供防曬；其他藥劑供治療皮病；藥劑供防止感染、 減少刺激、發炎之類。 皮編何其他已知或經發現易受似維生素歧化合物 ::或藉由天然產之維生素續控制之適應症之治療，可藉 ::冶療上有效劑量之一或多種之本發明化合 化合物可能以預防之方式，用來避免特別情 治療之：：療ί預防濃度隨情況而異，於某些例子可隨待 於σ 〈厫重性及患者對治療之感受性而異。 病之特殊情7而^辰:可均—地使用’而須依待治療之疾 不Μ /兄而加以修改。孩氺"、 和由例仃又贫驗可達成此等濃 •20- 200305399 度。然而，預期於例如痤瘡或類似皮病之治療中，每毫升 調配物中含〇·〇 1與1 ·〇毫克間之調配物，可構成一治療上有 效之濃度供全部應用。若全身性投藥，每天每公斤體重於 〇·〇 1與5毫克間之量，可期量於可使用此等化合物之許多疾 病之治療中，可產生治療結果。 於一些應用中，含本發明之CP-450RAI抑制化合物之醫藥 調配物，可與含類維生素A之調配物共同投與，於一些其他 重要之應用中，含本發明之CP-450RAI抑制化合物之醫藥調 配物’可與維生素A共同投與。 一般實施例 定義 用詞烷基係指且涵蓋任何及所有稱為正烷基及支鏈烷基 夂f。除非另外特定，當使用用詞低碳烷基時，意指上述 廣義之烷基，於正低碳烷基之情形具1至6個碳原子之，而 於低碳支鏈烷基之情形為具3至6個碳原子之。 對本發明任何具能形成鹽之官能度，例如酸官能度之化 2物’、可製備醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽為保 見代化口物〈活性’且不會對其投與之患者及於本文中 斤投f者賦予.有害或討厭之作用之任何鹽。

醫藥上可接A 夕伸. •了自有機或無機鹼衍生。鹽可為單或 =離子。特別有關的為無機離子、納、钟、药及錢，有 機鹽可以胺，尤其錄 … ^ 造。鹽亦可以*啡因、次，、一及二燒絲或乙于胺製 形成。 、’各度3胺（tromethamine)及類似分子 -21 - 200305399 本發明之一些化合物可含一或多種之對掌中心，且因此 :以對旱異構及非對掌異構形式存在。本發明範圍意欲涵 蓋所有異構物本身、非對掌異構物之混合物及對掌異構物 (光學異構物）之外消旋混合物。 特定實施例 有關式1之變數Ri，本發明之較佳化合物為其中之此變數· ，甲基者。更佳地’由Ri變數表示之甲基或其他燒基位於 苯并二氫P比喃環之2與4位。 φ 有關式1之變數R2，本發明之較佳化合物為其中苯并二氣_ Μ環之芳族部分’除了於8位由γ基及於6位由幾氧苯基^ =块基取代外’為未取代。於是，本發明之最佳化合物其 變數η為〇。於本發明之另外較佳化合物中，_】或2及為 燒基或由素。 本發明較佳化合物之苯基較好為由仰仏⑶⑽及6-苯并 二氫咐喃或由苯并二氫，比喃冬基-乙決基取代於m (對） 最佳之本發明化合物中’苯基除上述之（CH2)pC· ⑩ 、苯并—氫吡喃醯基或苯并二氫吡喃-6-基-乙炔基（變數〇 為）外播取代基’或苯基具_個自素，較妤為氣取代基（r广F · 為1)，及氟取代基較好於相對於（CH^cooRtU (鄰）、 釭。化合物中之R3基為烷基者亦佳。 ^外有關於本發明較佳化合物中之式i，變數Y表乙块基 =<·)、氰基或乙炔甲基。本發明之較佳化合物為苯基乙 酉又何生物，以致對變數p之較佳值為卜 本發明之最佳化合物由特定之式示於下 -22- 200305399 〇

ch2-cooh

GH2-COOCH2CH3

,化合物4

II

CH 化合物5

Y〇、CH ,o^ch3

II 200305399

ch2-cooh

ch2-co〇h

-24 200305399 本^化合物中變數¥為乙块基仰心)及z為醋（⑺⑺， -般而ι可依反應圖< 1合成。依此圖式之起始化合物為 式2之6次丰幷—氫吡喃化合物，一般而言’其可依揭示於 化學料學與^利之文獻中之已知方法，或依易為實務之合 成有機化τ家所明白之已知方法之此等修飾法製造。依可 用万;衣備本發明《數種較佳化合物之式2之試劑之實例為 6-澳-2,2，Μ-四甲基苯并二氫。比喃，其合成述於美國專利第 =，252,〇9〇號。為了此理由，特別將美國專利第6，放，卿號之 4月曰併人本文供參考。將6_溴苯并二氫峨喃衍生物於Ν,Ν: 二：基：醞胺中’於乙酸鈀、以雙(二苯膦基)丙烷(d_ 及一乙胺存在下’於c〇大氣下加熱，較化成對應之式3之& 苯并二氫:比喃酸乙酿。之後’以三氟甲磺酸銀⑴及碘處理 式3之6-苯并二氫吨喃酸乙醋，得式4之8_破6•苯并二氯吨喃 酸乙醋衍生物。將式4之破化合物與三甲找基乙炔於三乙 胺中，Ar大氣下、碘化銅⑴及二氯雙（三苯膦㈠巴 (n)(pd(pph3)2ci2)存在下反應。所得式5之8_三甲石夕燒基苯 并二氫吡喃酸乙自旨之酿部分之三甲矽烷基及乙基，以鹼(如 示於反應圖式中之Na〇H)處理，得式6之8•乙块基冬笨并二 氫Ρ比喃酸。 -25- 200305399

Pd(OAc)2, CO, dppp, DMF,NEt3, EtOH I2,AgOTf, CH2C12 式2 式3

COOEt -亦二 II式6

CuI,NEt3, 90°C EDCI, DMAP, CH2Cl2, 1

H

(ch2)p-coor·式10

(ch2)p-coor· TMSCiCH, Pd(PPh3)2Cl2,

NaOH,EtOH (CH2)p-COOtBu 式7

反應圖式1 -26- 200305399 然後將式6之8 -乙炔基•茨一 并~^氫p比喃酸與經基笨甲於 酯、羥基-苯基乙酸酯，或盥 冬〒i 物（於酯化反應中）偶聯，得 化口 可依目前最進步之已知方法 、 匕反應 女進仃，5F於反應圖式1之目前 佳之方法為式ό之自由態茨 & ^ 〜 并一·氫ρ比喃酸衍生物虚式7 $ 式10之羥苯基化合物，於血水於树， /、飞7或 、…水/谷媒（如二氯甲烷）中、水接為 劑如鹽酸1-(3-二甲胺丙其又 … 内基）十乙基碳化二亞胺（EDCI)及酸柱 文刎如4-(二甲胺基）吡啶（Dm - 之經基苯甲酸醋、⑽乙“存广反應。式7或式-1。 一 土乙酉夂酉日或羥苯基丙酸酯化合物， 一般而言’可依揭w化學科學^利之文獻中已 法’或依易為貫務之合成有機化學家所了解之此已知 之修飾法製備。無論如何，式Μ + j n、 、 、 及式10足化合物之特別實 之合成提供於下，由於此菩娃Ί ， 田万、此寺特别化合物係用於本發明數種 較佳化合物之合成。 式7化合物為第三丁醋，且因此於與式6之8-乙炔基·苯并 二祕酸反應’得式8之第三丁酯。式8之第三丁 於本發明範圍内，但通常藉由酸（如甲酸）於無水❹p 媒如二⑺完中處理’轉化成更佳之式9之自由態酸化合物二 使用式8之第三丁酉旨中間物之合成方法，當最後目的為得到 具自由態幾酸基之本發明化合物或其醫藥上可接受之 為佳。 1 式10化合物為其他之禮基苯甲酉交、幾笨基乙酸、或並中 之變數R，定義為式!中除了 R’不為Η以外者之羥苯基丙酸之 酉旨。使用式Η)之酿中間物之合成方法，當最後目的為得到 -27 · 200305399 乙 'h 酸或笨丙酸部分具酯化之 1万令本發明中，苯乙酸部分為 本發明化合物中之笨甲酸 &基時為佳。如上所提， 佳。 反式2、3、4、5及6揭示得招 物之牿π ^ 根據式7與式10之那些化合 才刀之特刎貫例之目前較佳合成 4曰义心 战万去’那些化合物係用於合 :、“圭之本發明實例。用於此等合成途徑之試劑及反 :::細說明提供於本申請案之實驗節中。亦於反應圖式2 口/化合物6之詳細說明述於美國專利第6,252,090號，將 其併入本文供參考。 反底圖式7、8、9、10及11揭π得本發明較佳例示化合物（其 中數Z為酯（C〇〇）及變數γ為乙块基）之目前較佳合成方 法。用於此等合成途徑之試劑與反應之詳細說明提供於實 驗節中。 • 28 - 200305399 ΌΒυΓ

jQT COOH / 〇Bu’ COOBu1

PhCH3 化合物6 ‘ 美國專利第6,252,090號 反應圖式2

I

CN BnBr，K2C03,丙酮,j0^CN ΡΙΒΑΙ.Η^Η2α2 j〇^CH〇 化合物7 化合物8

H2, Pd-C，EtOAc 化合物14 反應圖式3

COOH EtOH, 苯，，cat.H2S04 COOEt 化合物15 反應圖式4 -29- 200305399 (j^^^Y^COOMe BnBr,K2C03，丙酮 |J^f^COOMe LiOH, MeOH,

BnO, v THF, H20 化合物16

O J^^COOH ^Q^Br , CH3CN ^ ^ 1 / Y/ 〇 〇 化合物17. ,0^0^^ H2, Pd-C, EtOAc 化合物18 化合物19 反應圖式5

ej〇T 0

COOH , CH3CN

j〇X H2, PdC, EtOAc 化合物12 化合物20

化合物21

反應圖式6 -30- 200305399

Br Pd(OAc)2, CO, dppp, DMF,NEt3,EtOH 美國專利第6,252,090號

COOEt I2,AgOTf, CH2C12

反應圖式7 參 >〇S_COOH EDCI,DMAP,CH2C12! w

HO I 化合物15, 反應圖式8

COOEt II 化合物26 化合物2 31 200305399

COOH EDCI, DMAP, CH2C12, 化合物26 化合物19

〇、 0 反應圖式9 » COOH EDCI, DMAP, CH2C12, 4«OH-2-F-C6H3CH2C〇〇Bu’ 化合物14 化合物26 HCOOH, 1，4-二哼烷

II

反應圖式10

反應圖式π -32- 200305399 本發明化合物中變數γ為乙炔基-甲基（CH三C-CH2-)，一般 而言’可依反應圖式12合成。依此圖式之起始化合物為式3 之6-苯并二氩吡喃酸乙酯衍生物，其可如上述有關反應圖 式1而得。之後，式3之6-苯并二氫吡喃酸乙酯以α，α_二氯甲 φ 基甲基醚於合宜之非質子溶媒如CH2C12中處理，得式12之8-甲驗基-6-苯并二氫吡喃酸乙酯衍生物。式12之甲醯基化合 物以氫硼化納於甲醇中還原，得對應之式13之羥甲基化合 物。然後’將式13之羥甲基化合物與N_溴琥珀醯亞胺於三 籲 苯膦存在下，於非質子溶媒如CH2C12中反應，得式丨4之8-(溴· 甲基）-6-苯并二氫吡喃酯衍生物。將式丨4之8_(溴甲基）_6_苯 并二氫吡喃酯衍生物與三甲矽烷基乙炔於三乙胺及二甲基 甲S迎胺（DMF)中，Ar大氣下，於二氯雙（三苯膦）鈀 (n)(Pd(pph3)2Ci2)存在下反應。所得8-(三甲矽烷甲基）_6•苯 并二氫吡喃酸乙酯之酯部分之三甲矽烷基及乙基，則藉由 鹼（如示於反應圖式之Li0H)處理除去，得式15之8_(乙炔甲 基）-6-冬并二氣p比喃酸。 再將式b之（8-乙块甲基）_6·苯并二氫口比喃酸與經基苯甲 酸醋、經基苯基乙酸醋’或與式7或式1〇之經苯基丙酸酷化 合物（於酿化反應中）偶聯，得式16或式18之化合物。醋化反· 應可依目前最進步之p知女、土 ％， ， …、]T ^ /艾巳知万去進行，如有關反應圖式丨中所 述。於此合成途徑中，敍倍夕狀 、 —、， T毕乂住 < 酯化万法亦為式15之自由態 6-苯并二氫吡喃酸衍生物盥欢 奶/、式7或式10之羥苯基化合物，於 無水溶媒（如CH2C12)中，水拄Α ；τ 不接文劑如鹽酸1-(3-二甲胺丙 基乙基石炭化二亞胺（ΕΓ)ΓΠ只# ^ 汝⑽CI)及馱接受劑如4-(二甲胺基）吡 -33 - 200305399 口足（DMAP)存在下反應。式 、， Γ ^ . 或式10之羥基苯甲酸酯、羥苯基 乙酉又酉日、或羥苯基酸酯化合 一 、 圖式1所述製備。 瓜而& ,可如有關反應 式7化合物為第三丁酷， 、 ^ — 因此於與式15之8-(乙炔甲基） 奉并一虱吡喃酸之反應中 ,^ π0 ^ 仔式16义罘二丁酯，其本身於 本舍明範圍内但通常藉盥酸 柯一畋（如甲鉍）於無水非質子溶媒， 如二口号燒中處理，轉化 八 、 战更佳义式17又自由態酸化合物。 使用式16<第三丁酉旨中間物 1物< &成万法，當最後目的為得 具自由態羧酸基之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽時- 為佳。 式10化合物為其他之禮基苯甲酸、幾苯基乙酸、或其中 〈變數R，定義為式1中除了 R，不為⑽外者之料基丙酸之 酉旨。使用式1()之@旨中間物之合成方法，當最後目的為得到 式18之本發明化合物中之苯甲酸、苯乙酸或苯丙酸部分具 酯化之羧基時為佳。如上所提，一般於本發明中，苯乙酸 部分為佳。 本發明化合物中變數γ為乙烯基（CHfCH-)，一般而言， 可依反應圖式13合成。依此圖式之起始化合物為式12之8_ 甲基-6-苯并二氫吡喃酸乙酯衍生物’其可如上述有關反 應圖式12製得。之後，式12之8-甲醯基-6-苯并二氫吡喃酸乙 酯以衛替（Wittig)試劑處理，得式19之8-乙烯基-6-笨并二氫 吡喃酸乙酯衍生物。再將式丨9之乙晞酯以鹼處理，得式2〇 之8-乙晞基-6-笨并二氫吡喃酸衍生物。將此自由態酸與式7 或式10之·基丰甲酸酯、經苯基乙酸S旨、或與輕苯基丙酸 -34- 200305399 酯化合物，（於酯化反應中）偶聯，得式21或式22之化合物， 如上述有關反應圖式丨及12。式21之第三丁酯本身於本發明 範圍内，但通常藉由酸（如甲酸）於無水非質子溶媒如二口号 烷中處理，轉化成更佳之式23之自由態酸化合物。式22化 合物為其他之羥基苯甲酸、羥苯基乙酸、或其中之變數^ 足義為式1中除了 R’不為H以外者之羥苯基丙酸之酯。使用 式1〇之酯中間物之合成方法，當最後目的為得到式22之本 务明化合物中之苯甲酸、苯乙酸或苯丙酸部分具酯化之羧 基時為佳。如上所提，一般於本發明中，苯乙酸部分為佳^ -35 - 200305399 (R2)n

式3 COOEt (R2)n TiCl4, Cl2CH(OMe), CH2C12

COOEt NaBH4, McOH CHO 式12 (R2)n (Rl)m 又

COOEt NBS, PPh3, CH2Cl2

COOEt

式13 式14 ·

反應圖式12 -36- 200305399

^JSLcOOEt r^g^C〇〇B ^J^COOH

(RlUk〇AT PP^CH2,W ^)^0XJ NaOHEtOH {R^X〇XJ 式12 式19 式20 (R3)〇

式22 反應圖式13 -37- 200305399 本發明化合物中變數Y為氰基（CN)及變數Z為c〇〇，一般 而言，圩依反應圖式14合成，其中之變數Ri、、化、m、Γ

C〇〇Et 數個步驟

反應圖式14 於反應圖式14中，起始物為式4化合物，其可如反應圖式 1中所示製得。將式4化合物與氰化亞銅（CuCN)於二甲基甲 醯胺（DMF)中加熱，得式23之8•氰基·苯并二氫吡喃各羧酸醋 φ 何生物。於類似反應圖式丨中所述步驟之反應步驟，將式23 化合物轉化成4-[(8·氰基）-6-苯并二氫吡喃醯基]苯甲酸及苯· 基乙I。4-[(8-氰基）-6-苯并二氫吡喃醯基]苯甲酸及苯基乙· 酸於本發明及式1之範圍内。 反應圖式15揭示本發明化合物中變數γ與z皆表乙炔基之 一般合成途徑。 -38- 200305399

Pd(PPh3)2Cl2, THF; 10% HC1 、〇· 式2 II BuaSn^OEt I2，AgOTf，CH2Cl; 式25

Pd(PPh3)2Cl2, =—TMS -^ NEt3, THF, 90°C

1. LDA, THF; ClP(0)(0Et)2 -_ 2. LDA, THF

II

SiMe3 式27

(CH^COOR1

反應圖式15 • 39 - 200305399 依此圖式，將式2之6-溴苯并二氫吡喃化合物（見反應圖式 1)與三丁基（卜乙氧乙稀基）錫於二氯雙（三苯膦）鈀（丨丨）存在 下，惰氣（Ar)大氣下、非質子中性溶媒如四氫吱喃（THF)中 反應，得式25之6-乙醯基苯并二氫吡喃衍生物。然後將式25 之6-乙gf基本并一氫17比喃衍生物與琪及三氟甲績酸銀（I)反 應’得式26之6-乙基-8-峨木并二氫p比喃衍生物。將式％ 之化合物與三甲石夕垸基乙炔於三乙胺中、心大氣下、Cui及 二氣雙（三苯膦）把（nKPcKPPhAci2)存在下反應，得式27之戾 乙fc基-8-二甲梦^元基-乙块基冬并二氫tj比喃衍生物。後者之、 反應類似式4之8-破取代苯并二氫p比喃化合物之轉化成式$ 之8-三甲矽烷基乙炔基苯并二氫吡喃衍生物，如反應圖式1 所示。 再將式27之6-乙醯基-8-三甲矽烷基乙炔基苯并二氫吡喃 衍生物轉化成乙炔基，藉由二異丙基胺基化鋰及氣鱗酸二 乙酯處理，後續以二異丙基胺基化4里處理，得式28之6-乙決 基-8-三甲矽烷基乙炔基苯并二氫吡喃衍生物。供此反應， 二異丙基胺基化鋰係自N，N-二異丙基胺與正丁鋰於非質子 溶媒如THF及/或己烷中產生。此轉化6_乙醯基笨并二氫外匕 喃衍生物成6-乙块基苯并二氫p比喃之反應之更詳細說明， 提供於美國專利第4,980,369號，將其併入本文供參考。式28 之6-乙炔基-8-三甲矽烷基乙炔基苯并二氫吡喃衍生物於〔Μ 存在下，與式29之碘苯甲酸酯或碘笨基乙酸酯衍生物反 應’其中之變數R3、0及P如有關式1所定義，及R，為具丨至6 個碳原子之烷基，較好為甲基或乙基。式29之碘苯甲酸酿 -40- 200305399 或琪苯基乙酸醋衍生物之實例為“典苯甲酸乙酷及… ^甲酉旨。4_蛾苯甲酸乙酉旨之製備述於美國專利第4，_，369 號，及4-石典笨某广龄甲航、 奉土乙馱甲〈製備述於美國專利第6,252,090 ；：直將其併人本文供參考，-般而言，式29之試劑可依化 =專利及科學讀或易為料此技術者㈤自之 飾法製得。 式2846-乙決基|三甲石夕垸基乙炔基笨并二氫吨喃衍生 物與式29試劑間之反應，於从氣下、㈤及二氯雙（三轉）# 飽（II)存在下、於三乙胺中進行。此反應之更詳細之一般說、 明可樣專利第4，_，369號中找到 1 (8 一甲石夕^基乙块基苯并二氫p比喃-6-基乙块基）苯甲酸 -曰或(8 一甲矽烷基乙炔基苯并二氫吡喃冬基乙炔基)苯基 乙鉍酯。自式30化合物除去三甲矽烷基封阻基及將酯基琶 化，係藉由水性鹼處理，得式31之（8_乙炔基苯并二氫吡喃 6基乙炔基）苯甲酸或（8_乙炔基苯并二氫吡喃_6-基乙炔基） 苯基乙酸酯衍生物。式31化合物於本發明及式1之範圍内。 _ 本發明化合中變數γ為乙炔基甲基及變數Z為乙炔基，一 般而言，可依反應圖式16製得。 41 (Rl)m ,^2)n wBr 200305399

Pd(PPh3)2Cl2,

NEt3，THF,90°C

CHO 美國專利第6,303,785號 式32

-TMS

SiMea CHO

K2C03> McOH 式33

反應圖式16 -42 - 200305399 式32之6-溴苯并二氫吡喃醛衍生物供作此圖式之起始 物。供作本發明數種較佳化合物之起始物之式32化合物之 實例為6-溴-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃·8_醛，其合成述於 美國專利第6,303,785號，併入本文供參考。一般而言，式32 化合物可如美國專利第6,303,785號所述，或藉由此之修飾法 及精通此技術實務者已知之其他方法製得。將式32之6-溴笨 并二氫批喃-8-酸衍生物與三甲矽烷基乙炔，於^大氣下、 Cul及一氯雙（二苯膦）免（η)存在下、於三乙胺及四氫吱喃為 〉谷媒中反應。所得之式32之6-三甲矽烷基乙炔基四甲基苯并、 二氫吡喃-8-酿之三甲矽烷基封阻基，藉由鹼如K2c〇3處理除 去’得式34之6-乙炔基四甲基苯并二氫吡喃冬醛衍生物。 式之6-乙块基四甲基苯并二氫p比喃冬酸衍生物與式π之 碘苯甲酸酯或碘苯基乙酸酯衍生物反應（見反應圖式15),得 式35之（8-甲醯基苯并二氫吡喃各基乙炔基）苯甲酸酯或（8_ 甲Si基苯并一氫ρ比喃-6-基乙炔基）苯基乙酸|旨。 式35之（8-甲醯基苯并二氫吡喃冬基乙決基）苯甲酸酯或 (8-甲醯基苯并二氩吡喃冬基乙炔基）苯基乙酸酯之醛官能 基之還原，藉由氫硼化鈉處理，所得之式36之一級醇以N_ 溴琥珀醯亞胺於惰性氣體（Ar)大氣下、於三苯膦存在下、於 無水溶媒如CH^l2中處理，得式37之（8-溴甲基苯并二氫吡喃 -6-基乙块基）苯甲酸酯或（8_溴甲基笨并二氫吡喃基乙炔 基）苯基乙酸酯。將式3 7之溴基化合物與三甲矽燒基乙炔於 Cul及一氯雙（二笨膦）飽（η)存在下、於為溶媒之三乙胺及二 甲基甲醯胺中反應，得式38之（8-3-三甲矽烷基-丙-2_块基. -43 - 200305399 苯并二氫吡喃-6-基乙炔基）苯甲酸酯或（8|三甲矽烷基 -2-炔基-苯并二氫吡喃-6-基乙炔基）苯基乙酸酯衍生物。= 38化合物以水性驗處理除去三甲矽烷基保護基及將醋官= 基惠化，得式39之（8-丙士炔基-苯并二氫吡喃冬基乙^基^ 苯甲酸或（8-丙-2-炔基-笨并二氫吡喃j基乙炔基）苯基乙酸 衍生物。式39化合物於本發明及式1範圍内。 反應圖式Π揭示得本發明較佳例示化合物其中變數2為 跑（COO)及變數Y為氰基（CN)之目前較佳合成方法。 反應圖式18及19揭示得本發明較佳例示化合物其中變數_ Z為乙炔基及變數Y分別為乙炔基或乙炔甲基之目前較佳合 成方法。使用於此等合成途徑之試劑及反應之詳細說明提 供於實驗節中。 -44 - 200305399

化合物24 化合物29 化合物30

化合物32

化合物31

反應圖式17 -45 - 200305399 ^σΒΓ χ Bu3Sn OEt

Pd(PPh3)2Cl2, THF; 10% HC1

I2, AgOTf, CH2C1^ 化合物34 美國專利第6,252,090號 Ο

π

1. LDA, THF; ClP(0)(0Et)2 -_ 2. LDA, THF

LiOH, MeOH, THF, H20

反應圖式18 -46- 200305399

Br Pd(PPh3)2Cl2, =—TMS

CHO

NEt3,THF, 90°C

K2C03,Mc0H

CHO 化合物42 化合物43

反應圖式19 -47- 200305399 實施方式 實例 2,2,4,4-四甲基苯#二氤吡喝l-6-羧酸d(化合物23) 6-溴-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃（合成述於美國專利第 6,252,090號）（2.2克，8.08毫莫耳）、乙酸鈀（Ο」45克，〇·65毫莫 耳）及1，3-雙（二苯膦基）丙烷（0.267克，0.65毫莫耳）於N，N-二 甲基甲醯胺（25毫升）、乙醇（20毫升）及三乙胺（7毫升）之混合 液中之溶液，於90°C、CO大氣下加熱過夜。真空蒸館揮發 性物，殘留物以水稀釋再以乙酸乙酯抽提。合併之有機抽、 提物以鹽水（X 1)洗，於無水MgS04上乾燥、過濾、真空蒸發 至油，將其於矽膠（230-400網目）上快速管柱層析，以5-10% 乙酸乙酯（於己烷中）為溶離劑，得標題化合物（1.9克，90%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.00 (d5 1Η? J=2.3Hz), 7.76 (dd, 1H, J=2.1，8.5Hz)，6.79 (d，1H，J=8.5Hz)，4.33 (q，2H，J=7.1 Hz)，1·85 (s， 2H), 1.36 (s，6H)，1.37 (s，6H)，1.39-1.33 (m，3H) 〇 一般方法 B : M-_2,2,4,4二^二氫吡喃 (化合物24) /夂从。邮节' 初，〇刀 克，2.8毫莫耳）於無水CH2Cl2 (1〇毫升）中之溶液，以三氟 磺酸銀（1)(0.719克，2.8毫莫耳）及碘（〇.7丨克，2·8毫莫耳) 理，所得溶液於周圍溫度下攪拌4小時。反應混合物以飽 之硫代硫酸納水溶液處理及以乙酸乙酯抽提。有機相= 水MgS〇4上乾 '燥、過濾及真空蒸發至殘留物，其於:、 ⑺0-400網目）上快速管柱層析，以5_1〇%乙酸乙酿（於己二 -48- 200305399 為溶離劑，得標題化合物（0.88克，81%)為淡黃油。 NMR (300 MHz5 CDC13)： δ 8.26 (d, 1Η, J=2.0Hz), 7.96 (d, 1H, J=2.0Hz)，4.34 (q，2H，J=7.1Hz)，1.87 (s，2H)，1.40 (s，6H)，1.37 (s， 6H)，1.14-1.35 (m，3H) 〇 一般方法C ·尽甲石夕：)：完基乙炔基-2,2,4,4-四甲基笨幷 喃-6-羧酸乙酯（化合物25) 8-碘基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃i羧酸乙酯（化合物 24，0.88克，2.26¾莫耳）於二乙胺（1〇毫升）中之溶液，以 (0.04j克’ 0.226¾莫耳）處理’及以八厂冲洗5分。再加三甲石夕、 烷基乙炔（3毫升，21.22毫莫耳），接著加二氣雙（三苯膦）銳 (11)(0.159克’0.226耄莫耳）。所得反應混合物於7〇。〇、密封 管中70°C下加熱過夜。再冷卻至周圍溫度，以乙醚稀釋及 於買式鹽（cehte)濾墊上過濾。濾液真空蒸發至油，其於s夕 膠（230-400網目）上快速管柱層析，以1〇%乙酸乙酯（於己烷 中）為溶離劑，得標題化合物（0.803克，99%)。

0.24 (s，9H)。

8-三甲石夕fe基乙決基-2,2,4,4-四甲基苯并一 乙醋（化合物25’ 0·525克’ M7毫莫耳）於乙醇（5毫

二氣吡喃_6-羧酸 知（5耄升）中之溶 理’所得溶液以 提。有機相於無 產物為棕色固體 -49 - 200305399 (0.316克，84%)。 H NMR (300 MHz，CDCI3): δ 8.02 (s，2H)，3·23 (s，1H)，1_89 (s，2H)， 1·42 (s，6Η)，1.38 (s，6Η)。 一般方法D: ϋ炔基-2,2，H四甲基氫吡喃籍酸 第三丁氧羰甲基笨酯（化合物27) 8-乙炔基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃-卜羧酸乙酯（化合 物26’ 0·177克，0.6¾莫耳）於無水CH2CI2 (1〇毫升）中之溶液， 以第二丁基-4-备基苯基乙酸酯（合成述於美國專利第 6,252,09〇5虎）（化合物6’0.21克’1.〇3愛莫耳），接著以鹽酸丨_(3二 二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺（〇·ΐ9克，1.03毫莫耳）及4-(二 甲胺基）吨啶（0.168克，1.37毫莫耳）處理。所得溶液於周圍 溫度下攪拌過夜。反應混合物以CHAl2稀釋，以水及鹽水（χ υ 洗，於無水MgSCU上乾燥、過濾及真空蒸發，其於碎膠 (230-400網目）上快速管柱層析，以20%乙酸乙g旨（於己燒中） 為洛離划丨，仔標通化合物為白固體（〇. 2 3克，7 6 %。 !H NMR (300 MHz, CDCI3)： δ 8.14 (d, 1Η5 J=2.3Hz)5 8.11 (d? 1H, J=2.3Hz)3 7.32 (d, 2H, J=8.5Hz)5 7.14 (d, 2H? J=8.5Hz), 3.54 (s ^H) 3.25 (s，1H)，1.91 (s，2H)，1.45 (s，9H)，1.44 (s，6H)，"ο (s, 6H)。 一般方法£ · 8-。块：基：2,2?4?4」二四甲基氮吡喃_6n 基笨酯（化合物1) 8·乙块基-2,2,4,4-四甲基冬并一氣17比喃-6-敌酸4-第：丁氧 談甲基苯酯（化合物27, 1.5克，3.34毫莫耳）於丨，4•二$垸（3〇 毫升）中之溶液，以甲酸（2〇〇毫升）於周圍溫度下處理。2小 時後，反應混合物以水稀釋及以乙醚抽提。有機相於無水 -50- 200305399

MgSCU上乾燥、過濾、真空蒸發，得標題產物。產物再自 10-20%乙酸乙酯（於已烷中）重結晶純化（ι ·32克，1〇〇%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.11 (d, 1Η, J-2.0Hz)5 8.07 (d? 1H, J=2.0Hz)，7,34 (d，2H，J=8.5Hz)，7.15 (d，2H，J=8.5Hz)，3.66 (s，2H)， 3.24 (s，1H)，1.90 (s，2H)，1.43 (s，6H)，1.39 (s，6H)。 4-羥基苯基乙酸乙酯（化合物15) 4-羥基苯基乙酸（4.5克，29.57毫莫耳）於苯（60毫升）及乙醇 (60毫升）中之溶液，以濃h2S04 (2毫升）處理並用丁恩-史塔 克（Dean-Stark)水捕捉器加熱至迴流過夜。揮發性物真空蒸、 發，殘留物以水稀釋，以乙醚（χ2)抽提。合併之有機相以 水（xl)及鹽水（xl)洗，於無水MgS04上乾燥、通過矽膠之短 濾床過濾，真空蒸發，得標題產物為油（5克，94%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.23 (t, J=6.7Hz? 3H), 3.52 (s? 2H), 4.14 (q，J=6.7Hz，2H)，6.70 (d，J=8.2Hz，2H)，7.06 (d，J=8.5Hz, 2H)。 8-乙炔基-2,2,4,4·四甲基苯#二舒吡喃_6-接酸-4-乙 笨酯Η匕合物2) 依一般方法D及使用8-乙炔基_2,2,4,4-四甲基笨并二氫吡 喃-6-叛酸（化合物26，0·45克，1.75毫莫耳）、無水CH2CI2 (20 · 毫升）、4-經基苯基乙酸乙酯（化合物15，0.38克，2.1毫莫耳）、 參 鹽酸1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺（0.5克，2.62毫莫耳） 及4-(二甲胺基）p比咬（0.43克，3.5毫莫耳），接著於石夕膠 (230-400網目）上快速管柱層析，以2〇%乙酸乙酯（於己虎中） 為溶離劑，得標題化合物為白固體（0.536克，74%)。 巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.14 (d，1H，J=2.1Hz)，8·11 (山 1H， J=2.1Hz)，7.34 (d，2H，J=8.5Hz)，7.15 (d，2H，J = 8.5Hz)，4·16 (q，2H， 01 - 200305399 J=7.0Hz)，3.62 (s，2H)，3.26 (s，1H)，1.9Q (s，2H)，1.43 (s，6H)，1.40 (s，6H)，1.26 (t，3H，J=7.0Hz)。 一般方法F : (化合物16) 4-¾苯基乙酸甲酯（8·5克，5〇毫莫耳）於丙酮（1〇〇毫升）中之 洛液，以K2C〇3C13 (13.83克，1〇〇毫莫耳）接著以芊基溴（654 愛升’ 55φ莫耳）處理，所得溶液迴流過夜。反應混合物再 冷卻至周圍溫度’以過濾除去固體並以丙酮洗。合併之濾 液及洗液真空蒸發，得標題產物（12.〇8克，94%)，將其如牝 用於下一步驟而無純化。 ， lH NMR (300 MHz5 CDC13): δ 3.63 (s5 2Η)3 3.74 (s, 3Η), 5.1 (s? 2H)5 7.01 (d，J=8.8Hz，2H)，7.27 (d，J=8.8Hz，2H)，7.38-7.51 (m，5H)。 4-爷氧苯基乙酸（化合物17) 4-苄氧苯基乙酸甲酯（化合物ι6，12·〇8克，47.2毫莫耳）於 曱醇（45毫升）、四氫呋喃（40毫升）及水（15毫升）之混合液中 之溶液，以一水合Li〇H (5克，119毫莫耳）處理，所得反應 混合物於周圍溫度下攪拌1小時。將反應混合物中之沉澱固 體過濾，再以乙醚徹底洗。再將白固體溶於稀HC1水溶液， 溶液以乙酸乙酯（χ2)抽提。合併之有機抽提物於無水MgS〇4 上乾燥、過濾、真空蒸發，得標題產物，為白固體（11克， 96%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.55 (s5 2H)? 5.01 (s, 2H)? 6.92 (d5 J=8.5Hz，2H)，7.17 (d，J=8.5Hz，2H)，7.30-7.42 (m，5H)，11.00-11.50 (br s，1H) 〇 乙醯氣甲某-4-芊氧笨基乙醢酯（化合物18) -52- 200305399 4=氧苯基乙酸（化合物17, 2克，8.26毫莫耳）於無水乙腈 (20¾升）^之溶液，以N，队二異丙基乙胺㈠5毫升，2〇毫莫 1)，接耆以乙醯氧基甲基溴/溴甲基乙酸酯（2.5克，16 33毫 莫耳）處理’所得反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。揮發性. 物真芝恶發殘留物以水稀釋再以乙酸（χ2)抽提。合併之有， 機抽提物於無水MgS〇4上乾燥、過濾及真空蒸發至油，其於 夕M2j0-400)網目）上快速管柱層析，以16%乙酸乙醋（於己 烷中為浴離劑’得標題化合物為油純度，1C克，φ 55%) 〇 H NMR (300 MHz，CDC13): δ 2.04 (s，3H)，3.60 (s，2H)，5.02 (s，2H)， 5·74 (s，2Η)，6.95 (d，J=8.5Hz，2Η)，7.19 (d，J=8.5Hz，2Η)，7.31-7.44 (m，5H)。 一般方法G · 基乙醢酯Γ化合物19) 乙醯氧甲基-4-苄氧基苯基乙酸酯（化合物18，142克，4.52 毫莫耳）於乙酸乙酯（20毫升）中之溶液，以5% pd/c (〇·5克） 之漿處理，所得反應混合物於周圍溫度、Η:大氣下攪拌過 籲 攸。反應混合物再以CH^Cl2稀釋，於寅式鹽濾墊上過濾。濾 液及洗液真空瘵發，得標題化合物為油（丨克，92.5%)。 · H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 2.05 (s, 3H), 3.57 (s? 2H), 5.72 (s, 2H)5 6.74 (d，J=8.5Hz，2H)，7.07 (d，J=8.2Hz，2H)。 K炔基:一四1f某苯丑心比喃-6-教酸4-乙Si氫甲氧 羰甲基笨酯（化合物3) 依一般方法D及使用8-乙炔基·2,2,4，‘四甲基苯并二氫吡 喃-6-複酸（化合物26，0.416克，i66毫莫耳）、無水CH2Ci2 (2〇 -53 - 200305399 毫升）、乙臨氧甲基-4-H麥基乙酸@旨（化合物19，0.433克，1.99 毫莫耳）、鹽酸1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基羰化二亞胺（0.464 克，2.42¾莫耳）及4-(二甲胺基）口比咬（〇·39克，3.22毫莫耳）， 接著於矽膠上（230-400網目）用25%乙酸乙酯（於己烷中）為溶 離劑快速管柱層析，將標題化合物為白固體（〇·55克，73%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.11 (d, 1Η5 J=2.0Hz)5 8.09 (d5 1H? J=2.0Hz)，7.33 (d，2H，J=8.5Hz)，7.16 (d，2H，J=8.5Hz)，5.75 (s，2H)， 3.66 (s，2H)，3.24 (s，1H)，2.09 (s，3H)，1.90 (s，2H)，1·43 (s，6H)， 1.39 (s，6H)。 、 4_字氣基骑（化合物7) 依一般方法F及使用2-氟-4-羥基-苄腈（11.37克，83毫莫 耳）、丙酮（100毫升）、K2C〇3 (30克，165.8毫莫耳）、接著用 芊溴（10.84毫升，91毫莫耳），得標題產物（18克，96%)。 !H NMR (300 MHz? CDC13): δ 5.10 (s, 2H), 6.75-6.85 (m? 2H)? 7.25-7.54 (m，6H)。 爷氧基-2-氟-笨甲酸（化合物8) 4-芊氧基-2-氟芊腈（化合物7, 18克，79毫莫耳）於ch2ci2 (5〇 愛升）中之經攪拌、冷卻（-78。(：）溶液，以氫化二異丁鋁於己 烷中之1M溶液（1〇〇毫升，1〇〇毫莫耳）處理。令反應混合物於 1小時内/JOI至周圍溫度。再以稀PJC1水溶液中止反應並以乙 醚（X2)抽提。合併之有機相於無水MgS〇4上乾燥、過漉及真 芝条發’得標題產物為白固體（16克，88〇/〇)。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 5.11 (s5 2H), 6.70 (del, J=12.3? 2.3Hz, 1H)，6.82-6.86 (m，1H)，7.24-7.42 (m，5H)，7.81 (t，J=8.9Hz，1H)， -54 - 200305399 10.19 (s，1H) 〇 4-芊氧基芊醇（化合物9) 4-苄氧基-2-氟苯甲醛（化合物8, 16克，69·6毫莫耳）於甲醇 (100毫升）及CH2Cl2 (100毫升）中之溶液，以蝴氯化納（526 克’ 139毫莫耳）處理，於周圍溫度2小時後’真空蒸發揮發 性物，殘留物以水及稀HC1水溶液稀釋，以乙醚（χ2)抽提。X · 合併之有機相於無水MgS〇4上乾燥、過濾及真空蒸發，得標 題產物為白固體（15克，95%)。 φ ]HNMR(300 MHz, CDC13): δ 2.13 (s? 1Η), 4.61 (s3 2H), 5.01 (Sj 2H), 6.64-6.74 (m，2H)，7.25 (t，>8·2Ηζ，1H)，7.29-7.42 (m，5H)。 ’ 4-苄.氧.,.基(化合物1〇) 4-苄氧基-2-氟-芊醇（化合物9，15克，64·6毫莫耳）於無水 乙醚（100*升）中之經攪拌、冷卻（冰浴）溶液，以吡啶（5.乃 毫升’ 71.1¾莫耳）接著三溴化鱗（6.13毫升，64.6毫莫耳）處 理。90刀後，反應混合物以水及乙(χ2)稀釋。合併之有機 相於無水MgSCU上乾燥、過濾、真空蒸發，得標題產物為油， _ 經放置固化（18克，89.5%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4.48 (s, 2Η)5 5.02 (s, 2Η), 6.65-6.74 . (m，2Η)，7·26 (t，J=8.5Hz，1Η)，7·31·7·39 (m，5Η)。 4-芊氧_基-2-氟苯基乙_ (化合物12) 4-苄氧基-2-氟苄溴（化合物1〇，18克，58毫莫耳）於乙醇（9〇 毫升）及水（10毫升）之混合液中之溶液，以NaCN (4.25克，86.8 毫莫耳）處理，所得反應混合物於70°C加熱1小時。加κ〇Η (6.5克，115.7毫莫耳），再繼續加熱5小時。真空蒸發揮發物， -55- 200305399 殘留物以水稀釋，以HC1中和，過濾沉澱之固體，以水洗並 乾燥，得標題產物為黃固體（13克，81%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 3.60 (s，2H)，5.01 (s5 2H)，6.67-6 74 (m，2Η)，7.12 (t，J=8.2Hz，1Η)，7.23-7.41 (m，5Η)，9.74 (br s，1Η)。 第_三丁_基-4-芊氣基-2-氟笨基乙酸酯（化合物13) 4-卞氧基-2 -氣冬基乙1父酉旨（6.5克’ 25¾吴耳）於無水甲苯中 之溶液，於Ar下加熱至80°C，再以N，N-二甲基甲醯胺二第二 丁基縮醛（22毫升，91·75毫莫耳）處理。1小時後，反應混合 物冷卻至周圍溫度，以水稀釋再以乙醚（X2)抽提。合併之， 有機相於無水MgS〇4上乾燥、過濾及真空蒸發得殘留物，其 於矽膠（230-400網目）上以10%乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑快 速管柱層析，得標題化合物（2.2克，28%)及一些回收之起妒 物（1.6克，25%)。 iH NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.53 (s，9H)，3.58 (s，2H)，5.06 (s，2H)， 6.74-6.81 (m，2Η)，7.20 (t，J=8.2Hz，1Η)，7.38-7.48 (m，5Η)。 弟二丁基-2-耽笨基乙酸酷("化合物14) 依般方法G及使用第二丁基_4-爷氧基-2-說苯基乙酸酯 (化合物13, 2.2克，6.96毫莫耳）、乙酸乙酯（15毫升）及5% pd/c (0.436克），得標題化合物為白固體（1·5克，95%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.47 (s，9Η)，3.50 (s，2Η)，6.38-6.48 (m，2Η)，6.95 (t，J=8.2Hz，1Η)，7.20 (br s，1Η)。 乙块基_2,2,4，·4-四充基+并二___羞p比口南_6_複酸-3_氟·4_第三丁 氧羰甲基笨基酯（化合物28) 依一般方法D及使用8-乙炔基·2,2,4,‘四甲基苯并二氫口比 -56- 200305399 喃-6-羧酸（化合物26，0.107克，0.415毫莫耳）、無水CH，Ch (10 毫升）、弟二丁基-2-氣-4-起木基乙酸|旨（化合物14，0.14克， 0.62毫莫耳）、鹽酸1-(3-二甲胺丙基）_3_乙基碳化二亞胺（0.12 克，0.62毫莫耳）及4-(二甲胺基 >比啶（o.ioi克，〇·83毫莫耳）， 接著於石夕膠（230-400網目）上以10-50%。乙酸乙@旨（己燒中）為 溶離劑快速管柱層析，得標題化合物為淡黃固體（〇·丨56克， 92%) 〇 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.12 (d, 1Η, J=2.1Hz)5 8.10 (d, 1H5 J=2.1Hz)，7.31 (t，1H，J=8.2Hz), 7.01-6.97 (m，2H)，3.60 (s，2H)，' 3.27 (s，1H)，1.91 (s，2H)，1.46 (s，9H)，1.44 (s，6H)，1·40 (s，6H)。 8-乙炔基-2,2,4,4-四甲基笨并二氫吡喃-6-羧酸-4-#甲基-3-氟 笨酯（化合物4) 依一般方法E及使用8-乙炔基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡 喃-6-羧酸-3-氟-4-第三丁氧羰甲基苯g旨（化合物28，0.085克， 0.21毫莫耳）、1，4-二噚烷（2毫升）及甲酸（8毫升），接著自 10-20%乙酸乙酯（己烷中）重結晶，得標題化合物（0.055克， 75%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.13 (d? 1H? J=2.0Hz), 8.10 (d, 1H, J=2.0Hz)，7.34 (t，1H，J=8.2Hz)，7.04-7.00 (m，2H)，3.75 (s，2H)， 3.28 (s，1H)，1.93 (s，2H)，1.46 (s，6H)，1.42 (s，6H)。 乙醯氣甲基-2-氟-4-芊氣笨某乙醢酯（化合物20) 4-爷氧基-2-敗-苯基乙酸g旨（化合物12，2.06克，7.92毫莫耳） 於無水乙腈（20毫升）中之溶液，以n，N-二異丙基乙胺（3.45毫 升，19.8毫莫耳）接著以乙醯氧基甲基溴/溴甲基乙酸酯（2.37 •57- 200305399 克，15.84毫莫耳）處理，所得反應混合物於周圍溫度攪拌6 小時。反應混合物以水稀釋，以乙醚抽提。合併之有機相 於無水MgSCU上乾燥、過濾及真空蒸發至油，將其於矽膠 (230-400網目）上以10-20%乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑快速 管柱層析’得標題化合物為白固體（1.5克，57%)。 ^NMR (300 MHz, CDC13)： δ 2.11 (s5 3Η), 3.65 (s, 2H)5 5.04 (s5 2H)? 5.76 (s，2H)，6.69-6.75 (m，2H)，7.15 (t，J=9.0Hz，1H)，7.35-7.41 (m， 5H)。 氧甲基__-2-氟-4-羥苯基乙酸酿（化合物21) ' 依一般方法G及使用乙醯氧甲基_4-苄氧基-2-氟苯基乙酸 酉旨（化合物20，0.75克，2.26毫莫耳）、乙酸乙酯（15毫升）及10〇/〇 pd/C (0.08克）’得標題化合物為油（〇·48克，88%)。NMR (300 MHz，CDC13): δ 2.09 (s，3H)，3.62 (s，2H)，5.75 (s，2H)，6.48-6.54 (m， 2Η)，7.02 (d，J=8.4Hz，1Η)。 ^1^基-2,2,4」4-四甲基苯并二氪吡喃-6-游酸-4-乙醯氫甲氧 龜^基-3-氟苯酯（化合物5) 依一般方法D及使用8-乙炔基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡 喃'6-幾酸（化合物26，0.426克，1.65毫莫耳）、無水CH2C12 (20 毫升）、乙醯氧甲基-2-氟-4-羥苯基乙酸酯（化合物21，0.48 克’ 1.98毫莫耳）、鹽酸1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺 (0·475克，2.48毫莫耳）及4-(二甲胺基）吡啶（〇·4〇3克，3.3毫莫 耳），接著於矽膠（230-400網目）上以25%乙酸乙酯（己烷中） 為落離劑快速管柱層析，得標題化合物為白固體（0.397克， 50%) 〇 200305399 !Η NMR (300 ΜΗζ5 CDC13): δ 8.12 (d? 1Η5 J=2.1Hz)? 8.09 (d, lH? J-2.1Hz)5 7.32 (t3 2H, J=8.1Hz), 7.03-6.99 (m? 2H), 5.79 (s, 2H), 3.74 (s，2H)，3.26 (s，1H)，2.12 (s，3H)，1.92 (s，2H)，1.45 (s，6H)， 1.41 (s，6H) 〇 卜乙醯基_2,2,4,4-四甲基笨并二產p比喊（化合物34) 6-溴-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃（參見美國專利第 6,252,090號，0.9克，3.34毫莫耳）於無水四氫吱喃（50毫升）中 之溶液，以Ar沖洗5分，以二氯二（三苯膦）鈀（11)(0.117克， 〇·167毫莫耳）再以三丁基（丨_乙氧乙缔基）錫（2.41克，6.7毫莫、 耳）處理、所得反應混合物於Ar下加熱18小時。反應混合物 再冷卻至周圍溫度，以1 〇% HC1 (5毫升）水溶液處理並攪拌 30分。反應混合物再以乙酸乙酯稀釋、以水（χ丨）及鹽水（χ1) 洗。有機相於無水Na〗S〇4上乾燥、過滤及真空蒸發，得殘 留物於石夕膠（230-400網目）上以2-3%乙酸乙酯（己烷中）為溶 離劑快速管柱層析，得標題化合物為無色油（〇.36克，46%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.96 (d5 1H? J=2.1Hz), 7.70 (dd5 1H, J=2.1，8·5Ηζ)，6.81 (d，1H，J=8.5Hz)，2.54 (s，3H)，1.86 (s，2H)，1.38 (s，6H)，1.37 (s，6H)。 二知方一告技_二^^醯基-8-琪-2,2,4,4-四曱某苽并二氫吡喃（化 合物35) 6-乙酸基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃（化合物34，〇·36 克，1.55耄莫耳）於無水CH2Cl2 (5毫升）中之溶液，以三氟甲 磺酸銀（1)(0.398克，L55毫莫耳）及碘（〇 393克，155毫莫耳） 處理，所得溶液於周圍溫度攪拌4小時。反應混合物以飽和 -59- 200305399 硫代硫酸鈉水溶液處理並以乙酸乙酯抽提。有機相於無水 MgSCU上乾燥、過濾、真空蒸發至殘留物，其於矽膠（230-400 網目）上以4-10%。乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑快速管柱層 析’得標題化合物（0.47克，85%)為黏性油。 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.16 (d? 1Η? J=2.1Hz)3 7.90 (d, 1H, J=2.1Hz)，2·52 (s，3H)，1.86 (s，2H)，1·38 (s，6H)，1.37 (s，6H)。 —盤...方法.1 ·· 6-乙醯基二甲-矽烷乙炔基_2,2,4,4·四甲某苯并 二氫吡喃（化合物36) 6-乙醯基-8-破-矽烷乙炔基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃· (化合物35，0.8克，2.01毫莫耳）於三乙胺毫升）中之溶液， 以Cul(0.030克，0.16毫莫耳）處理，並以Ar沖洗5分。依次加 二甲矽烷基乙炔（1¾升，7.07毫莫耳）及二氯（三苯膦）鈀 (11)(0.113克，0· 16毫莫耳），所得反應混合物於7(rc、密封管 中加熱過夜。再將其冷卻至周圍溫度以乙醚稀釋並於寅式 鹽濾墊上過濾。濾液真空蒸發至油，將其於矽膠（23〇-4〇〇網 目）上以2-5%乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑快速管柱層析。得 標題化合物（0.616克，93%)為淡黃固體。 H NMR (j00 MHz, CDC13)： δ 7.92 (d, 1H? J=2.1Hz), 7.84 (s, 1H, J-2.1Hz)，2.54 (s，jH)，1.88 (s，2H)，1.40 (s，6H)，1.36 (s，6H)，0.27 (s5 9H)。 块基d二爲—.甲矽燒乙四甲基笨并二氤吡喃 (化合物37) 6-乙醯基-8-三甲矽烷乙炔基_2,2,4,4-四甲基笨并二氫吡喃 (化合物36, 0.616克，1.88毫莫耳）於無水四氫呋喃（3毫升） -60- 200305399 中之溶液，以套管加至經攪拌、冷卻（-78t )之二丙胺基化 鋰溶液[2.82毫莫耳於2毫升四氫呋喃（自N，N-二異丙胺，0.4 毫升，2.82毫莫耳產生）及正丁基鋰於己烷中之ι·6Μ溶液 (1.88毫升，3毫莫耳）]，所得反應混合物於同一溫度攪拌5〇 , 分。再加氯磷酸二乙酯（0.35毫升，2.44莫耳），令反應混合 禮 物於1.5小時溫至0°C。再將反應混合物以套管加至經攪拌、 冷卻（-78 C )之二丙胺基化鐘溶液[8.46毫莫耳於3毫升四氫 呋喃自N，N-二異丙胺，（1.2毫升，8.46毫莫耳產生）及正丁基 鲁 鋰於己烷中之1·6Μ溶液（5.64毫升，9毫莫耳）]。令反應混合-物於2小時溫至-30°C。再以水中止反應，以乙酸乙酯抽提。 有機相以水及鹽水洗，於無水MgSCU上乾燥、過滤、真空蒸 發至殘留物，其於矽膠（230-400網目）上以1-2.5%。乙酸乙醋 (己烷中）為溶離劑快速管柱層析，得標題化合物為白色固 體（0.29克，50%)。

]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.39 (d, 1Η, J=2.1Hz)5 7.36 (s5 1H J=2.1Hz)，2.96 (s，1H)，1.84 (s，2H)，1.38 (s，6H)，1.31 (s，6H)，0.25 _ (s, 9H) 〇 :「心（2,2,4,4-四甲某-8-三甲矽燒乙你莘-节呼一条 η 也..喃-6-某^乙炔基ν苽基μ乙酸甲酯（化合物38) 6-乙炔基-8-三甲矽烷乙炔基_2,2,4,4_四甲基-苯并二氫吼 · 喃（化合物37，0.19克，0.612毫莫耳）及4-碘笨基乙酸甲酯（參 見美國專利第6,252,090號，0.169克，0.612毫莫耳）於三乙胺 (8毫升）中之溶液，以CuI (0·019克，〇.丨毫莫耳）處理，以& 沖洗5分。加二氯二（三苯膦）鈀（11)(〇〇7克，〇丨毫莫耳），反 -61 - 200305399 應混合物於室溫擅;掉過夜。其以乙酸稀釋，於寅式鹽滤塾 過濾。濾液真空蒸發至棕色油，其於矽膠（230-400網目）上 以2-10%乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑，得標題化合物（0 25 克，89%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.46-7.40 (m5 4Η), 7.23 (d5 2H? J=8.0Hz)，3.69 (s，3H)，3·62 (s，2H)，1.85 (s，2H)，1.38 (s，6H)，1.34 (s，6H)，0.26 (s，9H) 〇 二,鞭方法K :「4-(8-乙炔基-2,2,4,4-四甲基-笔^二氛p比喃_6_ 基乙決基）-苯基1 -乙酸（化合物40) [4-(2,2,4,4-四甲基-8-三甲矽烷乙炔基苯并二氫批喃-6-基 乙块基）-苯基]-乙酸甲@旨（化合物38，0.13克，〇2g毫莫耳）於 甲醇（3毫升）、四氫呋喃（3毫升）及水（1·5毫升）中之溶液，以 一水合Li〇H (0.13克，3.丨毫莫耳）處理，所得反應2合物於 周圍溫度攪拌2.5小時。真空蒸除揮發性物，殘留物以水及 NHUC1飽和水溶液稀釋，以乙酸乙酯（χ3)抽提。合併之有機 相於無水NajC»4上乾燥、過濾及真空蒗發，徑 …％ 件標題化合物， 為白固體（0.078克，74%)。 H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.50-7.45 (m, 4Η) ? ^ (d 2Η? J=8.0Hz)，3.67 (s，2Η)，3.24 (s，1Η)，(s，2Η)，Μ & 洲，’ i 37 基）-笨基1-乙酸甲酯（化合物39) 依一般方法J及使用6-乙炔基-8- r甲於— ㈤计 〒矽烷乙蜓基-2,2,4,4 四甲基苯并二氫吡喃（化合物37，〇.1克，〇， 广 兄ϋ·β毫莫耳）、2-氣 -62- 200305399 -4-碘苯基乙酸甲酯（參見美國專利第6,252,〇9〇號，〇.〇95克， 0.32¾莫耳）、三乙胺、Cul(0.019克，〇1毫莫耳）及二氣二（三 苯膦）把（11)(0.071克，0.1毫莫耳）接著於矽膠（23(M〇〇網目）上 以4-10%乙酸乙酯（己烷中）為溶離液，快速管柱層析，得標 題化合物為油（0· 11克，72%)。 !H NMR (300 MHz? CDC13)： δ 7.44 (d5 1Η? J=2.0Hz)? 7.40 (d, 1H, J=2.0Hz)，7.36-7.18 (m，3H)，3.71 (s，3H)，3.68 (s，2H)，1.88 (s，2H)， 1.39 (s，6H)，1.35 (s，6H)，0.26 (s，9H) 〇 [4.-(.-8:..乙.块基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃-6-基乙炔某）-2-举/ 笨基1乙酸（化合物41) 依一般方法K及使用[2-氟-4-(2,2,4,4-四甲基-8-三甲石夕燒乙 決基-苯并二氫p比喃-6-基乙块基）-苯基]-乙酸甲酯（化合物 39 ’ 011克，0.23毫莫耳）、甲醇、四氫吱喃、水及一水合Li〇H， 接著自熱乙腈重結晶’得標題化合物為淡黃固體（0.045克， 50%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.48 (d5 1H, J=2.0Hz), 7.44 (d, 1H, J=2.0Hz)，7.28-7.21 (m，3H)，3.74 (s，2H)，3.24 (s，1H)，1.88 (s，2H)， 1.42 (s，6H)，1.38 (s，6H) 〇 6-三甲矽烷乙炔基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃-8-醛i化合 物43) 依一般方法I及使用6-溴-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃-8-醛（化合物42，參見美國專利第6,303,785號，1.78克，5.4毫莫 耳）、三乙胺（5毫升）、四氫呋喃（10毫升）、CM (〇·23克，1.2 毫莫耳）、三甲矽烷基乙炔（3.3毫升，23毫莫耳）及二氯二（三 •63 - 200305399 苯膦）鈀（11)(0.843克，1.2耄莫耳），接著於矽膠（23〇_4〇〇網目） 上以5。/。乙酸乙醋（己:中）為溶離劑快速管柱層析，得標題 化合物（1.77克，99%)為淡黃固體。 H NMR (300 MHz，CDC13): δ 1〇·33 (s，1H)，7.70 (d，1H，J=1.0Hz), 7.51 (d5 1H, J=1.0Hz)5 1.81 (S) 2H), 1.33 (s? 6H), 1.29 (s5 6H), 0.10 (s5 9H) 〇 色：.._乙決基-2,2,4,4二g?甲基苯并二新,口比喃酸（化合物44) 6-二甲石夕院乙決基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫p比喃（化合物 43，1.78克，5.4毫莫耳）於甲醇（2〇毫升）中之溶液，以k2C〇3-(〇·745克，5.4毫莫耳）處理，所得反應混合物於周圍溫度下 技掉J小時。過滤反應混合物’滤液真空洛發，殘留物於梦 膠（230-400網目）上以2-5%乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑快速 管柱層析，得標題化合物（1.1克，85%)。 NMR (300 MHz, CDC13): δ 10.41 (s3 1H), 7.79 (d, 1H, J=1.8Hz)? 7.61 (d，1H，J=1.8Hz)，3.01 (s，1H)，1·89 (s，2H)，1.42 (s，6H)，1.37 (s, 6H) 〇 甲醯基-2,2,4,4-四甲甚茉并二氫吡喃-6-某乙炔某1-苯 基_卜乙酸甲酯（化合物45) 依一般方法J及使用6-乙炔基-2,2,4,4-四甲基二氫吡喃-8_ 醛（化合物44，0.39克，1.61毫莫耳）、4-碘苯基乙酸甲酯（0.444 克，1.61毫莫耳）、三乙胺（1〇毫升）、CuI (0.025克，0.13毫莫 耳）及二氯二（三苯膦）鈀（11)(0.090克，〇·13毫莫耳），接著於 矽膠（230-400網目）上以5-20%乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑快 速管柱層析，得標題化合物（0.5克，80%)為油。 -64- 200305399 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 10.42 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=2.1Hz) 7.64 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.3Hz) 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), !.37 (s, 6H) 〇 (4-Γ8- 基-2,2,4,4-四 基卜乙酸甲酿（化合物46) {4-[8-曱酿基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃冬基乙块基]_ 苯基}-乙酸甲酷（化合物45, 〇.21克，〇·58毫莫耳）於曱醇（4 笔升）中I經攪拌、冷卻（冰浴）溶液，以硼氫化鈉（〇 〇24克， 0.64毫莫耳）處理，所得反應混合物攪拌2小時。反應混合物 以水終止反應，以乙醚抽提。有機相以水（χ1)及鹽水（χΐ) 洗’於無水Na2S〇4上乾燥、過濾、真空蒸發，得標題產物 為典色油（0_21克，1〇〇%)。 NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.45 (d5 2H3 J=7.8Hz), 7.40 (d5 1H? J=2.2Hz)，7.27 (d，1H，J=2.2Hz)，7.22 (d，2H，>7.8Hz)，4.60 (s，2H)， 3.67 (s5 3H)? 3.60 (Sj 2H)3 1.82 (s5 2H), I.35 (s3 6H)? 1.34 (s5 6H) 〇 臭甲基基苯并^吡喃·6·某乙炔基卜茉 基卜乙酸曱酯（化合物47) {4-[8-嫂甲基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃冬基乙炔基]_ 苯基}-乙I甲酯（化合物46，0.53克，〇.58毫莫耳）及三苯膦 (0.198克，0.75¾莫耳）於無水丨2(5毫升）中之經攪拌、冷 卻（冰浴）溶液，以N-溴琥珀醯亞胺（〇134克，〇·75毫莫耳）於 Αι下處理，令所得反應混合物溫至周圍溫度並攪拌過液。 反應混合物以# NaHC〇3水溶液終止反應，以乙醚抽提。有 機相以水及鹽水洗，於無水MgS〇4上乾燥、過濾、真空蒸發， -65- 200305399 其於矽膠（230-400網目）上以4-l〇Q/0乙酸乙酯（己烷中）為溶離 劑快速管柱層析’得標題化合物（0.19克，80%)為無色、、由。 巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.47 (d，2H，J=8.1Hz)，7.43 (d，1H J=2.1Hz)，7.35 (d，1H，J=2.1Hz)，7.26 (d，2H，J=8.2Hz)，4.51 (s，2H) 3.70 (s，3H)，3.63 (s，2H)，1.86 (s，2H)，1.40 (s，6H)，1.36 (s，6H)。 四甲基-β-(3-三甲矽烷基丙-2-¾基苯并二毗 喃-6-基乙決基1 -苯基丨-乙酸甲酿（化合物48) {4-[8-溴甲基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃冬基乙炔基]_ 尽基卜乙S父曱酉曰（化合物47 ’ 1 · 1克，2.4毫莫耳）於三乙胺（2 毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之溶液，以Ar沖洗及 以三甲矽烷基乙炔（2毫升，14·1毫莫耳）及二氯二（三苯膦） 鈀（ΙΙ)(〇·135克’ 0.192毫莫耳）處理。所得反應混合物於95cc 加熱20小時，終了時將其冷卻至周圍溫度及於矽膠（23〇-4〇〇 網目）上以1-7%乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑，得標題化合物 為油（0.715克，63%)。4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.49 (d，1Η， J=2.1Hz)，7·47 (d，2H，J=8.2Hz)，7.37 (d，1H，J=2.1Hz)，7.25 (d，2H， J=8.2Hz)，3.70 (s，3H)，3.63 (s，2H)，3.55 (s，2H)，1.83 (s，2H)，1.35 (s，6H)，1.34 (s，6H)，0.20 (s，9H)。 £1_-(2,2,4,4-四甲_玉-8-丙-2-炔某苯并二氫晚喃-6_基乙炔基）_ 笨基1-乙酸（化合物49) 依一般方法K及使用{4-[2,2,4,4-四甲基-8-(3-三甲矽烷基 丙-2-炔基）-苯并二氫吡喃-6-基乙炔基]-苯基卜乙酸甲酯（化 合物48，0.105克，0.21毫莫耳）、甲醇（3毫升）、四氫呋喃（3 毫升）、水（1.5毫升）及一水合LiOH (0.128克，3· 07毫莫耳）， -66 - 200305399 得標題化合物為淡黃固體（0.077克，95%)。h NMR (300 MHz， CDC13): δ 7·51 (d，1H，J=2.2Hz)，7_49 (d，2H，J=8.2Hz)，7.39 (d，1H， J=2.2Hz)，7.25 (d，2H，J=8.2Hz)，3.66 (s，2H)，3.52 (d，2H，J=2.6Hz)， 2.61 (t，1H，J=2.6Hz)，1·83 (s，2H)，1.36 (s，6H)，1.35 (s，6H)。 乙基-8-说基-2,2,4,4-四甲某笨并二氫p比喃-6-#酸酿f化合物 29) 乙基-8-ί典-2,2,4,4-四甲基苯并二氫p比喃-6-羧酸g旨（化合物 24, 0.5克，1.29毫莫耳）及CuCN (0.22克，2.58毫莫耳）於無水 DMF (4¾升）中之溶液加熱至160°C過液。其再冷卻至周圍溫-度。加水’反應混合物以醚抽提。合併之有機抽提物以水、 鹽水洗，於NaJC»4上乾燥、濃縮得粗殘留物。殘留物於石夕 膠（230-400網目）上以5%至10%乙酸乙醋（己虎中）為溶離劑 快速管柱層析，得標題化合物（0.3克，80%)。

NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.12 (d，1H，J=2.1Hz)，8.04 (d，1H J=2.1HZ)，4.33 (q，2H，J=7.0Hz)，1.89 (s，2H)，1.41 (s，6H)，136 (s， 6H)，1.38-1.34 (itl，3H)。 gj·亂基四甲基本并二氮.p比喃-6-致酸（化合物30) 8-氣基-2,2,4,4-四甲基本并二氫p比喃冬幾酸乙g旨（化合物

29’ 1.36克’ 4.73¾莫耳）於乙醇（14¾升）中之溶液以3NNa〇H 水溶液（3 ^:升’ 15耄莫耳）處理，並於周圍溫度攪拌3小時。 所付〉谷液以1 〇 乂 HC1水洛液調至pH〜5，以乙酸乙g旨抽提。有 機相於無水MgSCU上乾燥、過濾及真空蒸發，得標題產物為 白固體（1.15克，94%)。

丨H NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.23 (d，1H，J=2.1Hz)，8.16 (d 1H -67 - 200305399 J=2.1Hz)，1.94 (s，2H)，1·47 (s，6H)，1.42 (s，6H)。 L讯基i2，_U-四甲并二新说喃冬致酸冬氟_4_第三丁 t 羰甲基笨酿〔化合物3 1) 8-氰基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃冬羧酸（化合物3〇， 〇.〇55克，〇.19毫莫耳）於無水(：：]9[2(：：12(3毫升）之溶液，以第三 丁基-2-氟-4-羥基苯基乙酸酯（化合物14，0.052克，0.22毫莫 耳）’接著以鹽酸1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺（0.55 克，〇·29毫莫耳）及4-(二甲胺基>比啶（0.046克，0.38毫莫耳） 處理。所得溶液於周圍溫度攪拌過夜。反應混合物以CH2ci2-稀釋，以水及鹽水（xl)洗，於無水MgSCU上乾燥、過濾及真 空蒸發。殘留物於矽膠（230-400網目）上以5%至15% (己烷中） 為溶離劑快速管柱層析，得標題化合物為白固體（〇.〇85克， 95%) 〇 巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.26 (d，1H，J=2.1Hz)，8.21 (d，1H J=2.1Hz)，7.31 (t，1H，J=7.9Hz)，6.96-7.00 (m，2H)，3.59 (s，2H) 1.94 (s，2H)，1.46 (s，6H)，1.45 (s，9H)，1·42 (s，6H) 〇 ir氰基-2,2,4,4-四曱某策#二氤吡喃-6-羧酸-4-11(化合物32) 8-氰基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃-6-羧酸-3-氟-4·第三丁 氧羰甲基苯酯（化合物31，0.084克，0.18毫莫耳）於i 4 _ ’ 一1可規 (4毫升）及THF (2毫升）中之溶液，以甲酸（15毫升）於周圍溫 度處理。2小時後，反應混合物以水稀釋，以乙醚插提。有 機相於無水MgSCU上乾燥、過濾及真空蒸發得標題產物 (0.055 克，74%)。 -68 - 200305399 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.27 (d, 1H? J=2.1Hz)? 8.22 (d, 1H, J=2.0Hz)，7.34 (t，1H，J=7.9Hz)，6.99-7.04 (m，2H)，3.74 (s，2H)， 1.96 (s，2H)，1.48 (s，6H)，1.43 (s，6H) 〇 8-IL基么·4,4-四甲基苯并二氫吡喃-6-羧酸_4_乙醯氣甲氧淼 甲基-3-氟苯酯〔化合物33) 8-氰基-2,2,4,4-四甲基苯并二氫吡喃-6-羧酸（化合物30， 1.15克，4.44毫莫耳）於無水CH2C12 (20毫升）中之溶液，以乙 睡乳甲基-2-氟-4-¾基苯基乙酸g| (化合物21，1.02克，4.22 毫莫耳）接著以鹽酸1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺· (1.28克，6.66毫莫耳）及4-(二甲胺基）吡啶（1.08克，8.88毫莫 耳）處理。所得溶液於周圍溫度攪拌過夜。反應混合物以 CH2C12稀釋，以水及鹽水（xl)洗，於無水MgS〇4上乾燥、過 滤及真空蒸發。殘留物於矽膠（230_4〇〇網目）上以20%至30% 乙酸乙酯（己烷中）為溶離劑快速管柱層析，得標題化合物 為白固體（1.74克，85%)。 丨H NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.27 (d，1H，J=2.1Hz)，8.23 (d，1H， J=2.1Hz)，7.34 (t，1H，J=7.9Hz)，7·〇3-6·99 (m，2H)，5.79 (s，2H)， 3.75 (s5 2H)，2.12 (s，3H)，1.96 (s，2H)，1.48 (s，6H)，1.43 (s，6H)。 -69 -

Claims (1)

1. 200305399 拾、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物

   其中，R!係具1至6個碳原子之烷基； 112分別為具1至6個碳原子之烷基、F、CM、Br、I、CF3、 具1至6個碳原子之氟取代烷基、OH、SH、具1至6個碳原 子之烷氧基或具1至6個碳原子之烷硫基； r3分別為具1至6個碳原子之烷基、F、Cl、Br、I、CF3、 具1至6個碳原子之氟取代烷基、〇H、SH、具1至6個碳原 子之烷氧基或具1至6個碳原子之烷硫基； m為具0至6之值之整數； η為具0至2之值之整數； 〇為具0至4之值之整數； ρ為具0、1或2之值之整數； Υ為 CH=C-，CH=C-CH2-或 CH2=CH-; R為Η、具1至6個碳原子之烷基、-CH2〇R4、CH2-〇-C〇R4、 或醫藥上可接受之給之陽離子，及 R4為具1至6個碳原子之烷基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心為甲基及m為 200305399 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中之甲基係連接於 苯并二氫吡喃環之2,2及4,4位置。 4.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中之R2基係烷基或 鹵素及η為1或2。 5·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中之11為〇。 6·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中之苯基係於1 (對位）以6-苯并二氫吡喃醯基及（CH2)PC〇〇R基取代。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中之〇為0，或〇為i 及汉3為鹵素或燒基。 δ·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中之〇為〇，或〇為i 及R3為鹵素或烷基。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中之〇為1及1為 F， ’而F基係位於相對於該（CH2)PC〇〇R基之1，2 (鄰）位。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中之Y為CHsC_。 U.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中之p為1。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中之Y為 ch«h2-。 13·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中之p為1。 14’根據申請專利範圍第1項之化合物，其中之Y為CHpCH-。 5.根據申請專利範圍第14項之化合物，其中之p為1。 16·—種下式化合物， 200305399

   CH2—COOR 式中R3為Η或F ; R為Η、具1至6個碳原子之烷基、-CH2〇R4、CH2-〇-C〇R4、 或醫藥上可接受之鹼之陽離子，及 R4為具1至6個碳原子之烷基。 其中之R3為H。 其中之R為Η，或醫 其中之R為乙基 P·根據申請專利範圍第16項之化合物 18·根據申請專利範圍第17項之化合物 木上可接受之驗之陽離子。 19·根據申凊專利範圍第17項之化合物 20.根據申請專利範圍第17項之化合物，其中之r為 Cii2〇C〇CH3。 21·根據申請專利範圍第16項之化合物，其中之义，為F。 22·根據申請專利範圍第21項之化合物， p ,. 口初其中又R為Η或醫藥 上可接受之鹼之陽離子。 23·根據申請專利範圍第21項之化合物 CH2〇C〇Ch3。 ，其中之R為 24.—種投予哺乳類、以於需要抑制之該哺乳 胞色素P450RA：[中抑制酵素之醫藥組 酵素細 口切，其係勺 上可接受之賦形劑及有效劑量之一咬 “ L έ醫藥 利範圍第之化合物。 種之根據申請專 25·根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物 物 ，其中該化合 200305399 係具下式

   26·根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   27.根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   28.根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式 200305399 ο

   CH2—COOH ’其中讀化合物

   3〇.根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物 物之式中，丫為CH三C-。 其中於該化合 =據中請專利範㈣則之醫藥組合物，其中於該化人 J、式中之笨基係於M (對位)以6-苯并二氮蝴基： (ch2)pc〇〇r基取代，而其中卩為i。 32.根據巾請專利範圍第29項之醫藥組合物，其^該化合 33· 一種抑制哺乳類中之酵素細胞色素P450RAI之醫藥組合 物’、係包含有效劑量之根據申請專利範圍第1項之化合 物0 物t式中之〜為曱基，阳為4,甲基係連接於苯并二氫峨 喃環之2,2及4,4位，而〇為〇或〇Al&R3AF。 j4•一種治療哺乳類之可藉由類維生素A治療或藉由哺乳類 4之雇生素A酸可控制之情沉之醫藥組合物，其包含 200305399 有效劑量之根據申請專利範圍第1項之化合物及有效劑 量之類維生素A。 35·:種醫藥組合物，其包含一有效劑量之維生素A或醫藥 〜月具維生素A活性之化合物，及肴效劑量之根據申請 ，專利範圍第丨，之化合物。 .根據申凊專利範圍第35項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   38·根據申請專利範圍第35項 係具下式 之醫藥組合物，其中該化合物 〇

   200305399 39.根據申請專利範圍第35項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   40.根據申請專利範圍第35項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   Ri為具1至6個碳原子之烷基； R2分別為具1至6個碳原子之烷基、F、C卜Br、I、CF3、 具1至6個碳原子之氟取代烷基、〇H、SH、具1至6個碳原 子之烷氧基或具1至6個碳原子之烷硫基； R3分別為具1至6個碳原子之烷基、F、C卜Br、I、CF3、 200305399 具1至6個碳原子之氟取代烷基、〇h、SH、具1至6個碳原 子之烷氧基或具1至6個碳原子之烷硫基； m為具〇至6之值之整數； η為具0至2之值之整數； 〇為具0至4之值之整數； Ρ為具0、1或2之值之整數； Υ4 CH=C- ^ ch^c-ch2- ; cu2=ch^c^n ； R為Η、具1至6個碳原子之烷基、-CH2〇R4、CH2-〇-COR4、 或醫藥上可接受之鹼之陽離子，及 R4為具1至6個碳原子之燒基。 其中Z為c〇〇。 其中Y為CN。 其中ρ為1。 其中Z為C^C。 ，其中心為甲基及m 42·根據申請專利範圍第41項之化合物 43·根據申請專利範圍第41項之化合物 44·根據申請專利範圍第43項之化合物 45.根據申請專利範圍第41項之化合物 •根據申清專利範圍第45項之化合物 為4 〇 ϊ •根據申請專利範圍第46項之化合物，其中之甲基係連接 於笨并二氫吡喃環之2,2及4,4位置。 •根據申請專利範圍第45項之化合物，其中之R2基為烷基 或鹵素及η為1或2。 49·根據申請專利範圍第45項之化合物，其中之η為〇。 5〇·根據申請專利範圍第45項之化合物，其中之苯基之1，4 子位）以冬并一^氫17比喃-6-基-乙块基及（CH2)PC〇〇R基取 代。 200305399 Μ·根據申請專利範圍第45項之化合物，其中之〇為〇，或〇為 1及R3為鹵素或烷基。 52·根據申請專利範園第50項之化合物，其中之0為0，或〇為 1及R3為鹵素或烷基。 53·根據申請專利範圍第52項之化合物，其中之〇為1及心為 、、 ’且該F基係位於相對於（CH2)pC〇OR基之1，2 (鄰）位。 54·根據申請專利範園第45項之化合物，其中之Y為CHsC-。 55.根據申請專利範圍第54項之化合物，其中之？為1。 56·根據申請專利範圍第45項之化合物，其中之γ為 ch«h2-。 57·根據申請專利範圍第％項之化合物，其中之p為1。 5δ· 一種下式化合物，

   —CH2~*COOR r3 Y 式中 丫為 CH« CHeC-CH2-; R3為Η或F ; R為Η、具1至6個碳原子之烷基、-CH2〇R4、CH2-〇-C〇R4、 或醫藥上可接受之鹼之陽離子，及 R4為具1至6個碳原子之燒基。 59.根據申請專利範圍第58項之化合物，其中之γ為CH=C-。 60·根據申請專利範圍第59項之化合物，其中之R3為Η。 61.根據申請專利範圍第60項之化合物，其中之R為Η，或醫 200305399 藥上可接受之驗之陽離子。 62. 根據申請專利範圍第60項之化合物，其中之R為甲基。 63. 根據申請專利範圍第59項之化合物，其中之R3為F。 64. 根據申請專利範圍第63項之化合物，其中之R為Η，或醫 藥上可接受之驗之陽離子。 65. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其中之R為甲基。 66. 根據申請專利範圍第58項之化合物，其中之Υ為 CtKCH2- 〇 67. 根據申請專利範圍第66項之化合物，其中之R3為Η。 68. 根據申請專利範圍第67項之化合物，其中之R為Η，或醫 藥上可接受之鹼之陽離子。 69. 根據申請專利範圍第67項之化合物，其中之R為甲基。 70. —種下式化合物， Ο _

   ch2-coor 式中R3為Η或F ; R為Η、具1至6個碳原子之烷基、-CH2〇R4、CH2-〇-C〇R4 ' 或醫藥上可接受之驗之陽離子，及 r4為具1至6個碳原子之烷基。 71. 根據申請專利範圍第70項之化合物，其中之R3為Η。 72. 根據申請專利範圍第71項乏化合物，其中之R為Η，或醫 200305399 藥上可接受之驗之陽離子。 73.根據申請專利範圍第72項之化合物，其中之R為 (：Η2〇(3〇ΟΗ3。 74. —種投予哺乳類之醫藥組合物，其係包含醫藥上可接受 之賦形劑及有效劑量之一或多種之根據申請專利範圍第 41項之化合物，以於須其抑制酵素細胞色素P450RAI之該 哺乳類中，抑制酵素。 75. 根據申請專利範圍第74項之醫藥組合物，其中該化合物 之式中，乙為C〇〇。 76.根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   77.根據申請專利範圍第75項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   78.根據申請專利範圍第74項之醫藥組合物，其中該化合物 200305399 之式中，忑為c^c。 79·根據申請專利範圍第78項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   CH2 一COOH

   根據申請專利範圍第78項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   CH2 一 COOH 種^制哺乳類中之酵素細胞色素p4皿AI之醫藥組合 ”包含有效劑量之根據申請專利範圍第W項之化合 82. ~ 物 83. 種治療哺乳類之可藉由類維生素A治療或藉由哺乳類 200305399 天賦之維生素A酸可控制之情況之醫藥組合物，其包含 有效劑量之根據申請專利範圍第41項之化合物及有效劑 量之類維生素A。 84. —種醫藥組合物，其包含一有效劑量之維生素A或醫藥 證明具維生素A活性之化合物，及有效劑量之根據申請 專利範圍第41項之化合物。

   85. 根據申請專利範圍第84項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   86.根據申請專利範圍第84項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   87.根據申請專利範圍第84項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   η 200305399 88.根據申請專利範圍第84項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   CH 厂 COOH 89.根據申請專利範圍第84項之醫藥組合物，其中該化合物 係具下式

   ch2-cooh -14 -